KR101543428B1 - α, β- 치환 카르보닐 화합물, 이로부터 유도된 광학 활성 헤테로고리 화합물, 및 그 합성방법 - Google Patents

α, β- 치환 카르보닐 화합물, 이로부터 유도된 광학 활성 헤테로고리 화합물, 및 그 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기의 화학식 1-1의 α, β- 치환 광학 활성 카르보닐 화합물, 하기의 화학식 6으로 표현되는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물, 락톤, 피롤리돈 등의 헤테로고리 화합물을 제공한다. 다양한 헤테로고리 화합물은 항산화 등의 생리활성을 나타낸다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00093

<화학식 6>
Figure 112013051897053-pat00094

Description

α, β- 치환 카르보닐 화합물, 이로부터 유도된 광학 활성 헤테로고리 화합물, 및 그 합성방법{α, β- substituted carbonyl compounds, optical active heterocyclic compounds derived from the same, and synthetic method thereof}
본 기재는 α, β- 치환 카르보닐 화합물, 이로부터 유도된 광학 활성 헤테로고리 화합물, 및 그 합성방법 등에 관한 것이다.
다양한 비대칭 유기촉매 반응의 발전을 통해 광학 활성을 가지는 키랄 유기분자의 합성이 비교적 간단하고 효율적인 환경친화적인 조건에서 가능하며, 그 결과 비대칭 유기촉매 반응은 천연물합성과 제약 산업에서 유기촉매반응이 적용되어 왔다. 그러나 현재까지 보고된 유기- 광촉매 반응은 화합물 산화/환원제에 비해서 적은 양을 쓰지만 여전히 비싸고 유독한 광촉매 물질이 많이 사용되고 있으며, 적용할 수 있는 비대칭 반응의 범위도 단일 단계 반응으로 제한되어 왔다.
또한, 유기-광촉매 프로세스를 이용하여 여러 입체중심을 한번에 만들 수 있는 반응은 아직 보고되지 않았다.
한편, 피페리딘 유도체로서, 항산화 활성에 대하여는 미국특허 제6,008,359호에서 개시하고 있다. 그러나, 상기 특허는 위치 선택성 및 입체 선택성이 없는 2,4,6-치환 피페리딘 구조로서 한계를 지닌다.
위치 선택성(regioselectivity)과 입체 선택성(stereoselectivity)을 가지면서, 항산화 활성을 갖는 피페리딘 화합물, 특히 3,4,5-치환 피페리딘 화합물은 알려진 바 없다. 또한, 위치 선택성(regioselectivity)과 입체 선택성(stereoselectivity)을 가지면서, 다양한 활성을 기대해 볼 수 있는 락톤, 피롤리딘 화합물 등도 역시 알려진 바 없다.
본 발명의 다양한 실시예는, 다음과 같은 어느 하나 이상의 과제를 목적으로 한다.
즉, 본 발명에서는 엔아민(enamine)을 촉매 반응 중간체로 사용하는 유기촉매반응과 다양한 산화-환원 반응을 융합하여 전통적인 엔아민 유기촉매반응의 범위를 획기적으로 확대하여 신규한 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 광산화환원 물질을 enamine 유기촉매 반응에 첨가하여 single-electron 산화/환원반응을 유도하여 전통적 유기촉매 반응에서 가능하지 않았던 라디칼 반응을 유도하는 신규한 합성법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 이전의 많은 양의 화학 산화제를 포함한 enamine 라디칼 반응과 비교하면, 상대적으로 훨씬 적은 양의 광산화환원 물질을 이용하여 라디칼-유기촉매 반응을 수행할 수 있는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명에서는 알릴릭 알코올을 출발 물질로 하여 산화 반응과 마이클 부가 반응을 연속적으로 진행하여 마일드한 조건에서 β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 옥시아민 반응을 연속적으로 추가 진행하여 손쉽게 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 광학 활성의 (α,) β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 친환경 유기촉매 프로세스를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 생리활성을 기대해 볼 수 있는 다양한 헤테로고리 화합물 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 위치 선택성(regioselectivity)과 입체 선택성(stereoselectivity)을 갖는 피페리딘 화합물, 락톤 화합물, 피롤리딘 화합물을 친환경적이며 마일드한 조건으로 합성하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 항산화 활성을 갖는 피페리딘 화합물, 특히 3,4,5-치환 피페리딘 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일실시예에 따른 α, β- 치환 광학 활성 카르보닐 화합물은 하기의 화학식 1-1 또는 하기의 화학식 1-2로 표현된다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00001
<화학식 1-2>
Figure 112013051897053-pat00002
(여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물은 하기의 화학식 6으로 표현된다.
<화학식 6>
Figure 112013051897053-pat00003
(여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이며, R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, X는 산소 또는 2개의 수소이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 하기의 화학식 1의 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법은 하기의 화학식 3의 α, β-불포화 카르보닐 화합물, 옥시라디칼 화합물, 및 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)를 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하는 것을 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112013051897053-pat00004
<화학식 3>
Figure 112013051897053-pat00005
(여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.)
본 발명의 일실시예에 따른 하기의 화학식 2의 β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법은 하기의 화학식 3의 α, β-불포화 카르보닐 화합물, 및 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)를 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하는 것을 포함한다.
<화학식 2>
Figure 112013051897053-pat00006
<화학식 3>
Figure 112013051897053-pat00007
(여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이다.)
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 하기의 화학식 1-1 또는 하기의 화학식 1-2와 같이 광학 활성을 갖는 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법은 제21항의 방법으로 하기 화학식 1-4의 β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와, β- 치환 카르보닐 화합물을 옥시라디칼 화합물, 및 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하여 반응시키는 것을 포함한다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00008
<화학식 1-2>
Figure 112013051897053-pat00009

본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 3,4-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법은 제21항의 합성방법으로 하기 화학식 1-4의 β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와, 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6-1의 피페리딘 화합물을 얻는 단계;를 포함한다.
<화학식 1-4>
Figure 112013051897053-pat00010
(단, R3에는 카르보닐기가 적어도 하나 포함되며, R2는 수소이다.)
<화학식 6-1>
Figure 112013051897053-pat00011
(여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, X, Y는 각각 독립적으로 산소 또는 2개의 수소이다.)
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 광학 활성 락톤 화합물은 하기의 화학식 9으로 표현된다.
<화학식 9>
Figure 112013051897053-pat00012
(여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.)
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 광학 활성 피롤리딘 화합물은 하기의 화학식 10으로 표현된다.
<화학식 10>
Figure 112013051897053-pat00013
(여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.)
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 광학 활성 락톤 화합물의 합성방법은 하기 화학식 1-3의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와, 락톤 고리화 반응을 통해 하기 화학식 9의 락톤 화합물을 얻는 단계;를 포함한다.
<화학식 1-3>
Figure 112013051897053-pat00014
<화학식 9>
Figure 112013051897053-pat00015
(여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.)
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따른 광학 활성 피롤리딘 화합물의 합성방법은 하기 화학식 1-3의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와, 피롤리딘 고리화 반응을 통해 하기 화학식 10의 피롤리딘 화합물을 얻는 단계;를 포함한다.
<화학식 1-3>
Figure 112013051897053-pat00016
<화학식 10>
Figure 112013051897053-pat00017
(여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.)
본 발명에 따른 α, β- 치환 카르보닐 화합물, 이로부터 유도된 광학 활성 헤테로고리 화합물, 및 그 합성방법 등은 다음의 효과를 적어도 하나 이상 제공한다. 즉, 전통적인 엔아민 유기촉매반응의 범위를 획기적으로 확대하여 신규한 합성 방법을 제공하고, 전통적 유기촉매 반응에서 가능하지 않았던 라디칼 반응을 유도하는 신규한 합성법을 제공하고, 종래의 방법 대비 상대적으로 훨씬 적은 양의 광산화환원 물질을 이용하여 라디칼-유기촉매 반응을 수행할 수 있는 방법을 제공하고, 하나의 반응으로 동시에 여러 키랄센터(chiral center)를 제공할 수 있는 친환경적이고, 높은 입체선택성의 비대칭 유기합성 방법을 제공한다.
또한, 알릴릭 알코올을 출발물질로 하여 연속적 반응으로 마일드한 조건에서 β- 치환, 또는 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성할 수 있으며, 이 방법 역시, 연속적인 반응으로 동시에 여러 키랄센터(chiral center)를 제공할 수 있는 높은 입체선택성의 비대칭 유기합성 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에서 제시하는 입체 선택성을 갖는 피페리딘 화합물 등의 헤테로고리 화합물의 합성 조건은 매우 친환경적이며 마일드하다.
본 방법으로 유도될 수 있는 3,4,5-치환 피페리딘 유도체는 레닌 억제제(renin inhibitor) 등의 생리활성 물질로 기대해 볼 수 있다. 또한, 본 방법으로 유도될 수 있는 광학 활성 락톤, 피롤리딘 유도체 역시 생리활성을 기대해 볼 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물은 ABTS 실험 결과, 항산화 효과가 현저히 우수한 것으로 나타났다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 유도체 화합물의 ABTS 라디칼 양이온 제거 활성(ABTS radical cation scavenging activities) 실험을 수행한 결과를 나타내는 도이다.
이하, 본 발명에 따른 (α), β- 치환 카르보닐 화합물, 이로부터 유도된 광학 활성 헤테로고리 화합물, 및 그 합성방법 등을 상세하게 설명한다.
본 명세서에 사용된 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다:
지방족 탄화수소기란 알케닐, 알케닐렌, 알킬, 알킬렌, 시클로알킬, 시클로알킬렌 등을 포함한다. 알케닐 및 알케닐렌은 C2내지 C20의 알켄으로부터 각각 1개 및 적어도 2개의 수소원자를 제거한 후 남아있는 1가 및 다가의 잔기를 의미하며, 존재할 수도 있는 작용성 그룹은 하나 이상의 아릴, 아미드, 티오아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케톤(옥소-탄소를 포함함), 티오케톤, 니트릴, 니트로, 설폭사이드, 설폰, 디설파이드, 3급아민, 에테르, 우레탄, 디티오카바메이트, 4급 암모늄 및 포스포늄, 할로겐, 실릴, 실록시 등이며, 이때 치환체를 필요로 하는 작용성 그룹은 수소, 알킬 또는 아릴 그룹으로 치환되며, 또한 알케닐 및 알케닐렌 잔기는 쇄상 S, O, N, P 및 Si 헤테로 원자중 하나 이상을 포함할 수도 있으며, 알킬 및 알킬렌은 C1 내지 C20의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 각각 1개 및 적어도 2개의 수소원자를 제거한 후 남아 있는 1가 및 다가의 잔기를 의미하며, 존재할 수도 있는 작용성 그룹 및 쇄상의 헤테로 원자는 알케닐 정의에 목록화된 바와 같다.
방향족 탄화수소기란 아릴, 아릴렌 등을 포함한다. 아릴 및 아릴렌은 5내지 12개의 환 원자(5개 이상의 환 원자는 S, Si, O, N 및 P 헤테로 원자중에서 선택할 수도 있다)를 갖는 방향족 화합물(단일 환과 다중 환 및 축합-사이클)로부터 각각 1개 및 적어도 2개의 수소원자를 제거한 후 남아 있는 1가 및 다가의 잔기를 의미하며, 또한 존재할 수도 있는 작용성 그룹은 알케닐 정의에 목록화된 바와 같다.
본 발명은 하기의 화학식 1-1 또는 하기의 화학식 1-2로 표현되는 α, β- 치환 광학 활성 카르보닐 화합물, 하기의 화학식 6으로 표현되는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물 등을 획기적으로 합성할 수 있는 방법을 제공한다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00018
<화학식 1-2>
Figure 112013051897053-pat00019
여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
<화학식 6>
Figure 112013051897053-pat00020
여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
X, Y는 각각 독립적으로 산소 또는 2개의 수소이다.
즉, 본 발명에서는 가시광선을 광원으로 사용하는 광촉매 조건에서 카르보닐의 α,β-위치에 치환체를 도입하는 고선택성 (enantioselective and diastereoselective) 연속 iminium /SOMO(singly occupied molecular orbital) 반응을 광산화환원 물질과 아민 촉매를 이용하여 수행하는 방법을 제공한다. 광산화환원 물질, 일례로 이산화티탄(TiO2)에 붙어있는 Ru(2) 화합물(N719)은 염료감응태양전지(DSSC)에 사용되었지만 비대칭 유기 반응에 사용된 예는 처음이다. 더 나아가, 이미늄(iminium) 유기촉매반응과 광산화환원 촉매 반응을 융합한 예는 처음으로 본 발명에서 보고하고 있다. 또한, 본 발명의 유기-광촉매 프로세스는 여러 입체중심을 한번에 만들 수 있는 강점을 갖는다.
본 발명의 일실시예에 따른 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 하기의 화학식 3의 α, β-불포화 카르보닐 화합물, 옥시라디칼 화합물, 및 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)를 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하는 것을 포함하여 이루어진, 하기의 화학식 1의 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112013051897053-pat00021
<화학식 3>
Figure 112013051897053-pat00022
여기서, R1, R2, R3, R4는 전술한 바와 같다.
상기 반응에서 반응성을 높이기 위해 이미늄(iminium)을 형성하는 아민 촉매가 더 포함될 수 있다. 또한, 비대칭 유기 반응을 통해 상기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2과 같은 광학 활성을 갖는 화합물을 합성하기 위해, 분자내에 키랄 센터가 존재하고 광학 활성을 갖는 아민 촉매를 사용할 수 있다. 구체적 일례로는 (S)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine, 또는 (R)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine 등을 사용할 수 있다. 이외에도 알려진 광학 활성 아민 촉매를 사용할 수 있으며 본 발명에 포함된다.
또한, 반응성을 높이기 위해 산성 촉매를 더 포함할 수 있다. 산성 촉매로는 제한되지 않으나 촉매로는 벤조산, 아세틱산, 2-브로모벤조산, 톨루엔설폰산(TsOH), 아다만탄카복실산, 과염소산(perchloric acid), 아세틱산나트륨염 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다. 염기성 촉매를 배제하는 것은 아니나 산성 촉매가 반응성이 우수하여 바람직하다.
상기 옥시라디칼 화합물은 옥시라디칼 활성종(R4O·)을 형성할 수 있는 물질이라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 여기서의 옥시라디칼 화합물은 분자내에 옥시라디칼(R4O·)이 존재하는 화합물, 라디칼 반응에 옥시라디칼로 참여하거나, 옥시라디칼 활성종이 발생되는 옥시라디칼 전구체 화합물 등을 모두 포함하는 넓은 의미이다.
본 발명은 광산화환원 반응에 의한 라디칼 반응이 수행되며, 옥시라디칼 화합물은 카르보닐의 β 위치에 친핵제가 치환된 후 α 위치에 발생되는 라디칼과 반응하게 된다. 라디칼 반응에서 쉽게 옥시라디칼 활성종을 형성할 수 있는 물질이라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 바람직한 옥시라디칼 활성종의 일례로는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 라디칼, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(4-hydroxy TEMPO), 4-옥소-TEMPO(4-oxo TEMPO) 라디칼, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-일옥시 라디칼, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린-1-일옥시 라디칼, 디-t-부틸-4-옥소-2.5-시클로헥사디엔-1-이리덴-파라-토릴옥시 라디칼 (galvinoxyl radical) 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다.
또한, 옥시라디칼 활성종의 또 다른 일례로서, 벤조일 퍼옥사이드, 디-t-부틸 하이드로 퍼옥사이드, t-부틸 하이드로 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥사이드, 큐멘 하이드로 퍼옥사이드, 디아이소프로필 벤젠 하이드로 퍼옥사이드, t-부틸 퍼옥시 벤조에이트, 라우릴 퍼옥사이드, 하이드로겐 퍼옥사이드, 퍼옥시 디설페이트의 암모니움, 소디움 또는 포타슘의 염으로 구성되어지는 군에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다.
상기 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)는 마이클 반응(Micheal reaction)에서 1,4-부가 반응이 일어날 수 있는 친핵제라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 바람직한 친핵제로서는 카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 알킬설폰기, 및 아릴설폰기 중에서 하나 또는 둘 이상이 친핵성 탄소에 결합된 친핵제를 사용하는 것이 좋다. 특히 에놀레이트를 형성할 수 있는 탄소산 화합물이 바람직하다. 구체적으로는 하기의 화학식 4로 표현되는 화합물 중에서 선택될 수 있다.
<화학식 4>
Figure 112013051897053-pat00023
여기서, R7, R8은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알콕시기, 또는 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아미노기이며, R9, R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기, R11은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이며, R7, R8, R9, 및 R10은 쇄상에 질소, 탄소, 산소 등의 헤테로원소가 포함될 수 있으며, 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
상기 광산화환원 촉매는 가시광에 의해 광산화환원 반응이 일어나는 물질이라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 일례로서, 염료감응 태양전지에 사용될 수 있는 염료가 바람직하다. 구조적으로는 광산화환원 촉매는 루테늄계 유기금속화합물, 쿠마린계 유기염료, 인돌계 유기염료 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다. 보다 구체적 일례로서, N719, N749, NKX-2311, 및 Ru(bpy)3Cl2 염료 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다. 상기 광산화환원 촉매는 염료감응 태양전지에서와 같이 이산화티탄 입자와 복합화되는 것이 수율면에서 더 바람직할 수 있다. 더 나아가 현재 개발되고 있고, 앞으로 개발될, 염료감응 태양전지용 염료는 광산화환원 반응을 기본으로 하므로, 본 발명의 광산화환원 촉매로서 적합하고, 본 발명의 광산화환원 촉매에 포함된다.
광산화환원 촉매의 사용량은 현저히 적게 사용될 수 있는 점에서 친환경적이며 가격 경쟁력이 있다. 광산화환원 촉매는 α, β-불포화 카르보닐 화합물 1 몰 기준으로 0.01 ~ 1.00 몰% 사용될 수 있다.
사용되는 용매는 제한되지 않으며, 바람직하게는 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 수행될 수 있으며 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일실시예로서, 상기 반응 성분 중 옥시라디칼 화합물을 첨가하지 않은 경우에는 하기의 화학식 2과 같이 β- 치환 카르보닐 화합물이 얻어진다. 즉, 본 발명은 또한, 하기의 화학식 3의 α, β-불포화 카르보닐 화합물, 및 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)를 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하는 것을 포함하여 이루어진 하기의 화학식 2의 β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112013051897053-pat00024
<화학식 3>
Figure 112013051897053-pat00025
여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이다.
물론, 전술한 바와 같이 이미늄을 형성하는 아민 촉매가 더 포함될 수 있고, 산성 촉매가 더 포함될 수 있다. 전술한 광학 활성 아민 촉매를 사용하는 경우에는 하기의 화학식 1-4와 같은 광학 활성 카르보닐 화합물을 얻을 수 있다. 전술한 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법에 관한 설명은 β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법에도 동일하게 적용될 수 있으며, 자세한 설명을 생략한다.
<화학식 1-4>
Figure 112013051897053-pat00026
<화학식 1-5>
Figure 112013051897053-pat00027

여기서, 얻어진 β- 치환 카르보닐 화합물을 옥시라디칼 화합물, 및 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하여 재차 반응시키게 되면 전술한 화학식 1-1 또는 하기의 화학식 1-2와 같이 광학 활성을 갖는 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻을 수 있다. 즉 2-스텝으로 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻을 수도 있다.
본 발명은 또한, 전술한 바와 같은 합성방법으로 하기 화학식 1-1의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계, 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 피페리딘 화합물을 얻는 단계를 포함하여 이루어진 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법을 제공한다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00028
(단, R3에는 카르보닐기가 적어도 하나 포함되며, R2는 수소이다.)
<화학식 6>
Figure 112013051897053-pat00029
여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
X, Y는 각각 독립적으로 산소 또는 2개의 수소이다.
피페리딘 고리화반응은 쉽게 수행될 수 있다. 일례로서, 화학식 1-1의 R3에는 카르보닐기가 적어도 하나 포함되므로, 아릴아민 또는 알킬아민 등의 2가아민과 NaBH4, NaBH(OAc)3, NaBH2(OAc)2, NaBH3OAc, NaBH3CN, KBH4 및 KBH(OAc)3 중에서 적어도 하나와 함께 반응시킨 후 환원반응에 의해 피페리딘 화합물을 얻을 수 있다.
유사하게, 전술한 합성방법으로 하기 화학식 1-4의 β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계, 아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6-1의 피페리딘 화합물을 얻는 단계를 포함하여 이루어진 3,4-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법을 제공한다.
<화학식 1-4>
Figure 112013051897053-pat00030
단, R3에는 카르보닐기가 적어도 하나 포함되며, R2는 수소이다.
<화학식 6-1>
Figure 112013051897053-pat00031
여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
X, Y는 각각 독립적으로 산소 또는 2개의 수소이다.
상기 피페리딘 화합물 유사 구조의 물질들이 높은 생리활성(레닌 억제제 등)을 가지고 있는 것으로 보고되고 있는데, 높은 입체선택성을 유도하는 합성 방법들이 많이 보고되어 있지 않다. 따라서 본 발명을 통해 새로운 생리활성을 보이는 3,4,5-piperidine 유도체 합성을 빠르고 효율적으로 진행할 것으로 예상된다.
본 발명은 하기의 화학식 5의 알릴릭 알코올(allylic alcohol) 화합물을 산화반응을 통해 α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계, 옥시 화합물, 및 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)를 구리 촉매 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 1의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계를 포함하여 이루어진 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법을 제공한다. 상기 α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와 상기 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계는 원팟 반응(one-pot reaction)으로 이루어질 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112013051897053-pat00032
<화학식 5>
Figure 112013051897053-pat00033
여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
즉, 본 발명에서는 알릴릭 알코올(allylic alcohol)을 출발물질로 하여 연속적인 산화반응/마이클 부가반응/α-옥시아민반응(α-oxyamination)을 통해 마일드한 조건에서 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻을 수 있다.
상기 산화반응을 통해 α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계는, 산화반응 시스템으로서, 산소 분위기하에서 구리 촉매를 이용할 수 있다. 상기 구리 촉매는 구리 이온이 포함된 것이라면 제한되지 않는다. 일례로, 염화구리, 요오드화구리, 질산구리, 피로인산구리(copper pyrophosphate), 황산구리 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다. 구리 촉매의 사용량은 제한되지 않으나 알릴릭 알코올 1몰 기준으로 0.1 ~ 50 몰% 사용될 수 있다. 바람직하기로는 1~20 몰% 사용될 수 있다.
더 나아가, 옥시 화합물을 함께 이용할 수 있다. 즉, 구리 촉매와 복합화되어 산화반응을 돕고 연속적으로 일어나는 마이클 부가반응에 참여하게 된다. 옥시 화합물은 후술하는 것 중에서 사용될 수 있다. 상기 옥시 화합물의 함량은 알릴릭 알코올 기준으로 할 때, α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계에서는 알릴릭 알코올 기준 0.5 당량 미만으로 사용되고, α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계에서는 1.5 당량 이상 사용될 수 있다. α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계에서는 1.5 당량 이상 사용되어야 충분한 α-옥시아민 반응이 일어날 수 있다.
상기 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계는, 반응성을 높이기 위해 이미늄(iminium)을 형성하는 아민 촉매가 더 포함될 수 있다. 특히, 비대칭 유기 반응을 통해 하기 화학식 1-1 또는 화학식 1-2과 같은 광학 활성을 갖는 화합물을 합성하기 위해, 분자내에 키랄 센터가 존재하고 광학 활성을 갖는 아민 촉매를 사용할 수 있다. 구체적 일례로는 (S)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine, 또는 (R)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine 등을 사용할 수 있다. 이외에도 알려진 광학 활성 아민 촉매를 사용할 수 있으며 본 발명에 포함된다. 아민 촉매의 사용량은 제한되지 않으나 10몰% 사용될 수 있다.
본 방법은 여러 입체중심을 한번에 만들 수 있는 강점을 갖는다. 또한 후술하는 실시예에서 보듯이, 에난시오머 과량(enantiomeric excess)은 88% 이상, 다이아스테레오머 과량(diastereomeric excess)은 95% 이상으로 고선택성(enantioselective and diastereoselective)을 갖는다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00034
<화학식 1-2>
Figure 112013051897053-pat00035

또한, 반응성을 높이기 위해 산성 촉매를 더 포함할 수 있다. 산성 촉매로는 제한되지 않으나 촉매로는 벤조산, 아세틱산, 2-브로모벤조산, 톨루엔설폰산(TsOH), 아다만탄카복실산, 과염소산(perchloric acid) 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다. 아세틱산나트륨 등의 염기성 촉매를 배제하는 것은 아니나 산성 촉매가 반응성이 우수하여 바람직하다. 산성 촉매의 사용량은 제한되지 않으나 알릴릭 알코올 1몰 기준으로 1~50몰% 사용될 수 있다. 바람직하기로는 10~30 몰%가 좋다.
상기 옥시 화합물은 옥시 아민 반응(oxyamination)이 일어날 수 있는 화합물이라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 일례로, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 라디칼, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(4-hydroxy TEMPO), 4-옥소-TEMPO(4-oxo TEMPO) 라디칼, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-일옥시 라디칼, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린-1-일옥시 라디칼, 디-t-부틸-4-옥소-2.5-시클로헥사디엔-1-이리덴-파라-토릴옥시 라디칼 (galvinoxyl radical) 중에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다.
한편, 상기 옥시 화합물은 옥시라디칼(R4O·)을 형성할 수 있는 물질이 제한되지 않고 사용될 수 있다. 여기서의 옥시 화합물은 분자가 옥시라디칼(R4O·)로 쉽게 분해되어 C-O 결합이 형성되는 물질이라면 제한되지 않는다. 옥시 화합물은 카르보닐의 α 위치 탄소와 결합되게 된다. 바람직한 옥시 화합물의 일례로는 벤조일 퍼옥사이드, 디-t-부틸 하이드로 퍼옥사이드, t-부틸 하이드로 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥사이드, 큐멘 하이드로 퍼옥사이드, 디아이소프로필 벤젠 하이드로 퍼옥사이드, t-부틸 퍼옥시 벤조에이트, 라우릴 퍼옥사이드, 하이드로겐 퍼옥사이드, 퍼옥시 디설페이트의 암모니움, 소디움 또는 포타슘의 염으로 구성되어지는 군에서 적어도 하나 이상 선택될 수 있다.
상기 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)는 마이클 반응(Micheal reaction)에서 1,4-부가 반응이 일어날 수 있는 친핵제라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 사용량은 제한되지 않으나, 알릴릭 알코올 기준으로 2 내지 5 당량 범위내로 사용될 수 있다. 바람직한 친핵제로서는 카르보닐기, 니트로기, 시아노기, 알킬설폰기, 및 아릴설폰기 중에서 하나 또는 둘 이상이 친핵성 탄소에 결합된 친핵제를 사용하는 것이 좋다. 특히 에놀레이트를 형성할 수 있는 탄소산 화합물이 바람직하다. 구체적으로는 하기의 화학식 3으로 표현되는 화합물 중에서 선택될 수 있다.
<화학식 4>
Figure 112013051897053-pat00036
여기서, R7, R8은 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알콕시기, 또는 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아미노기이며, R9, R10은 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기, R11은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기, 치환 또는 비치환의 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이며, R7, R8, R9, 및 R10은 쇄상에 질소, 탄소, 산소 등의 헤테로원소가 포함될 수 있으며, 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있다.
α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계에서 사용되는 구리 촉매는 전단계 반응에서 사용된 구리 촉매가 여전히 유효하다. 필요에 따라 더 첨가하는 것도 가능하다.
사용되는 용매는 제한되지 않으며, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF)를 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 수행될 수 있으며 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 일실시예로서, 하기의 화학식 5의 알릴릭 알코올(allylic alcohol) 화합물을 산화반응을 통해 α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계, 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)를 구리 촉매하에서 반응시켜 하기 화학식 2의 β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계를 포함하여 이루어진 β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법을 제공한다. TEMPO를 소량 사용하는 경우에는, α, β 위치가 모두 치환된 α, β-치환 광학 활성 카르보닐 화합물은 거의 얻어지지 않았다. 이는 TEMPO가 산화반응 동안 구리 이온의 리간드로 사용되어 복합화되기 때문인 것으로 추측된다.
<화학식 2>
Figure 112013051897053-pat00037
<화학식 5>
Figure 112013051897053-pat00038
여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이다.
물론, 전술한 바와 같이 이미늄을 형성하는 아민 촉매가 더 포함될 수 있고, 산성 촉매가 더 포함될 수 있다. 전술한 광학 활성 아민 촉매를 사용하는 경우에는 하기의 화학식 2-1, 화학식 2-2와 같은 광학 활성 카르보닐 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 2-1>
Figure 112013051897053-pat00039
<화학식 2-2>
Figure 112013051897053-pat00040

전술한 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법에 관한 설명은 β- 치환 카르보닐 화합물의 합성방법에도 동일하게 적용될 수 있다. 일례로, 상기 α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와 상기 β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계는 원팟 반응(one-pot reaction)으로 이루어질 수 있다. 상기 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)는 전술한 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 구리 촉매와 옥시 화합물도 동일하게 사용될 수 있다. 다만, α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계에서는 옥시 화합물이 과량 존재하지 않는다는 점이 다르다. 즉, 상기 옥시 화합물의 함량은 알릴릭 알코올 기준으로 할 때, α, β- 불포화 카르보닐 화합물을 합성하는 단계와 β- 치환 카르보닐 화합물을 얻는 단계 모두 알릴릭 알코올 기준 0.5 당량 미만으로 사용되는 것이 좋다.
또한, 본 발명에서는 α, β-불포화 카르보닐 화합물을 출발물질로 하여 구리촉매 존재하에서, 연속적인 마이클 부가반응/α-옥시아민반응(α-oxyamination)을 통해 마일드한 조건에서 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻을 수 있다. 이는 알릴릭 알코올을 출발 물질로 하였을 때 이루어지는 앞 단계의 산화반응이 생략된 형태이다. 반응 조건은 전술한 연속적인 마이클 부가반응/α-옥시아민반응(α-oxyamination)의 경우와 유사하게 진행될 수 있다. 상기 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)는 전술한 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 구리 촉매와 옥시 화합물도 동일하게 사용될 수 있다(후술하는 실시예 참고).
이하, 본 발명에 따른 항산화 활성의 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기의 화학식 6으로 표현되는, 항산화 활성이 우수한 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물을 제공한다.
<화학식 6>
Figure 112013051897053-pat00041
여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이다.
X, Y는 각각 독립적으로 산소 또는 2개의 수소이다.
보다 바람직하기로는, 상기 화학식 6은 하기의 화학식 7로 표현되는 항산화 활성의 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물일 수 있다.
<화학식 7>
Figure 112013051897053-pat00042
여기서, R7은 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, n은 0 내지 3의 정수이다. R1, R5, R6, X, Y는 화학식 6의 설명과 동일하다.
좋기로는, 상기 화학식 6은 하기의 화학식 8로 표현되는 항산화 활성의 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물일 수 있다.
<화학식 8>
Figure 112013051897053-pat00043
여기서, R7은 각각 독립적으로 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, n은 0 내지 3의 정수이다. R1, R5, R6는 화학식 6의 설명과 동일하다.
구체적으로는, 항산화 활성의 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
Figure 112013051897053-pat00044

본 발명에 따른 항산화 활성의 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물 후술하는 실험예에서 볼 수 있듯이, ABTS 라디칼 양이온 제거 활성(ABTS radical cation scavenging activities) 평가시 IC50(μM)이 100 이하인 항산화 활성을 가질 수 있다. 특히, IC50(μM)이 5 이하, 더 좋기로는 1 이하의 항산화 활성을 가질 수 있다.
상기와 같은 항산화 활성의 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물은 다음의 방법으로 친환경적이며 마일드한 조건으로 합성을 할 수 있다. 즉, 하기 화학식 1-1의 α, β- 치환 카르보닐 화합물과 아민 화합물을 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaBH3(CN)와 함께 반응시켜 얻어질 수 있다. 이외에도 다양한 방법이 적용될 수 있으며 제한되지 않는다.
<화학식 1-1>
Figure 112013051897053-pat00045
여기서, R3는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬옥시기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 아릴옥시기이며, R1, R4는 화학식 6에서의 설명과 동일하다.
좋기로는, R3에는 카르보닐기가 적어도 하나 포함되며, R2는 수소일 수 있다.
상기 화학식 1-1의 α, β- 치환 광학 활성 카르보닐 화합물은 전술한 바와 같이 얻어질 수 있으며, 설명을 생략한다.
본 발명은 또한, 전술한 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물을 항산화 활성의 유효성분으로 포함하는 항산화 조성물을 제공한다. 조성물의 형태는 제한되지 않는다. 일례로, 화장료 조성물을 들 수 있다. 화장료 조성물은 인체를 청결, 미화하여 매력을 더하고 용모를 밝게 변화시키거나 피부, 모발의 건강을 유지 또는 증진하기 위하여 인체에 사용되는 물품으로서, 세정제, 목욕 용제와 같은 개인 위생 관리 물품을 포함하는 광의의 개념이다. 항산화 활성을 이용할 수 있는 용도로서, 노화방지용, 주름 개선용 화장품의 성분으로 유용하게 사용될 수 있다. 항노화 또는 주름 개선 기능의 화장료 조성물은 전술한 피페리딘 유도체 화합물 단독으로 이루어질 수 있고, 항노화 또는 주름 개선 기능을 가진 공지의 다른 성분들과 혼합된 형태로도 이루어질 수 있다. 또한, 수상매질 및 유상매질로서, 고급 지방산, 고급 알코올, 탄화 수소 등을 더 포함할 수 있고, 필요에 따라 에스테르, 실리콘, 음이온 계면 활성제, 양이온 계면 활성제, 양성 계면 활성제, 비이온 계면 활성제, 수용성 고분자, 피막제, 자외선 흡수제, 금속 이온 봉쇄제, 저급 알코올, 다가 알코올, 당, 아미나산, 유기 아민, 고분자 에멀전, pH 조정제, 피부 영양제, 비타민, 산화 방지제, 산화 방지조제, 향료 등을 적당히 배합하고, 공지의 방법에 의해 화장수, 에센스, 린스, 로션, 왁스 등 목적으로 하는 다양한 제형으로 제조될 수 있다.
이외에도 약제 조성물로도 사용될 수 있으며 제한되지 않는다.
본 발명은 또한, 생리활성이 기대되는 또 다른 헤테로고리 화합물을 제공할 수 있다. 일례로, 광학 활성 락톤 화합물 및 광학 활성 피롤리딘 화합물을 제공할 수 있다.
즉, 하기의 화학식 9으로 표현되는 광학 활성 락톤 화합물을 제공할 수 있다.
<화학식 9>
Figure 112013051897053-pat00046
여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
상기 락톤 화합물은 전술한 바와 같은 광학 활성 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 락톤 고리화 반응을 통해 얻어질 수 있다. 즉, 하기 화학식 1-3의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계, 락톤 고리화 반응을 통해 하기 화학식 9의 락톤 화합물을 얻는 단계를 포함하여 이루어진 광학 활성 락톤 화합물의 합성방법으로 얻어질 수 있다. 락톤 고리화 반응의 일례로서, 제한되지 않으나 NaBH4로 반응시킨 후 NaNO2를 반응시키는 것을 들 수 있다. 이로써 원하는 락톤 화합물을 얻을 수 있다.
<화학식 1-3>
Figure 112013051897053-pat00047
<화학식 9>
Figure 112013051897053-pat00048

또한, 본 발명은 하기의 화학식 10으로 표현되는 광학 활성 피롤리딘 화합물을 제공한다.
<화학식 10>
Figure 112013051897053-pat00049
여기서, R1은 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 5~30의 방향족 탄화수소기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 치환 또는 비치환의 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이다.
상기 피롤리딘 화합물은 전술한 바와 같은 광학 활성 α, β- 치환 카르보닐 화합물의 피롤리딘 고리화 반응을 통해 얻어질 수 있다. 즉, 하기 화학식 1-3의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계, 피롤리딘 고리화 반응을 통해 하기 화학식 10의 피롤리딘 화합물을 얻는 단계를 포함하여 이루어진 광학 활성 피롤리딘 화합물의 합성방법을 통해 얻어질 수 있다. 피롤리딘 고리화 반응의 일례로서, 제한되지 않으나 Pd(OH)2/C의 존재하에 수소로 환원시켜 얻어질 수 있다. 또한, 얻어진 피롤리딘의 2차 아민은 추가 반응을 통해 다양한 작용기를 도입할 수 있다.
<화학식 1-3>
Figure 112013051897053-pat00050
<화학식 10>
Figure 112013051897053-pat00051

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
<실시예 A1>
최적의 반응조건을 확인하기 위하여, 하기의 반응식 A1의 반응물과 반응 조건으로 반응을 수행하였으며, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
<반응식 A1>
Figure 112013051897053-pat00052

Figure 112013051897053-pat00053
결과에 나타난 바와 같이 산성 촉매로서 아다만탄카복실산을 사용하였을 때 수율이 가장 좋았으며, 암실에서 반응을 수행하였을 때 반응이 진행되지 않았다(entry 9).
<실시예 A2>
최적의 광산화환원 촉매를 확인하기 위해 하기의 반응식 A2의 반응물과 조건으로 반응을 수행하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
<반응식 A2>
Figure 112013051897053-pat00054

Figure 112013051897053-pat00055
실험결과, 광산화환원 촉매로서는 N719/TiO2 조건이 가장 반응 수율이 좋았으며, 촉매를 소량 사용하여도 반응이 진행됨을 알 수 있었다.
<실시예 A3>
2-스텝으로 나누어 반응을 진행하였다. 즉, 옥시라디칼 화합물의 부존재 상태에서 하기의 반응식 A3의 반응물과 조건으로 반응을 수행하여 β- 치환 카르보닐 화합물을 얻었으며, 다시 하기의 반응식 A4의 반응물과 조건으로 반응을 수행하여 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻을 수 있었다.
<반응식 A3>
Figure 112013051897053-pat00056
<반응식 A4>
Figure 112013051897053-pat00057
<실시예 A4>
카르보닐 화합물(0.25mmol), 디에틸말로네이트(0.75mmol), Tempo(0.5mmol), 아다만탄카복실산(30 mol%)을 아세토니트릴(0.4M)에 녹인 혼합물에 (S)-2-[디페닐(트리메틸실릴록시)메틸]피롤리딘(20mol%)과 N719/TiO2 (25 mg, Ru함량은 카르보닐 대비 0.04 mol%)를 첨가한 후 8W cool white fluorescent tube(10개)를 광원으로 사용한 상온의 가시광선 조건에서 교반하였다. 반응에 참여한 다양한 카르보닐 화합물의 결과를 표 3에 나타내었다.
Figure 112013051897053-pat00058
표 3에서 볼 수 있듯이, 에난시오머 과량(enantiomeric excess)은 90% 이상, 다이아스테레오머 과량(diastereomeric excess)은 95% 이상으로 매우 우수한 입체 선택성이 존재하는 것을 볼 수 있다.
<실시예 B1>
최적의 반응조건을 확인하기 위하여, 하기의 반응식 B1의 반응물과 반응 조건으로 반응을 수행하여 β-치환 광학 활성 카르보닐 화합물을 얻었으며, 그 결과를 표 4에 나타내었다. 구체적인 합성방법으로서, 알릴릭 알코올(1a, 0.25mmol), 염화구리(10mol%), TEMPO(10mol%)를 DMF(0.4M)에 녹인 후 1시간동안 1기압의 산소 조건하에서 교반하였다. 그 후 연속 반응(tandem reaction)으로서, (S)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine(10mol%), 하기 표 4의 첨가제, 및 디에틸 말로네이트(3당량)를 구리 촉매 산화반응 용액에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하여 목적하는 화합물(1b)을 표 4와 같이 얻었다.
<반응식 B1>
Figure 112013051897053-pat00059

Figure 112013051897053-pat00060
결과에 나타난 바와 같이 염기성 촉매 및 산성 촉매 모두 반응이 진행되어 원하는 결과물을 얻을 수 있었다. 특히 산성 촉매로서 카복실산, 특히 벤조산(benzoic acid)을 사용하였을 때 수율 및 입체 선택성(enantiomeric excess, ee)이 현저히 증가하였다.
<실시예 B2>
상기 실시예 B1에서, 하기 표 5에서 보여주는 다양한 알릴릭 알코올, 디에틸(또는 디메틸) 말로네이트, 벤조산 촉매 사용을 제외하고는 동일하게 실시하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.

Figure 112013051897053-pat00061
표 5에서 [b]는 벤조산 10몰%, [c]는 벤조산 50몰% 사용을 나타낸다.
표 5의 결과로 알 수 있듯이, 다양한 알릴릭 알코올에서 반응이 우수하게 진행됨을 알 수 있다.
<실시예 B3>
하기 반응식 B2에 나타낸 바와 같이, 연속적인 산화반응/마이클 부가반응/α-옥시아민반응(α-oxyaminaion)을 통해 광학 활성의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 얻었다. 구체적인 합성방법으로서, 알릴릭 알코올(1a, 0.25mmol), 염화구리(10mol%), TEMPO(10mol%)를 DMF(0.4M)에 녹인 후 1시간동안 1기압의 산소 조건하에서 교반하였다. 그 후 연속 반응(tandem reaction)으로서, (S)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine(10mol%), 하기 표 6의 첨가제, 및 디에틸 말로네이트(3당량), TEMPO(2당량)를 구리 촉매 산화반응 용액에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하여 목적하는 화합물(1c)을 하기 표 6과 같이 얻었다.
<반응식 B2>
Figure 112013051897053-pat00062

Figure 112013051897053-pat00063
결과에 나타난 바와 같이, 아다만탄-1-카복실산에서 우수하게 반응이 진행되었으며, 원팟(one-pot) 반응으로도 목적하는 화합물을 얻을 수 있었다.
<실시예 B4>
상기 실시예 B3에서, 하기 표 7에서 보여주는 다양한 알릴릭 알코올을 제외하고는 동일하게 실시하였으며, 그 결과를 표 7에 나타내었다.

Figure 112013051897053-pat00064
표 7에서 볼 수 있듯이, 에난시오머 과량(enantiomeric excess)은 90% 이상, 다이아스테레오머 과량(diastereomeric excess)은 88% 이상으로 매우 우수한 입체 선택성이 존재하는 것을 볼 수 있다.
<실시예 B5>
하기의 표 8에 나타낸 바와 같이, 카르보닐 화합물(0.25mmol), 니트로메탄(0.75mmol) 또는 디에틸말로네이트(0.75mmol), TEMPO(0.5mmol), 산촉매(10mol%), 구리염 촉매(10mol%), (S)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine (20mol%)를 CHCl3 또는 CH3CN에 녹인 후, 1 기압의 산소 조건하에서 교반하였다. 그 후 용매를 제거하고 잔여물을 컬럼크로마토그래피(핵산과 에테르)를 이용하여 정제하여 α,β-치환된 알데히드 화합물을 얻었다. 그 결과를 표 8에 나타내었다.

Figure 112013051897053-pat00065
<실시예 C1>
하기의 반응식 C1의 반응물과 조건으로 반응을 수행하였으며, 피페리딘 고리화 반응 및 유도체화 반응이 우수하게 진행된 것을 확인할 수 있었다.
<반응식 C1>
Figure 112013051897053-pat00066
3- 카복실레이트 피페리딘 화합물 2의 합성
먼저, α,β-치환된 알데히드 화합물 1(0.55mmol, 1equiv.), 벤질 아민(0.825mmol, 1.5equiv.) 및 소량의 아세트산을 다이옥산(10ml)에 녹인 용액을 0℃ 냉각한 후, 소듐 사이아노보로하이드라이드(NaBH3(CN), 0.65mmol, 1.3equiv.)를 첨가하였다. 반응 40℃로 승온한 후 밤새(obernight) 반응시켰다. 그 후 반응 혼합물에 탄산수소나트륨(NaHCO3) 포화수용액 10ml를 첨가하고 10ml의 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨(Na2SO4)으로 수분을 제거하고 용매를 감압 증발시키고 정제 과정(FC on silica gel)을 거쳐 흰색 결정으로 3-카복실레이트 피페리딘 화합물 2를 얻었다(97% 수율).
3- 히드록시메틸 피페리딘 화합물 3의 합성
3-카복실레이트 피페리딘 화합물 2(0.30mmol, 1equiv.)를 THF(8 ml)에 녹이고, -78℃에서 리튬알루미늄하이드라이드(LAH, 7.2mmol, 24equvi.) THF(12ml) 용액을 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 65℃에서 교반하면서 밤새 반응시켰다. 그 후 반응 혼합물에 황산나트륨(Na2SO4) 수용액을 첨가하여 반응을 종료한 후 에테르로 추출하였다. 유기층의 수분을 황산나트륨(Na2SO4)으로 제거하고 용매를 감압 증발시키고 정제 과정(FC on silica gel)을 거쳐 흰색 결정으로 3-카복실레이트 피페리딘 화합물 3을 얻었다(57% 수율).
3- 히드록시메틸 , 5-히드록시 피페리딘 화합물 4의 합성
3-카복실레이트 피페리딘 화합물 3(0.45mmol, 1equiv.)을 3:1:1의 AcOH/THF/H2O (5ml)에 녹이고, 상온에서 교반하면서 아연 분말(Zn dust, 5.31mmol, 11.8equiv.)을 소량씩 첨가하였다. 그 후 60℃로 승온하여 4시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 냉각시키고 필터하여 여과액을 진공으로 농축시켰다. 그 후 15%의 탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 수분을 황산나트륨(Na2SO4)으로 제거하고 농축하였다. 정제 과정(FC on silica gel)을 거쳐 흰색 결정으로 3-히드록시메틸,5-히드록시 피페리딘 화합물 4를 얻었다(87% 수율).
3- 카복실레이트 , 5-히드록시 피페리딘 화합물 5의 합성
3-카복실레이트 피페리딘 화합물 2(0.32mmol, 1equiv.)을 3:1:1의 AcOH/THF/H2O (5ml)에 녹이고, 상온에서 교반하면서 아연 분말(Zn dust, 1.76mmol, 11.8equiv.)을 소량씩 첨가하였다. 그 후 60℃로 승온하여 4시간동안 교반하였다. 반응 완료 후 냉각시키고 필터하여 여과액을 진공으로 농축시켰다. 그 후 15%의 탄산나트륨 수용액으로 중화시키고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 수분을 황산나트륨(Na2SO4)으로 제거하고 농축하였다. 정제 과정(FC on silica gel)을 거쳐 흰색 결정으로 3-카복실레이트,5-히드록시 피페리딘 화합물 5를 얻었다(35% 수율).
<실시예 C2>
하기의 반응식 C2의 반응물과 조건으로 반응을 수행하였으며, 락톤 고리화 반응 및 유도체화 반응이 우수하게 진행된 것을 확인할 수 있었다.
<반응식 C2>
Figure 112013051897053-pat00067
먼저, 카르보닐 화합물(0.25mmol), 니트로메탄(0.75mmol), Tempo(0.5mmol), 아다만탄카복실산(30 mol%)을 아세토니트릴(0.4M)에 녹인 혼합물에 (S)-2-[디페닐(트리메틸실릴록시)메틸]피롤리딘(20mol%)과 N719/TiO2 (25 mg, Ru함량은 카르보닐 대비 0.04 mol%)를 첨가한 후 8W cool white fluorescent tube(10개)를 광원으로 사용한 상온의 가시광선 조건에서 교반하여 α,β-치환된 알데히드 화합물을 얻었다. α,β-치환된 알데히드 화합물을 얻는 또 다른 방법으로서, 상기 실시예 B5의 방법으로 α,β-치환된 알데히드 화합물을 얻었다.
α,β-치환된 알데히드 화합물 (0.64 mmol, 1 equiv.)을 에탄올 (1.3 mL)에 녹여서 0oC에서 NaBH4 (0.64 mmol, 1 equiv.)과 반응시킨다. 약 15분 후에 1.3 mL의 물을 넣어 반응하지 않은 NaBH4를 quenching 한 후 에탄올을 감압 증발시킨후 dichloromethane으로 추출한다. Dichloromethane을 감압 증발한 후 얻은 유기물을 NaNO2 (5.4 mmol, 8.4 equiv.)와 상온에서 10시간동안 교반한다. 이후 추출과 정제과정을 거쳐 락톤화합물을 얻는다.
<실시예 C3>
하기의 반응식 C3의 반응물과 조건으로 반응을 수행하였으며, 락톤 고리화 반응 및 유도체화 반응이 우수하게 진행된 것을 확인할 수 있었다.
<반응식 C3>
Figure 112013051897053-pat00068
먼저, 실시예 C2의 방법과 동일하게 α,β-치환된 알데히드 화합물을 얻었다.
α,β-치환된 알데히드 화합물 (0.28 mmol, 1 equiv.)과 Pd(OH)2/C (0.047 mmol, 1/6 equiv.)을 메탄올 (8.5 mL)에 녹여서 5bar 수소압력에서 상온에서 24시간 교반한다. 팔라듐 촉매를 거르고, 남은 유기물을 dichloromethane에 녹여서 TsCl (0.31 mmol, 1.1 equiv.)과 TEA ((0.42 mmol, 1.5 equiv.)와 상온에서 24시간 교반한다. 1M HCl용액으로 quenching 한 후, dichloromethane으로 추출하고 정제 과정을 거쳐 피롤리딘을 얻는다.
<실험예 1>
실시예 C1에서 합성된 3-카복실레이트 피페리딘 화합물 2에 대하여, ABTS 라디칼 양이온 제거 활성(ABTS radical cation scavenging activities) 실험을 수행하였다. 먼저, 7mM ABTS와 2.45mM potassium persulfate를 물에 각각 녹였다. 라디칼을 형성시키기 위해서 각각의 용액을 1:1 비율로 섞어주고 빛에 의한 라디칼 소모를 최소화 하기 위하여 어두운 곳에서 7-12시간동안 보관하였다. 1mM의 화합물 2는 1000μM, 500μM, 250μM, 125μM, 62.5μM 등의 농도로 희석하였다. ABTS 용액과 메탄올을 적절하게 희석하여 UV흡광도가 1.000이 되도록 조정하였다. 그 후 시험관에 0.9ml의 ABTS 용액과 0.1ml 테스트 화합물을 섞어주었다. 섞어준 혼합물을 UV cell에 넣어주고 734nm에서 낮은 농도부터 최소 3번 반복하여 측정하였다. 그 후 UV흡광도를 이용하여 inhibition %값을 구하였다. 그 결과를 하기 표 9 및 도 1에 나타내었다. 그 결과, IC50(μM)이 63.17로 나타나 항산화 활성이 우수한 것으로 나타났다.
　 1 2 3 평균 Inhibition (%)
Control 0.699 0.738 0.729 0.722 0
0.78μM 0.719 0.758 0.725 0.734 -1.66
1.56μM 0.715 0.719 0.738 0.724 -0.28
3.125μM 0.707 0.706 0.708 0.707 2.08
6.25μM 0.675 0.67 0.662 0.669 7.34
12.5μM 0.649 0.618 0.623 0.630 12.74
25μM 0.56 0.521 0.497 0.526 27.15
50μM 0.438 0.395 0.363 0.399 44.78
100μM 0.293 0.246 0.228 0.256 64.59
<실험예 2>
실험예 1에서 3-카복실레이트 피페리딘 화합물 2 대신에, 3-히드록시메틸 피페리딘 화합물 3을 사용한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 실험하였다. 그 결과를 표 10 및 도 2에 나타내었다. 그 결과, IC50(μM)이 0.31로 나타나 항산화 활성이 특히 우수한 것으로 나타났다.
　 1 2 3 평균 Inhibition (%)
Control 0.776 0.714 0.755 0.748 0
0.0525μM 0.617 0.574 0.543 0.578 22.76
0.105μM 0.603 0.527 0.474 0.535 28.55
0.21μM 0.508 0.427 0.333 0.423 43.52
0.42μM 0.439 0.301 0.227 0.322 56.93
0.78μM 0.325 0.218 0.166 0.236 68.42
1.56μM 0.25 0.13 0.086 0.155 79.24
3.125μM 0.154 0.071 0.048 0.091 87.84
6.25μM 0.11 0.049 0.024 0.061 91.85
12.5μM 0.128 0.018 0.007 0.051 93.18
25μM 0.042 0.007 0.013 0.021 97.24
50μM 0.026 0.014 0.011 0.017 97.73
100μM 0.03 0.016 0.018 0.021 97.15

Claims (28)

  1. 하기의 화학식 3의 α, β-불포화 카르보닐 화합물, 옥시라디칼 화합물, 및 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile), 광학 활성을 갖고 이미늄(iminium)을 형성하는 아민촉매를 광산화환원 촉매하에서 가시광선을 조사하는 것을 포함하여 이루어진 하기의 화학식 1-1의 α, β- 치환 카르보닐 화합물을 합성하는 단계; 및
    아민 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 피페리딘 화합물을 얻는 단계;를 포함하여 이루어진 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
    <화학식 1-1>
    Figure 112015025503285-pat00097

    <화학식 3>
    Figure 112015025503285-pat00098

    <화학식 6>
    Figure 112015025503285-pat00099

    (여기서, R1, R3는 각각 독립적으로 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이며, R2는 수소이며, R4는 수소이거나, 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이거나, 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이며, R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이며, X, Y는 각각 독립적으로 산소 또는 2개의 수소이며, 상기 R3에는 카르보닐기가 적어도 하나 포함된다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 이미늄(iminium)을 형성하는 아민촉매는 (S)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine, 또는 (R)-2-[diphenyl(trimethylsilyloxy)methyl]pyrrolidine 인 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  3. 제1항에 있어서,
    산성 촉매를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 산성 촉매로는 벤조산, 아세틱산, 2-브로모벤조산, 톨루엔설폰산(TsOH), 아다만탄카복실산, 과염소산(perchloric acid), 아세틱산나트륨염 중에서 적어도 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 옥시라디칼 화합물은, 옥시라디칼 활성종(R4O·)을 형성할 수 있는 물질로서, 상기 옥시 라디칼 활성종은, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO) 라디칼, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 라디칼(4-hydroxy TEMPO), 4-옥소-TEMPO(4-oxo TEMPO) 라디칼, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-일옥시 라디칼, 3-카바모일-2,2,5,5-테트라메틸-3-피롤린-1-일옥시 라디칼, 디-t-부틸-4-옥소-2.5-시클로헥사디엔-1-이리덴-파라-토릴옥시 라디칼 (galvinoxyl radical) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 옥시라디칼(R4O·) 화합물은, 옥시라디칼 활성종을 형성할 수 있는 물질로서, 벤조일 퍼옥사이드, 디-t-부틸 하이드로 퍼옥사이드, t-부틸 하이드로 퍼옥사이드, 큐밀 퍼옥사이드, 큐멘 하이드로 퍼옥사이드, 디아이소프로필 벤젠 하이드로 퍼옥사이드, t-부틸 퍼옥시 벤조에이트, 라우릴 퍼옥사이드, 하이드로겐 퍼옥사이드, 퍼옥시 디설페이트의 암모니움, 소디움 또는 포타슘의 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 1,4-부가반응성 친핵제(Nucleophile)는 에놀레이트를 형성할 수 있는 탄소산 화합물인 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 광산화환원 촉매는 가시광에 의해 광산화환원 반응이 일어나는 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 광산화환원 촉매는 염료감응 태양전지에 사용될 수 있는 염료인 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 광산화환원 촉매는 루테늄계 유기금속화합물, 쿠마린계 유기염료, 인돌계 유기염료 중에서 적어도 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물의 합성방법.
  11. 하기의 화학식 6으로 표현되는 3,4,5-치환 광학 활성 피페리딘 화합물.
    <화학식 6>
    Figure 112015025503285-pat00071

    (여기서, R1은 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이며, R4는 수소이거나, 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이거나, 탄소수 1~20의 알킬아민기이거나, 탄소수 3~20의 시클로알킬아민기이며, R5, R6는 각각 독립적으로 수소이거나, 탄소수 1~20의 지방족 탄화수소기이거나, 탄소수 6~30의 방향족 탄화수소기이며, X는 산소 또는 2개의 수소이다.)
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