KR101404613B1 - Method for preparation of chiral a-amino ketone derivatives - Google Patents

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Abstract

키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법이 개시되어 있다. 본 발명은, 키랄 유기 촉매 및 산 첨가제의 존재 하에서, 알킬 아릴 케톤(alkyl aryl ketone) 유도체와 디에틸 아조 디카르복실레이트(diethyl azo dicarboxylate)를 반응시키는 것을 특징으로 하여, 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.A process for preparing chiral alpha-amino ketone derivatives is disclosed. The present invention is characterized by reacting an alkyl aryl ketone derivative with diethyl azodicarboxylate in the presence of a chiral organic catalyst and an acid additive, It is possible to efficiently produce a chiral alpha-amino ketone derivative by using a chiral organic catalyst which is easy to handle.

Description

키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법{Method for preparation of chiral a-amino ketone derivatives}[0001] The present invention relates to a chiral alpha-amino ketone derivative,

본 발명은 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 특히 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조할 수 있는 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for producing a chiral alpha-amino ketone derivative, and more particularly, to a process for producing a chiral alpha-amino ketone derivative capable of efficiently producing an optically active substance having a high optical purity using a chiral organic catalyst.

자연에 존재하는 많은 생리활성분자들은 광학활성을 나타내는 한 가지 이성질체로만 구성된 경우가 많다. 대부분의 생리활성 분자의 경우 한 가지 입체 이성질체만 약리효과를 나타낸다고 알려져 있고, 다른 입체 이성질체는 부작용을 유발할 수 있는 위험성을 지니는 것으로 알려져 있어 키랄 화합물의 효율적인 합성방법에 대한 활발한 연구가 진행되고 있다. Many of the physiologically active molecules present in nature are often composed of only one isomer that exhibits optical activity. In the case of most physiologically active molecules, only one stereoisomer is known to exhibit a pharmacological effect, and other stereoisomers are known to have a risk of causing adverse effects, and active research on efficient synthesis of chiral compounds is underway.

키랄 화합물을 얻는 방법으로 가장 효율적이고 경제적이 방법은 비대칭 촉매를 이용한 방법으로 다양한 키랄 중간체를 제조하는 촉매 비대칭 반응의 개발은 의학화학분야에서 매우 중요하다. 비대칭 반응에 사용되고 있는 대부분의 촉매들은 공기 중이나 수분에 불안정하여 무수반응조건 등 까다로운 반응조건이 필요하여 산업적 활용에 큰 단점으로 지적되고 있다. 따라서 공기나 수분에 안정하고 저렴한 촉매를 이용한 비대칭 반응의 개발은 매우 필요하고 중요하다.The most efficient and economical method for obtaining chiral compounds is the development of catalytic asymmetric reactions for preparing various chiral intermediates by the method using an asymmetric catalyst is very important in the field of medical chemistry. Most of the catalysts used in the asymmetric reaction are unstable in the air or water and require severe reaction conditions such as anhydrous reaction conditions, which is pointed out as a serious disadvantage in industrial utilization. Therefore, it is very necessary and important to develop an asymmetric reaction using a stable and cheap catalyst for air or moisture.

본 발명의 목적은 키랄 유기 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.It is an object of the present invention to provide a process for preparing chiral alpha-amino ketone derivatives having high optical purity using a chiral organic catalyst.

본 발명의 다른 목적은 적은 양의 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 알파-아미노-케톤 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a process for preparing chiral alpha-amino-ketone derivatives using a small amount of chiral organic catalyst.

상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법은, 키랄 유기 촉매 및 산 첨가제의 존재 하에서, 알킬 아릴 케톤(alkyl aryl ketone) 유도체와 디에틸 아조 디카르복실레이트(diethyl azo dicarboxylate)를 반응시키는 것을 특징으로 한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a process for preparing a chiral alpha-amino ketone derivative, which comprises reacting an alkyl aryl ketone derivative with diethyl azodicarboxylate in the presence of a chiral organic catalyst and an acid additive diethyl azo dicarboxylate).

상술한 바와 같이, 본 발명에서 공기나 수분에 안정하고 취급이 용이한 키랄 유기 촉매를 이용하여 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다는 효과가 얻어진다.As described above, in the present invention, it is possible to efficiently produce a chiral alpha-amino ketone derivative using a chiral organic catalyst which is stable to air or moisture and easy to handle.

또한, 본 발명에 의하면, 광학 순도와 수율이 높은 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.According to the present invention, chiral alpha-amino ketone derivatives having high optical purity and high yield can be produced.

본 발명의 상기 및 그 밖의 목적과 새로운 특징은 본 명세서에 의해서 더욱 명확하게 될 것이다.These and other objects and novel features of the present invention will become more apparent from the following description.

먼저 본 발명에 따른 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법의 특징에 대해 설명한다. First, the process for producing the chiral alpha-amino ketone derivative according to the present invention will be described.

본 발명의 일 실시 예에 따른 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법은 키랄 유기 촉매와 산 첨가제 존재 하에서, 알킬 아릴 케톤 유도체와 디에틸 아조 디카르복실레이트를 반응시켜 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 제조할 수 있다. 상기 제조방법은 키랄 촉매를 이용하여 광학 순도가 높은 광학활성물질을 효율적으로 제조하기 위한 것이다.
A method for preparing a chiral alpha-amino ketone derivative according to an embodiment of the present invention comprises reacting an alkylarylketone derivative with diethyl azodicarboxylate in the presence of a chiral organic catalyst and an acid additive to prepare a chiral alpha-amino ketone derivative can do. The above production method is for efficiently producing an optically active substance having high optical purity using a chiral catalyst.

위 제조방법에서 사용되는 키랄 유기촉매는 하기 화학식 1, 화학식 2의 화합물이다.The chiral organic catalyst used in the above production process is a compound represented by the following general formula (1) or (2).

Figure 112012083854735-pat00001
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Figure 112012083854735-pat00002
Figure 112012083854735-pat00002

상기 화학식 1과 화학식 2에서 키랄 촉매의 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 2.5몰% 이다. 2.5몰% 사용하면 광학 순도와 수율이 높은 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.
In the above formulas (1) and (2), the content of the chiral catalyst is 2.5 mol% based on the total molar amount of the reactants. When 2.5 mol% is used, a chiral alpha-amino ketone derivative having high optical purity and yield can be efficiently produced.

알킬 아릴 케톤 (alkyl aryl ketone)유도체는 하기의 화학식 3의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.The alkyl aryl ketone derivative may be a compound having a structure represented by the following formula (3).

Figure 112012083854735-pat00003
Figure 112012083854735-pat00003

상기 화학식 3에서 Ar은 C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴 (furyl), 싸이에닐 (thienyl) 또는 피리딜 (pyridyl)일 수 있다.In Formula 3, Ar is a C 6 -C 14 aryl group or a C 4 -C 10 aromatic heterocyclic compound. The aryl group may be substituted with a C 1 -C 10 alkoxy group, an alkyl group, an aryl group substituted with a C 1 -C 10 alkylamine group, or a halogen. The aromatic heterocyclic compound may be furyl, thienyl or pyridyl.

상기 화학식 3에서 R1 은 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
In Formula 3, R < 1 > May be a C 1 -C 10 alkyl group.

상기 디에틸 아조 디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate)는 화학식 4를 갖는 화합물일 수 있다.The diethyl azodicarboxylate may be a compound having the formula (4).

Figure 112012083854735-pat00004
Figure 112012083854735-pat00004

상기 키랄 알파-아미노 케톤(α-amino ketone) 유도체는 화학식 5를 갖는 화합물일 수 있다.The chiral alpha-amino ketone derivative may be a compound having the formula (5).

Figure 112012083854735-pat00005
Figure 112012083854735-pat00005

상기 화학식 5에서 Ar은 C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴 (furyl), 싸이에닐 (thienyl) 또는 피리딜 (pyridyl)일 수 있다. 상기 화학식 5에서 R1은 C1-C10의 알킬기일 수 있다.
In the above formula (5), Ar is a C 6 -C 14 aryl group or a C 4 -C 10 aromatic heterocyclic compound. The aryl group may be substituted with a C 1 -C 10 alkoxy group, an alkyl group, an aryl group substituted with a C 1 -C 10 alkylamine group, or a halogen. The aromatic heterocyclic compound may be furyl, thienyl or pyridyl. In the formula (5), R < 1 & And may be a C 1 -C 10 alkyl group.

상기 산 첨가제 트리플루오로메탄술폰산(trifluoromethanesulfonic acid)은 화학식 6의 구조를 갖는 화합물일 수 있다.The acid additive trifluoromethanesulfonic acid may be a compound having the structure of Formula (6).

Figure 112012083854735-pat00006
Figure 112012083854735-pat00006

상기 화학식 6에서 첨가제 함량은 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로 5 몰%인 것을 특징으로 한다.
The content of the additive in the formula (6) is 5 mol% based on the total number of moles of the reactants.

또한, 본 발명의 일 실시 예에서, 알킬 아릴 케톤 유도체는 키랄 유기 촉매 및 산 첨가제 존재 하에서 디에틸 아조 디카르복실레이트와 반응시켜 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 제조할 수 있다.
Also, in one embodiment of the present invention, the alkylarylketone derivative can be reacted with diethyl azodicarboxylate in the presence of a chiral organic catalyst and an acidic additive to produce a chiral alpha-amino ketone derivative.

구체적인 반응식은 하기 반응식 1과 같다.The specific reaction formula is shown in the following Reaction Scheme 1.

[ 반응식 1 ] [Reaction Scheme 1]

Figure 112012083854735-pat00007
Figure 112012083854735-pat00007

상기 반응식 1에서 Ar, R1는 위에서 정의한 바와 같다.
In the above Reaction Scheme 1, Ar and R 1 are as defined above.

이하, 하기 실시 예 등에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 다만, 하기 실시 예 등은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are intended to illustrate the present invention, but the scope of the present invention is not limited thereto.

입체 선택적인 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 합성을 위해 하기 반응식 2, 3과 같이 키랄 유기촉매를 이용한 비대칭 반응을 수행한 결과 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.For the synthesis of stereoselective chiral alpha-amino ketone derivatives, asymmetric reactions using chiral organic catalysts as shown in the following Reaction Schemes 2 and 3 showed high yield and stereoselectivity.

하기 반응식 2와 같이 화학식 1, 화학식 2의 촉매를 사용하여 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 높은 수율과 입체선택성을 나타내었다.As shown in the following Reaction Scheme 2, the chiral alpha-amino ketone derivatives were obtained with high yield and stereoselectivity using the catalysts of Formulas 1 and 2.

[반응식 2] [Reaction Scheme 2]

Figure 112012083854735-pat00008

Figure 112012083854735-pat00008

촉매catalyst 시간(h)Time (h) 수율(%)a Yield (%) a 거울상 입체선택성(%)b Enantioselectivity (%) in the mirror image b 1One 화학식1Formula 1 2424 9090 9797 22 화학식2(2) 2424 9797 9191

a 정제한 수율 a purified yield

b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정함.
 b The enantiomeric ratio was determined using chiral HPLC.

하기 반응식 3과 같이, 2.5 몰%의 촉매량을 사용하여 키랄 알파-아미노 케톤 유도체를 합성하였고 그 결과를 표 2에 나타내었다.A chiral alpha-amino ketone derivative was synthesized using a catalyst amount of 2.5 mol% as shown in Reaction Scheme 3 below. The results are shown in Table 2.

[반응식 3] [Reaction Scheme 3]

Figure 112012083854735-pat00009

Figure 112012083854735-pat00009

3, Ar, R1 3 , Ar, R < 1 > 시간(d)Time (d) 수율(%)a Yield (%) a 거울상 입체선택성(%)b Enantioselectivity (%) in the mirror image b 1One 3a, Ph, Me 3a , Ph, Me 1One 5a, 90 5a , 90 9797 22 3b, Ph, Et 3b , Ph, Et 1One 5b, 96 5b , 96 9797 33 3c, 4-MeC6H4, Me 3c, 4-MeC 6 H 4 , Me 1One 5c, 90 5c , 90 9595 44 3d, 4-MeOC6H4, Me 3d, 4-MeOC 6 H 4 , Me 1One 5d, 98 5d , 98 9797 55 3e, 4-FC6H4, Me 3e, 4-FC 6 H 4 , Me 1One 5e, 90 5e , 90 9393 66 3f, 4-ClC6H4, Me 3f, 4-ClC 6 H 4 , Me 1One 5f, 93 5f , 93 9797 77 3g, 2-ClC6H4, Me 3 g , 2-ClC 6 H 4 , Me 33 5g, 90 5 g , 90 8585 88 3h, 2-thienyl, Me 3h , 2-thienyl, Me 1One 5h, 90 5h , 90 8585

a 정제한 수율 a purified yield

b 거울상입체이성질체 비율은 키랄 HPLC를 이용하여 결정함.
 b The enantiomeric ratio was determined using chiral HPLC.

[실시예 1][Example 1]

(R)-Diethyl 1-(1-oxo-1-phenylpropan-2-yl)hydrazine-1,2-dicarboxylate (5a)( R ) -Diethyl 1- (1-oxo-1-phenylpropan-2-yl) hydrazine-1,2-dicarboxylate ( 5a )

Figure 112012083854735-pat00010
Figure 112012083854735-pat00010

플라스크에 프로피오페논(propiophenone), 2 mmol, 아이소프로필알코올 3 mL, 상기 촉매 0.025 mmol, 트리프로오로메탄술폰산(trifluoromethanesulfonic acid) 0.05 mmol, 디에틸 아조 디카르복실레이트(diethyl azo dicarboxylate)를 넣고 40도에서 24시간 교반한다. 반응 진행이 완료되면 반응 혼합물을 농축 후, 컬럼크로마토크래피로 분리 정제하여 화학식 5를 90% 수율, 97% ee (enantiomeric excess)의 거울상 입체선택성으로 얻는다.To the flask was added propiolactone (propiophenone), 2 mmol, 3 mL of isopropyl alcohol, 0.025 mmol of the above catalyst, 0.05 mmol of trifluoromethanesulfonic acid, and diethyl azodicarboxylate, The mixture is stirred for 24 hours. When the reaction is complete, the reaction mixture is concentrated and then separated and purified by column chromatography to obtain the compound of formula 5 as an enantioselectivity of enantiomeric excess of 97% ee (90% yield).

[α]20 D = -38.6 (c = 1.0, CH2Cl2); 1H NMR (300MHz, CDCl3) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 4H); 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.20 (m, 6H); 13C NMR (CDCl3) δ 200.6, 157.0, 156.5, 156.3, 156.1, 134.5, 133.7, 133.3, 130.0, 129.6, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 77.2, 68.7, 67.9, 62.8, 62.0, 61.9, 59.1, 58.0, 25.6, 25.3, 14.9, 14.5, 14.4; HPLC (70:30, n-hexane : i-PrOH, 254 nm, 1.0 mL/min) Chiralpak AS column, tR = 5.73 min (minor), 8.77 min (major), 97% ee.
 [α] 20 D = -38.6 ( c = 1.0, CH 2 Cl 2); 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3): δ = 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 4H); 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 6H); 13 C NMR (CDCl 3) δ 200.6, 157.0, 156.5, 156.3, 156.1, 134.5, 133.7, 133.3, 130.0, 129.6, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 77.2, 68.7, 67.9, 62.8, 62.0, 61.9, 59.1, 58.0, 25.6, 25.3, 14.9, 14.5, 14.4; HPLC (70:30, n-hexane: i -PrOH, 254 nm, 1.0 mL / min) Chiralpak AS column, t R = 5.73 min (minor), 8.77 min (major), 97% ee.

Claims (7)

하기 [화학식 1] 또는 [화학식 2]의 구조를 갖는 키랄 유기 촉매와 산 첨가제 존재 하에서, 하기 [화학식 3]의 구조를 갖는 알킬 아릴 케톤 유도체를 하기 [화학식 4]의 구조를 갖는 디에틸 아조 디카르복실레이트와 반응시키는 것을 특징으로 하는 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112014001778057-pat00017

[화학식 2]
Figure 112014001778057-pat00018

[화학식 3]
Figure 112014001778057-pat00011

[화학식 4]
Figure 112014001778057-pat00019

상기 [화학식 3]에서 Ar은 C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴 (furyl), 싸이에닐 (thienyl) 또는 피리딜 (pyridyl)이다. 상기 R1은 C1-C10의 알킬기이다.An alkylaryl ketone derivative having a structure represented by the following formula (3) is reacted with a diethyl azodicarboxylic acid having a structure represented by the following formula (4) in the presence of a chiral organic catalyst having the structure of the following formula (1) or (2) Wherein the chiral alpha-aminoketone derivative is reacted with a carboxylate.
[Chemical Formula 1]
Figure 112014001778057-pat00017

(2)
Figure 112014001778057-pat00018

(3)
Figure 112014001778057-pat00011

[Chemical Formula 4]
Figure 112014001778057-pat00019

In the above formula 3, Ar is a C 6 -C 14 aryl group or a C 4 -C 10 aromatic heterocyclic compound. The aryl group may be substituted with a C 1 -C 10 alkoxy group, an alkyl group, an aryl group substituted with a C 1 -C 10 alkylamine group, or a halogen, and the aromatic heterocyclic compound may be substituted with furyl, thienyl, ) Or pyridyl. Wherein R < 1 & C 1 -C 10 alkyl group. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제 1항에 있어서,
상기 키랄 촉매의 함량은, 반응 물질들의 전체 몰수를 기준으로, 2.5 몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법. The method according to claim 1,
Wherein the content of the chiral catalyst is 2.5 mol% based on the total moles of reactants. 제 1항에 있어서,
상기 산 첨가제 트리플루오로메탄술폰산은 하기 [화학식 6]의 구조를 가지며, 하기 [화학식 6]에서 산 첨가제 함량은 반응물질들의 전체 몰수를 기준으로 5몰%인 것을 특징으로 하는 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법.
[화학식 6]
Figure 112014001778057-pat00015
The method according to claim 1,
Wherein the acid additive trifluoromethane sulfonic acid has the structure of the following formula 6 and the acid additive content in the following formula 6 is 5 mol% based on the total molar amount of the reactants: ≪ / RTI >
[Chemical Formula 6]
Figure 112014001778057-pat00015
 제 1항에 있어서,
상기 키랄 유기촉매 및 산 첨가제 존재 하에서, 하기 [반응식 1]과 같이 상기 알킬 아릴 케톤 유도체와 디에틸 아조 디카르복실레이트와 반응시켜 키랄 알파-아미노 케톤 유도체의 제조방법.
[반응식 1]
Figure 112014001778057-pat00016

상기 [반응식 1]에서 Ar은 C6-C14의 아릴기 또는 C4-C10의 방향족 헤테로 고리 화합물이다. 상기 아릴기는 C1-C10의 알콕시기, 알킬기, C1-C10알킬 아민기가 치환된 아릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있다. 상기 방향족 헤테로고리 화합물은 퓨릴 (furyl), 싸이에닐 (thienyl) 또는 피리딜 (pyridyl)이다. 상기 R1은 C1-C10의 알킬기이다.The method according to claim 1,
Reacting the alkylarylketone derivative with diethyl azodicarboxylate in the presence of the chiral organic catalyst and an acidic additive as shown in Reaction Scheme 1 below.
[Reaction Scheme 1]
Figure 112014001778057-pat00016

In the above Reaction Scheme 1, Ar is a C 6 -C 14 aryl group or a C 4 -C 10 aromatic heterocyclic compound. The aryl group may be substituted with a C 1 -C 10 alkoxy group, an alkyl group, an aryl group substituted with a C 1 -C 10 alkylamine group, or a halogen. The aromatic heterocyclic compound is furyl, thienyl or pyridyl. Wherein R < 1 & C 1 -C 10 alkyl group.
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Chemistry-An Asian Journal, 2008, Vol.3(5), pp. 810-820(online, 2008.04.15) *

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