KR101404973B1 - 쿠커비투릴을 이용한 인슐린 나노 섬유화 제어 방법 - Google Patents

쿠커비투릴을 이용한 인슐린 나노 섬유화 제어 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인슐린의 나노섬유화 수준을 제어하고 또한 나노섬유들을 서로 분산할 수 있는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인슐린의 나노섬유화 정도가 제어됨에 따라 다양한 크기의 나노섬유를 조성할 수 있고, 또한 나노섬유간 분산을 유도함에 따라 단백질 나노섬유의 제조과정에서 섬유의 길이 제어 및 섬유간 분산이 필요할 경우 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 쿠커비투릴 화합물을 이용하여 인슐린의 나노 섬유화를 제어하는 방법으로 이루어진다.

Description

쿠커비투릴을 이용한 인슐린 나노 섬유화 제어 방법{CUCURBITURILL AS INSULIN NANOFIBRIL CONTROLLER AND DISPRESING AGENT}
본 발명은 인슐린의 나노섬유화 수준을 제어하고 또한 나노섬유들을 서로 분산할 수 있는 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인슐린의 나노섬유화 정도가 제어됨에 따라 다양한 크기의 나노섬유를 조성할 수 있고, 또한 나노섬유간 분산을 유도함에 따라 단백질 나노섬유의 제조과정에서 섬유의 길이 제어 및 섬유간 분산이 필요할 경우 사용할 수 있는 방법에 관한 것이다.
아밀로이드 단백질은 (amyloid protein) 베타 평판 구조의 형태로 서로 엉겨 응집되는 단백질을 의미하는데, 아밀로이드 단백질들의 베타 평판 응집현상은 다수의 질병과 관련된다.
대표적인 예로서 이형 당뇨의 아밀린(Amylin)(비특허문헌 1, 2), 치매의 (Alzheimer's disease) 베타 아밀로이드 (비특허문헌 3, 4) 및 타우 단백의 응집 (비특허문헌 5) 등이 있으며, 심지어는 동맥경화의 경우에도 아포지방단백질 A1의 (apolipoprotein A1) 응집이 관련이 되어있음이 보고되어 있다(비특허문헌 6, 7).
이처럼 나노단위의 단백질 응집은 문제를 불러일으킬 수 있고, 인슐린 또한 이 예외는 아니다. 후천성 당뇨환자의 혈당조절 방법으로 인슐린의 투여가 주로 사용되는데, 주된 투여 물질인 돼지 인슐린 (porcine insulin) 및 인간 재조합 인슐린 (human recombinant insulin) 모두 인슐린 단백질 응집을 일으킬 수 있으며, 이러한 현상이 아밀로이드성 암을 (amyloidic tumor) 유발할 수 있음이 수 차에 걸쳐 보고되었다 (비특허문헌 8, 9, 10).
이에 더불어, 이러한 아밀로이드성 나노섬유는 (amyloid fibril) 새로운 나노소재로서의 가능성이 보고되고 있는데, 이는 강철에 비견되는 인장력을 (tensile strength) 가진 것으로 알려진 거미줄이 아밀로이드성 나노섬유와 (spider silk) 유사한 물리적 성질을 가지는 것이나 (비특허문헌 11), 인슐린 나노섬유의 기계적 강도가 (0.6 ± 0.4 GPa) 거미줄 (0.9 - 1.5 GPa) 및 강철에 비교할 만하다는 것이 (0.6 - 1.8 GPa) 그 예이다(비특허문헌 12). 이외에도 아밀로이드성 나노섬유화는 자가조립 능력과 더불어 정렬된 나노구조를 형성할 수 있는 것들이 대표적인 예라 할 수 있다 (비특허문헌 13).
이외에도 아밀로이드성 나노섬유는 세포접착제로 사용될 수도 있는데, 예를 들어 장내세균이 컬리 (curli) 섬유를 만들어 장내세균을 보호하는 필름이 됨과 동시에 세균의 접착능력을 증대시키는 반응이 일어나며 (비특허문헌 14,15), 인위적인 반응으로는 아밀로이드 수화젤(hydrogel)을 만들어 신경세포의 접착 및 생장증가에 이용하는 방법(비특허문헌 16) 등이 알려져 있다.
이에 따라, 아밀로이드성 나노섬유의 질병 유발을 방지하고, 산업상 유용성을 높일 수 있는 새로운 방안에 대한 요구가 계속되고 있다.
한편 쿠커비투릴 화합물은 쿠커비투릴은 1905년 베렌드(R. Behrend), 마이어(E. Meyer), 러쉐(F. Rusche)에 의하여 최초로 보고된 물질로서, 이 논문에 따르면 우선, 우레아와 글리옥살(glyoxal)을 염산하에서 2시간동안 교반하여 글리코루릴을 합성한다. 이 글리코루릴(glycoluril)과 과량의 포름알데히드를 염산(HCl) 존재하에서 축합시켜 무정형의 침전을 얻은 다음, 이를 뜨거운, 진한 황산으로 녹이고 물로 희석하면 결정 상태로 얻을 수 있었다. 그 이후 1981년 목(W. Mock)과 공동 연구자들을 이 물질이 여섯개의 단량체가 모여 고리를 이룬 거대고리 화합물로 C36H36N24O12의 화학식을 갖는다는 사실을 밝혔으며 X-선 회절법에 의해 그 구조를 확인하였다(J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7367). 여기서, 쿠커비투[6]릴의 개선된 합성 방법이 공지되었다(DE 196 03 377 A1). 또한 온도를 낮춰서 반응조건을 조절하여 다양한 쿠커비투릴의 동족체들의 합성방법이 보고되었다.(US 제6,365,734호) 또한 이러한 쿠커비투릴의 동족체외에 수용성 및 지용성 쿠커비투릴의 화합물(PCT/
KR02/01259)과 그 제조방법이 개시되었으며, 대한민국 특허 공개 10-2005-0103364, WO 2000/068232(2000.11.16) 등이 제조 방법이 개시되어 있다.
1. HAATAJA, Leena. Islet Amyloid in Type 2 Diabetes, and the Toxic Oligomer Hypothesis. Endocrine Reviews, 2008, 29 (3), ISSN 0163-769X, 303-316 2. HOPPENER, J.W. Islet Amyloid and Tpye 2 Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine, 2000, 343 (6), ISSN 0028-4793, 411-419 3. HARDY, John. The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics, Science, 2002, 297, ISSN 0036-8075, 353-356 4. FERREIRA, S.T. Soluble Protein Oligomers as Emerging Toxins in Alzheimer's and Other Amyloid Diseases. IUBMB Life, 2007, 59 (4-5), ISSN 1521-6551, 332-345 5. BALLATORE, Carlo. Tau-mediated Neurodegeneration in Alzheimer's Disease and Related Disorders. Nature Reviews Neuroscience, 2007, 8, ISSN 1471-003X, 663-672 6. WESTERMARK, Per. Apolipoprotein A1-Derived Amyloid in Human Aortic Atherosclerotic Plaques. American Journal of Pathology, 1995, 147 (5), ISSN 0002-9440, 1186-1192 7. RAMELLA, N.A. Human Apolipoprotein A-I-Derived Amyloid: Its Association with Atherosclerosis, MUCCHIANO, G.I. Apolipoprotein A-1-Derived Amyloid in Atherosclerosis. American Journal of Clinical Pathology, 2001, 115 (2), ISSN 1943-7722, 298-303 8. DISCHE, F.E. Insulin as an Amyloid-Fibril Protein at Sites of Repeated Insulin Injections in a Diabetic Patient, Diabetologia, 1998, 31 (2), ISSN 0012-186X, 158-161 9. SIE, M.P.S. Human Reconbinant Insulin any Amyloidosis: an Unexpected Association, The Netherlands Journal of Medicine, 2010, 68 (3), ISSN 0300-2977, 138-140 10. SHIKAMA, Yasuyoshi. Localized Amyloidosis at the Site of Repeated Insulin Injection in a Diabetic Patient, Internal Medicine, 2010, 49 (5), ISSN 0918-2918 , 397-401 11. KENNEY, J.M. Amyloidogenic Nature of Spider Silk, Eurupean Journal of Biochemistry, 2002, 269, ISSN 0014-2956, 4159-4163. 12. SMITH, J.F. Characterization of the Nanoscale Properties of Individual Amyloid Fibrils, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2006, 103, ISSN 0027-8424, 15806-15811 13. CHERNY, Izhack. Amyloids: Not Only Pathological Agents but Also Ordered Nanomaterials, Angewandte Chemie International Edition, 2008, 47, ISSN 1433-7851, 4062-4069 14. BARNHART, M.M. Curli Biogenesis and Function, Annual Review of Microbiology, 2006, 60, 0066-4227, 131-147. 15. COSTERTON, J.W. Bacterial Biofilms: A Common Cause of Persistent Infections, Science, 1999, 284, ISSN 0036-8075, 1318-1322 16. HOLMES, T.C. Extensive Neurite Outgrowth and Active Synapse Formation on Self-assembling Peptide Scaffolds, Proceedings of the National Academy of Sciences, 2000, 97, ISSN 0027-8424, 6728-6733.
아밀로이드성 나노섬유의 산업적 이용과정에서 원하는 성질을 얻기 위해 나노섬유의 나노섬유화의 정도를 결정하여 그 크기를 제어하는 방법이 필수적이며, 또한 아밀로이드 나노섬유의 특성에 따른 지나친 응집을 제한하기 원하는 경우 나노섬유의 분산을 유도하는 방법이 필요하다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위해서, 본 발명은 인슐린에 쿠커비투릴 화합물을 혼합하여 인슐린의 나노 섬유화를 제어하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 쿠커비투릴 화합물은 쿠커비투릴[6], 쿠커비투릴[7], 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 인슐린의 나노 섬유화의 제어는 생성되는 인슐린 나노섬유의 길이와 크기의 제어 및/또는 나노 섬유간 분산 제어를 포함하며, 또한 인슐린이 나노섬유화 되는 조건에서의 나노 섬유화 반응의 억제나 추가적인 섬유화의 억제 또는 지체, 나노 섬유간 분산도의 향상을 포함하는 것으로 이해된다. 이론적으로 한정된 것은 아니지만, 쿠커비투릴 화합물과 인슐린의 주인-손님 화학을 통하여 인슐린의 섬유화 정도가 제어되게 된다.
본 발명에 있어서, 상기 인슐린 나노섬유화의 제어는 쿠커비투릴 화합물의 농도 및 투입 시간의 제어에 의해서 이루어질 수 있다.
본 발명의 실시에 있어서, 인슐린 나노섬유화의 적절한 제어를 위해서 쿠커비투릴 화합물의 농도는 인슐린의 농도의 1~20배, 바람직하게는 1.5~10 배인 것이 좋다.
본 발명의 바람직한 실시에 있어서, 상기 인슐린의 나노 섬유화의 억제를 위해서 쿠커비투릴 화합물은 나노섬유화의 시작 전에 투입되는 것이 바람직하다. 또한, 인슐린의 나노 섬유화가 진행되는 도중 추가적인 나노 섬유화의 억제 및/또는 분산을 위해서 쿠터비투릴 화합물은 반응 시작 후 10시간 이내, 바람직하게는 5시간 이내, 보다 더 바람직하게는 3시간 이내에 투입되는 것이 좋다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 쿠커비투릴 화합물의 인슐린의 나노 섬유화 제어물질로서의 용도를 개시하며, 예를 들어, 반응 억제제 또는 분산 재재로서의 용도를 개시한다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 쿠커비투릴 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 나노섬유화 억제제 또는 분산제를 제공한다. 본 발명에 있어서, 상기 분산제는 생성되는 인슐린 나노섬유의 분산성을 향상시키는 제재로 이해된다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 쿠커비투릴 화합물을 이용하여 인슐린 아밀로이드의 형성을 억제하고, 인슐린 아밀로이드의 형성으로 인해 유발되는 각종 질병의 예방 또는 치료하는 방법이나 화합물로의 용도를 제공한다.
위의 과제들에 대해 본 발명은 쿠커비투릴 화합물, 특히 쿠커비투릴[6], 쿠커비투릴[7]과 인슐린의 주인-손님 화학을 통하여 인슐린의 섬유화 정도를 제어할 수 있음을 밝히고 있으며, 이에 따라 아밀로이드성 나노섬유의 제조에서 그 크기를 제어하고 필요에 따라 나노섬유의 분산을 일으키는 방법을 제시하고 있다.
도 1은 pH ~2.8, 50 ℃에서 인슐린 10 μM과 인슐린에 쿠커비투릴[6], 쿠커비투릴[7] 100 μM를 섞었을 때의 시간에 따른 나노섬유화 진행정도를 형광의 세기에 대한 정보로 얻은 데이터이다.
도 2는 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[6]를 농도별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 형광의 세기에 대한 정보로 얻은 데이터이다.
도 3은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[7]를 농도별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 형광의 세기에 대한 정보로 얻은 데이터이다.
도 4는 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[6]를 시간별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 형광의 세기에 대한 정보로 얻은 데이터이다.
도 5는 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[7]를 시간별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 형광의 세기에 대한 정보로 얻은 데이터이다.
도 6은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[6]를 농도별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 투과전자형미경 및 광학현미경 이미지로 얻은 데이터이다.
도 7은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[7]를 농도별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 투과전자형미경 및 광학현미경 이미지로 얻은 데이터이다.
도 8은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[6]를 시간별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 투과전자형미경 및 광학현미경 이미지로 얻은 데이터이다.
도 9은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[7]를 시간별로 첨가했을 때의 나노섬유화 진행정도를 투과전자형미경 및 광학현미경 이미지로 얻은 데이터이다.
도 10은 쿠커비투릴[7]를 농도별로 첨가했을 때의 세포독성도 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[7]를 농도별로 첨가했을 때의 세포독성도 결과를 나타낸 그래프이다.
도 12은 인슐린 10 μM에 쿠커비투릴[7]를 시간별로 첨가했을 때의 세포독성도 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 상세하게 설명한다.
Thioflavin T의 (이하 ThT)는 베타 판상구조에 선택적인 결합이 가능하므로, 나노섬유화 정도의 측정 수단으로 ThT 형광이 많이 이용된다. pH를 ~3, 온도를 50 ℃로 조정하여 인슐린의 나노섬유화를 인위적으로 유도하는 환경을 조성하고, 쿠커비투릴[6] 및 쿠커비투릴[7]을 넣음으로서 발명의 실현이 가능하다. 쿠커비투릴[6] 및 쿠커비투릴[7]은 Sigma-Aldrich Korea에서 구매하였다.
실시예 1
위의 조건에서 인슐린 10 μM 의 농도에 대해 쿠커비투릴[6] 또는 쿠커비투릴[7] 100 μM 투입하였을 때의 실험 결과가 도 1에 제시되어 있다. 여기서 쿠커비투[n]릴의 투입 시 형광의 증가량이 없으므로 나노섬유화 반응이 억제되는 것을 알 수 있다.
실시예 2
도 2 및 도 3에서 보이는 것처럼 나노섬유 제조 시작 시점에서의 인슐린 농도 대비 쿠커비투릴[6] 및 쿠커비투릴[7] 농도비를 조절함으로써 나노섬유화의 정도를 제어할 수 있다. 다만 쿠커비투릴[7]은 인슐린의 1.5배의 농도로도 (15 μM) 충분한 효과를 발휘할 수 있으며, 반면 쿠커비투릴[6]는 위의 환경에서 나노섬유화를 제한을 위해서는 10배가량의 농도를 (100 μM) 필요로 했는데, 쿠커비투릴[6]와 쿠커비투릴[7]의 농도에 따라 나노섬유화의 정도가 제어되었다.
실시예 3
도 4, 도 5에서 보듯이 일정 시간 이상 나노섬유화를 진행시킨 이후에 쿠커비투릴[6] 또는 쿠커비투릴[7]을 투여함으로서 추가적인 나노섬유화를 제한시킬 수 있다. 이때 투여한 농도는 인슐린의 10배이다. (100 μM) 따라서 투여 농도를 조절하거나 투여 시간을 조절하여 나노섬유화의 정도를 제한할 수 있으며, 이를 이용해 아밀로이드성 나노섬유의 제조과정에서 필요에 따라 능동적으로 크기를 제어하거나 나노섬유화를 정지시킬 수 있다.
실시예 4
도 2로부터 도 3까지의 형광 측정을 통한 나노섬유화 정도의 변화를 확인하기 위해 투과전자현미경 및 광학현미경 이미지를 얻었다. 도 6, 도 7은 각각 쿠커비투릴[6]과 쿠커비투릴[7]의 농도를 조절하였을 때의 이미지이고, 쿠커비투릴[6] 및 쿠커비투릴[7]의 농도를 감소시킨 경우, 나노섬유의 전반적인 길이가 길어짐을 확인할 수 있으며, 동시에 나노섬유간의 분산효과도 감소하였고, 이는 도 2 및 도 3의 내용과도 일치한다.
실시예 5
마찬가지로 도 8, 도 9는 쿠커비투릴[6]과 쿠커비투릴[7]의 투여시간을 조절하였을 때의 이미지이다. 쿠커비투릴[6]과 쿠커비투릴[7]의 투여시간을 늦게 만든 경우 평균적인 길이가 증가함과 동시에 나노섬유간의 분산효과가 감소하였고, 도 4와 도 5의 내용에 부합한다.
실사예 6
도 10는 쿠커비투릴[7]의 투여 농도를 조절하였을 때 얻은 세포독성도 조사 결과이다. 쿠커비투릴[7]의 농도가 50 μM 이상일 때 유의한 독성이 발견되었다.
도 11는 인슐린이 있는 조건 하에서 쿠커비투릴[7]의 투여 농도를 조절하였을 때 얻은 세포독성도 결과이다. 인슐린 나노섬유 자체만 투여하였을 경우, 30%정도의 세포 괴사율을 보였으나, 인슐린 10 μM 에 대해 쿠커비투릴[7]의 농도가 50 ~ 100 μM 수준에서는 대조군으로 사용된 둘베코인산 완충용액과 (DPBS) 비견되는 수준으로 회복되었음이 관측되었다. 다만, 그 이상의 농도에 대하여서는 쿠커비투릴[7]의 독성에 의해 세포괴사가 일어나나, 쿠커비투릴[7]의 농도가 500 μM 이었던 경우에서도 인슐린 나노섬유, 즉 아밀로이드에 의한 괴사효과보다 회복효과가 우세하였음을 관측하였다.
도 12는 인슐린이 있는 조건 하에서 쿠커비투릴[7]의 투여 시간을 조절하였을 때 얻은 세포독성도 결과이다. 이때 인슐린 10 μM 에 대해 쿠커비투릴[7] 100 μM 농도로 사용되었으며, 5시간 이후에 투여한 경우에도 인슐린 나노섬유에 의한 독성을 일부 완화함을 관측할 수 있으며, 3시간 이후에 투여한 경우에는 쿠커비투릴[7]을 100 μM 농도로 처음부터 투여한 것과 비슷한 효과를 가져왔음을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 인슐린에 쿠커비투릴 화합물을 혼합하여 인슐린의 나노 섬유화를 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 쿠커비투릴 화합물은 쿠커비투릴[6], 쿠커비투릴[7], 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인슐린의 나노 섬유화의 진행 중에 쿠커비투릴 화합물을 투입하여 나노 섬유의 성장을 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투입된 쿠커비투릴 화합물의 농도를 조절하여 나노 섬유화를 제어하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 투입된 쿠커비투릴 화합물의 농도는 인슐린 농도의 1배 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 쿠커비투릴 화합물은 인슐린과 반응 전 투입되거나, 인슐린의 섬유화 도중 투입되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 나노 섬유화는 아밀로이드성 나노 섬유화인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 쿠커비투릴 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 인슐린 섬유화 반응 조절제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 쿠커비투릴 화합물은 쿠커비투릴[6], 쿠커비투릴[7], 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 인슐리 섬유화 반응 조절제.
  11. 제9항에 있어서, 인슐린 섬유화 반응 조절제는 반응 억제제 또는 분산성 향상제인 것을 특징으로 하는 인슐린 섬유화 반응 조절제.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040096852A1 (en) 2000-11-24 2004-05-20 Chris Dobson Mixed fibrils
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US20060128606A1 (en) 1998-09-21 2006-06-15 Dobson Christopher M Fibrils
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Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060128606A1 (en) 1998-09-21 2006-06-15 Dobson Christopher M Fibrils
US20040096852A1 (en) 2000-11-24 2004-05-20 Chris Dobson Mixed fibrils
KR100554156B1 (ko) 2003-07-26 2006-02-22 학교법인 포항공과대학교 쿠커비투릴 유도체가 응집되어 형성된 나노 입자, 그 나노입자에 약물이 담지된 약제학적 조성물, 및 이들의 제조방법
KR100717954B1 (ko) 2005-10-07 2007-05-14 광주과학기술원 금속산화물 나노분말의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749518A (zh) * 2016-11-10 2017-05-31 国家纳米科学中心 一种含有双芘基团的多肽纳米材料及其制备方法和应用

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