KR101512845B1 - 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 유도체 - Google Patents

신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 유도체, 그의 약제학적 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것으로, 상기 유도체는 루이스산의 존재하에 다양한 알데히드나 케톤 등의 카르보닐 화합물, 또는 다양한 이민을 사용하여 베타-아이오도-모리타-베일리스-힐만 에스테르를 제조하고, 이를 기본 골격으로 하고 비닐 위치에 있는 아이오다이드를 다양한 치환기로 치환하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 유도체들은 항암효과 등 뛰어난 약리효과를 가진다.
[화학식 1]
Figure 112008016502635-pat00001
모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체, 프로피올레이트, 알돌, 받게, 아이오다이드, 세코코토몰라이드 A

Description

신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 유도체{Novel beta substituted Morita-Baylis-Hillman derivatives}
본 발명은 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체, 그의 약제학적 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 루이산의 존재하에 다양한 알데히드나 케톤 등의 카르보닐 화합물, 또는 다양한 이민을 사용하여 베타-아이오도-모리타-베일리스-힐만 에스테르를 제조하고, 이를 기본 골격으로 하고 비닐 위치에 있는 아이오다이드를 다양한 치환기로 치환하여 제조되는 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체, 그의 약제학적 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
β-가지 모리타-베일리스-힐만(Morita-Baylis-Hillman, MBH) 에스테르는 다양한 생물학적 활성물질 및 천연 소재의 합성을 위한 유용한 전구물질이다. 그러나, 이들 에스테르는 일반적인 MBH 촉매작용에 의해 쉽게 얻을 수 있는 것이 아니다. 이들은 보통 α-메틸 아크릴레이트 및 알데히드의 반응에 의해 생성된다. 다양 한 β-가지 MBH 에스테르(β-branched MBH ester)에 대한 다른 유효한 방법으로 β-아이오도 MBH 에스테르의 팔라듐 커플링 또는 오가노큐프레이트(organocuprate) 반응이 있다. 이들 반응들은 올레핀의 기하학적 배열을 바꾸지 않으면서 진행하는 것으로 알려져 있어, β-아이오도 MBH 에스테르의 입체선택적인(stereoselective) 합성은 E/Z-조절을 받는 β-가지 MBH 에스테르(β-branched MBH ester)를 얻는데 필수적이다.
(Z)-β-아이오도 MBH 에스테르에 대한 합성 연구들은 TiCl4/(n-Bu)4NI, ZrCl4/(n-Bu)4NI, Et2AlI 및 MgI2를 이용하여 잘 확립되어 있다. 이들 방법들은 받게(acceptors)로서 알데히드를 사용하며 , 주로 α, β-아세틸렌 에스테르 및 알데히드의 다성분계 커플링에 기반을 두고 있다.
그러나, 현재까지 (E)-β-아이오도 MBH 에스테르와 알킬 프로피올레이트를 한 단계(one step)에서 합성하기에 편리한 합성방법은 없다.
따라서, 본 발명의 목적은 β-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르 제조에 있어서 루이스산 프로모터로 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를, 아이오다이드로 트리메틸실릴 아이오다이드를 이용하거나, AlI3를 이용하여, 이를 기본 골격으로 하는 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 β-치환된 모리타-베일리스-힐만 에스테르 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 β-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체의 약학적 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008016502635-pat00002
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또 는 아릴을 나타내고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내나,
상기 화학식 1의 화합물 중 메틸-2-(1-하이드록시-2-옥소프로필)헥사데카-2-에노에이트는 제외된다.
또한, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체의 제조방법을 제공한다:
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 AlI3 또는 트리메틸실릴아이오다이드(TMSI)/BF3·Et2O로부터 선택된 루이스산과 용매의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 하기 화학식 4의 화합물의 치환기 X1을 보호기로 보호하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 하기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 하기 화학식 6의 화합물을 보호기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
[화학식 2]
Figure 112008016502635-pat00003
[화학식 3]
Figure 112008016502635-pat00004
[화학식 4]
Figure 112008016502635-pat00005
[화학식 5]
Figure 112008016502635-pat00006
[화학식 6]
Figure 112008016502635-pat00007
[화학식 1]
Figure 112008016502635-pat00008
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬 술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내며,
Y는 보호기를 나타낸다.
또한 본 발명은 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 입체이성질체를 제공한다.
[화학식 4]
Figure 112008016502635-pat00009
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낸다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 AlI3 또는 트리메틸실릴아이오다이드(TMSI)/BF3·Et2O로부터 선택된 루이스산 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112008016502635-pat00010
[화학식 3]
Figure 112008016502635-pat00011
[화학식 4]
Figure 112008016502635-pat00012
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비 치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 유도체, 그의 약제학적 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 항암제용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 베타-아이오도-모리타-베일리스-힐만 에스테르 제조 시 루이스산 프로모터로 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를, 아이오다이드로 트리메틸실릴 아이오다이드를 사용하거나 루이스산으로 AlI3를 사용하고, 이를 기본 골격으로 하고 비닐 위치에 있는 아이오다이드를 다양한 치환체로 치환하여 신규한 베타 치환된 MBH(모리타-베일리스-힐만) 부가물 유도체를 합성하는 효과가 있다.
또한, 다양한 생리활성을 갖는 신규한 베타 치환된 MBH부가물 유도체들은 신약 개발의 후보물질로 사용될 수 있다.
이하, 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008016502635-pat00013
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비 치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내나,
상기 화학식 1의 화합물 중 메틸-2-(1-하이드록시-2-옥소프로필)헥사데카-2-에노에이트는 제외된다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 치환체의 정의에 사용된 용어는 하기와 같다.
"할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I이다.
"알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 가리킨다. C1 -24 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소 펜틸, 네오펜틸, 이소헥실, 이소헵틸, 이소옥틸, 이소노닐 및 이소데실이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"시클로알킬"은 다른 기재가 없는 한, 탄소수 3 내지 12의 비방향족, 포화 탄화 수소환으로서 단일환 및 융합환을 포함한다. C3 -12 시클로알킬의 대표적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알케닐"은 다른 기재가 없는 한, 1 이상 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 가리킨다. C2 -24 알케닐기의 예는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4- 옥텐, 1-노넨, 2-노넨, 3-노넨, 4-노넨, 1-데센, 2-데센, 3-데센, 4-데센 및 5-데센이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알키닐"은 다른 기재가 없는 한, 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2 내지 24의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소를 가리킨다. C2 -24 알키닐기의 예는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데신 및 5-데신이 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
"알콕시"는 다른 기재가 없는 한, 탄소수 1 내지 24의 알킬기가 산소원자와 결합한 것을 나타낸다. C1 -24 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시가 포함되나, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시의 바람직한 탄소수는 1 내지 18이고, 보다 바람직하게는 1 내지 14이다. 또한 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시가 다른 치환체의 치환기로 사용될 경우 바람직한 탄소수는 1 내지 6이고, 보다 바람직하게는 1 내지 4이다.
아릴은 다른 기재가 없는 한, 6 내지 12-원의 방향족 고리화합물을 가리킨다. 아릴기의 예로는 페닐, 비페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
아실은 다른 기재가 없는 한, -C(O)R을 나타내고, 상기에서 R은 상기 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 또는 벤조일을 포함하나, 이들에 제한되지 않는다.
상기 알킬, 알콕시 및 아릴은 각각 독립적으로 할로, 히드록시, 아미노, 알킬 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기 치환체 중 알킬 및 알콕시는 또한 할로, 히드록시, 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명에서, "루이스 산"은 당업자에게 잘 알려져 있는 용어로, 루이스 염기로부터 전자쌍을 수용할 수 있는 화학적 부분을 나타낸다.
본 발명에서, "전자 끄는 기(electron-withdrawing group)"는 당업자에게 잘 알려져 있는 용어로, 동일 위치에서 수소 원자보다 더 그 자체에 전자를 끄는 작용기를 의미한다. 전자 끄는 기의 예로는 니트로, 케톤, 알데히드, 설포닐, 트리플루오로메틸, -CN, 클로라이드 등이 포함된다. "전자 주는 기(electron-donating group)"는 동일 위치에서 수소 원자보다 덜 그 자체로 전자를 끄는 작용기를 의미한다. 전자 주는 기의 예로는 아미노, 메톡시 등이 포함된다.
본 발명에서 "보호기"는, 바람직하지 않은 화학 변형으로부터 반응성 작용기를 효과적으로 보호하는 일시적 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는 카르복실산의 경우 치환된 메틸 에스테르, 2-치환된 에틸 에스테르, 2,6-디알킬페닐 에스테르, 치환된 벤질 에스테르, 실릴 에스테르, 활성화된 에스테르, 아마이드, 하이드라자이드, 보론산, 술폰산, 알코올의 경우 메틸에테르, 치환된 메틸 에테르, 치환된 에틸 에테르, 메톡시 치환된 벤질 에테르, 실릴 에테르, 에스테르, 술포네이트, 술페네이트, 술피네이트, 카보네이트, 카바메이트, 아민의 경우 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 1,6-제거반응, 베타 제거반응 또는 광반응으로 제거가능한 다양한 카바메이트 또는 아마이드, 알데히드 및 케톤의 경우 아세탈 및 케탈을 각각 포함한다. 보호기 화학 분야는 문헌에서 고찰되어 있다[참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991].
본 발명에서 사용되는 "치환된"은 유기 화합물의 허용되는 모든 치환기를 포함하는 것으로 간주된다. 광범위한 일면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비시클릭 및 시클릭, 분지 및 비분지, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭, 방향족 및 비 방향족 치환기를 포함한다. 예시적 치환기로는, 예를 들어 상기 기술된 것들이 포함된다. 허용되는 치환기는 적합한 유기 화합물에 대해 동일하거나 상이하며 하나 이상일 수 있다. 본 발명의 목적상, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 만족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 치환체의 보다 바람직한 정의는 하기와 같다.
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1 -14 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, C1 -14 알콕시, 또는 C6 -12 아릴을 나타내고,
여기서 상기 C1 -14 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, 또는 C1-14 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
상기 C6 -12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알콕시 및 C6 -12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 바람직하고,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 또는 C6 -12 아릴을 나타내고,
여기서 상기 C6 -12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 할로 겐, 시아노, C1 -4 알콕시, 및 C6 -12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 보다 바람직하다.
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, C1 -14 알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, C6 -12 아릴, 또는 C1 -6 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1 -14 알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, C6 -12 아릴, C1 -14 아실, C1 -14 알킬술포닐 또는 C6 -12 아릴술포닐을 나타내는 것이 바람직하고,
X1은 하이드록시, C1 -8 알콕시, C6 -12 아릴옥시, C1 -4 알킬로 치환되거나 비치환된 실록시, 또는 토실아미노를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X2는 산소 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, C1 -14 알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, 또는 C6 -12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,
X2는 산소를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 -14 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, C1 -14 알콕시, 또는 C6 -12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,
R2는 C1 -8 알킬, 또는 C1 -8 알콕시를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1 -18 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -18 알케닐, C2 -18 알키닐, C1 -18 알콕시, 또는 C6 -12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1 -14 알킬을 나타내는 것이 보다 바람직하다.
화학식 1의 화합물 중 가장 바람직한 화합물은
(Z)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-4);
(E)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-5);
(E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-6);
(E)-에틸 2-((4-(트리플루오로)메틸페닐)(하이드록시)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-7); 및
(Z)-메틸-2-(1-하이드록시-2-옥소프로필)헥사테카-2-에노에이트(SE-8)
로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 제조하여 사용할 수 있으며, 이때 염 또는 용매화물의 제조에는 이 분야에서 통상적으로 사용되는 무기 또는 유기산이나 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서는 사용할 수 있는 무기 또는 유기산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 또는 질산과 같은 무기산; 또는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레산, 글루콘산, 숙신산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 푸마르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산 또는 캠퍼술폰산과 같은 유기산을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 용매화물의 제조에 있어서도, 이 분야에서 통상적으로 사용되고, 약제학적으로 허용될 수 있는 용매를 제한 없이 사용할 수 있다. 상기 용매의 예로는, 물 또는 에테르 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 AlI3 또는 트리메틸실릴아이오다이드(TMSI)/BF3·Et2O로부터 선택된 루이스산과 용매의 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 하기 화학식 4의 화합물의 치환기 X1을 보호기로 보호하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 하기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(d) 하기 화학식 6의 화합물을 보호기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112008016502635-pat00014
[화학식 3]
Figure 112008016502635-pat00015
[화학식 4]
Figure 112008016502635-pat00016
[화학식 5]
Figure 112008016502635-pat00017
[화학식 6]
Figure 112008016502635-pat00018
[화학식 1]
Figure 112008016502635-pat00019
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내며,
Y는 보호기를 나타낸다.
상기 치환체 R1a, R1b, X1, X2, R2, R3a 및 R3b의 바람직한 범위는 상술한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법의 각 단계를 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법의 단계 (a)는 화학식 2의 화합물을 루이스산 및 용 매의 존재하에 상기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 (a)에 사용되는 루이스산의 종류에 따라 (E) 또는 (Z) 선택성을 가지는 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있는 것을 특징으로 한다.
일 예를 들어 본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 (E) 선택성을 가지는 베타-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 에틸 프로피올레이트 및 알데히드를 BF3와 같은 루이스산과 TMSI의 존재 하에 디클로로메탄 용매에서 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112008016502635-pat00020
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 4로 표시되는 (Z) 선택성을 가지는 베타-아이오도 모리타-베일리스-힐만 에스테르는 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 에틸 프로피올레이트 및 알데히드(또는 케톤)를 AlI3와 같은 루이스산의 존재 하에 디클로로메탄 용매에서 반응시켜 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112008016502635-pat00021
상기 반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않으며, 디클로로메탄, THF, 또는 아세톤니트릴과 같은 통상적인 유기용매를 사용할 수 있으나, 수율 및 (E) 또는 (Z) 선택성을 고려할 때, 디클로로메탄을 사용하는 것이 바람직하다.
또한 단계 (a)는 -90 ~ -20℃에서 수행되는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로 루이스 산으로 AlI3 를 사용하는 경우의 온도 조건은 - 60 ~ - 90℃이고, BF3를 사용하는 경우의 온도 조건은 - 20 ~ - 60℃인 것이 수율과 (E) 또는 (Z) 선택성에서 바람직하다.
또한 단계 (a)에서 첨가되는 BF3·Et2O의 함량은 화학식 1의 화합물의 0.1 ~ 2 당량인 것이 바람직하다. 상기 당량이 0.1 미만이면 수율이 떨어지고, 2 당량 이상이면 (E) 선택성이 떨어질 우려가 있다. 또한 단계 (a)에서 첨가되는 AlI3 의 함량은 화학식 1의 화합물의 0.1 ~ 4 당량인 것이 바람직하다. 상기 당량이 0.1 미만이거나, 4 당량을 초과하는 경우 수율이이 떨어질 우려가 있다. .
본 발명에 따른 제조방법의 단계 (b)는 상기 화학식 4의 화합물의 치환기 X1 을 보호기로 보호하여 상기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 치환기 X1을 보호하는 단계는 유기합성에서 사용되는 통상적인 방법을 제한 없이 사용할 수 있으며, 일 예를 들어, 화학식 4의 화합물을 보호기를 제공하는 TES-Cl과 이미다졸의 존재 하에 DMF 용매를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법의 단계 (c)는 상기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 상기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 화학식 5의 화합물의 β-아이오도를 다른 치환체로 치환하는 방법 역시 유기합성 분야에서 공지된 방법을 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 β-아이오도를 알킬 치환체로 치환하기 위해서 그리냐르 시약을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로 THF용매 존재 하에 알킬 마그네슘 브롬과 LiCuBr2를 이용해 화학식 5의 화합물을 반응시키면 알킬이 치환된 화학식 6의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법의 단계 (d)는 상기 화학식 6의 화합물의 보호기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다. 상기 보호기를 탈보호화하는 단계 역시 유기합성분야에서 공지된 다양한 방법을 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어, 화학식 6의 화합물과 Bu4NF를 THF 용매 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따른 제조방법의 일 예를 도시하면 하기 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Figure 112008016502635-pat00022
또한, 본 발명의 β-아이오도 MBH 에스테르 유도체를 전구물질로 이용하여 대만의 녹나무과(Cinnamomum kotoense)에서 분리한 천연 세코코토몰라이드 A와 분광 특징이 같은 화합물을 합성할 수 있다(반응식 4). 세코코토몰라이드 A는 인간 HeLa 세포주에서 세포자살 관련 DNA 손상에 의해 유의적으로 세포 사멸을 유도하는 것으로 밝혀져 있다. 세코코토몰라이드를 포함하는 세코부타놀라이드는 (E)-β-장쇄 가지 MBH 메틸 에스테르 구조를 갖고 있다. 세코코토몰라이드 A 및 그 유도체 합성에 사용된 β-아이오도 MBH 에스테르 유도체는 β-아이오도 MBH 메틸 에스테르를 사용한다.
요오드 치환된 모리타-배일리스-힐만 에스테르 (1)은 메타아크롤레인을 출발 물질로 하여 BF3와 같은 루이스 산 존재 하에 메틸프로피올레이트와 TMS-I를 디클로로메탄 용매 하에서 반응시켜 제조할 수 있다.
이차 알코올이 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2)는 상온에서 모리타-베일리스-힐만 에스테르(1)를 TES-Cl과 이미다졸 시약과 함께 DMF용매 존재하에 높은 수율로 얻을 수 있다.
상기 방법에 의해 합성된 알코올이 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2)는 그리냐르 시약에 의해서 아이오딘을 트리데칸 알킬 사슬로 치환 할 수 있다. THF용매 존재 하에 트리데칸 마그네슘 브롬과 LiCuBr2를 이용해 반응시키면 트리데칸이 치환된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(3)를 제조할 수 있다.
트리데칸이 치환된 화합물(3)을 출발 물질로 하여 디클로로메탄 용매 하에 오존 기체를 저온에서 통과시켜주면 알코올이 보호된 세코코토몰라이드 A(4)를 만들 수 있다.
알코올이 보호된 세코코토몰라이드 A(4)를 이용하여 저온에서 THF용매와 Bu4NF를 함께 넣어 교반하면 세코코토몰라이드 A(5)를 높은 수율로 얻을 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112008016502635-pat00023
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 필수 중간체인 신규한 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 입체이성질체에 관한 것이다.
[화학식 4]
Figure 112008016502635-pat00024
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴 술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 4의 치환체의 보다 바람직한 정의는 하기와 같다.
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, C1 -14 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -14 알케 닐, C2 -14 알키닐, C1 -14 알콕시, 또는 C6 -12 아릴을 나타내고,
여기서 상기 C1 -14 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, 또는 C1-14 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
상기 C6 -12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1 -6 알콕시 및 C6 -12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 바람직하고,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, C1 -8 알킬, C2 -8 알케닐, 또는 C6 -12 아릴을 나타내고,
여기서 상기 C6 -12 아릴은 할로겐으로 치환되거나 비치환된 C1 -4 알킬, 할로겐, 시아노, C1 -4 알콕시, 및 C6 -12 아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있는 것이 보다 바람직하다.
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, C1 -14 알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, C6 -12 아릴, 또는 C1 -6 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, C1 -14 알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, 또는 C6 -12 아릴, C1 -14 아실, C1 -14 알킬술포닐 또는 C6 -12 아릴술포닐을 나타내는 것이 바람직하고,
X1은 할로겐, 하이드록시, C1 -8 알콕시, C6 -12 아릴옥시, C1 -4 알킬로 치환되거나 비치환된 실록시, 또는 토실아미노를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
X2는 산소 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, C1 -14 알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, 또는 C6 -12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,
X2는 산소를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
R2는 수소, 할로, 히드록시, C1 -14 알킬, C3 -12 시클로알킬, C2 -14 알케닐, C2 -14 알키닐, C1 -14 알콕시, 또는 C6 -12 아릴을 나타내는 것이 바람직하고,
R2는 C1 -8 알킬, 또는 C1 -8 알콕시를 나타내는 것이 보다 바람직하다.
상기 화학식 4의 화합물은
(E)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-(하이드록시(o-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-(하이드록시(p-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-(하이드록시(4-바이페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-((4-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-((4-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록실)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(E)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트;
(E)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트;
(Z)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-(하이드록시(4-바이페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-(하이드록시(p-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-((4-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 2-((4-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4,4-디메틸펜타노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜타노에이트;
(Z)-메틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜타노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-페닐부타노에이트;
(Z)-에틸 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)부타노에이트;
(Z)-에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)부타노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-p-톨릴부타노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-o-톨릴부타노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-메틸부타노에이트;
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3,4,4-트리메틸펜타노에이트; 및
(Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3,4,4-트리메틸펜타노에이트로부터 선택된 화합물로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물을 AlI3 또는 트리메틸실릴아이오다이드(TMSI)/BF3·Et2O로부터 선택된 루이스산 및 용매의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112008016502635-pat00025
[화학식 3]
Figure 112008016502635-pat00026
[화학식 4]
Figure 112008016502635-pat00027
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타내고,
여기서 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
여기서 R4는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 또는 알킬로 치환되거나 비치환된 규소를 나타내며,
R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐을 나타내고,
X2는 산소, 황 또는 NR6를 나타내며,
여기서 R6은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 아릴을 나타내고,
R2는 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 또는 아릴을 나타낸다.
상기 치환체 R1a, R1b, X1, X2, 및 R2 의 바람직한 범위는 상술한 바와 같다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약제학적 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 입체이성질체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 항암제 또는 항바이러스제로서 특히 유용하게 사용할 수 있으며, 또한 결핵, 나병과 같은 세포내 기생하는 세균에 의해 초래되는 전염병의 치료에도 유용하게 사용할 수 있다.
구체적으로는 본 발명의 약제학적 조성물은 종양과 관련된 다양한 질병, 예를 들어 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선앙, 유방암, 난소암, 자궁경부 암, 갑상선암, 흑색종 등의 각종 고형암뿐만 아니라 백혈병을 비롯한 각종 혈액암 등의 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물에 사용되는 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 조성물은 또한 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학제학적 조성물은 경구 투여용 제형 또는 주사제와 같은 비경구 투여용 제형으로 제조할 수 있다.
경구 투여용 제형의 예로서는 정제, 트로치제, 로젠지, 수용성 또는 유성 현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)를 들 수 있다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해서 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 마니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아질 푸마르산 나트륨 또 는 폴리에틸렌글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유될 수 있다. 또한 캡슐 제형의 경우에는 상기에서 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
한 양태로서, 본 발명에 따른 조성물은 비경구 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있다. 바람직하게는 한스 용액(Hank’s solution), 링거 용액(Ringer’s solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물의 다른 바람직한 양태는 수성 또는 유성 현탁액의 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들면 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 비휘발성 오일은 그 어느 것도 사용할 수 있다.
이하 본 발명에 따른 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기에 제시한 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서, 모든 반응들은 드라이 아르곤 가스(dry argon atmosphere) 하에서 진공-프레임 건식 유리초자기구에서 실시하였다. 디클로로메탄은 칼슘 하이드라이드로부터 증류하였다. THF는 사용 전에 소듐-벤조페논으로부터 증류하였다. DMF는 MgSO4로부터 증류하여 건조하였다. TLC(Thin Layer Chromatography)는 Merck silica gel 60 F254 상에서 실시하였다. 칼럼 크로마토그래피는 Yamazen MPLC를 이용하여 실시하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 300 및 75 MHz에서 Varian에서 기록하였다. 내부 표준물질로서 용매 공명을 갖는 테트라메틸실란(CHCl3: δ7.26 ppm)으로부터 화학물질의 이동은 ppm으로 기록하였다. 데이터는 다음과 같이 기록하였다: 화학물질의 이동, 다중도(s=singlet, d=doublet, t=triplet, q=quartet, dd=doublet of doublet, qd=quartet of doublet, br-broad, m=multiplet), 커플링 상수(Hz), 인테그레이션. 적외선 스펙트럼은 Nicolet 380 상에서 기록하였다. LRMS 데이터는 varian GC/MS 시스템에서 얻었다.
I. ( E ) 선택성을 가지는 베타- 아이오도 모리타 - 베일리스 -힐만 에스테르의 제조
<실시예 1> (E)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00028
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0 mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (87%)을 얻었다.
TLC R f 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3504, 3063, 2982, 1697, 1589, 1449, 1309, 1224, 698 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 4.09-4.22 (m, 2H), 5.82 (s, 1H), 7.25-7.55 (m, 5H), 8.11 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.25, 62.04, 76.58, 101.21, 125.38, 127.86, 128.73, 141.43, 143.25, 163.37
LRMS calcd for C12H13IO3: 332
<실시예 2> (E)-에틸 2-(하이드록시(o-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00029
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), o-톨루알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (91%)을 얻었다.
TLC R f 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3500, 3072, 2966, 1699, 1582, 1016, 755 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J=10.5Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (d, J=11Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 2H), 5.78 (d, J=11Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 8.05 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.29, 20,16, 62.02, 75.20, 100.61, 126.16, 126.34, 128.63, 131.27, 137.28, 138.74, 142.84, 164.23
LRMS calcd for C13H15IO3: 346
<실시예 3> (E)-에틸 2-(하이드록시(p-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00030
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), p-톨루알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압 하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (91%)을 얻었다.
TLC R f 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3499, 1688, 1588, 1307, 1222, 1039, 809, 490 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.20-4.14 (m,2H), 5.79 (d, J=11Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.32 (d, 8Hz, 2H) 8.09 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.21, 21.33, 61.93, 76.51, 100.84, 125.29, 129.38, 137.48, 138.42, 143.26, 163.34
LRMS calcd for C13H15IO3: 346
<실시예 4> (E)-에틸 2-(하이드록시(4-바이페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00031
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주 입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 바이페닐알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (85%)을 얻었다.
TLC R f 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3500, 2980, 1695, 1486, 1308, 1222, 1040, 858, 759 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 4.30 (d, J=11Hz, 1H), 5.89 (d, J=11Hz, 1H), 7.34-7.60 (m, 9H), 8.16 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.24, 62.05, 76.49, 101.26, 125.83, 127.31, 127.46, 127.55, 129.00, 140.47, 140.71, 141.00, 143.22, 163.36
LRMS calcd for C18H17IO3: 408
<실시예 5> (E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00032
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (83%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3500, 2983, 1732, 1697, 1507, 1312, 1222, 1042, 494 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=6.5Hz, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.24 (d, J=11Hz, 1H), 5.78 (d, J=11Hz, 1H), 7.02 (t, J=9Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.75, 5Hz, 2H), 8.11 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.30, 62.17, 76.24, 101.36, 115.62 (d, J=21.25Hz), 127.24 (d, J=8.25Hz), 137.27, 143.11, 161.60, 163.40
LRMS calcd for C12H12FIO3: 350
<실시예 6> (E)-에틸 2-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00033
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 4-클로로벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (84%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3486, 2091, 1689, 1589, 1308, 1221, 1086, 806, 500 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H), 4.13-4.21 (m, 2H), 4.22 (d, J=11.5Hz, 1H), 5.78 (d, J=11.5Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 4H), 8.13 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.30, 62.22, 76.21, 101.63, 126.92, 128.93, 133.74, 140.08, 142.97, 163.33
LRMS calcd for C12H12ClIO3: 366
<실시예 7> (E)-에틸 2-((4-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00034
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 4-브로모벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로 로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (86%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3492, 1696, 1588, 1485, 1309, 1223, 1008, 724, 503 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.5Hz, 3H), 4.15-4.20 (m, 2H), 4.23 (d, J=11.5Hz, 1H), 5.76 (d, J=11.5Hz, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.46-7.48 (m, 2H), 8.13 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.31, 62.23, 76.24, 101.71, 121.89, 127.27, 131.88, 140.62, 142.91, 163.32
LRMS calcd for C12H12BrIO3: 410
<실시예 8> (E)-에틸 2-((4-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00035
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막 았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 4-시아노벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (77%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3484, 2984, 1699, 1588, 1326, 1121, 1067, 861, 820 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.24 (t, J=7Hz, 3H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.25 (d, J=11Hz, 1H), 5.84 (d, J=11.5Hz, 1H), 7.54 (d, J=8Hz, 2H), 7.64 (d, J=8Hz, 2H), 8.20 (d, J=1Hz, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.24, 62.35, 76.10, 102.72, 111.67, 119.06, 126.14, 132.58, 142.50, 146.92, 163.08
LRMS calcd for C13H12NIO3: 357
<실시예 9> (E)-에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록실) 메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00036
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), α,α,α-트라이플루오로-p-톨루알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (76%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3484, 2984, 1699, 1588, 1326, 1121, 1067, 861, 820 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.28 (d, J=12Hz, 1H), 5.86 (d, J=12Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.30, 62.33, 76.32, 102.19, 123.40, 125.75, 125.82, 130.18 (q, J=32.4Hz), 142.86, 145.59, 163.28
LRMS calcd for C13H12F3IO3: 400
<실시예 10> (E)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트
Figure 112008016502635-pat00037
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -25℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.573mL, 4.0mmol), 헵타알데히드 (1.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 물을 사용하여 반응을 정지시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3 ml씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (63%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3523, 2954, 2928, 1722, 1657, 1572, 1323, 1226, 1017, 911, 733, 506 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.30-1.81 (m, 13H), 3.42 (d, J=9Hz, 1H), 4.24 (qd, J=6.9, 1.2Hz, 2H), 4.58 (d, J=9Hz, 1H), 7.86 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.35, 22.85, 25.94, 29.30, 31.98, 36.54, 61.77, 76.06, 99.16, 118.50, 143.67, 163.41
LRMS calcd for C12H21IO3: 340
<실시예 11> (E)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트
Figure 112008016502635-pat00038
50mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.40mL, 3.90mmol)와 디클로로메탄 10.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -45℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.43mL, 3.6mmol), TMS-I (1.0mL, 7.2mmol), 메타아크롤레인 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사 용하여 3 mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (60%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3477, 3075, 2924, 1698, 1587, 1450, 1371, 1309, 1218, 904 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 3.96 (d, J=11.4Hz, 1H), 4.24 (qd, J=7.2, 1.8Hz, 2H), 4.95 (q, J=1.5Hz, 1H), 5.04 (q, J=0.9Hz, 1H), 8.04 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.39, 19.92, 62.04, 78.21, 101.38, 111.25, 144.62, 147.53, 163.52
LRMS calcd for C9H13IO3: 296
II . (Z) 선택성을 가지는 모리타 -배일리스-힐만 에스테르 제조
<실시예 12> (Z)-에틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00039
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤 으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 벤즈알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (88%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 13> (Z)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00040
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 α,α,α-트라이플루오로-p-톨루알데히드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (88%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 14> (Z)-에틸 2-(하이드록시(4-바이페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00041
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-바이페닐알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (85%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 15> (Z)-에틸 2-(하이드록시(p-톨릴)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00042
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 p-톨루알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (82%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 16> (Z)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00043
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-플루오로벤즈알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (78%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 17> (Z)-에틸 2-((4-클로로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00044
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-클로로벤즈알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (88%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 18> (Z)-에틸 2-((4-브로모페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00045
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-브로모벤즈알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (82%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 19> (Z)-에틸 2-((4-시아노페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00046
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-시아노벤즈알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 흰색의 고체로 표제 화합물 (74%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 20> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4,4-디메틸펜타노에이트
Figure 112008016502635-pat00047
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 피발알데히드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (87%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 21> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜타노에이트
Figure 112008016502635-pat00048
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 아이소부틸알데히드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하 여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (87%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 22> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)노나노에이트
Figure 112008016502635-pat00049
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 헵타알데히드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (67%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일 치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 23> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-페닐부타노에이트
Figure 112008016502635-pat00050
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 아세토페논 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (88%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 24> (Z)-에틸 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)부타노에이트
Figure 112008016502635-pat00051
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-트리플루오로메틸아세토페논 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (90%)을 얻었다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
FT-IR 3476, 2983, 1718, 1327, 1124, 845 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2 H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (1 H, s), 4.17 (2 H, m), 4.08 (1 H, br s), 1.70 (3 H, s), 1.16 (3 H, t, J = 7.5 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.74, 149.20, 148.92, 129.95 (q, J = 129.5 Hz), 125.71, 125.53, 124.26 (q, J = 540.8 Hz), 84.81, 77.89, 62.05, 28.94, 13.98
LRMS calcd for C14H14F3IO3: 414
<실시예 25> (Z)-에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)부타노에이트
Figure 112008016502635-pat00052
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-메톡시아세토페논 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (90%)을 얻었다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
FT-IR 3464, 2920, 1719, 1509, 1027, 505 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.22 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1 H, s), 6.86 (2 H, d, J = 8.7 Hz), 4.12 (2 H, q, J = 6.9 Hz), 3.66 (1 H, s), 1.70 (3 H, s), 1.53 (3 H, s) 1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.04, 159.13, 150.59, 136.97, 130.58, 113.82, 83.26, 77.80, 61.78, 55.47, 28.94, 14.09
LRMS calcd for C14H17IO4: 376
<실시예 26> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-p-톨릴부타노에이트
Figure 112008016502635-pat00053
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 4-메틸아세토페논 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하 여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (84%)을 얻었다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
FT-IR 3490, 2980, 1722, 1298, 1184, 1028, 820 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1 H, s), 4.16 (2 H, m), 3.74 (1 H, s), 2.33 (3 H, s), 1.69 (3 H, s), 1.18 (3 H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.95, 150.39, 141.96, 137.38, 129.19, 125.26, 83.48, 77.96, 61.76, 28.91, 21.21, 14.04
LRMS calcd for C14H17IO3: 360
<실시예 27> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-o-톨릴부타노에이트
Figure 112008016502635-pat00054
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤 으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 2-메틸아세토페논 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (80%)을 얻었다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
FT-IR 3498, 2980, 1722, 1295, 1182, 1027, 483 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.52 (1 H, m), 7.17 (3 H, m), 6.82 (1 H, s), 4.15 (2 H, m), 3.39 (1 H, br s), 2.39 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.14 (3 H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 167.78, 150.96, 141.63, 136.15, 132.49, 128.82, 126.05, 125.96, 81.78, 78.22, 61.52, 28.69, 21.95, 14.12
LRMS calcd for C14H17IO3: 360
<실시예 28> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3-메틸부타노에이트
Figure 112008016502635-pat00055
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 아세톤 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (72%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<실시예 29> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3,4,4-트리메틸펜타노에이트
Figure 112008016502635-pat00056
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤 으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 3,3-디메틸부탄-2-온 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (78%)을 얻었다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
FT-IR 3520, 2958, 1723, 1289, 1180, 503 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.79 (1 H, s) 4.30 (2 H, m), 2.44 (1 H, br s) 1.45 (1 H, s), 1.37 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 0.98 (9 H, s)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.14, 152.41, 81.92, 81.08, 61.68, 38.98, 25.81, 24.71, 14.10
LRMS calcd for C11H19IO3: 326
<실시예 30> (Z)-에틸 3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-3,4,4-트리메틸펜타노에이트
Figure 112008016502635-pat00057
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 프로피오페논 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (83%)을 얻었다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
FT-IR 3489, 2978, 1721, 1299, 1185, 701 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (5 H, m) 7.00 (1 H, s), 4.14 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.58 (1 H, s), 2.06 (2 H, m), 1.14 (3 H, t, J = 5.8 Hz), 0.82 (3 H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.20, 150.37, 142.72, 128.89, 127.62, 126.14, 83.15, 80.31, 61.77, 32.70, 14.04, 7.95
LRMS calcd for C14H17IO3: 360
III . (Z) 선택성을 가지는 베타- 아이오도 아자 - 모리타 -배일리스-힐만 에스테르 제조
<실시예 31> (Z)-에틸 3-아이오도-2-(페닐(토실아미노)메틸)아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00058
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 에틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 (Z)-페닐-N-토실메탄이민 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (42%)을 얻었다.
TLC Rf 0.36 (Dichloromethane)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (2 H, d, J = 8.4 Hz) 7.16-7.36 (7 H, m), 7.02 (1 H, s), 5.74 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 5.38 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 4.05-4.13 (2 H, m), 2.43 (3 H, s), 1.10 (3 H, t, J = 7.2 Hz)
LRMS calcd for C19H20INO4S: 485
IV . 세코코토몰라이드 A의 제조
*<실시예 32> 세코코토몰라이드 A의 제조
<제조예 1> (E)-에틸-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜트-4-에오에이트 (1)의 제조
Figure 112008016502635-pat00059
50mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운뒤 고무마개로 막았다. 그 후 메틸 프로피올레이트 (0.68mL, 7.50mmol)와 디클로로메탄 15.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -25℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.43mL, 3.6mmol), TMS-I (1.7mL, 12mmol), 메타아크롤레인 (0.25mL, 3.0mmol)을 순서대로 넣고 하루 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 5mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점 성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 583 mg (60%)를 얻었다.
TLC R f 0.35 (Dichloromethane)
<제조예 2> (E)-에틸-3-트리에틸실록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜트-4-에오에이트 (2)의 제조
Figure 112008016502635-pat00060
1번 화합물인 (E)-에틸-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜트-4-에오에이트 (0.1287g, 0.456mmol)에 DMF (3.0mL)를 넣고 교반한 후에 이미다졸 (0.062g, 0.912mmol), TES-Cl (115㎕, 0.684mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 33시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 물과 3.0mL의 디클로로메탄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 162mg (90%)를 얻었다.
TLC R f 0.62 (Dichloromethane)
FT-IR 3076, 2955, 2875, 1738, 1717, 1434, 1222, 1108, 743 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.61 (q, J=7.8Hz, 6H), 0.93 (t, J=7.8Hz, 9H), 1.72 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.92 (d, J=0.9Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 5.04, 7.10, 19.55, 52.38, 76.52, 97.18, 111.18, 144.06, 144.10, 163.81
LRMS calcd for C8H7IO3: 396
<제조예 3> (E)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-메틸알릴)헥사데카-2-에노에이트 (3)의 제조
Figure 112008016502635-pat00061
알코올이 TES로 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2) (141mg, 0.50mmol)를 THF 2.0mL에 녹인 후 341㎕의 LiCuBr2의 THF 0.44M 용액을 넣었다. 그 후 온도를 -30℃로 낮춘 후 2.0M의 트리데칸 마그네슘 브롬의 THF 용액을 천천히 주입하였다. 생성되는 용액을 포화 염화암모늄 수용액 2.0mL과 1.0mL의 물로 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액의 물층이 푸른 빛을 나타낼 때까지 교반시킨 후, 생 성된 혼합물을 헥산을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Hexane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 189mg (83%)를 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hexane= 1:5)
FT-IR 2924, 2854, 1711, 1462, 1255, 1091, 1062, 1006, 744, 501 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58 (q, J=8.1Hz, 6H), 0.86-0.96 (m, 12H), 1.26 (br, 22H), 1.64 (s, 3H), 2.30-2.55 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 6.87 (t, J=7.5Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 4.99, 7.11, 14.42, 19.42, 23.01, 23.04, 28.89, 29.11, 29.73, 29.85, 29.94, 30.02, 30.04, 30.05, 31.95, 32.28, 52.01, 71.74, 109.98, 133.06, 146.02, 148.24, 168.18
LRMS calcd for C13H13IO3: 452
<제조예 4> (E)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-옥소프로필)헥사데카-2-에노에이트(4)의 제조
Figure 112008016502635-pat00062
3번 화합물인 (E)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-메틸알릴)헥사데카-2-에노에이트 (21.3 mg, 0.047 mmol)에 CH2Cl2 4.0mL를 첨가하여 -78℃에서 O3을 15분 동안 버블링하였다. 반응의 진행을 TLC를 통해 관찰하였다. Me2S 을 0.2mL 넣어 반응을 종결하고 질소풍선 니들(needle)을 플라스크 격막(flask septum)에 고정해 남아있는 오존가스(O3 gas)를 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후에 온도를 상온까지 올렸다. 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 디클로로메탄으로 4mL씩 다섯 번 추출하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 13.3 mg (62%)를 얻었다.
TLC R f 0.47 (EtOAc:Hexane= 1:5)
FT-IR 2956, 2851, 1724, 1465, 1243, 1119, 1024, 840, 745, 501 cm-1
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58 (q, J=5.4Hz, 6H), 0.84-0.99 (m, 12H), 1.24 (br, 22H), 2.26 (s, 3H), 2.15-2.36 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.89 (t, J=7.5Hz, 1H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 5.00, 6.09, 6.93, 7.04, 14.47, 23.03, 26.67, 28.97, 29.36, 29.70, 29.76, 29.81, 29.85, 29.99, 30.02, 32.25, 52.24, 74.30, 132.17, 147.88, 167.06, 209.97
LRMS calcd for C13H15IO5: 454
<제조예 5> 세코코토몰라이드 A (5)의 제조
Figure 112008016502635-pat00063
4번 화합물인 (E)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-옥소프로필)헥사데카-2-에노에이트 (0.0504g, 0.055mmol)에 THF (1.0mL)를 넣고 교반한 후에 Bu4NF 1.0M THF 용액 (94㎕, 0.094mmol)을 -30℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 염화암모늄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 흰색의 고체로 표제 화합물 0.0174mg (93%)를 얻었다.
TLC R f 0.26 (EtOAc:Hexane= 1:5)
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 0.83 (t, J=6.3Hz, 3H), 1.24 (br, 22H), 1.47 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.36 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 4.27 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.94 (d, J=4.8Hz, 1H) 6.93 (t, J=7.8Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.34, 22.88, 22.91, 25.05, 28.90, 29.93, 29.57, 29.60, 29.63, 29.72, 29.83, 29.86, 29.89, 32.14, 52.25, 73.59, 129.91, 149.37, 166.77, 206.56
V. 세코코토몰라이드 유도체의 제조
*<실시예 33> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-4의 제조
<제조예 1> (Z)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00064
AlI3 (0.22mmol) 가 들어있는 10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (2.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 메틸 프로피올레이트 (0.24mmol)와 벤즈알데하이드 (0.20mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (88%)을 얻었다. 생성물의 스펙트럼 데이터는 보고된 것과 일치하였다.
TLC Rf 0.23 (Dichloromethane)
<제조예 2> (Z)-메틸 2-(트리에틸실록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00065
1번 화합물인 (Z)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트 (0.1585g, 0.50mmol)에 DMF (3.5mL)를 넣고 교반한 후에 이미다졸 (0.0681g, 1.0mmol), TES-Cl (126㎕, 0.75mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 물과 3.0mL의 디클로로메탄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (80%)을 얻었다.
TLC R f 0.64 (Dichloromethane:Hexane = 5:1)
LRMS calcd for C8H7IO3: 446
<제조예 3> (Z)-메틸 2-(트리에틸실록시(페닐)메틸)헥사데카-2-에노에이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00066
알코올이 TES로 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2) (65.5mg, 0.131mmol)를 THF 1.5mL에 녹인 후 30㎕의 LiCuBr2의 THF 0.44M 용액을 넣었다. 그 후 온도를 -30℃로 낮춘 후 2.0M의 트리데칸 마그네슘 브롬의 THF 용액을 천천히 주입하였다. 생성되는 용액을 포화 염화암모늄 수용액 2.0mL과 1.0mL의 물로 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액의 물층이 푸른 빛을 나타낼 때까지 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 2mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였 다(Hexane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (71%)를 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hexane= 1:5)
LRMS calcd for C13H13IO3: 502
<제조예 4> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-4 (4)의 제조
Figure 112008016502635-pat00067
3번 화합물인 (Z)-메틸 2-(트리에틸실록시(페닐)메틸)헥사데카-2-에노에이트 (0.047g, 0.094mmol)에 THF (1.5mL)를 넣고 교반한 후에 Bu4NF 1.0M THF 용액 (159㎕, 0.159mmol)을 -30℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 염화암모늄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 3mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (89%)를 얻었다.
TLC R f 0.16 (Dichloromethane:Hexane= 3:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.25 (br, 20H), 1.50 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.22 (d, J=11.1Hz, 1H), 5.69 (d, J=11.1Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.5Hz, 1H) 7.31 (m, 5H).
LRMS calcd for C13H13IO3: 388
<실시예 34> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-5의 제조
<제조예 1> (E)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00068
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 메틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (87%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
<제조예 2> (E)-메틸 2-(트리에틸실록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00069
1번 화합물인 (E)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)-3-아이오도아크릴레이트 (0.1585g, 0.50mmol)에 DMF (3.5mL)를 넣고 교반한 후에 이미다졸 (0.0681g, 1.0mmol), TES-Cl (126㎕, 0.75mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 물과 3.0mL의 디클로로메탄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC 를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (82%)을 얻었다.
TLC R f 0.64 (Dichloromethane:Hexane = 5:1)
LRMS calcd for C8H7IO3: 446
<제조예 3> (E)-메틸 2-(트리에틸실록시(페닐)메틸)헥사데카-2-에노에이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00070
알코올이 TES로 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2) (65.5mg, 0.131mmol)를 THF 1.5mL에 녹인 후 30㎕의 LiCuBr2의 THF 0.44M 용액을 넣었다. 그 후 온도를 -30℃로 낮춘 후 2.0M의 트리데칸 마그네슘 브롬의 THF 용액을 천천히 주입하였다. 생성되는 용액을 포화 염화암모늄 수용액 2.0mL과 1.0mL의 물로 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액의 물층이 푸른 빛을 나타낼 때까지 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 2mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Hexane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (71%)를 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hexane= 1:5)
LRMS calcd for C13H13IO3: 502
<제조예 4> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-5 (4)의 제조
Figure 112008016502635-pat00071
3번 화합물인 (E)-메틸 2-(트리에틸실록시(페닐)메틸)헥사데카-2-에노에이트 (0.047g, 0.094mmol)에 THF (1.5mL)를 넣고 교반한 후에 Bu4NF 1.0M THF 용액 (159㎕, 0.159mmol)을 -30℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 염화암모늄으로 반응을 종료 시킨 후 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 3mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물을(89%)를 얻었다.
TLC R f 0.16 (Dichloromethane:Hexane= 3:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.27 (br, 20H), 1.43 (m, 2H), 2.49 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.16 (d, J=6.6Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.43 (d, J=6.6Hz, 1H), 6.23 (td, JAB=7.5Hz, JAC=0.9Hz, 1H) 7.28 (m, 5H).
LRMS calcd for C13H13IO3: 388
<실시예 35> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-6의 제조
<제조예 1> (E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00072
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), 4-플루오로벤즈알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (83%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3500, 2983, 1732, 1697, 1507, 1312, 1222, 1042, 494 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=6.5Hz, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.24 (d, J=11Hz, 1H), 5.78 (d, J=11Hz, 1H), 7.02 (t, J=9Hz, 2H), 7.40 (dd, J=8.75, 5Hz, 2H), 8.11 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.30, 62.17, 76.24, 101.36, 115.62 (d, J=21.25Hz), 127.24 (d, J=8.25Hz), 137.27, 143.11, 161.60, 163.40
LRMS calcd for C12H12FIO3: 350
<제조예 2> (E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(트리에틸실록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00073
1번 화합물인 (E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)-3-아이오도아크릴레이트 (0.175g, 0.50mmol)에 DMF (3.5mL)를 넣고 교반한 후에 이미다졸 (0.0681g, 1.0mmol), TES-Cl (126㎕, 0.75mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 물과 3.0mL의 디클로로메탄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (92%)을 얻었다.
TLC R f 0.64 (Dichloromethane:Hexane = 5:1)
LRMS calcd for C8H7IO3: 464
<제조예 3> (E)-메틸 2-(트리에틸실록시(4-플루오로 페닐)메틸)헥사데카-2-에노에이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00074
알코올이 TES로 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2) (60 mg, 0.131mmol)를 THF 1.5mL에 녹인 후 30㎕의 LiCuBr2의 THF 0.44M 용액을 넣었다. 그 후 온도를 -30℃로 낮춘 후 2.0M의 트리데칸 마그네슘 브롬의 THF 용액을 천천히 주입하였다. 생성되는 용액을 포화 염화암모늄 수용액 2.0mL과 1.0mL의 물로 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액의 물층이 푸른 빛을 나타낼 때까지 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 2mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Hexane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (71%)를 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hexane= 1:5)
LRMS calcd for C13H13IO3: 520
<제조예 4> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-6 (4)의 제조
Figure 112008016502635-pat00075
3번 화합물인 (E)-메틸 2-(트리에틸실록시(4-플루오로 페닐)메틸)헥사데카-2-에노에이트 (0.048g, 0.094mmol)에 THF (1.5mL)를 넣고 교반한 후에 Bu4NF 1.0M THF 용액 (159㎕, 0.159mmol)을 -30℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 염화암모늄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 3 mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물(91%)을 얻었다.
TLC R f 0.16 (Dichloromethane:Hexane= 3:1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=6.6Hz, 3H), 1.25 (br, 23H), 1.51 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 4.17 (m, 3H), 5.65 (d, J=10.5Hz, 1H), 7.01 (td, J AB =8.1Hz, JAC=1.2Hz 1H), 7.33 (m, 4H).
LRMS calcd for C13H13IO3: 407
<실시예 35> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-7의 제조
<제조예 1> (E)-에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록실) 메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00076
10mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 그 후 에틸 프로피올레이트 (0.132mL, 1.30mmol)와 디클로로메탄 4.0mL를 주입하였다. 그 후 온도를 -40℃로 낮춘 후 BF3Et2O (0.152mL, 1.2mmol), TMS-I (0.344mL, 2.4mmol), α,α,α-트라이플루오로-p-톨루알데히드 (3.0mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 종료된 후에 0.5M NaOMe 메탄올 용매를 사용하여 반응 혼합물을 중성으로 맞추고 물을 넣었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (76%)을 얻었다.
TLC Rf 0.35 (Dichloromethane)
FT-IR 3484, 2984, 1699, 1588, 1326, 1121, 1067, 861, 820 cm-1
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.25 (t, J=7Hz, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 4.28 (d, J=12Hz, 1H), 5.86 (d, J=12Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.61 (d, J=8Hz, 2H), 8.18 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.30, 62.33, 76.32, 102.19, 123.40, 125.75, 125.82, 130.18 (q, J=32.4Hz), 142.86, 145.59, 163.28
LRMS calcd for C13H12F3IO3: 400
<제조예 2> (E)-에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)(트리에틸실록시) 메틸)-3-아이오도아크릴레이트
Figure 112008016502635-pat00077
1번 화합물인 (E)-에틸 2-((4-(트리플루오로메틸)페닐)(하이드록실) 메틸)-3-아이오도아크릴레이트 (0.400g, 1.0 mmol)에 DMF (6.0mL)를 넣고 교반한 후에 이미다졸 (0.136g, 2.0mmol), TES-Cl (252㎕, 1.5mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 물과 3.0mL의 디클로로메탄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하 여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압 하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (92%)을 얻었다.
TLC R f 0.64 (Dichloromethane:Hexane = 5:1)
LRMS calcd for C8H7IO3: 514
<제조예 3> (E)-메틸 2-((4-트리플루오로 페닐)(트리에틸실록시)메틸)헥사데카-2-에노에이트의 제조
Figure 112008016502635-pat00078
알코올이 TES로 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2) (128mg, 0.25mmol)를 THF 1.5mL에 녹인 후 55㎕의 LiCuBr2의 THF 0.44M 용액을 넣었다. 그 후 온도를 -30℃로 낮춘 후 2.0M의 트리데칸 마그네슘 브롬의 THF 용액을 천천히 주입하였다. 생성되는 용액을 포화 염화암모늄 수용액 2.0mL과 1.0mL의 물로 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액의 물층이 푸른 빛을 나타낼 때까지 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 2mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였 다(Hexane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (83%)를 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hexane= 1:5)
LRMS calcd for C13H13IO3: 570
<제조예 4> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-6 (4)의 제조
Figure 112008016502635-pat00079
3번 화합물인 (E)-메틸 2-((4-트리플루오로 페닐)(트리에틸실록시)메틸)헥사데카-2-에노에이트 (0.102g, 0.18mmol)에 THF (2.0 mL)를 넣고 교반한 후에 Bu4NF 1.0M THF 용액 (306㎕, 0.306mmol)을 -30℃에서 첨가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 2.0mL의 염화암모늄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 3mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (92%)를 얻었다.
TLC R f 0.16 (Dichloromethane:Hexane= 3:1)
LRMS calcd for C13H13IO3: 456
<실시예 36> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-8의 제조
<제조예 1> (Z)-메틸-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜트-4-에오에이트 (1)의 제조
Figure 112008016502635-pat00080
AlI3 (0.55mmol) 가 들어있는 25mL-둥근바닥플라스크에 교반자석을 넣고 알곤으로 채운 뒤 고무마개로 막았다. 온도를 -78℃로 낮춘 후 디클로로메탄 (5.0mL)을 천천히 주입하였다. 그 후, 메틸 프로피올레이트 (0.60mmol)와 메타아크롤레인 (0.50mmol)을 순서대로 넣고 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 관찰하였다. 반응이 완료된 후 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 3mL씩 세 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 (87%)을 얻었다.
TLC R f 0.35 (Dichloromethane)
<제조예 2> (Z)-메틸-3-트리에틸실록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜트-4-에오에이트 (2)의 제조
Figure 112008016502635-pat00081
1번 화합물인 (Z)-메틸-3-하이드록시-2-(아이오도메틸렌)-4-메틸펜트-4-에오에이트 (0.1287g, 0.456mmol)에 DMF (3.0mL)를 넣고 교반한 후에 이미다졸 (0.062g, 0.912mmol), TES-Cl (115㎕, 0.684mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 33시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 물과 3.0mL의 디클로로메탄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 디클로로메탄을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 162mg (90%)를 얻었다.
TLC R f 0.62 (Dichloromethane)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.60 (q, J=8.1Hz, 6H), 0.97 (t, J=7.8Hz, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (d, J=0.9Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)
LRMS calcd for C8H7IO3: 396
<제조예 3> (Z)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-메틸알릴)헥사데카-2-에노에이 트 (3)의 제조
Figure 112008016502635-pat00082
알코올이 TES로 보호된 모리타-배일리스-힐만 에스테르(2) (141mg, 0.50mmol)를 THF 2.0mL에 녹인 후 341㎕의 LiCuBr2의 THF 0.44M 용액을 넣었다. 그 후 온도를 -30℃로 낮춘 후 2.0M의 트리데칸 마그네슘 브롬의 THF 용액을 천천히 주입하였다. 생성되는 용액을 포화 염화암모늄 수용액 2.0mL과 1.0mL의 물로 반응을 종결시켰다. 생성되는 용액의 물층이 푸른 빛을 나타낼 때까지 교반시킨 후, 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Hexane). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 189mg (83%)를 얻었다.
TLC R f 0.48 (EtOAc:Hexane= 1:5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56 (q, J=2.4Hz, 6H), 0.88 (t, J=6.0Hz, 9H), 0.94 (t, J=6.3Hz, 3H), 1.26 (br, 22H), 1.60 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 4.80 (dd, JAB=1.5Hz, JAC=1.2Hz, 1H), 4.95 (dd, JAB=0.9Hz, JAC=1.2Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 6.21 (td, JAB=7.5Hz, JAC=1.2Hz, 1H).
LRMS calcd for C13H13IO3: 452
<제조예 4> (Z)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-옥소프로필)헥사데카-2-에노에이트(4)의 제조
3번 화합물인 (Z)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-메틸알릴)헥사데카-2-에노에이트 (21.3 mg, 0.047 mmol)에 CH2Cl2 4.0mL를 첨가하여 -78℃에서 O3을 15분 동안 버블링하였다. 반응의 진행을 TLC를 통해 관찰하였다. Me2S 을 0.2mL 넣어 반응을 종결하고 질소풍선 니들(needle)을 플라스크 격막(flask septum)에 고정해 남아있는 오존가스(O3 gas)를 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후에 온도를 상온까지 올렸다. 물을 더 넣어 씻어주고 유기층을 디클로로메탄으로 4mL씩 다섯 번 추출하고 Na2SO4 로 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane:Hexane=1:1). 점성이 있는 무색의 액체로 표제 화합물 13.3mg (62%)를 얻었다.
TLC R f 0.47 (EtOAc:Hexane= 1:5)
LRMS calcd for C13H15IO5: 454
<제조예 5> 세코코토몰라이드 A의 유도체 SE-8 (5)의 제조
Figure 112008016502635-pat00083
4번 화합물인 (Z)-메틸-2-(1-트리에틸실록시-2-옥소프로필)헥사데카-2-에노에이트 (0.0504g, 0.055mmol)에 THF (1.0mL)를 넣고 교반한 후에 Bu4NF 1.0M THF 용액 (94㎕, 0.094mmol)을 -30℃에서 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 반응은 TLC를 통해 관측하였다. 1.0mL의 염화암모늄으로 반응을 종료시킨 후 생성된 혼합물을 헥산을 사용하여 4mL씩 다섯 번 추출하였다. 그 후 Na2SO4를 이용하여 물을 제거하고 감압하에 용매를 제거하고, MPLC를 이용하여 정제하였다(Dichloromethane). 흰색의 고체로 표제 화합물 0.0174mg (93%)를 얻었다.
TLC R f 0.26 (EtOAc:Hexane= 1:5)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, J=6.3Hz, 3H), 1.26 (br, 22H), 2.20 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.06 (s, 1H) 4.54 (s, 1H), 6.34 (t, J=7.5Hz, 1H)
상기 실시예 IV 및 V 의 방법에 따라 합성한 신규 베타-치환된 모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체를 하기 표 1에 정리하여 도시하였다.
Figure 112008016502635-pat00084
IV . 실험예 베타 치환된 모리타 - 베일리스 -힐만 부가물 유도체의 항암효과
MTT assay에 대한 암 세포주는 인간 식도암 세포주(human esophageal cancer cell line)인 HEC4를 이용하였다. 96-웰 플레이트를 이용하여 한 웰당 세포수가 8×103 정도가 되도록 암세포주를 처리한 후, 6시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 NPS1-4의 각 화합물 0.2mg을 NPS5-13의 각 화합물 2mg을 DMSO 80㎕에 녹인 각각의 분획들을 1㎕씩 각 웰에 처리한 후, 24시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 배지를 제거한 후, PBS 완충용액 100㎕로 세척하였다. MTT 시약을 각 웰에 40㎕씩 처리한 다음 빛이 들어가지 않도록 은박지로 감싸고 3시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 MTT 용액을 제거한 후, DMSO를 각 웰에 100㎕씩 처리한 다음 다시 은박지로 감싸고 5∼10분 동안 37℃에서 배양하였다. 이후 ELISA 리더로 570nm에서 측정하였고 그 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다. 도 1에서 *는 다른 양의 1/10을 사용한 것을 의미한다.
도 1에 나타난 바와 같이, 암세포 살상 효과가 거의 없는 SE-1 및 SE-2와는 달리 SE-3 내지 SE-7의 경우 매우 높은 암세포 살상 활성도를 보여 40% 이내의 암세포 생존도를 보였고 SE-8의 경우 활성도가 떨어져서 60% 이내의 암세포 생존도를 보였다.
Figure 112008016502635-pat00085
도 1은 본 발명에 따른 베타 치환된 모리타-베일리스-힐만 부가물 유도체의 식도암 세포(HEC4)에 대한 세포독성 시험결과를 도시한 그래프이다.

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  12. (Z)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-4);
    (E)-메틸 2-(하이드록시(페닐)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-5);
    (E)-에틸 2-((4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-6);
    (E)-에틸 2-((4-(트리플루오로)메틸페닐)(하이드록시)메틸)헥사테카-2-에노에이트(SE-7); 및
    (Z)-메틸-2-(1-하이드록시-2-옥소프로필)헥사테카-2-에노에이트(SE-8)
    로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
  13. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 AlI3 또는 트리메틸실릴아이오다이드(TMSI)/BF3·Et2O로부터 선택된 루이스산과 용매의 존재 하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 하기 화학식 4의 화합물의 치환기 X1을 보호기로 보호하여 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 하기 화학식 5의 화합물의 아이오딘을 치환하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 하기 화학식 6의 화합물의 보호기를 탈보호하여 하기 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112014114447123-pat00087
    [화학식 3]
    Figure 112014114447123-pat00088
    [화학식 4]
    Figure 112014114447123-pat00089
    [화학식 5]
    Figure 112014114447123-pat00090
    [화학식 6]
    Figure 112014114447123-pat00091
    [화학식 1]
    Figure 112014114447123-pat00092
    상기 식에서,
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 또는 아릴을 나타내고,
    여기서 알킬, 시클로알킬 또는 알케닐의 하나 이상의 탄소원자는 산소원자와 이중결합을 형성할 수 있으며,
    X1은 OR4, 또는 NR5aR5b를 나타내고,
    여기서 R4는 수소를 나타내며,
    R5a 및 R5b는 각각 독립적으로 수소 또는 아릴술포닐을 나타내고,
    X2는 산소를 나타내며,
    R2는 알콕시를 나타내고,
    R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, 할로, 알킬 또는 시클로알킬을 나타내며,
    Y는 보호기를 나타낸다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    단계 (a)에서 용매는 디클로메탄인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    단계 (a)는 -90 ~ -20℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    단계 (a)에서 첨가되는 BF3·Et2O의 함량은 화학식 1의 화합물의 0.1 ~ 2 당량인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  17. 제 13 항에 있어서,
    단계 (c)는 그리냐드 시약의 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  18. 제 13 항에 있어서,
    단계 (c)에서 제조한 화학식 6의 화합물을 오존분해하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
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  26. 유효성분으로 제12항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 암은 폐암, 간암, 위암, 대장암, 방광암, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 흑색종 또는 백혈병인 암 치료용 약제학적 조성물.
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