KR101427880B1 - 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법 - Google Patents

쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 쿠커비투릴은 시스테인과 매우 유사한 구조를 갖고 있는 호모시스테인을 선택적으로 결합하여 쿠커비투릴 내부에 내포함으로써 호모시스테인을 쉽게 구별하고, 선택적으로 감지하여 자기조립체를 생성함으로써, 생체 내 호모시스테인의 검출 및 정량화할 수 있는 효과가 있다.

Description

쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법{Self-assembly of cucurbituril-homocystein and method for preparing the same}
본 발명은 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
호모시스테인은 신체 내에서 단백질을 분해할 때 생성되는 물질로서, 체내 조직의 생성, 유지를 위해서 일정량의 호모시스테인을 필요로 하지만, 상기 호모시스테인이 과량이 되는 경우에는 심장 질환과 동맥경화, 치매 등 혈관성 질환의 중요한 원인이 된다. 또한, 호모시스테인의 생성과 제거에 관련된 단백질들의 돌연변이로 인하여 체내에 호모시스테인이 축적되면 중추신경계 장애로 인한 시각 장애, 정신 지체 등의 병이 발생하는데 지난 30여 년간 희귀한 유전병의 하나로만 인식되어 의학계의 큰 주목을 끌지 못하였다. 그러나, 최근 호모시스테인이 새로운 심장병의 위험 인자로 인식되어 짐에 따라 많은 관심을 가지게 되었다.
고농도의 호모시스테인은 콜레스테롤 등 다른 물질들이 혈관에 축적되게 하여 동맥 혈관벽의 손상을 일으키며, 이렇게 손상된 동맥은 결국 좁아지거나 완전히 막히게 되어 관상동맥질환, 뇌졸중, 심장마비 등 혈관성 질환을 일으키는 원인이 되는데, 이러한 호모시스테인과 관련된 혈관 내피 세포의 여러 가지 해부학적, 기능적인 이상이 다양하게 보고되고 있다.
이에 호모시스테인으로 인한 증상의 치료가 원활히 이루어지기 위해서는 호모시스테인의 생체 내 정량은 매우 중요한데, 유전적으로 선천성 호모시스테인요증에 취약한 동유럽 등에서는 신생아 대사 질환 선별 검사를 의무화하고 있고, 1992년부터 일부 선진국에서는 신생아를 대상으로 MS-MS의 분석기(질량 분광법)를 이용하여 소량의 혈액으로 호모시스테인요증을 포함한 40여 종의 유전성 대사 질환을 진단하고 있다. 또한, 대한민국에서도 2006년부터 호모시스테인요증을 포함한 6가지 항목의 유전성 대사 질환을 검사, 진단하고 있다.
현재 호모시스테인의 측정방법으로는 GC-MS(질량분광법)와 HPLC(high perfomance liquid chromatography; 고성능 액체 크로마토그래피) 및 면역학적 측정방법이 있다. 그러나 고가의 장비와 많은 시간을 필요로 하는 문제점이 있어, 성인을 대상으로 하는 호모시스테인 검사는 매우 미흡한 실정이다.
따라서, 이러한 호모시스테인의 검출과 정량 방법에 대한 개발의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 호모시스테인의 선택적인 검출과 정량 방법에 대해 연구하던 중, 쿠커비투릴(cucurbitu[7]ril)이 호모시스테인을 선택적으로 결합하여 자기조립체를 형성하는 특성을 발견하고, 호모시스테인을 선택적으로 감지할 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 자기조립체를 형성하는 쿠커비투릴의 특성을 이용하여 생물학적 시료에서 호모시스테인의 검출 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 쿠커비투릴이 호모시스테인과 선택적으로 결합하는 특성을 이용하여, 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 자기조립체를 형성하는 쿠커비투릴의 특성을 이용하여 생물학적 시료에서 호모시스테인의 검출 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 쿠커비투릴은 시스테인과 매우 유사한 구조를 갖고 있는 호모시스테인을 선택적으로 결합하여 쿠커비투릴 내부에 내포함으로써 호모시스테인을 쉽게 구별하고, 선택적으로 감지하여 자기조립체를 생성함으로써, 생체 내 호모시스테인의 검출 및 정량화할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 시스테인의 핵자기공명분광법에 의한 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 2는 시스테인과 쿠커비투릴[7]의 핵자기공명분광법에 의한 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 쿠커비투릴[7]의 당량수에 따른 시스테인의 핵자기공명분광법에 의한 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4는 호모시스테인의 핵자기공명분광법에 의한 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5는 호모시스테인과 쿠커비투릴[7]의 핵자기공명분광법에 의한 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 6 및 도 7은 쿠커비투릴[7]의 당량수에 따른 호모시스테인과의 핵자기공명분광법에 의한 1H-NMR 분석 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 8은 쿠커비투릴[7]과 호모시스테인의 등온적정실험 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 쿠커비투릴[7]의 양에 따른 시스테인의 결합에 의한 흡광도를 나타낸 도이다.
도 10은 쿠커비투릴[7]의 양에 따른 호모시스테인의 결합에 의한 흡광도를 나타낸 도이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴(cucurbituril) 내부에, 호모시스테인(homocystein)이 내포되어 결합되어 있는 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체를 제공한다.
Figure 112012093122745-pat00001
또한, 본 발명은 호모시스테인을 투입한 D2O 용액에, 상기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴을 투입한 D2O 용액을 가하고 반응시켜 자기조립체를 형성하는 것을 특징으로 하는, 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체는, 쿠커비투릴과 호모시스테인을 선택적으로 결합하여 쿠커비투릴 내부에 호모시스테인을 내포한 것을 특징으로 한다.
즉, 본 발명에 따른 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체는, 쿠커비투릴이 시스테인과는 결합하지 않으나, 시스테인과 매우 유사한 구조를 갖고 있는 호모시스테인만을 쿠커비투릴 내부에 내포함으로써, 호모시스테인을 쉽게 구별하여 선택적으로 감지할 수 있다.
일반적으로, 쿠커비투릴은 둥글넓적한 호박 모양을 하고 있는 나노물질로서 내부가 비어 있어 다양한 분자나 이온이 들어갈 수 있는 형태를 갖고 있다. 쿠커비투릴은 글리코투릴이라 불리는 분자가 모여 만들어지는 나노물질로 분자의 수가 많을수록 쿠커비투릴의 크기는 커지고, 움직임은 더 유연해지는 특성이 있다.
시스테인은 하기 화학식 2로 표현되며,
Figure 112012093122745-pat00002
호모시스테인은 하기 화학식 3으로 표현된다.
Figure 112012093122745-pat00003
본 발명의 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체는 하기와 같이 제조된다.
먼저, D2O에 호모시스테인을 가하여 호모시스테인 용액을 제조한다. 그 후, D2O에 쿠커비투릴을 가하여 쿠커비투릴 용액을 제조하고, 이 쿠커비투릴 용액을 상기 호모시스테인 용액에 가하여 충분히 흔들어주면 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체가 형성된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴을 이용하여 생물학적 시료 내에서 호모시스테인을 검출 및 정량하는 방법을 제공한다.
상기 생물학적 시료는 혈액, 소변,침, 눈물 및 땀 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 쿠커비투릴을 이용할 경우, 시스테인과 극히 유사한 구조를 갖고 있는 호모시스테인을 쉽게 선택적으로 감지하여, 생물학적 시료 내의 호모시스테인을 감지 및 정량하는데 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 비교예 1> 쿠커비투릴의 내부에 시스테인 자가 조립체의 형성 실험
D2O 1.0ml에 시스테인 1.0 X 10-5mol을 투입하여 제조한 용액을 0.7ml 채취하여 NMR 전용 튜브에 담아 시료 1을 만들어 핵자기공명분광법으로 분석하였다.
D2O 0.5ml에 쿠커비투릴[7] 1.0 X 10-5mol을 투입하여 제조한 용액을 35μl (0.1eq) 채취하여 상기 시료 1에 넣어준 후 충분히 흔들어 자가조립이 될 수 있는 환경을 만들어 준 후, 핵자기공명분광법으로 분석하였다. 이 후, 상기 과정을 여러번 반복하였다.
핵자기공명분광법을 통해 수소 신호의 적분비가 14:1이 될 때, 1:1 당량으로 반응하였다고 판단하고, D2O 0.5ml에 쿠커비투릴[7] 1.0 X 10-5mol을 투입하여 제조한 용액을 35μl (0.1eq)씩 더 첨가하여 수소 신호가 이동되는지 확인하여 화학적 이동이 없을 때 1:1 당량비로 결합하였다고 최종적으로 판단하는 방식으로 실험을 수행하였다.
측정기기는 FT-NMR(Bruker DPX400)을 공명주파수 1H = 400MHz로, 측정 조건으로 측정핵종은 1H, 사용 용매는 D2O, 측정 온도는 실온으로 하여 핵자기공명분광법에 의한 분석을 수행하였다.
시스테인, 시스테인과 쿠커비투릴[7], 및 쿠커비투릴[7]의 당량수에 따른 시스테인의 1H NMR 분석 결과는 각각 도 1 내지 도 3에 나타내었으며, 이의 동정 결과는 각각 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.
시스테인의 핵자기공명분광법(1H NMR) 스펙트럼
화학적 이동(ppm) 적분비 동정결과
4.00-3.98 1 a
3.14-3.01 2 b
시스테인과 쿠커비투릴[7]의 핵자기공명분광법(1H NMR) 스펙트럼
화학적 이동(ppm) 적분비 동정결과
3.83 1 a
2.88 2 b
도 1 내지 도 3 및 표 1 내지 표 2에 나타난 바와 같이, 시스테인 분자의 탄소 골격에 달린 수소 신호가 쿠커비투릴[7]을 첨가한 후 수소 신호가 매끄러워지는 현상으로부터 1:1 초분자체의 가역적인 조립과 분해가 매우 빠른 속도로 반복되고 있음을 확인하였다.
< 실험예 1> 쿠커비투릴의 내부에 호모시스테인 자가 조립체의 형성 실험
D2O 1.0ml에 호모시스테인 1.0 X 10-5mol을 투입하여 제조한 용액을 0.7ml 채취하여 NMR 전용 튜브에 담아 시료 2를 만들어 핵자기공명분광법으로 분석하였다.
D2O 0.5ml에 쿠커비투릴[7] 1.0 X 10-5mol을 투입하여 제조한 용액을 35μl (0.1eq) 채취하여 상기 시료 2에 넣어준 후 충분히 흔들어 자가조립이 될 수 있는 환경을 만들어 준 후, 핵자기공명분광법으로 분석하였다. 이 후, 상기 과정을 여러번 반복하였다.
핵자기공명분광법을 통해 수소 신호의 적분비가 14:1이 될 때, 1:1 당량으로 반응하였다고 판단하고, D2O 0.5ml에 쿠커비투릴[7] 1.0 X 10-5mol을 투입하여 제조한 용액을 35μl (0.1eq)씩 더 첨가하여 수소 신호가 이동되는지 확인하여 화학적 이동이 없을 때 1:1 당량비로 결합하였다고 최종적으로 판단하는 방식으로 실험을 수행하였다. 측정기기 및 측정조건은 상기 비교예 1과 동일한 조건으로 실험을 수행하였다.
호모시스테인, 호모시스테인과 쿠커비투릴[7], 쿠커비투릴[7]의 당량수에 따른 호모시스테인의 분석 결과는 각각 도 4 내지 도 7에 나타내었으며, 이들의 동정 결과는 각각 표 3 및 표 4에 나타내었다.
호모시스테인의 핵자기공명분광법(1H NMR) 스펙트럼
화학적 이동(ppm) 적분비 동정결과
3.87-3.84 2 a
2.69-2.56 2 c
2.20-2.05 2 b
호모시스테인과 쿠커비투릴의 핵자기공명분광법(1H NMR) 스펙트럼
화학적 이동(ppm) 적분비 동정결과
3.60 2 a
2.13 2 c
1.82-1.80 2 b
도 4 내지 도 7, 및 표 3 및 표 4에 나타난 바와 같이, 호모시스테인 분자의 탄소골격에 달린 수소 신호가 쿠커비투릴[7]을 첨가한 후 오른쪽으로 크게 이동하는 것을 확인하였다. 이는 호모시스테인 분자가 전하가 풍부한 쿠커비투릴[7] 공동에 성공적으로 수용되었음을 확인할 수 있었으며, 수소 신호가 매끄러워지는 현상으로부터 1:1 초분자체의 가역적인 조립과 분해가 매우 빠른 속도로 반복되고 있음을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> 쿠커비투릴과 호모시스테인 간의 등온 적정 열량측정법( Isothermal titration calorimeter ; ITC )에 의한 열량 측정
모든 열량측정 실험은 VP-ITC 적정 열량측정기(마이크로칼 인크; MicroCal Inc; 미국 메사추세츠주 노샘프턴)로 25℃, pH 값은 중성에서 수행하였다.
호스트(Host)로 사용될 시료 3은 정제수 5.0ml에 호모시스테인을 2.5 X 10-6mol을 투입하여 용액을 제조하였으며, ITC 전용 흡입기로 적당량 채취하여 시료 3을 등온 적정기기에 투입하였다.
게스트(Guest)로 사용될 시료 4는 정제수 3.0ml에 쿠커비투릴[7]을 8.99 X 10-5mol을 투입하여 용액을 제조하였으며, ITC 전용 흡입기로 적당량 채취하여 시료 4를 등온적정기기에 투입하였다.
상기 열량 측정의 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 용액 상태의 물질 사이의 화학 반응 시 발생하는 발열 또는 흡열에너지를 측정하여 열역학적 성질을 구하는 기기인 등온적정실험을 통하여 호모시스테인이 쿠커비투릴[7]과 결합한다는 것을 확인하였다.
< 실험예 3> DTNB Assay (5,5'- dithiobis -(2- nitrobenzoic acid ))를 이용한 흡광도 조사
호모시스테인과 시스테인의 교정 곡선(calibration curve)을 구한 후, 양성 대조군으로 시스테인 혹은 호모시스테인, 음성 대조군으로서 아이오도아세트아마이드(Iodoacetamide)와 시스테인의 화합물 또는 아이오도아세트아마이드(Iodoacetamide)와 호모시스테인의 화합물을 제조하였다. 또한, 실험군으로서 호모시스테인과 쿠커비투릴[7]의 화합물 48~480nmol, 및 시스테인과 쿠커비투릴[7]의 화합물 240nmol을 제조한 후, DTNB 검정 실험 후 412nm에서 흡광도를 조사하였다. 상기 실험에 대한 결과를 도 9 내지 도 10에 나타내었다.
도 9에 나타난 바와 같이, 시스테인과 쿠커비투릴[7]이 서로 결합하지 않음을 확인하였으며, 도 10에 나타난 바와 같이, 호모시스테인과 쿠커비투릴[7]이 서로 결합함을 확인하였다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴(cucurbituril) 내부에, 호모시스테인(homocystein)이 내포되어 결합되어 있는 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체.
    [화학식 1]
    Figure 112012093122745-pat00004
  2. 호모시스테인을 투입한 D2O 용액에, 하기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴을 투입한 D2O 용액을 가하고 반응시켜 자기조립체를 형성하는 것을 특징으로 하는, 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112012093122745-pat00005
  3. (1) 호모시스테인을 포함하는 분리된 생물학적 시료에, 하기 화학식 1로 표시되는 쿠커비투릴을 포함하는 D2O 용액을 가하여 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체를 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 쿠커비투릴-호모시스테인 자기조립체에 대한 분광학적 분석을 하는 단계;를 포함하는, 쿠커비투릴을 이용한 호모시스테인의 검출 또는 정량방법.
    [화학식 1]
    Figure 112014044040180-pat00006
  4. 제3항에 있어서,
    상기 쿠커비투릴의 평균농도는 40 내지 500 nmol/mL 범위인 것을 특징으로 하는, 쿠커비투릴을 이용한 호모시스테인의 검출 또는 정량방법.
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