KR101404331B1 - ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 원자 전이 라디칼 중합반응 및 아지드-알킨 고리첨가반응(Cyclo addition)인 클릭 반응을 통하여 합성된 고분자로 온도 및 ｐＨ에 의해 동시에 감응할 수 있는 하기 화학식으로 표시되는 고분자 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 고분자는 pH를 주요 자극으로 하여 민감하게 반응할 수 있을 뿐만 아니라, 부가적으로 온도에 반응할 수 있기 때문에, 용해성 변화에 더욱 정교한 조율이 가능한 기능성 고분자로서 다양한 분야에 응용이 가능하다.
<화학식>
Figure 112011011831000-pat00004

Description

ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 및 이의 제조 방법{Thermoresponsive polymers tunable by ｐＨ and method for preparing the same}
본 발명은 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 원자 전이 라디칼 중합반응 및 아지드-알킨 고리첨가반응(Cyclo addition)인 클릭 반응을 통하여 합성된 고분자로 온도 및 ｐＨ에 의해 동시에 감응할 수 있는 고분자 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
핵산, 단백질 및 당단백질과 같은 자연계에 존재하는 고분자화합물들의 구조형성 및 물리적 성질은 매우 다양한 자극 (pH, 온도, 빛, 전기장, 용매 등)에 의해 영향을 받는다. 생물의학 및 물질공학 분야에서는 이러한 분자들의 모방, 고분자화합물에 지능성을 부여하고자 하는 필요성이 꾸준히 증대됨으로 인하여, 주변 환경에 반응할 수 있는 고분자의 합성기술에 대해 관심을 기울이고 있다.
일반적으로 고분자에 친수기 그룹을 도입하게 되면, 그 고분자는 물에 의해 용해 또는 팽윤될 수 있게 된다. 이렇게 제조된 고분자는 일반적으로 온도의 증가에 따라 물에 대한 용해성은 증가하나, 메틸, 에틸 및 프로필 등과 같은 소수성 부분으로 구성된 고분자는 온도 증가에 따라 물 용해성이 감소하는 저임계용액온도(lower critical solution temperature, LCST)를 갖게 된다.
이러한 원리를 이용하는 경우 온도의 변화에 따라 민감하게 반응할 수 있는 고분자를 제조할 수 있는데, 이렇게 제조된 고분자는 LCST 이상으로 온도가 증가할 때 응축하여 젤이 되며 이러한 부류를 승온 하이드로젤이라 한다. 즉 친수성과 소수성 부분으로 구성된 고분자는 낮은 온도에서 고분자의 친수기와 물 분자 사이의 수소 결합이 우세하여 물에 용해되나, 온도를 증가시키면 고분자의 소수기 부분의 결합력이 우세하게 되므로 고분자의 소수기 부분의 응집이 발생한다.
이러한 LCST 거동을 보이는 선형 고분자는 가교되어 열에 민감한 하이드로젤 네트워크를 형성할 수 있으며, 이 하이드로젤은 가열시 좁은 온도 범위에서 부피 상전이를 통해 수축 또는 팽창하게 된다. 이와 같은 온도 감응성 고분자는 최근 약물전달시스템뿐만 아니라 생체재료로서 다양하게 연구가 진행되고 있다.
한편 산성 또는 염기적 대응 그룹을 갖는 고분자는 pH 변화에 의한 프로톤의 이동을 통해 하이드로젤을 형성할 수 있다. 팽윤은 pH, 이온강도 및 대응이온의 형태 등에 의하여 조절할 수 있다. pH 3 이하인 위와 중성인 장과 같이 서로 다른 pH를 나타내는 곳에 pH 자극 감응형 하이드로젤이 이용가능하다.
최근에는 다양한 외부자극에 의해 민감하게 반응할 수 있는 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
그 예로 각각의 블록(block)이 다른 자극에 반응할 수 있는 공유결합 또는 물리적 결합을 가진 블록 공중합체(block copolymer)는 다른 자극에 반응하여 다양한 초분자 구조로 자가조립이 가능하다.
그러나 이러한 블록 공중합체는 자발적으로 규칙성을 가진 형태로 배열하기 때문에 앞으로의 구조를 예측하기가 힘들뿐만 아니라, 실험적 조건에 의지하여야 하며, 디자인이 용이하지 않은 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 원자 전이 라디칼 중합법(atom transfer radical polymerization : ATRP) 및 클릭화학 반응의 단순한 조합을 통한 제조방법을 이용하는 경우, 수용액 상에서 pH 및 온도에 반응할 수 있는 아미노그룹이 기능화된 중합체를 용이하게 제조할 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 및 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1의 반복단위를 포함하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013090653898-pat00012
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸기를 나타낸다.
또한, 본 발명은
a) 원자 전이 라디칼 중합법을 통해 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 합성하는 단계;
b) 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 N-N'-디클로헥실카보디이미드 존재 하에 4-펜티노익 에시드와 반응시켜 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨을 합성하는 단계;
c) 상기 합성된 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨에 아지드 화합물을 첨가하여 클릭화학 반응을 형성하는 단계를 포함하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 a)단계는 극성용매에 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 촉매제 및 반응 개시제를 첨가하여 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 합성할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 a)단계의 극성용매는 아니솔과 메탄올이 혼합된 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 아니솔과 메탄올의 혼합비는 3:2의 부피비일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 a)단계의 촉매제는 CuCl 및 2-2'-바이피리딜의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 a)단계의 반응 개시제는 에틸-2-브로모이소부티레이트일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 b)단계는 디메틸포름아마이드 용매에 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), N-N'-디클로헥실카보디이미드, 4-펜티노익 에시드 및 촉매제를 첨가하여 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨을 형성할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 b)단계의 촉매제는 4-디메틸아미노피리딘일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 c)단계는 디메틸포름아마이드 용매에 상기 b)단계에서 합성된 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨과 아지드 화합물 및 촉매제를 첨가하여 클릭화학 반응을 형성할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 c)단계의 아지드 화합물은 2-아지도-1에틸아민, 2-아지도-1에틸-디메틸아민 및 2-아지도-1-에틸-디에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 c)단계의 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨 및 아지드 화합물의 혼합비는 2:1의 분자비일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 c)단계의 촉매제는 CuBr 및 PMDETA의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 고분자는 pH를 주요 자극으로 하여 민감하게 반응할 수 있을 뿐만 아니라, 부가적으로 온도에 반응할 수 있기 때문에, 용해성 변화에 더욱 정교한 조율이 가능한 기능성 고분자로서의 역할을 기대할 수 있다. 또한 본 발명의 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법은 원자 전이 라디칼 중합 반응과 클릭화학 반응을 이용한 단순한 시스템을 이용하여 고기능성을 갖는 고분자를 용이하게 제조할 수 있는 특징을 가진다.
도 1은 본 발명의 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 합성 반응식을 도식적으로 나타낸 것이다.
도 2는 PHEMA, PHEMA-알킨, 본 발명의 폴리머 P-2 및 P-3의 GPC 측정결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 PHEMA, PHEMA-알킨, 본 발명의 폴리머 P-1, P-2, P-3의 1H NMR 스펙트라를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 폴리머 (P-1, P-2, P-3) 수용액의 pH plot에 따른 투과율 (650nm)을 나타낸 그래프이다.
도 5a는 본 발명의 폴리머 P-1 수용액의 pH 수준에 따라 감응하는 온도의 변이 및 투과율 (650nm)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5b는 본 발명의 폴리머 P-2 수용액의 pH 수준에 따라 감응하는 온도의 변이 및 투과율 (650nm)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5c는 본 발명의 폴리머 P-3 수용액의 pH 수준에 따라 감응하는 온도의 변이 및 투과율 (650nm)을 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 5d는 본 발명의 폴리머 P-1, P-2, P-3의 온도 변이를 위한 pH 범위를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 폴리머 P-2 수용액의 pH8.0 (도 6a), pH8.5 (도 6b), pH9.0 (도 6c) 각각의 조건에서 온도 변화에 따른 1H NMR 스펙트라를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 폴리머 P-2 수용액의 각각의 pH (pH8.0, pH8.5, pH9.0)별 온도에 따른 디메틸 피크 적분 면적을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 반복단위를 포함하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013090653898-pat00013
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸기를 나타낸다.
본 발명의 고분자는 pH를 주요 자극으로 하여 민감하게 반응할 뿐만 아니라, 부가적으로 온도에도 반응할 수 있다. 따라서 용해성 변화에 더욱 정교한 조율이 가능한 기능성 고분자로서의 역할을 기대할 수 있다.
본 발명은 또한,
a) 원자 전이 라디칼 중합법을 통해 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 합성하는 단계;
b) 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 N-N'-디클로헥실카보디이미드 존재 하에 4-펜티노익 에시드와 반응시켜 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨을 합성하는 단계;
c) 상기 합성된 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨에 아지드 화합물을 첨가하여 클릭화학 반응을 형성하는 단계를 포함하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 이용하는 원자 전이 라디칼 중합법(atom transfer radical polymerization, 이하 간편하게 ‘ATRP’라 함)은 전이 금속 촉매를 기반으로 한 자유 라디칼 중합방법으로 고분자 화학 분야에서 가장 주목 받는 중합법 중 하나이다. 비닐 단량체의 ATRP는 할로겐화 알킬 화합물을 개시제로 사용하고, 전이금속/리간드 혼합물을 촉매로 사용한다. ATRP는 휴면(dormant) 개시제나 전이 금속 염으로 부터 원자전이(대게 할로겐)에 기반을 두고 있으며, 할로겐 원소가 전이될 때, 전이 금속이 산화되고 자유 라디칼이 생성되게 된다. 휴면종과 활성종 고분자 사슬사이의 낮은 평형상태가 중합을 조절하며, 특히 사슬 성장 속도상수로 표현되는 라디칼 성장은 라디칼과 라디칼간의 커플링에 의한 종결반응을 줄이기에 충분히 작고, well defined 고분자와 다양한 단량체, 개시제, 리간드를 사용하는 새로운 구조의 고분자를 합성할 수 있다. 사슬의 성장은 단량체 분자가 생성된 자유라디칼과 붙으면서 고분자 사슬이 성장하며, 성장하는 고분자 사슬이 휴면사슬로 전환되는 동안, 산화된 전이금속 복합체가 환원되며 촉매가 생성되게 된다.
또한 본 발명에 이용하는 클릭화학(click chemistry) 반응은 아지드-알킨 고리첨가반응(Cyclo addition)으로서, 열역학적 추진력이 매우 높아(일반적으로 20 ㎉/㏖ 이상) 효율적이면서 높은 수율로 아지드 화합물과 알킨 화합물의 탄소-헤테로 원자간 결합을 형성할 수 있다. 즉, 클릭화학 반응은 높은 반응성에 의해 저분자와의 반응뿐만 아니라 올리고머, 폴리머 등과 같은 고분자와의 반응에서도 높은 수율로 분자간 결합을 형성시킬 수 있는 특징을 가진다.
본 발명의 a) 단계는 ATRP를 통해 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트) (poly (2-hydroxyethyl methacrylate), 이하 간단하게 ‘PHEMA’라 함)를 합성하는 단계로, 자세하게는 극성용매에 2-히드록시에틸메타크릴레이트 (2-hydroxyethyl methacrylate), 촉매제 및 반응 개시제를 첨가하여 PHEMA를 합성하는 단계이다.
본 발명의 a) 단계에서 합성되는 PHEMA는 극성용매에만 용해되기 때문에, 용매 시스템은 극성용매를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 아니솔 (anixol)과 메탄올 (methanol)이 혼합된 혼합용매일 수 있으며, 이러한 혼합 용매를 사용하는 경우 아니솔과 메탄올의 혼합비는 3:2의 부피비를 가지는 것이 좋다.
본 발명의 a) 단계에서 촉매제는 전이금속/리간드 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 CuCl 및 2-2'-바이피리딜 (2-2'-bipyridyl) 혼합물일 수 있다.
본 발명의 a) 단계에서 반응 개시제는 할로겐화 알킬 화합물일 수 있으며, 상기 할라이드 화합물은 리빙 라디칼 중합이 가능한 관능기라면 특별히 제한되지 않으나, 예를 들어 에틸-2-브로모이소부티레이트 (ethyl 2-bromoisobutylate : EBiB)일 수 있다.
본 발명의 PHEMA는 상기 반응 개시제가 촉매 하에서 열에 의해 활성화되어 ATRP 중합될 수 있으며, 상기 촉매제에 의해서 할라이드 화합물의 탄소와 할로겐 원소의 결합이 콤플렉스(complex)를 형성하면서 라디칼을 형성할 수 있다.
본 발명의 b) 단계는 디메틸포름아마이드 (dimethylformamide : DMF) 용매에 PHEMA, N-N'-디클로헥실카보디이미드 (N-N'-dicyclohexylcarbodiimide : 이하 간단하게 ‘DCC'라 함), 4-펜티노익 에시드 (4-pentynoic acid) 및 촉매제를 첨가하여 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨 (poly(2-hydroxyethyl methacrylate)-alkyne : 이하 간단하게 ‘PHEMA-알킨’이라 함) 골격을 형성하는 단계이다.
본 발명의 b) 단계에서 촉매제는 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine)일 수 있다.
본 발명의 c) 단계는 디메틸포름아마이드 용매에 상기 b)단계에서 합성된 PHEMA-알킨, 아지드 화합물 및 촉매제를 첨가하여 클릭화학 반응을 형성하는 단계이다.
본 발명의 c) 단계에서 아지드 화합물은 아지드-알킨 고리첨가반응(Cyclo addition)이 가능한 아지드 화합물이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 2-아지도-1에틸아민 (2-azido-1-ethylamine), 2-아지도-1에틸-디메틸아민 (2-azido-1-ethyl-dimethylamine) 및 2-아지도-1-에틸-디에틸아민 (2-azido-1-ethyl-diethylamine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있다.
본 발명의 c) 단계에서 PHEMA-알킨 골격 및 아지드 화합물의 혼합비는 생성물의 수율 100%를 위하여 2:1의 분자비를 유지하는 것이 바람직하다.
본 발명의 c) 단계에서 촉매제는 CuBr 및 N,N,N',N',N"-펜타메틸디에틸렌트리아민 (N,N,N',N',N"-pentamethyldiethylenetriamine : 이하 간단하게 ‘PMDETA’라 함)의 혼합물일 수 있다.
하기 도 1에서는 본 발명의 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 합성 반응식을 도식적으로 나타내었다.
본 발명에 따른 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법은 상기에서 살펴본 바와 같이 원자 전이 라디칼 중합 반응 (ATRP)과 클릭화학 (click chemistry) 반응을 이용한 단순한 시스템을 통하여 고기능성을 갖는 고분자를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예들은 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
하기 기술되는 실시예 및 실험예에서 사용한 시약 및 장치들은 다음에 기술된 것들을 사용하였다.
시약
2-히드록시에틸메타크릴레이트 (95%, Tokyo Chemical Industry)는 억제제를 제거하기 위하여 베이직 알루미나로 충진된 칼럼에 통과시켜 정제하였다.
CuCl (99%, Aldrch), CuBr (98%, Aldrch), 에틸 2-브로모이소부틸레이트 (ethyl 2-bromoisobutylate : EBiB), 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드 (2-chloroethylamine hydrochloride), 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드 (2-chloro-N,N-dimethylethylamine hydrochloride), 2-클로로-N,N-디에틸에틸아민 하이드로클로라이드 (2-chloro-N,N-diethylethylamine hydrochloride), 4-디메틸아미노피리딘 (4-dimethylaminopyridine : DMAP), 4-펜티노익 에시드 (4-pentynoic acid) 및 N-N'-디사이클로헥실카보디이미드 (N-N'-dicyclohexylcarbodiimide : DCC)는 높은 순도를 가지는 것을 Aldrch에서 구입하였으며, 추가적인 정제과정은 없이 사용하였다.
2-2'-바이피리딜 (2-2'-bipyridyl : bpy), PMDETA 및 아지드화 나트륨 (sodium azide : NaN3)은 Tokyo Chemical Industry에서 구입하였다.
장치
1H NMR 스펙트라는 Bruker avance 300 MHz 분광기에서 DMF-d7 및 CDCl3를 용매로 사용하여 측정하였다. 정확한 분자량 (Molecular Weight) 및 분자량분포 (Molecular Weight Distribution)는 폴리스티렌 표준 (polystyrene standard)을 이용한 GPC (겔침투그로마토그래피, Gel permeation chromatography, Agilent technologies 1200 series)에 의해 측정되었다. UV-vis 스펙트라는 디지털 온도조절계가 장착된 OPTIZEN 3220 UV-vis 분광광도계를 이용하여 기록되었다. 650nm 파장은 LCST를 결정하기 위하여 사용되었으며, 온도 범위는 25℃ 내지 80℃였다.
< 실시예 1>
아지드 화합물 합성
<1-1> 2- 아지도 -1- 에틸아민 합성
물 200ml에 2-클로로-1-에틸아민 하이드로클로라이드(20g, 0.174mol)를 녹여 용액을 제조한 후, 여기에 NaN3 (33g, 0.521mol)을 첨가한 다음 반응물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 KOH로 염기성화하고 디에틸에테르 (diethyl ether)로 추출하였다. 상기 결과물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 휘발성 무색 오일 (10g, 0.087 mol, 50%)을 주기 위하여 농축하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ in ppm): 3.36-3.29(2H, t, N3CH2CH2);2.89-2.82(2H, t, N3CH2CH2);1.42(2H, s, NH2).
<1-2> 2- 아지도 -1-에틸-디메틸아민 합성
2-아지도-1-에틸-디메틸아민 합성은 상기 실시예 <1-1>에서 2-클로로-1-에틸아민 하이드로클로라이드 대신 2-클로로-N,N-디메틸에틸아민 하이드로클로라이드 (2-chloro-N,N-dimethylethylamine hydrochloride)를 사용한다는 점만 제외하고는 모두 동일한 방식으로 수행되었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ in ppm): 3.57-3.52(2H, t, N3CH2CH2);2.65-2.61(2H, t, N3CH2CH2);2.27(6H, s, (N-CH3)).
<1-3> 2- 아지도 -1-에틸-디에틸아민 합성
2-아지도-1-에틸-디에틸아민 합성은 상기 실시예 <1-1>에서 2-클로로-1-에틸아민 하이드로클로라이드 대신 2-클로로-N,N-디에틸에틸아민 하이드로클로라이드 (2-chloro-N,N-diethylethylamine hydrochloride)를 사용한다는 점만 제외하고는 모두 동일한 방식으로 수행되었다. 1H NMR (300MHz, CDCl3, δ in ppm): 3.29-3.25(2H, t, N3CH2CH2);2.65-2.61(2H, t, N3CH2CH2);2.58-2.51(4H, m, N-CH2-CH3);1.04-0.99(6H, t, N-CH2-CH3).
< 실시예 2>
PHEMA ( poly (2- hydroxyethyl methacrylate )) 합성
깨끗하게 건조된 schlenk flask에 2-히드록시에틸메타크릴레이트 (19.5mL, 150mmol), 2-2'-바이피리딜 (28.1mg, 0.18mmol), 메탄올 (8mL), 아니솔 (12mL), 에틸 2-브로모이소부틸레이트 (44μL, 0.3mmol), CuCl2 (0.9mg, 0.006mmol)를 넣었다. 상기 플라스크는 five freeze-pump-thaw cycles에 의하여 탈산소화시킨 후, 아르곤 (Ar)의 존재 하에 상기 frozen 혼합물에 CuCl (8.9mg, 0.09mmol)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 아르곤으로 채운 후 50℃ 오일 배스에서 가열하였다. 4기간 후에 용액에 공기 중에 노출됨으로써 중합과정을 중지하였다. 이러한 결과로 얻어진 용액은 구리복합체를 제거하기 위하여 중성 알루미나 (neutral alumina)에 통과시켰다. 그리고 상기 과정을 통해 수득한 중합체는 디에틸에테르 (diethyl ether) 안에서 2번 침전시키고 실온에서 24시간 동안 진공 조건 하에 건조시켰다.
상기에서 합성된 PHEMA는 GPC 및 1H NMR 수소 핵자기공명분광법 (용매로 DMF-d7 사용)을 이용하여 분석하였다 (도 2 및 도 3 참조).
1H NMR (300 MHz, DMF-d7, δ in ppm): 5.0 (1H, s, CH2OH); 4.1 (2H, s, O-CH2-CH2); 3.7 (2H, s, O-CH2-CH2); 2.0-1.9 (2H, d, CH2-C(CH3)); 1.1-0.94 (3H, d, CH2-C(CH3)).
그 결과 수평균 분자량 (Mn)이 59 300 g/mol의 분자량을 갖고, 분자량분포(즉 Mw/Mn)가 1.34 값을 갖는 PHEMA를 확인할 수 있었다. GPC에 의해 측정된 정확한 분자량은 HEMA 전환으로부터 계산되어진 이론적인 분자량 (Mn, theory = 26 000 g/mol) 보다 높았는데, 이는 PHEMA 및 폴리스티렌 표준의 유체역학적 부피 볼륨에서 차이(Mn, theory = conversion × MWHEMA × [HEMA]0/[EBiB]0)에 기인한다. 여기에서 Mn은 단일분자량분포의 폴리스티렌을 표준물질로 보정하여 GPC로 측정한 수평균 분자량을 의미하며, 분자량분포 Mw/Mn 값은 동일한 방법에 의하여 GPC에 의해 특정한 무게평균 분자량과 수평균 분자량 사이의 비율을 의미한다.
< 실시예 3>
PHEMA - 알킨 합성
PHEMA (2.5g, 0.019mol, per HEMA repeating unit), DCC (5.97g, 0.029mol), 및 펜티노익 에스드 (2.84g, 0.029mol)를 50mL 디메틸포름아마이드 (DMF)를 함유하는 50mL round-bottomed 플라스크 안에 연속적으로 첨가시킨 후, 본 플라스크를 ice-water bath에 침전하였다. 그리고 5분 이내에 디메틸포름아마이드 용매 5mL 안의 4-디메틸아미노피리딘 (0.22g)이 혼합물에 첨가되었다. 이 반응 혼합물은 실온에서 40시간 동안 잘 혼합된 후, 용액으로부터 침출되기 위하여 불용성 DCC 유레아가 수행되었다. 여과 후에 이 폴리머 생산물은 과도한 펜티노익 에스드를 제거하기 위하여 물 안에서 침전시켰다. 디클로로메탄으로 이 생산물을 재용해한 후, 폴리머는 과도한 DCC 및 DCC 유레아를 제거하기 위하여 헥산에 다시 침전시켰다. 이렇게 침전된 폴리머를 디클로로메탄으로 재용해한 후, 다시 메탈올 안에서 침전시켰으며, 실온에서 48시간 동안 진공 조건 하에 건조하였다. (수율: 88%).
상기에서 합성된 PHEMA-알킨은 GPC 및 1H NMR 수소 핵자기공명분광법 (용매로 DMF-d7 사용)에 의해 분석하였다 (도 2 및 도 3 참조).
1H NMR (300MHz, DMF-d7, δ in ppm): 4.4-4.27 (4H, d, -O-CH2-CH2-O-), 2.69-2.68 (2H, d, O-(C=O)-CH2-CH2-), 2.58-2.56 (2H, s, d, O-(C=O)-CH2-CH2-C-), 2.18-1.74(3H, d, CH2-C(CH3)), CH2-C-CH), 1.2-0.8(3H, d, CH2-C(CH3)).
그 결과 수평균 분자량 (Mn)이 69 500g/mol의 분자량을 갖고, 분자량분포(즉 Mw/Mn)가 1.26 값을 갖는 PHEMA-알킨을 확인할 수 있었다. 또한 도 3에서 보이는 바와 같이 에스터화반응 후 5.0ppm에서 PHEMA의 수산기 피크가 사라지는 것을 모니터링함으로써 PHEMA에서 PHEMA-알킨으로 성공적으로 변화되는 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 4>
본 발명의 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자 합성
<4-1> P-1 합성
[PHEMA-알킨]0/[2-아지도-1-에틸아민]0/[CuBr]0/[PMDETA]0 시약의 비율은 1/2/0.1/0.1이다. 25mL Schlenk 플라스크에 PHEMA-알킨 (0.2g, 0.95mmol), 아2-아지도-1-에틸아민 (163μL, 1.9mmol)이 첨가되고, 3mL 디메틸포름아마이드 용매 및 CuBr/PMDETA는 촉매를 함께 첨가하였다. 10시간 후 상기 폴리머 용액은 공기 중에 노출시킨 후, 디메틸포름아마이드로 희석하였으며, 구리 촉매제를 제거하기 위해 중성 알루미나를 통과시켰다. 이러한 결과로 얻어진 본 발명의 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자를 디에틸에테르에서 침전시킨 후, 진공 오븐에서 24시간 동안 건조하였다.
상기에서 합성된 본 발명의 고분자 (P-1)는 GPC 및 1H NMR 수소 핵자기공명분광법 (용매로 DMF-d7 사용)에 의해 분석하였다 (도 2 및 도 3 참조).
1H NMR (300MHz, DMF-d7, δ in ppm): 7.98 (1H, s, triazole); 4.6-4.38 (2H, t, triazole-CH2CH2); 4.38-4.08 (4H, d, -O-CH2-CH2-O-); 3.37-3.06 (2H, t, trizole-CH2-CH2); 3.06-2.98 (2H, t, O-(C=O)-CH2-CH2-C-); 2.88-2.77(2H, d, O-(C=O)-CH2-CH2-C-); 2.27-1.72(4H, s, CH2-C(CH3));1.26-0.59(3H, d, CH2-C(CH3)).
<4-2> P-2 합성
실시예 <4-1>에서 2-아지도-1-에틸아민 대신 2-아지도-1-에틸-디메틸아민을 사용한다는 점만 제외하고는 모두 동일한 방식으로 수행되었다.
상기에서 합성된 본 발명의 고분자 (P-2)는 GPC 및 1H NMR 수소 핵자기공명분광법 (용매로 DMF-d7 사용)에 의해 분석하였다 (도 2 및 도 3 참조).
Mn = 63 000 g/mol, Mw/Mn = 1.32. 1H NMR (300 MHz, DMF-d7, δ in ppm): 7.97 (1H, s, triazole); 4.86-4.54 (2H, t, triazole-CH2CH2); 4.54-4.10 (4H, d, -O-CH2-CH2-O-); 3.23-3.06 (4H, t, triazole-CH2-CH2, O-(C=O)-CH2-CH2-C); 2.98-2.88 (2H, s, O-(C=O)-CH2-CH2-C-); 2.53-2.23 (2H, s, N(CH3)2); 2.25-1.82 (2H, s, CH2-C(CH3)); 1.37-0.79 (3H, d, CH2-C(CH3)).
<4-3> P-3 합성
실시예 <4-1>에서 2-아지도-1-에틸아민 대신 2-아지도-1-에틸-디에틸아민을 사용한다는 점만 제외하고는 모두 동일한 방식으로 수행되었다.
상기에서 합성된 본 발명의 고분자 (P-3)는 GPC 및 1H NMR 수소 핵자기공명분광법 (용매로 DMF-d7 사용)에 의해 분석하였다 (도 2 및 도 3 참조).
Mn = 55 900 g/mol, Mw/Mn = 1.36. 1H NMR (300 MHz, DMF-d7, δ in ppm) : 8.00 (1H, s, triazole); 4.68-4.54 (2H, t, triazole-CH2CH2); 4.5-4.19 (4H, d, -O-CH2-CH2-O-); 3.22-3.09 (2H, t, triazole-CH2-CH2); 3.02-2.94 (2H, t, O-(C=O)-CH2-CH2-C-); 2.94-2.89 (2H, d, O-(C=O)-CH2-CH2-C-); 2.61-2.47(4H, m, N-(CH2-CH3)2); 2.39-1.87 (2H, d, CH2-C(CH3)); 1.56-0.86 (9H, m, CH2-C(CH3); N-(CH2-CH3)2).
그 결과 도 3에서 보이는 바와 같이, 합성된 본 발명의 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자들 (P-1, P-2, P-3)은, 7.9 ppm에서 알킨 피크 (g)가 완전히 사라지는 반면 1,2,3-트리아졸 링 상에 양자를 보여주는 새로운 피크 (i)가 나타난 것을 확인할 수 있었다. 참고로 도 2에서 보이는 바와 같이 본 발명의 고분자 P-1은 GPC 연계된 검출 신호가 없었는데, 이는 아민과 GPC 컬럼 사이의 강한 상호결합에 기인한 것으로 추정된다.
하기 표 1은 본 발명의 본 발명의 고분자들의 GPC 결과 및 클릭화학 반응의 효율을 정리하여 나타낸 것이다.
본 발명의 고분자들의 GPC 결과 및 클릭화학 반응의 효율
분석물질 Mn , theory (g/mol) Mn , app 2 (g/mol) PDI2 ygraft 3
PHEMA 26 0001 59 300 1.34 ­
PHEMA-알킨 31 500 69 500 1.26 ­
P-1 44 400 N/A N/A 100%
P-2 48 600 63 000 1.32 100%
P-3 52 800 55 900 1.36 100%
1모노머 변환으로부터 결정된 이론적 분자량,
2폴리스티렌을 표준물질로 보정하여 GPC로 측정한 수평균 분자량 및 다분산지수,
31H NMR 분광법으로부터 확인
< 실험예 1>
본 발명의 고분자 (P-1, P-2, P-3)의 pH 변화에 따른 및 열적 변이 측정
<1-1> UV - vis 분광광도계를 이용한 퍼센트 투과도 측정
상기 실시예 4에서 합성된 본 발명에 따른 고분자 P-1, P-2 및 P-3의 pH 변화에 따른 열적 변이를 알아보기 위하여 UV-vis 분광광도계 (파장 650nm)를 이용하여 퍼센트 투과도를 측정하였다.
그 결과는 도 4 및 도 5에서 나타내었다.
이를 자세히 살펴보면, 도 4에서 보이는 바와 같이, 본 발명의 폴리머를 0.1중량%로 포함하는 수용액을 위한 개시 pH는 25℃에서 5.0이 될 때까지 교정되었다. pH 변화는 본 발명의 폴리머가 침전될 때까지 0.1M 수산화나트륨을 천천히 부가함으로써 이루어졌다. 가장 소수성의 P-3 분자는 pH7.4에서 급격한 변화를 보였으며, 반면 가장 친수성인 P-1 분자는 pH12.3에서 침전되었다. 한편 P-2는 pH9.7에서 변화되었다. 이러한 pH 유도된 변화는 산과 염기의 교차 부가로써 안정하고 가역적으로 실행되었다.
본 발명의 폴리머들의 pH에 의해 유도되는 열적 변이를 증명하기 위하여, pH에 의해 조절되는 각각 다른 온도 범위를 갖는 열적 변이를 실험하였다.
그 결과 도 5에서 보이는 바와 같이, pH12.0에서 P-1 수용액의 퍼센트 투과도(650nm)는 28℃에서 감소되기 시작하였으며, 이를 통해 pH12.0에서 P-1 수용액의 LCST가 28℃인 것을 알 수 있었다 (도 5a 참조). 본 발명의 폴리머 P-1의 열적 변이를 위한 pH 범위는 pH12.0에서 pH11.3까지로 매우 좁은 것을 알 수 있었다.
또한 가장 소수성을 띄는 본 발명의 폴리머 P-3는 pH7.4에서 개시 용액의 LCST가 25℃인 것으로 나타난다. P-3의 열적 변이를 위한 pH 범위는 pH7.1에서 6.8까지로 매우 좁게 형성되는 것을 알 수 있었으며, pH가 더 감소하여 pH6.8 보다 낮아질 경우 열적 변이를 유도하지 않는 것으로 나타났다 (도 5C 참조).
본 발명의 폴리머 P-1과 P-3 각각은 친수성 및 소수성 특성이 지나치게 치우친 반면, 이들의 중간적 특성을 지닌 본 발명의 P-2는 열적 변이에 따른 pH 범위가 pH9.0에서 7.5까지로 상대적으로 넓은 것을 알 수 있었다 (도 5b 참조).
도 5d는 본 발명의 폴리머 P-1, P-2 및 P-3의 열적 변이를 위한 pH 범위를 나타낸 것이다. 열적 변이를 살펴보기 위하여 실험한 온도 범위는 25℃부터 65℃까지였으며, P-1, P-2 및 P-3 각각의 폴리머 용액이 구별되는 pH 값을 가지는 것을 확인할 수 있었다.
<1-2> in situ 온도 의존적 1 H NMR 측정
UV-vis에 의해 측정된 본 발명의 폴리머 P-2의 pH 의존적 열적 변이 현상은 인 시추 (in situ) 온도 의존적 1H NMR 측정과 연관성이 있다. in situ 온도 의존적 1H NMR 측정은 UV-vis 측정과는 반대로, 거시적, 분자 간 응집 트렌드를 확인할 수 있다. 본 발명의 폴리머 P-2는 pH 값이 넓은 범위에 걸쳐 열적 변이를 보여주기 때문에, 본 폴리머를 선정하여 in situ 온도 의존적 1H NMR 측정하였다.
그 결과 도 6 및 도 7에서 나타내었다.
이를 자세히 살펴보면, 도 6은 본 발명의 폴리머 P-2를 0.01중량%로 포함하는 수용액의 pH8.0 (도 6a), pH8.5 (도 6b), pH9.0 (도 6c) 각각의 조건에서 온도 변화에 따른 1H NMR 스펙트라를 나타낸 것이다. 도 6a에서 7.97 및 2.25 ppm에서 보이는 신호는 25℃ 조건에서 타르아졸 링 및 디메틸 그룹의 특성을 나타내는 것인데 (도 3 참조), 도 6a에서 보이는 바와 같이 온도가 25℃에서 55℃로 증가할 때까지, 모든 프로톤 신호들은 더 높은 ppm 값으로 이동했으며, 또한 두 신호의 강렬한 피크는 상 분리 때문에 점진적으로 사라지는 것을 볼 수 있다. 도 6b (pH8.5) 및 도 6c (pH9.0)에서는 도 a와 유사한 경향이 나타났으나, 다만 pH8.0과 비교하여 디메틸 그룹 피크 강도는 비교적 낮은 온도에서 감소되기 시작하였다. 이는 UV-vis 분광도로부터 얻어진 퍼센트 투과도로부터 확인된 값과 거의 일치하는 결과이다.
도 7은 각각의 pH (pH8.0, pH8.5, pH9.0)별로 온도에 따른 디메틸 피크 적분 면적을 나타낸 그래프이다. 본 그래프를 보면 pH8.0에서 적분 면적이 갑자기 떨어지는 구별되는 온도 포인트(39℃)가 존재하였는데, 이처럼 피크 강도에서 눈에 띄게 감소하기 시작하는 온도인 39℃는 LCST로 지정될 수 있다. 이와 동일선상으로 pH8.5 및 pH9.0에서 본 발명의 폴리머 P-2 수용액의 LCST 값은 각각 32℃ 및 30℃로 나타났다. pH가 증가됨에 따라 LCST가 감소되는 이유는 탈양성자화에 의한 증가된 소수성 용액의 pH 증가, quarternary 암모니움 양이온 그룹의 개수의 점진적인 감소에 따른 결과로써 설명될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 반복단위를 포함하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자:
    [화학식 1]
    Figure 112013090653898-pat00014

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기이다.
  2. a) 원자 전이 라디칼 중합법(atom transfer radical polymerization : ATRP)을 통해 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 합성하는 단계;
    b) 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 N-N'-디시클로헥실카보디이미드 존재 하에 4-펜티노익 에시드와 반응시켜 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨을 합성하는 단계; 및
    c) 상기 합성된 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨에 아지드 화합물로서, 2-아지도-1-에틸-(알킬)아민(단, 상기 알킬은 탄소수가 1 내지 2인 것)을 첨가하여 클릭화학 반응을 형성하는 단계를 포함하는, ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 a) 단계는 극성용매에 2-히드록시에틸메타크릴레이트, 촉매제 및 반응 개시제를 첨가하여 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)를 합성하는 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 극성용매는 아니솔과 메탄올이 혼합된 혼합용매인 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 아니솔과 메탄올의 혼합비는 3:2의 부피비인 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 촉매제는 CuCl 및 2-2'-바이피리딘을 사용하는 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 반응 개시제는 에틸-2-브로모이소부티레이트인 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 b) 단계는 디메틸포름아마이드 용매에 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트), N-N'-디시클로헥실카보디이미드, 4-펜티노익 에시드 및 촉매제를 첨가하여 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨을 형성하는 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 촉매제는 4-디메틸아미노피리딘인 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 c)단계는 디메틸포름아마이드 용매에 상기 b)단계에서 합성된 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨, 아지드 화합물 및 촉매제를 첨가하여 클릭화학 반응을 형성하는 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 아지드 화합물은 2-아지도-1에틸아민, 2-아지도-1에틸-디메틸아민 및 2-아지도-1-에틸-디에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 폴리(2-히드록시에틸메타크릴레이트)-알킨 및 아지드 화합물의 혼합비는 2:1의 분자비인 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 촉매제는 PMDETA(N,N,N',N',N"-pentamethyldiethylenetriamine) 및 CuBr을 사용하는 것을 특징으로 하는 ｐＨ로 제어 가능한 온도 감응성 고분자의 제조방법.
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