KR101358490B1 - 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물,이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물,이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생리학적으로 허용되는 매질내에 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 국소 적용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 나프토산 유도체가 상기 조성물에 분산되는 형태인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 인간 약학 또는 미용학에 적용된다.

Description

하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도{COMPOSITION COMPRISING AT LEAST ONE NAPHTHOIC ACID DERIVATIVE AND AT LEAST ONE COMPOUND OF POLYURETHANE POLYMER TYPE OR DERIVATIVES THEREOF, PREPARATION PROCESSES THEREFOR AND USES THEREOF}
본 발명은 국소 적용 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법 및 이의 미용적 또는 약학적 제품으로서의 용도에 관한 것이고, 상기 조성물은 특히 여드름 치료를 위한 것이다.
여드름은 피지선이 많은 피부 (얼굴, 어깨 부위, 팔 및 접히는 부위) 를 공격하는 흔한 다중요소 병리 현상이다. 이는 가장 흔하게 피부병의 형태로 발생한다. 하기 다섯 가지 병원성 요소가 여드름 형성에 주요 역할을 한다:
1. 유전적 소인;
2. 피지의 과다분비 (지루증);
3. 안드로겐;
4. 소낭 각질화 장애 (면포형성); 및
5. 세균성 집락형성 및 염증성 요소.
여드름에는 다양한 형태가 있으며, 모든 형태의 공통적 요소는 모발피지샘 소낭의 공격이다. 특히 하기를 언급할 수 있다: 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이드성 여드름, 약물성 여드름, 재발성 좁쌀 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 월경전 여드름, 직업성 여드름, 여드름 주사(rosacea), 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 보통 여드름.
보통 여드름은 또한 다형성 소아 여드름으로 알려져 있고, 가장 흔한 것이다. 이는 4 단계를 포함하는데, 꼭 모든 단계를 거치는 것은 아니다.
- 단계 1 은 다수의 개방형 및/또는 폐쇄형 면포 및 낭포가 특징인 면포성 여드름에 해당한다;
- 단계 2, 또는 구진농포성 여드름은 경중증이다. 이는 개방형 및/또는 폐쇄형 면포, 낭포가 존재하는 것을 특징으로 하고 또한 빨간 구진 및 고름물집도 나타난다. 이는 주로 얼굴에 나타내고 흉터를 남긴다;
- 단계 3, 또는 구진면포성 여드름은 더 심각한 증세이며, 등, 가슴 및 어깨까지 번진다. 이는 더 많은 흉터를 수반한다;
- 단계 4, 또는 결절낭성 여드름은 많은 흉터를 수반한다. 결절이 나타나고, 아프고 큰 피고름물집이 나타난다.
상기한 다양한 형태의 여드름은 지루약 및 항전염제와 같은 활성제제, 예를 들어 벤조일 퍼록사이드 (특히 제품 Eclaran® Pierre Fabre 사제) 와 레티노이드 예컨대 트레티노인 (특히 제품 Retacnyl®, Galderma 사제) 또는 이소트레티노인 (제품 Roaccutane® Laboratoires Roche 사제), 또는 나프토산 유도체로 치료할 수 있다. 아다팔렌 (제품 Differine®, Galderma 사제) 으로 주로 공지된 나프토산 유도체 예컨대, 특히, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산이 여드름 치료에 트레티노인 만큼 효과적인 활성 주성분으로 기재되고 알려져 있다. 아다팔렌은 상기한 다른 활성제보다 또한 피부의 자극 또는 건조 현상 또는 불내성을 적게 야기하여 부작용이 적기 때문에 더 양호한 선택이다.
당연히, 조성물내에 폴리우레탄 중합체 유형 또는 이의 유도체 (특허 EP 0 299 758) 의 화합물을 함유함으로써 특정 활성제의 국소 침투를 증가시키기 위한 조성물이 개발되고 있다. 제품 Avita®, (Bertek Pharmaceuticals Inc. 사제) 가 그 예이다. 이는 특히 조성물의 총 중량에 대해 0.025 중량% 의 트레티노인이, 폴리우레탄 중합체(유형-2 폴리올전구중합체, Bertek Pharmaceuticals Inc. 사제) 를 함유하는 크림 또는 젤 유형의 조성물에 용해되어 피부의 박리, 자극 및 건조를 방지한다.
특허 출원 US2002/01555180 에는 활성 성분으로 쏘팔메토 베리 (saw palmetto berry) 의 추출물 (SPBE) 을 함유하는 조성물이 기재되고, 여기서, 아다팔렌은 소낭 및 피지선으로의 활성 성분 SPBE 의 침투를 개선시키는 제제로 사용된다.
본 출원인은 놀랍게도, 특정한 용해된 활성 제제 (현미경 관찰시 이러한 활성 제제의 결정이 부재함) 의 국소 침투만을 증가시키는 것을 알려진 폴리우레탄 중합체가 또한, 약학적 조성물, 특히 예컨대 나프토산 유도체에 분산 또는 현탁시킨 불용성 화합물의 국소 침투도 촉진시킨다는 것을 확인하였다.
그러나, 선행 기술은, 분산되고 용해되지 않은 형태의 활성 제제를 이용하여 폴리우레탄 중합체의 항-자극 효과를 수득할 수 있다는 것은 제안되지 않았다.
이를 고려하여, 본 발명이 해결하고자 하는 문제는 선행기술보다 덜 자극적이며, 분산 형태의 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 또는 이의 유도체를 함유하는 안정한 조성물을 제조하는 것이고; 상기 조성물은 분산된 형태의 활성 성분의 국소 침투를 개질시키는 것이다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 대상은 생리학적으로 허용되는 매질내에, 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 국소 적용 조성물이고, 여기서 상기 나프토산 유도체는 상기 조성물에 분산된 형태이고, 상기 조성물은 쏘팔메토 베리의 추출물을 함유하지 않는다.
본 발명에 따르면, 용어 "분산된 형태의 활성 제제" 는 주어진 운반체에 현택된 고체 입자 형태의 활성 성분을 의미한다. 이러한 입자 크기는 특히 10 μm 초과이다.
본 발명의 두 번째 대상은 국소 적용 조성물의 제조 방법으로서, 이는 하나 이상의 나프토산 유도체와 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 생리학적으로 허용되는 운반체를 혼합하는 것을 포함하는 방법으로, 상기 나프토산 유도체는 상기 조성물에 분산된 형태이다. 용어 "생리학적으로 허용되는 운반체" 는 피부, 점막 및/또는 외피와 융화되는 운반체를 의미한다.
마지막으로 본 발명의 세 번째 대상은 세포 분화 및 증식에 나타나는 각질화 장애와 관련된 피부병적 고충을 치료 및/또는 예방, 특히 면포성 여드름, 보통 여드름, 구진면포성 여드름, 결절낭성 여드름, 다형성 여드름, 여드름 주사, 응괴성 여드름, 노인성 여드름, 및 2차 여드름 예컨대 일광성 여드름, 약물성 여드름 또는 직업성 여드름 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 상기 조성물의 용도이다.
조성물이, 생리학적으로 허용되는 매질내에 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 경우, 상기 나프토산 유도체는 상기 조성물에 분산된 형태이고, 이는 양호한 화학 안정성, 높은 항-여드름 효능 및 또한 양호한 내성을 보인다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 나프토산 유도체 및 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유한다.
나프토산은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure 112008017830045-pct00001
.
용어 "나프토산 유도체" 는 화학식 (I) 의 화합물을 의미한다:
Figure 112008017830045-pct00002
[식 중, R 은 수소 원자, 하이드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼 또는 치환 또는 비치환 사이클로지방족 라디칼을 의미함].
용어 "탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼" 은 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 라디칼을 의미한다.
용어 "탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼" 는 바람직하게 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 및 데실옥시 라디칼을 의미한다.
용어 "사이클로지방족 라디칼" 바람직하게 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼 예컨대 1-메틸-사이클로헥실 라디칼 또는 1-아다만틸 라디칼을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물에 함유될 수 있는 나프토산 유도체 중에서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산(아다팔렌), 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실옥시페닐]-2-나프토산이 유리하게 선택될 것이다.
상기 나프토산 유도체는 일반적으로 본 발명에 따른 조성물에 분산된 형태이다. 불용성 나프토산 유도체는 따라서 본 발명에 따른 조성물에 균일하게 분포된다.
본 발명에 따른 조성물 내에, 나프토산 유도체는 조성물의 총 중량에 대해 10 중량% 이하, 바람직하게 0.001 % 및 10 중량%, 더 바람직하게 0.01 % 내지 5 %, 더욱 바람직하게 0.05 % 내지 2 %, 가장 바람직하게 0.1 % 내지 0.3 중량% 의 농도로 사용된다. 본문에 걸쳐, 달리 명시되지 않는 한, 농도가 주어졌을 때 이 범위의 상하과 하한도 포함된다.
유리하게, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 나프토산 유도체는 아다팔렌이다. 본 발명에 따른 조성물에 사용되는 아다팔렌 농도는 0.01 % 내지 0.5 %, 바람직하게 0.03 % 이상, 더 바람직하게 0.1 % 내지 0.3 %, 특히 0.1 % 내지 0.3 % 이다.
바람직하게, 나프토산 유도체(들) 가 본 발명에 따른 조성물 내의 유일한 활성 성분(들) 이다. 더 바람직하게 아다팔렌이 조성물의 유일한 활성 성분이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 폴리우레탄 중합체 유형 또는 이의 유도체의 화합물을 함유한다. 용어 "폴리우레탄 중합체" 는 특허 EP 0 299 758 에 기재된 바와 같고, Bertek Pharmaceuticals Inc 에서 판매되는 폴리알킬렌 글리콜을 의미한다. 본 발명에 따른 폴리우레탄 중합체는 미용적 및 약학적 적용에 유리한 특성을 부여하는 특별한 특성을 가진다. 구체적으로, 폴리우레탄 중합체는 큰 분자량 때문에 피부위에 그리고 피부 속으로 특정 제제가 침전되는데 현저하게 영향을 준다. 게다가, 바람직하게 폴리우레탄 중합체는 피부의 상부층에 남아 있는다.
본 발명에 따른 중합체에 함유될 수 있는 폴리우레탄 중합체 중에서 하기 화학식의 폴리우레탄 중합체를 언급할 수 있다:
Figure 112008017830045-pct00003
[식 중, R 은 CH3 또는 H 이고; n 은 폴리우레탄 중합체가 분자 질량 1000 이상이 되도록 선택되는 정수이고, n 은 유리하게 5 내지 55 이고; m 1 이상 내지 6 이하임].
본 발명에 따른 조성물 내에 함유될 수 있는 폴리우레탄 중합체의 비제한적인 예로써 다음을 언급할 수 있다: 폴리올전구중합체-2 (PP-2) 및 폴리올전구중합체-14 (PP-14) (명칭: 폴리[옥시(메틸-1,2-에탄디일)], α-하이드로-ω-하이드록시-, 1,1'-메틸렌비스[4-이소시아네이토사이클로헥산]) 과의 중합체, 및 폴리올전구중합체-15 (PP-15) (명칭: 폴리(옥시-1,2-에탄디일), α-하이드로-ω-하이드록시-, 1,1'-메틸렌비스[4-이소시아네이토사이클로헥산]) 과의 중합체 단독 또는 혼합물. 이러한 세가지 중합체는 Bertek Pharmaceuticals Inc. 사에서 판매되고, m 은 1 내지 4 범위이고, 각각, PP-2 에서는 n = 12, PP-14 에서는 n = 51, PP-15 에서는 n = 8 인 상기 화학식의 화합물에 해당한다.
본 발명에 따른 조성물에 함유될 수 있는 폴리우레탄 중합체 중에서 폴리올전구중합체-2 (PP-2) 가 유리하게 선택될 것이다.
본 발명에 따른 조성물에서 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체는 조성물의 총 중량에 대해, 20 % 이하의 농도, 바람직하게 0.5 % 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게 1 % 및 10 중량%, 특히 1 %, 3 %, 7 % 또는 10 중량%, 더 바람직하게 7 % 이하의 농도이다. 이러한 저 농도의 폴리우레탄 중합체는 유리하게 본 발명에 따른 조성물의 독성 및 일반적인 자극을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 조성물 내에서 폴리우레탄 중합체가 존재하면 이는 각질층에 침전되어 피부의 상부에 보유고(reservoir)를 형성한다. 이 보유고는 상피의 더 깊은 층으로 점층적으로 나프토산을 유도체를 방출하게 한다. 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물에 함유되는 폴리우레탄 중합체는 항-자극 및 보습 특성을 가지고, 이는 특히 아다팔렌 제형화 경우에 유리할 수 있다. 그 이유는 나프토산 유도체가 자극원일 수 있고, 피부에 탈수 작용을 할 수 있기 때문이다. 따라서 투여량을 증가시키기 위해서 자극을 감소시키는 것이 유리하다.
본 발명의 조성물은 국소 적용에 주로 사용되는 임의 생약 형태일 수 있고, 특히 수성, 수성-알코올성 또는 유성 분산액, 로션 유형의 분산액, 수성, 무수, 또는 친유성 젤, 수성상에 지방상(O/W) 을, 또는 반대로 (W/O) 분산시켜 수득하는 액체 또는 반-액체 점성의 밀크 유형의 에멀젼 형태, 또는 연질, 반-액체 또는 고체 점성의 크림, 크림-젤 또는 포마드 유형의 현탁액 또는 에멀젼, 또는 대안적으로 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 이온성 및/또는 비이온성의 소포 분산액 유형일 수 있다.
바람직하게, 본 발명에 따른 조성물은 로션, 크림-젤, 젤 또는 크림의 형태이다.
당업자는, 요구되는 생약 형태와, 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성을 고려하여 본 발명에 따른 조성물에 함유되는 부형제를 유의하여 선택할 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한, 특히 하나 이상의 하기 성분을 함유할 수 있다:
a) 하나 이상의 젤화제 또는 현탁제,
b) 하나 이상의 킬레이팅제,
c) 하나 이상의 습윤제,
d) 하나 이상의 방부제.
본 발명에 따른 조성물에 함유될 수 있는 젤화제 또는 현탁제의 비제한적인 예로써 일반명 Carbopol® 으로 판매되는 카르보머, Ultrez 10® 또는 Carbopol ETD® (BF Goodrich 사제) 의 이름으로 판매되는 "전해질-민감성" 카르보머를 언급할 수 있고, 다당류, 이의 비제한적인 예로써 잔탄검, 예컨대 Keltrol T® (Kelco 사제), 구아검, 키토산, 셀룰로오스 및 이의 유도체 예컨대 하이드록시에틸- 셀룰로오스, 특히 Natrosol HHX 250® 의 이름으로 판매되는 제품(Aqualon 사제), 상품명 Simulgel 600® 으로 판매되는 (SEPPIC 사제) 폴리소르베이트 80 및 이소헥사데칸중 40 % 분산된 아크릴아미드 및 소듐 아크릴아미노-2-메틸프로판설포네이트의 공중합체를 언급할 수 있다.
바람직한 젤화제로서 특히 Carbopol 974P NF 및 Carbopol 980 NF 라는 이름으로 판매되는 카르보머를 언급할 수 있다.
킬레이팅제 중에서, 언급할 수 있는 비제한적인 예로는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 에틸렌디아민비스(O-하이드록시페닐아세트산) (EDBHA), 하이드록시-2-에틸렌디아민트리아세트산 (HEDTA), 에틸디아민비스(O-하이드록시-p-메틸페닐) 아세트산 (EDBHMA) 및 에틸렌디아민비스(5-카르복시-2-하이드록시페닐) 아세트산 (EDBCHA) 가 포함된다.
언급할 수 있는 바람직한 킬레이팅제는 특히 Titriplex III® 라는 이름으로 판매되는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 이다.
습윤제 중에서, 표면 장력을 감소시키고 액체를 더 많이 퍼지게할 수 있는 역할을 하기 위해, 액체, 화합물 예컨대 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트, 라우로글리콜 및 에톡시디글리콜을 단독으로 또는 혼합물이 바람직하게 사용되며, 상기 리스트는 비제한적이다.
언급될 수 있는 바람직한 습윤제는 프로필렌 글리콜이다.
언급할 수 있는 방부제의 비제한적인 예로는 벤조산 및 벤질 알코올과의 유도체, 벤즈알코늄 클로라이드, 소듐 벤조에이트, 브로노폴, 클로르헥시딘, 클로로크레솔 및 이의 유도체, 에틸 알코올, 펜에틸 알코올, 페녹시에탄올, 포타슘 소르베이트, 디아졸리디닐우레아, 파라벤 예컨대 프로필 파라벤 또는 메틸 파라벤 단독 또는 이의 혼합물이 포함된다.
언급될 수 있는 바람직한 방부제로는 파라벤 및 페녹시에탄올 또는 벤즈알코늄 클로라이드 단독 또는 이의 혼합물이 포함된다.
본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 유화제를 함유할 수 있다.
계면활성 유화제는 기름에 친화성을 가지는 소수성 부분과 물에 친화성을 가지는 친유성 부분을 가지는 양쪽 친매성 화합물이므로, 두 상 사이에 결합을 생성한다. 따라서 이온성 또는 비이온성 유화제는, 계면에 흡수되고, 라멜라 액정층을 형성하여 유/수 에멀젼을 안정화시킨다.
비이온성 계면활성제의 유화능은 분자의 극성과 크게 관련된다. 이러한 극성은 HLB (친수성/친유성 균형) 에 의해서 정의된다.
HLB 가 높으면 친수성 분획이 지배적이고, 반대로, HLB 이 낮으면 친유성 부분이 지배적인 것을 뜻한다. 예를 들어, HLB 수치가 약 10 초과이면 친수성 계면활성제에 해당한다.
계면활성제는 그 구조에 따라, 일반적인 용어 "이온성" (음이온성, 양이온성 또는 양쪽성) 또는 "비이온성" 으로 분류된다. 비이온성 계면활성제는 물 중에 이온으로 해리되지 않고, 따라서 pH 변화에 민감한 계면활성제이다.
비이온성 계면활성제는 특히 수중유 유형 에멀젼의 제조에 적합하고, 이는 본 발명의 대상이다. 따라서 본 발명의 에멀젼의 유화 시스템은, 친수성 지배적인 분획, 즉 HLB 수치가 약 10 초과로 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유한다.
높은 HLB 수치를 가지는 비이온성 계면활성제의 예로서 솔비탄 에스테르 예컨대 POE (20) 솔비탄 모노올리에이트(상품명 "Tween 80" (HLB=15)); POE (20) 솔비탄 모노스테아레이트(상품명 "Tween 60" (HLB=14.9)); 지방 알코올 에테르 예컨대 POE (21) 스테아릴 에테르 (HLB=15.5) 또는 세테아레트 20 (상품명 "Eumulgin B2", Cognis 사제, (HLB=15.5)); 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 예컨대 Synperonic PE/L44 을 언급할 수 있다.
바람직하게, 상기 고-HLB 비이온성 계면활성제는 HLB 가 10 내지 18 이다.
언급할 수 있는 저-HLB (친유성) 비이온성 계면활성제의 예로서 솔비탄 에스테르, 예컨대 솔비탄 모노스테아레이트 (상품명 Span 60, Unichema 사제), 글리세롤 에스테르 (상품명 Cutina GMSVPH, Cognis 사제) 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 (Cutina GMS, Cognis 사제), Speziol C18 pharma, 올리팔 이소스테아릭 (Gatefosse 사제) 및 저-HLB 수크로오스 에스테르, 예를 들어 수크로오스 디스테아레이트가 포함된다.
바람직하게, 상기 저-HLB 비이온성 계면활성제는 HLB 가 10 미만이다.
비이온성 계면활성제는 단독으로 또는 이의 한 가지 이상의 혼합물로 사용하여 본 발명의 에멀젼이 포함되는 유화 시스템을 형성할 수 있다.
바람직하게, 하나 이상의 고-HLB 비이온성 계면활성제/저-HLB 비이온성 계면활성제 쌍이 유화 시스템으로 사용될 것이고, 이는 특히 약 10 초과의 HLB 를 가지는 하나 이상의 비이온성 계면활성제와 약 10 미만의 HLB 를 가지는 하나 이상의 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다.
상기 쌍을 형성하는 두 계면활성제 각각의 비율은 주로 사용되는 지방상에 요구되는 HLB 를 계산함으로써 결정된다.
언급할 수 있는 바람직한 유화제로써 친수성 유화제 예컨대 Tween 80, 글리세릴 스테아레이트 & PEG-100 스테아레이트 (상품명 Arlacel 165FL®, Uniqema 사제); PEG 6 스테아레이트 및 PEG 32 스테아레이트 (상품명 Tefose 1500, Gattefosse 사제), 친유성 유화제 예컨대 Glucate SS (메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트) 및 Glucamate SSE 20 (PEG 20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트) (Amerchol 사제), 폴리옥시에틸렌 (21) 스테아릴 에테르 (상품명 Brij721®, Uniqema 사제), Eumulgin B2PH, 및 아크릴레이트/ClO-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체 (상품명 Pemulen TR1, Noveon 사제) 가 포함된다.
본 발명에 따른 조성물은 지방상도 함유할 수 있다. 이러한 지방상은, 예를 들어, 식물성 오일, 광물성 오일, 동물성 오일, 합성 오일 또는 실리콘 오일, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
언급할 수 있는 광물성 오일의 예로서 다양한 점도의 액체 파라핀 예컨대 Primol 352®, Marcol 82® 및 Marcol 152® (Esso 사제) 가 포함된다.
언급할 수 있는 식물성 오일에는 스위트 아몬드 오일, 팜 오일, 대두유, 참기름 및 해바라기유가 포함된다.
언급할 수 있는 동물성 오일에는 라놀린, 스쿠알렌, 생선 오일, 밍크 오일과 그 유도체, 스쿠알란 (상품명 Cosbiol®, Laserson 사제) 가 포함된다.
언급할 수 있는 합성 오일의 예로서, 에스테르 예컨대 세테아릴 이소노나노에이트, 예를 들어 (상품명 Cetiol SN®, Cognis France 사제), 디이소프로필 아디페이트, 예를 들어 (상품명 Ceraphyl 230®, ISF 사제), 이소프로필 팔미테이트, 예를 들어 (상품명 Crodamol IPP®, Croda 사제), 이소프로필 아디페이트, 예를 들어 (상품명 Crodamol DA, Croda 사제) 및 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 예컨대 Miglyol 812® (Huls/Lambert Riviere 사제) 가 포함된다.
언급할 수 있는 실리콘 오일에는 디메티콘, 예를 들어 상품명 Dow Corning 200 Fluid®, 사이클로메티콘, 예를 들어 상품명 Dow Corning 244 Fluid® (Dow Corning 사제) 또는 상품명 Mirasil CM5® (SACI-CFPA 사제) 가 포함된다.
고체 지방 물질 예컨대 천연 또는 합성 왁스도 사용될 수 있다. 이러한 경우, 당업자는 이러한 고체의 존재 또는 부재함에 따라 제조시 가열 온도를 조절할 것이다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 액체 파라핀, 더 특히 Marcol 152® 및 Miglyol 812® 가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 또한 미용적 또는 약학적으로 주로 사용되는 임의 첨가제, 예컨대 계면활성제, 중합제, 선스크린, 항산화제, 충전제, 전해질, 염료, 통상의 광물 또는 유기산 또는 염기, 향료, 에센셜 오일, 미용적 활성 제제, 보습제, 비타민, 스핑고지질, 셀프 태닝 화합물 예컨대 DHA, 진정제 및 피부-보호제 예컨대 알란토인, 및 전구-침투제, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 조성물은 하기 활성 제제를 전혀 함유하지 않는다: 글리콜산, 살리실산, 레티놀, 트레티노인, 레틴알데하이드, 아젤라산 및 타자로텐. 당연히, 당업자는 본 발명에 따른 조성물의 유리한 특성에 실질적으로 악영향을 주지 않도록 이러한 임의적 추가 화합물(들) 및/또는 이의 양을 선택할 것이다.
이러한 첨가제는 조성물의 총 중량에 대해 0.001 % 내지 20 중량% 의 비율로 존재할 수 있다.
본 발명의 한 특정한 구현예에서, 조성물은 로션, 크림 또는 크림-젤 유형의 수중유(0/W) 에멀젼 형태이고, 이는 다음을 함유한다:
- 0.1 % 내지 0.3 % 의 나프토산 유도체;
- 1 % 내지 10 % 의 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체;
- 0.1 % 내지 3 % 의 젤화제 또는 현탁제;
- 0.01 % 내지 1.5 % 의 킬레이팅제;
- 0.1 % 내지 10 % 의 습윤제;
- 0.1 % 내지 20 % 의 연화제;
- 0.1 % 내지 30 % 의 지방상;
- 0.01 % 내지 3 % 의 방부제;
- 0 내지 10 % 의 유화제.
본 발명의 한 특정한 구현예에서, 조성물은 젤 형태이고 다음을 함유한다:
- 0.1 % 내지 0.3 % 의 나프토산 유도체;
- 1 % 내지 10 % 의 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체;
- 0.1 % 내지 3 % 의 젤화제;
- 0.01 % 내지 1.5 % 의 킬레이팅제;
- 1 % 내지 10 % 의 습윤제;
- 0.01 % 내지 3 % 의 방부제.
본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 조성물은 로션 형태이고 물에 다음을 함유한다:
- 0.1 % 내지 0.3 % 의 나프토산 유도체;
- 3 % 의 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체, 더 바람직하게 유형 2 의 폴리올전구중합체;
- 0.2 % 의 젤화제 또는 현탁제;
- 0.1 % 의 킬레이팅제;
- 2 % 내지 6 %, 바람직하게 4 % 의 습윤제;
- 0.1 % 내지 20 % 의 연화제;
- 7 % 의 지방상;
- 1 % 내지 1.5 % 의 방부제;
- 4 % 내지 6 % 의 유화제.
본 발명의 대상은 또한 약제로서의 상기 조성물이다.
본 발명의 대상은 또한 상기한 조성물의 제조 방법이다. 이러한 방법은 하나 이상의 나프토산 유도체와 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 생리학적으로 허용되는 운반체를 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 나프토산 유도체가 상기 조성물에 분산되는 형태인 것을 특징으로 한다.
화합물의 화학적 특성 및 선택되는 생약 형태에 따라 기타 가능한 부형제 및 첨가제가 도입될 것이다.
본 발명에 따른 조성물의 제조는 선택되는 생약 형태에 따라 2 또는 4 단계로 수행되는데, 2 개의 추가적인 단계는 오직 에멀젼 유형 예컨대 크림, 로션 또는 크림-젤 형태의 제조에서만 수행된다.
하나의 또는 다른 단계에 폴리올전구중합체가 도입되는지의 여부는 폴리올전구중합체의 친유성 또는 친수성에 따른다. 따라서 친유성의 유형 PP-2의 폴리올전구중합체는 에멀젼에 있어서 지방상에 도입되고, 젤에 있어서는 중화 단계 후에 도입된다. 친수성인 유형 PP-15 폴리올전구중합체는 젤화제(들) 의 분산 후에 활성 수성상에 도입된다.
본 발명에 따른 조성물의 제조는 따라서 하기 방법으로 수행된다:
a) 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 킬레이팅제, 하나 이상의 젤화제, 임의로 친수성 유화제 및 연화제와 물속에서, 상기 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하여 수성 활성상을 수득한다;
b) 임의로, 에멀젼을 생성하기 위해, 하나 이상의 친유성 유화제, 오일 및/또는 고체 지방 물질을 방부제와 혼합하여, 지방상을 수득한다;
c) 임의로, b) 에서 수득한 상기 지방상을 a) 에서 수득한 수성 활성상에 도입하여 에멀젼을 수득한다;
d) 필요시, 젤화제 중화제를 c) 에서 수득한 에멀젼에 도입하거나 a) 에서 수득한 수성상에 도입하여 요구되는 pH 를 수득하고, 나머지 양의 물을 첨가하고; 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를, 그 친유성 또는 친수성에 따라, a) 에서 수득한 수성 활성상에 도입하거나 단계 b) 에서 수득한 지방상에 도입하거나 단계 d) 중에 도입한다.
더 구체적으로, 본 발명에 따른 조성물의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
단계 a: 수성 활성상의 제조:
정제수, 활성 성분 (아다팔렌), 수중유 에멀젼을 제조하는 경우에는 임의로 친수성 유화제 (예컨대 Arlacel 165FL 또는 Tween 80), 연화제 (예컨대 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜), 습윤제 (예컨대 Synperonic PE/L62 또는 Synperonic PE/L44), 킬레이팅제 (예컨대 EDTA), 젤화제(들) (예컨대 Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Methocel 또는 Simulgel 600) 를 해교기(deflocculator)를 이용하여 교반하면서, 최종 생성물의 수령기로 사용할 비이커에 도입한다. 혼합물이 완전히 분산될 때까지 가열 없이 교반한다. 혼합물이 균일해지면, 수성상을 수조에서 60 ℃ 까지 가온하고, 방부제(예컨대 메틸 파라벤)를 도입한다.
단계 b (임의적) : 지방상의 제조:
친유성 유화제 (예컨대 Glucate SS, Glucamate SSE 20 또는 Brij 721, Tefose 1500, Eumulgin B2 PH), 유성 화합물 (예컨대 이소스테아릭 올레팔, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812 또는 Cosbiol) 및 방부제 (예컨대 페녹시에탄올 및 프로필 파라벤) 를 해교기를 이용하여 교반하면서 다른 비이커에 도입한다. 혼합물이 균일해지면, 수성상을 수조에서 60 ℃ 까지 가온하고, 존재시, 휘발성 실리콘을 조성물에 도입한다.
단계 c (임의적) : 유화:
60 ℃ 에서 해교기를 이용하여 교반하면서 수성상에 지방상을 서서히 도입하여 유화를 수행한다. 5 분 동안 핫플레이트에서 가열을 유지한 후, 제거하여 생성물이 서서히 냉각되도록 한다. 교반은 점도에 따라 조정한다.
단계 2 및 3 은 임의적인 것이며, 에멀젼 유형 예컨대 크림, 로션 또는 크림-젤 형태의 제조시에만 수행한다.
단계 d: 중화:
젤화제 중화제 (예컨대 트리에탄올아민 또는 10 % 소듐 하이드록사이드 용액) 를 필요시, 4O ℃ 에서, pH 5.5 ± 0.5 까지 되도록 도입한다. 그 후 생성물은 높은 점성을 가지게 된다. 생산의 마지막 단계에, pH 를 다시 체크한다. pH 가 기준안에 있으면, 충분량의 물을 첨가한다. 생성물을 마지막으로 균질화시켜 아다팔렌 활성 성분이 잘 분산되도록 하고 (현미경을 관찰하였을 때 응집물이 없는 균일한 분산이 보이도록), 생성물을 포장한다.
폴리우레탄 중합체 유형 화합물은 바람직하게 폴리올전구중합체로써, 그 친유성 또는 친수성에 따라, 친수성 중합체를 함유하는 젤 또는 에멀젼 제형의 경우 단계 a) 에 도입되거나 친유성 중합체를 함유하는 에멀젼 제형의 경우 단계 b) 에 도입되고, 또는 친유성 중합체를 함유하는 젤 제형의 경우 단계 d) 에 도입된다.
본 발명은 또한 상기한 신규 조성물의 미용적 또는 피부과학적 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 세포 분화 및 증식에 나타나는 각질화 장애와 관련된 피부병적 고충을 치료 및/또는 예방, 특히 보통 여드름, 면포성 여드름, 구진농포성, 구진면포성 여드름, 결절낭성 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이드성 여드름, 재발성 좁쌀 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업성 여드름, 여드름 주사, 노인성 여드름, 일광성 여드름 및 약물성 여드름 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
더 특히, 보통 여드름 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게 국소적으로 투여된다.
또한 본 발명은, 여드름이 잘 나는 피부 치료, 피부 또는 모발의 기름진 외관 방지, 일광의 유해한 측면으로부터의 보호, 또는 일광-유도되는 또는 시간이 지남에 따른 노화의 예방 및/또는 방지를 위한 본 발명에 따른 조성물의 미용적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 다음과 같은 도면과 관련하여 쓰여진 하기의 비제한적인 설명을 읽음으로써 더 명확하게 이해될 것이다:
- 도 1 내지 4 에는, 0.1 % 의 아다팔렌을 함유하는 비교젤, 다양한 농도로 폴리우레탄 중합체를 함유하는 젤 형태의 0.1 % 아다팔렌 제형 3 가지 및 그의 플라시보의 자극능(irritant power) 을, 6 일 동안 BALB/c 마우스 귀의 피부에 국소 적용을 반복하여 비교하는 연구의 결과를 나타낸다;
- 도 5 내지 8 에는, 0.1 % 의 아다팔렌을 함유하는 비교젤, 다양한 농도로 폴리우레탄 중합체를 함유하는 젤 형태의 0.1 % 아다팔렌 제형 2 가지 및 그의 플라시보의 면포 용해력을, 18 일 동안 RHINO FVB/N RJ-hrrh 마우스 (Rhino) 등 피부 에 국소 적용을 반복하여 평가하는 연구의 결과를 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예를 수단으로 설명될 것이다:
실시예 1 ; 아다팔렌 및 폴리우레탄 중합체를 함유하는 젤 유형 제형의 생산
생산은 4 단계를 수행된다:
단계 1, 수성상의 제조:
정제수, EDTA 및 메틸 파라벤를 비이커에 도입하였다. 비이커를 수조 (또는 핫플레이트 위)에 놓고 용액을 80 ℃ ± 5 ℃ 로 가열하여, 파라벤을 용해시켰다. 다음, 완전히 분산될 때까지 해교 패들이 장착된 레이너리 블렌더로 교반하였다. 그 후 Carbopol 980 NF 을 샤워처럼 첨가하고, 혼합물이 완전히 분산될 때까지 교반하였다.
단계 2, 활성상의 제조:
프로필렌 글리콜 및 Synperonic PE/L62 를 다른 비이커에 도입하였다. 이후 아다팔렌을 도입하고 비이커를 Ultra-Turrax 블렌더로 교반하였다 (패들: 540 rpm; 터보믹서 20,500 rpm). 아다팔렌이 완전히 분산되면 (현미경을 관찰하였을 때 응집물이 없는 균일한 분산이 보이도록), 상을 나머지 제형에 첨가하였다.
단계 3: 중화: 충분량의 10 % (m/m) 소듐 하이드록사이드 수용액을 제형상에 첨가하여 제형을 pH 5.5 ± 0.5 으로 만든다.
단계 4 : 폴리우레탄 중합체 (폴리올전구중합체-2) 을 도입하였다.
충분량의 물을 넣어 혼합물을 요구되는 부피로 만들었다.
실시예 2 : 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 젤 유형의 제형 :
실시예 1 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
정제수 80.00
Na2 EDTA 0.10
메틸 파라벤 0.10
Carbopol 980 NF 1.00
프로필렌 글리콜 4.00
Synperonic PE/L62 0.20
아다팔렌 0.10
폴리올전구중합체-2 1.00
10 % 소듐 하이드록사이드 용액 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 3 : 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 젤 유형의 제형 :
실시예 1 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
정제수 80.00
Na2 EDTA 0.10
메틸 파라벤 0.10
Carbopol 980 NF 1.00
프로필렌 글리콜 4.00
Synperonic PE/L62 0.20
아다팔렌 0.10
폴리올전구중합체-2 3.00
10 % 소듐 하이드록사이드 용액 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 4 : 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 젤 유형의 제형 :
실시예 1 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
정제수 80.00
Na2 EDTA 0.10
메틸 파라벤 0.10
Carbopol 980 NF 1.00
프로필렌 글리콜 4.00
Synperonic PE/L62 0.20
아다팔렌 0.10
폴리올전구중합체-2 10.00
10 % 소듐 하이드록사이드 용액 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 5 : 실시예 2 에 따른 제형의 화학 안정성:
T 0 T 1 개월 T 2 개월 T 3 개월 T 6 개월
0.9999 mg/g
± 0.3 % (100.0 %)		 1.008 mg/g
± 0.3 %
(100.8 %) 		0.9913 mg/g
± 0.5 %
(99.1 %)		 0.9852 mg/g
± 0.6 %
(98.5 %)		 1.000 mg/g
± 0 %
(100.0 %)
실시예 2 에 기재된 젤 제형의 화학 안정성을 6 개월 동안 실온(RT) 에서 HPLC 로 측정하였다. 그 결과 조성물은 실온에서 6 개월 동안 화학적으로 안정하다는 것을 확인하였다.
실시예 6 : 실시예 3 에 따른 제형의 화학 안정성 :
T 0 T 1 개월 T 2 개월 T 3 개월 T 6 개월
1.0052 mg/g
± 0.3 %
(100.5 %)		 1 008 mg/g
± 0.7 %
(100.8 %)		 0.9972 mg/g
± 0.2 %
(99.7 %)		 0 9863 mg/g
± 0.1 %
(98.6 %)		 0.9872 mg/g
± 0.6 %
(98.7 %)
실시예 3 에 기재된 젤 제형의 화학 안정성을 6 개월 동안 실온(RT) 에서 HPLC 로 측정하였다. 그 결과 조성물은 실온, 일정한 pH 에서 6 개월 동안 화학적으로 안정하다는 것을 확인하였다.
또한 조성물의 pH 를 측정하였더니 양호한 안정성을 보였다.
실시예 7: 본 발명에 따른 크림-젤, 크림 또는 로션 유형의 수중유 에멀젼 제형의 일반적인 생산 방법:
생산은 4 단계로 수행되었다:
단계 1. 수성 활성상의 제조:
정제수, 활성 성분 (아다팔렌), 친수성 유화제 예컨대 Arlacel 165FL 및 Tween 80, 연화제 예컨대 글리세롤 및 프로필렌 글리콜, 습윤제 예컨대 Synperonic PE/L44, 킬레이팅제 예컨대 EDTA 및 젤화제(들) 예컨대 Carbopol, Pemulen TR1, Xantural, Methocel 또는 Simulgel 600 를 해교기를 이용하여 교반하면서, 최종 생성물의 수령기로 사용할 비이커에 도입한다. 혼합물이 완전히 분산될 때까지 가열 없이 교반하였다. 혼합물이 균일해지면, 수조에서 수성상을 60 ℃ 로 만들고 메틸 파라벤을 도입하였다.
단계 2: 지방상의 제조:
친유성 유화제 예컨대 Glucate SS/Glucamate SSE 20 또는 Brij 721, Tefose 1500, Eumulgin B2 PH, 유성 화합물 예컨대 이소스테아릭 올레팔, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18, Miglyol 812 또는 Cosbiol 및 방부제 예컨대 페녹시에탄올 및 프로필 파라벤을 해교기를 이용하여 교반하면서 다른 비이커에 도입하였다. 균일화 후, 수조에서 수성상을 60 ℃ 로 만들고, 존재시, 휘발성 실리콘을 조성물에 도입하였다.
단계 3: 폴리올전구중합체의 도입:
친유성인 폴리올전구중합체-2 인 경우, 이는 시작시 칭량할 때부터 지방상에 도입할 것이다. 반면, 친수성인 폴리올전구중합체-15 인 경우, 젤화제(들) 의 분산 후 수성상에 도입할 것이다.
단계 4: 유화:
유화시키기 위해, 지방상을 해교기로 교반하면서 60 ℃ 수성상에 서서히 도입하였다.
5 분 동안 핫플레이트 위에서 가열을 유지한 후 제거하여 서서히 생성물이 냉각되도록 하였다.
점도에 따라 교반을 조절하였다. 필요시 40 ℃ 에서 젤화제 중화제 (예컨대 트리에탄올아민 또는 10 % 소듐 하이드록사이드 용액) 를 도입하여, pH 5.5 ± 0.5 로 만들었다. 그 후 생성물은 더 높은 점성을 가지게 되었다. 생산의 마지막 단계에, pH 를 다시 체크한다. pH 가 기준안에 있으면, 충분량의 물을 첨가한다. 생성물을 마지막으로 균질화시켜 활성 성분 아다팔렌이 잘 분산되도록 하고 (현미경을 관찰하였을 때 응집물이 없는 균일한 분산이 보이도록) 생성물을 포장하였다.
실시예 8 : 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 크림 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
Glucamate SSE 20 3.50
Glucate SS 3.50
프로필 파라벤 0.10
페녹시에탄올 0.50
Cosbiol 6.00
폴리올전구중합체-2 3.00
Mirasil CM5 13.00
Na2 EDTA 0.10
Carbopol 974P NF 0.40
글리세롤 3.00
메틸 파라벤 0.10
트리에탄올아민 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 9 : 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 -2 을 함유하는 크림 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
Glucamate SSE 20 3.50
Glucate SS 3.50
프로필 파라벤 0.10
페녹시에탄올 0.50
Cosbiol 6.00
폴리올전구중합체-2 10.00
Mirasil CM5 13.00
Na2 EDTA 0.10
Carbopol 974P NF 0.40
글리세롤 3.00
메틸 파라벤 0.10
트리에탄올아민 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 10: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 15 를 함유하는 크림 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
Glucamate SSE 20 3.50
Glucate SS 3.50
프로필 파라벤 0.10
페녹시에탄올 0.50
Cosbiol 6.00
폴리올전구중합체-15 3.00
Mirasil CM5 13.00
Na2 EDTA 0.10
Carbopol 974P NF 0.40
글리세롤 3.00
메틸 파라벤 0.10
트리에탄올아민 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 11 : 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 -15 을 함유하는 크림 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
Glucamate SSE 20 3.50
Glucate SS 3.50
프로필 파라벤 0.10
페녹시에탄올 0.50
Cosbiol 6.00
폴리올전구중합체-15 10.00
Mirasil CM5 13.00
Na2 EDTA 0.10
Carbopol 974P NF 0.40
글리세롤 3.00
메틸 파라벤 0.10
트리에탄올아민 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 12: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
메틸 파라벤 0.15
Na2 EDTA 0.10
Methocel E4M Premium 0.10
Pemulen TR1 0.30
이소스테아릭 올레팔 2.00
Cosbiol 8.00
폴리올전구중합체-2 3.00
Cetiol SN PH 8.00
프로필 파라벤 0.05
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 13: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
메틸 파라벤 0.15
Na2 EDTA 0.10
Methocel E4M Premium 0.10
Pemulen TR1 0.30
이소스테아릭 올레팔 2.00
Cosbiol 8.00
폴리올전구중합체-2 5.00
Cetiol SN PH 8.00
프로필 파라벤 0.05
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 14: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
메틸 파라벤 0.15
Na2 EDTA 0.10
Methocel E4M Premium 0.10
Pemulen TR1 0.30
이소스테아릭 올레팔 2.00
Cosbiol 8.00
폴리올전구중합체-2 7.00
Cetiol SN PH 8.00
프로필 파라벤 0.05
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 15: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
메틸 파라벤 0.15
Simulgel 600 PHA 1.00
Brij 721 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Na2 EDTA 0.10
프로필 파라벤 0.05
폴리올전구중합체-2 3.00
Cosbiol 5.00
Cetiol SN PH 5.00
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 16: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 -2 을 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
메틸 파라벤 0.15
Simulgel 600 PHA 1.00
Brij 721 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Na2 EDTA 0.10
프로필 파라벤 0.05
폴리올전구중합체-2 5.00
Cosbiol 5.00
Cetiol SN PH 5.00
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 17: 0.1 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.10
메틸 파라벤 0.15
Simulgel 600 PHA 1.00
Brij 721 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Na2 EDTA 0.10
프로필 파라벤 0.05
폴리올전구중합체-2 7.00
Cosbiol 5.00
Cetiol SN PH 5.00
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 18: 0.3 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.30
글리세롤 7.00
메틸 파라벤 0.20
Na2 EDTA 0.10
Carbopol 981NF 0.15
프로필 파라벤 0.10
Eumulgin B2 PH 3.00
Arlacel 165FL 3.00
Speziol C18 Pharma 2.00
Mygliol 812 N 7.00
폴리올전구중합체-2 3.00
Mirasil CM5 6.00
Synperonic PE/L44 0.20
프로필렌 글리콜 4.00
Simulgel 600 PHA 0.80
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 19: 0.3 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 크림-젤 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.30
Na2 EDTA 0.10
메틸 파라벤 0.20
Xantural 180 0.10
글리세롤 5.00
Pemulen TR1 0.35
프로필 파라벤 0.10
Miglyol 812 7.00
폴리올전구중합체-2 3.00
Tween 80V Pharma 1.00
Synperonic PE/L44 0.20
프로필렌 글리콜 5.00
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 20 : 0.3 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 크림-젤 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.30
Na2 EDTA 0.10
메틸 파라벤 0.20
글리세롤 5.00
프로필 파라벤 0.10
Miglyol 812 7.00
폴리올전구중합체-2 3.00
Synperonic PE/L44 0.20
프로필렌 글리콜 5.00
Simulgel 600 PHA 2.20
정제수 qs 100
실시예 21 : 0.3 % 아다팔렌 및 폴리올전구중합체 - 2 를 함유하는 크림-젤 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
아다팔렌 0.30
Na2 EDTA 0.10
메틸 파라벤 0.20
Pemulen TR1 0.30
글리세롤 5.00
Carbopol 981 NF 0.20
프로필 파라벤 0.10
Miglyol 812 7.00
폴리올전구중합체-2 3.00
Tween 80V Pharma 1.00
프로필렌 글리콜 5.00
Synperonic PE/L44 0.20
10 m/m % 소듐 하이드록사이드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 22 : 0.1 % 아다팔렌 및 3 % PP - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
TITRIPLEX III 0.1
Nipagin M 0.2
Carbopo1 981 0.2
Phenoxetol 1.0
Nipasol M 0.1
Speziol C18 Pharma 2.0
Tefose 1500 5.0
Miglyol 812N 7.0
폴리올전구중합체-2 3.0
아다팔렌 0.1
Synperonic PE/L44 0.2
폴리프로필렌 글리콜 USP/EP 4.0
10 m/m % 소듐 하이드록시드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
실시예 23: 0.3 % 아다팔렌 및 3 % PP - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
구성성분 함량 (% m/m)
Titriplex III 0.1
Nipagin M 0.2
Carbopol 981 0.2
Phenoxetol 1.0
Nipasol M 0.1
Speziol C18 Pharma 2.0
Tefose 1500 5.0
Miglyol 812N 7.0
폴리올전구중합체-2 3.0
아다팔렌 0.3
Synperonic PE/L44 0.2
폴리프로필렌 글리콜 USP /EP 4.0
10 m/m % 소듐 하이드록시드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
시간 0 에서의 상세사항:
거시적 외관 고도로 유동성이고 광택이 있는 백색 밀크
T24 시간 에서의 pH 5.4
미시적 외관 과립 ≤ 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛
아다팔렌은 10 내지 25 ㎛ 덩어리에 잘 분산됨
점도: τ(4s-1) Pa·s-1 12
T0 에서의 분석적 어세이 99.6 %
상기 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타내었다:
T1 개월 T2 개월 T3 개월

RT

 점도: τ(4s-1)
흐름 역치 Pa·s-1 		13 12 12
거시적 외관
pH		 순응성
5.4 		순응성
5.4 		순응성
/
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
분석적 어세이 99.7 % 98.6 % 98.8 %

4 ℃ 		거시적 외관 순응성 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
40 ℃

 거시적 외관 순응성 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
분석적 어세이 98.9 % 96.5 % 98.7 %
따라서 조성물은 화학적 및 물리적으로 안정하였다.
실시예 24: 0.3 % 아다팔렌 및 3 % PP - 2 를 함유하는 로션 유형 크림-젤의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
조성 함량 (% m/m)
Titriplex III 0.1
Nipagin M 0.2
글리세롤 7.0
Carbopol 981 NF 0.15
벤즈알코늄 클로라이드 0.05
Nipasol M 0.1
Eumulgin B2 PH 3.0
Speziol C18 Pharma 2.0
Miglyol 812 N 7.0
폴리올전구중합체-2 3.0
Arlacel 165 FL 3.0
Mirasil eM5 6.0
Synperonic PE/L44 0.2
폴리프로필렌 글리콜 USP/EP 4.0
아다팔렌 0.3
Simulgel 600 0.8
10 mlm % 소듐 하이드록시드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
시간 0 에서의 상세사항:
거시적 외관 광택있는 점성 백색 밀크
T24 시간 에서의 pH 5.7
미시적 외관 과립 ≤ 2.5 μ 내지 10 μ 이하
아다팔렌은 덩어리 ≤ 2.5 ㎛ 내지 10 ㎛ 에 잘 분산됨
점도: τ(4s-1) Pa·s-1 44
T0 에서의 분석적 어세이 98.2 %
상기 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타내었다:
T1 개월 T2 개월

RT

 점도: τ(4s-1)
흐름 역치 Pa·s-1 		42 NR
거시적 외관
pH		 순응성
5.76 		순응성
NR
미시적 외관 순응성 순응성
분석적 어세이 98.2 % 98.3

4 ℃ 		거시적 외관 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성
40 ℃

 거시적 외관 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성
분석적 어세이 98.3 % 104.8
따라서 조성물은 물리적 및 화학적으로 안정하였다.
실시예 25 : 0.3 % 아다팔렌 및 3 % PP - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
조성 함량 (% m/m)
Titriplex III 0.1
Nipagin M 0.2
Carbopol 980 NF 0.15
Carbopol 981 NF 0.3
글리세롤 3.0
Phenoxetol 1.0
Nipasol M 0.2
Glucate SS 1.0
Glucamate SSE20 5.0
Miglyol 812 N 6.0
폴리올전구중합체-2 3.0
Q7-9120 실리콘
유체 20 cst 		1.0
Synperonic PE/L44 0.2
폴리프로필렌 글리콜 USP/EP 4
아다팔렌 0.3
10 m/m % 소듐 하이드록시드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
시간 0 에서의 상세사항:
거시적 외관 광택있는 점성 백색 밀크
T24 시간 에서의 pH 5.4
미시적 외관 과립 ≤ 2.5 ㎛
아다팔렌은 2.5 내지 20 ㎛ 의 과립에 분포됨
점도: τ(4s-1) Pa·s-1 37
T0 에서의 분석적 어세이 102.0 %
상기 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타내었다:
T1 개월 T2 개월 T3 개월

RT

 점도: τ(4s-1)
Pa·s-1 		40 42 NR
거시적 외관
pH		 순응성
5.4 		순응성
5.4 		순응성
5.4
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
분석적 어세이 101.4 % 102.0 102.7
4 ℃ 거시적 외관 순응성 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
40 ℃

 거시적 외관 순응성 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
분석적 어세이 102.8 % 102.0 104.8
따라서 조성물은 화학적 및 물리적으로 안정하였다.
실시예 26 : 0.3 % 아다팔렌 및 3 % PP - 2 를 함유하는 유형 크림-젤의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
조성 함량 (% m/m)
Titriplex III 0.1
Nipagin M 0.2-
폴리프로필렌 글리콜 3.0
글리세롤 5.0
Nipabutyl 0.2
Nipasol M 0.1
Miglyol 812 N 7.0
폴리올전구중합체-2 3.0
벤질 알코올 1.0
Synperonic PE/L44 0.2
폴리프로필렌 글리콜 USP/EP 4.0
Simulgel 600 PHA 2.0
아다팔렌 0.3
정제수 qs 100
시간 0 에서의 상세사항:
거시적 외관 유동성이고 광택있는 백색 밀크
T24 시간 에서의 pH 5.2
미시적 외관 과립 ≤ 2.5 ㎛ 내지 12.5 ㎛
아다팔렌은 2.5 내지 20 ㎛ 인 과립에 분포됨
점도: τ(4s-1) Pa·s-1 18
T0 에서의 분석적 어세이 98.7
상기 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타내었다:
T1 개월 T2 개월

RT

 점도: τ(4s-1)
흐름 역치 Pa·s-1 		NR NR
거시적 외관
pH		 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성
분석적 어세이 98.5 % 98.6
4 ℃ 거시적 외관 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성
40 ℃

 거시적 외관 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성
분석적 어세이 98.8 % 101.7 %
따라서 조성물은 물리적 및 화학적으로 안정하였다.
실시예 27 : 0.3 % 아다팔렌 및 3 % PP - 2 를 함유하는 로션 유형의 제형
실시예 7 에 기재된 공정에 따라 제형을 제조하였다.
조성 함량 (% m/m)
Titriplex III 0.1
Pemulen TR1 NF 0.3
글리세롤 5.0
Carbopol 981 NF 0.2
Nipasol M 0.2
Nipabutyl 0.2
Miglyol 812 N 7.0
벤질 알코올 1
폴리올전구중합체-2 3.0
Synperonic PE/L44 0.2
Tween 80 V Pharma 1.0
폴리프로필렌 글리콜 USP/EP 7.0
아다팔렌 0.3
10 m/m % 소듐 하이드록시드 qs pH 5.5 ± 0.5
정제수 qs 100
시간 0 에서의 상세사항:
거시적 외관 젤화된 광택있는 백색 밀크
T24 시간 에서의 pH 5.6
미시적 외관 과립 < 2.5 ㎛ 내지 7.5 ㎛.
아다팔렌은 2.5 내지 12.5 ㎛ 의 과립에 분포됨
점도: τ(4s-1) Pa·s-1 34
T0 에서의 분석적 어세이 99.4
상기 조성물의 물리적 및 화학적 안정성을 측정하였다. 그 결과는 아래에 나타내었다:
T1 개월 T2 개월 T3 개월

RT

 점도: τ(4s-1)
Pa·s-1 		38 35 36
거시적 외관
pH		 순응성
5.7 		순응성
5.6 		순응성
5.6
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
분석적 어세이 99.7 99.2 100.2
4 ℃ 거시적 외관 순응성 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
40 ℃

 거시적 외관 순응성 순응성 순응성
미시적 외관 순응성 순응성 순응성
분석적 어세이 99.5 106.2 100.3
따라서 조성물은 물리적 및 화학적으로 안정하다.
실시예 28: 실험관내 방출-침투 연구
0.1 % 아다팔렌을 함유하는 비교젤과, 1 % PP-2 를 함유하는 젤 (실시예 2 에 따른 제형) 에 0.1 % (m/m) 로, 3 % PP-2 를 함유하는 젤 (실시예 3 에 따른 제형) 에 0.1 % (m/m) 로 제형화되는 아다팔렌이 폐색되지 않는, 인간 피부로의 방출-침투를 실험관내에서 비교하는 것이 본 연구의 목표이다.
흡수 연구는 16 시간 동안 정적인 조건하에 둔 절개한 인간 피부를 사용하여 수행하였다. 여성 (68 세) 으로부터 얻은 피부 샘플 3 개를 사용하였다. 10 mg 양의 각 제형 (10 μg 의 아다팔렌) 을 피부 1 cm2 적용하였다. 경시적으로 수집한 유체 분획내에 그리고 실험 종료시 피부에 남아 있는 아다팔렌의 농도를 형광 검출기를 사용하여 HPLC 로 평가하였다(타당한 방법을 사용, 수량화 한계 1 ng·mL-1).
실험 결과를 하기 표에 나타내었다:
0.1 % 아다팔렌을 함유하는 비교젤 실시예 2 에 따른 제형 실시예 3 에 따른 제형
상피 + 각질층에 흡수되는 양 0.11 ㎍ 0.10 ㎍ 0.21 ㎍
진피에 흡수되는 양 0.013 ㎍ 0.003 ㎍ 0.009 ㎍
상피/진피 비율 9 33 23
이러한 결과는 시험한 제형에 상관없이, 아다팔렌이 상피(각질층 포함)에 주로 분포되고, 진피에는 덜 분포된다는 것을 보인다. 실시예 2 및 3 에 따른 제형에 있어서 상피/진피 비율은 0.1 % 아다팔렌을 함유하는 비교젤에 대한 상피/진피 비율보다 현저하게 높다. 이는 본 발명에 따른 제형 중 PP-2 가 존재하면 아다팔렌을 각질층 및 상피 상부층에 머물게 하여 피부내로 아다팔렌이 분포되는 것을 현저하게 개질시킨다는 것을 제안한다. 따라서 이 실시예는 본 발명에 따른 제형의 "보유고 효과" 를 확인시킨다.
실시예 29: BALB /c 마우스에서의 내성 연구
본 발명의 목적은 0.1 % 아다팔렌을 함유하는 비교젤, 다양한 농도로 폴리우레탄 중합체를 함유하는 젤 형태의 3 가지 0.1 % 아다팔렌 제형과 그 플라시보의 자극원 능을, BALB/c 마우스의 귀 피부에 6 일 동안 반복 국소 적용하여 비교하는 것이다.
시험 생성물의 국소 적용 (20 μl) 을 매일 10 개의 군으로 나누어진 BALB/c 마우스 (약 8 주령의 암컷 마우스) 의 귀 안쪽에, 6 일 동안 하루에 1 회 비율로 수행하였다. 시험 생성물은 다음과 같았다:
군 1: 아세톤 (대조군 운반체)
군 2: 플라시보 비교젤 (대조군 운반체)
군 3: 실시예 2 (1 % PP-2) 의 플라시보 제형 (0.1 % 아다팔렌 부재) (대조군 운반체)
군 4: 실시예 3 (3 % PP-2) 의 플라시보 제형 (0.1 % 아다팔렌 부재) (대조군 운반체)
군 5: 실시예 4 (10 % PP-2) 의 플라시보 제형 (0.1 % 아다팔렌 부재) (대조군 운반체)
군 6: 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤
군 7: 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2)
군 8: 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2)
군 9: 실시예 4 (10 % PP-2) 의 플라시보 제형
군 10: 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌
평가는 2 일째에서 19 일째까지 귀의 두께를 Oditest 로 측정함으로써, 그리고 동물을 임상 관찰하여 수행하였다.
결과는 하기 표 및 도 1 내지 4 에 나타내었고, 이는 다음과 같다:
- 도 1 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물에 대한 2 일째부터 19 일째까지 마우스 귀 평균 두께의 동태를 나타낸다:
- 아세톤 (곡선 (IA))
- 플라시보 비교젤 (곡선 (IB))
- 플라시보 예 2 (1 % PP-2) (곡선 (1C))
- 플라시보 예 3 (3 % PP-2) (곡선 (ID))
- 플라시보 예 4 (10 % PP-2) (곡선 (IE)).
이러한 플라시보 동태는, 사용된 다양한 플라시보 제형은 자극원이 아니고 아세톤과 같이 거동한다는 것을 나타낸다.
- 도 2 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물에 대한 2 일째부터 19 일째까지 마우스 귀 평균 두께의 동태를 나타낸다:
- 아세톤 (곡선 (2A))
- 아세톤 + 0.1 % 아다팔렌 (곡선 (2B))
- 플라시보 비교젤 (곡선 (2C))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선 (2D))
- 플라시보 예 2 (1 % PP-2) (곡선 (2E))
- 실시예 2 (1 % PP-2) (곡선 (2F))
이러한 동태는, 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤이 6 일째부터 자극원이되고, 그 플라시보(플라시보 비교젤) 와 비교하여 곡선 아래 면적이 31 % 증가함을 보인다. 유사하게 제품 아세톤 + 0.1 % 아다팔렌 또한 자극원이고, 그 플라시보 (아세 톤) 와 비교하여 곡선 아래 면적이 30 % 증가한다. 놀랍게도 실시예 2 (1 % PP-2) 에 따른 제형만이, 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤보다 절반만큼 자극원이고, 그 플라시보 (플라시보 예 2 (1 % PP-2)) 와 비교하여 곡선 아래의 면적이 오직 15 % 가 증가함을 보인다.
도 3 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물에 대한 2 일째부터 19 일째까지 마우스 귀 평균 두께의 동태를 나타낸다:
- 아세톤 (곡선 (3A))
- 아세톤 + 0.1 % 아다팔렌 (곡선 (3B))
- 플라시보 비교젤 (곡선 (3C))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선(3D))
- 플라시보 예 3 (3 % PP-2) (곡선 (3E))
- 실시예 3 (3 % PP-2) (곡선 (3F))
이러한 동태는 또한 놀랍게도 실시예 3 에 따른 제형은 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤보다 덜 자극원이라는 것을 보인다. 이러한 실시예 3 에 따른 제형 (3 % PP-2) 은 그 플라시보 (플라시보 예 3 (3 % PP-2)) 와 비교하여 곡선 아래의 면적이 오직 19 % 만 증가함을 보인다.
도 4 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물에 대한 2 일째부터 19 일째까지 마우스 귀 평균 두께의 동태를 나타낸다:
- 아세톤 (곡선 (4A))
- 아세톤 + 0.1 % 아다팔렌 (곡선 (4B))
- 플라시보 비교젤 (곡선 (4C))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선 (4D))
- 플라시보 예 4 (10 % PP-2) (곡선 (4E))
- 실시예 4 (10 % PP-2) (곡선 (4F))
이러한 동태는 실시예 4 에 따른 제형이 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤보다 덜 자극원임을 나타낸다. 실시예 3 (3 % PP-2) 에 따른 이러한 제형은 유사하게, 그 플라시보 (플라시보 예 4 (3 % PP-2)) 와 비교하여 곡선 아래의 면적이 22 % 증가함을 보인다.
실시예 2 내지 4 에서 각각 상기한 다양한 제형에 대한 동태를 비교하면, 이러한 3 가지 제형은 매우 유사한 동태를 보인다는 것을 알 수 있다. 이들을 구별하는 것은 불가능하다. 놀랍게도, 이러한 3 가지 제형은 모두, 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 및 아세톤 중 0.1 % (m/m) 아다팔렌보다 덜 자극원이다.
귀 두께 동태에 대한 곡선 아래 면적 ( AUC ) 결과들의 종합표

AUC D2~D19 플라시보와 비교한 AUS 의 증가율(%)
평균 평균의
표준 오차 (SEM)
군 2
(플라시보 비교젤)		 383.3 2.1 -
군 3
(플라시보 예 2)		 385.8 3.1 -
군 4
(플라시보 예 3)		 380.7 2.2 -
군 5
(플라시보 예 4)		 379.5 2.6 -
군 6
(0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤)		 502.0 30.2 31.0
군 7
(실시예 2) 		445.4 15.0 15.4
군 8
(실시예 3) 		453.6 11.7 19.2
군 9
(실시예 4)		 461.8 17.1 21.7
연구의 결과, BALB/c 마우스 귀에 D1 에서부터 D6 까지 시험 생성물 20 μl 를 반복하여 국소 적용한 후 다음과 같은 사항들을 알 수 있었다:
- 시험 플라시보 (각각, "플라시보 비교젤", "플라시보 예 2", "플라시보 예 3" 및 "플라시보 예 4") 는 자극원이 아니며, 완전히 중첩되는 동태를 보인다;
- 실시예 2, 3 및 4 에 기재된 시험 제형은 각각 그 플라시보와 비교하여 귀 두께를 15 %, 19 % 내지 22 % 증가시킨다. 이는 "0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤" 보다 덜 자극원이고, 서로를 구별하기가 매우 어렵다.
이 실시예로 본 발명에 따른 제형들이 "0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤" 보다 더 양호한 생체내 내성을 보인다는 것이 확인되었다.
하기 표에 0.1 % 아다팔렌을 함유하는 다양한 제형과 미처리 플라시보를 비교하여 내성에 대한 폴리우레탄 중합체의 효과를 확인하였다.
AUC D2~D19 미처리 군과 비교한 AUC 증가율(%) 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 / 시험 제형 비교
평균 평균의 표준 오차 (SEM)
군 2
(플라시보 비교젤) 		383.3 2.1 - -
군 3
(플라시보 예 2) 		385.8 3.1 - -
군 4
(플라시보 예 3)		 380.7 2.2 - -
군 5
(플라시보 예 4) 		379.5 2.6 - -
군 6
(0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤) 		502.0 30.2 31. 2 1.0
군 7
(실시예 2) 		445.4 15.0 16.4 1.9
군 8
(실시예 3) 		453.6 11. 7 18.6 1.7
군 9
(실시예 4) 		461. 8 17.1 17.2 1.8
따라서 폴리우레탄 중합체 1 의 함량 (3 % 또는 10 %) 과 상관없이, 제형은 폴리우레탄 중합체가 부재할 때 보다 2 배 더 용인된다.
실시예 30: Rhino 마우스에 대한 면포 용 해력의 연구
본 발명의 목적은 0.1 % 아다팔렌을 함유하는 비교젤, 다양한 농도로 폴리우레탄 중합체를 함유하는 젤 형태의 2 가지 0.1 % 아다팔렌 제형과 그 플라시보의 면포 용해력을, RHINO FVB/N RJ-hrrh 마우스 (Rhino) 의 등 피부에 18 일 동안 반복 국소 적용하여 비교하는 것이다.
시험 생성물의 국소 적용 (50 μl) 을 매일 7 개의 군으로 나누어진 Rhino 마우스 (약 7 주령 마우스) 의 등 피부에, 18 일 동안 하루에 1 회 비율로 수행하였다. 시험 생성물은 다음과 같다:
군 1: 아세톤 (대조군 운반체)
군 2: 실시예 3 (3 % PP-2) 의 플라시보 제형 (0.1 % 아다팔렌 부재) (대조군 운반체)
군 3: 아세톤 + 0.01 % (m/m) 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)벤조[b]티오펜-6-카르복실산 (포지티브 대조군)
군 4: 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌
군 5: 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤
군 6: 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2)
군 7: 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2)
내성 평가는 등 상피의 임상적 관찰을 통해 이루어졌고, 관찰 파라미터는 다음과 같다: 부종, 홍반 및 비늘에 대해서 1주일에 3 회, 19 일 동안.
면포 용해력은 D4, D11 및 D19 에 경피 수분 손실(TWL) 을 측정, 상피의 두께 측정, 면포/cm 를 계수 및 D1, D4, D11 및 D19 일에 동물의 체중을 재어 평가G하였다.
도 5 에는 다양한 다음과 같은 시험 생성물에 대한 1 일째부터 19 일째 사이의 내성 평가 곡선 아래의 면적 결과를 나타낸다:
- 아세톤 (대조군 운반체) (곡선 (5A))
- 0.1 % 아다팔렌이 함유되지 않는 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (대조군 운반체) (곡선 (5B))
- 아세톤 + 0.01 % (m/m) 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 벤조[b]티오펜-6-카르복실산 (포지티브 대조군) (곡선 (5C))
- 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌 (곡선 5D))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선 (5E))
- 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2) (곡선 (5F))
- 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (곡선 (5G))
본 연구의 결과, 실시예 2 및 3 에 따른 제형이 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤보다 덜 자극원이라는 것을 확인하였다. 이러한 실시예 2 (1 % PP-2) 및 3 (3 % PP-2) 에 따른 제형은, 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤과 비교하여 곡선 아래의 면적이 각각 45 % 내지 22 % 감소됨을 효과적으로 보여준다.
도 6 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물로 18 일 동안 국소 처리한 후 경피 수분 손실(TWL) 에 대한 곡선 아래의 면적 (AUC) 결과를 나타낸다:
- 아세톤 (대조군 운반체) (곡선 (6A))
- 0.1 % 아다팔렌 (대조군 운반체) 을 함유하지 않는 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (곡선 (6B))
- 아세톤 + 0.01 % (m/m) 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 벤조[b]티오펜-6-카르복실산 (포지티브 대조군) (곡선 (6C))
- 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌 (곡선 6D))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선 (6E))
- 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2) (곡선 (6F))
- 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (곡선 (6G))
TWL 으로, 피부 표면 위 10 mm 층에 전개되는 수증기의 구배를 측정함으로 써, 피부 방벽의 손상을 수량화한다.
이 연구의 결과, 본 발명에 따른 실시예 2 및 3 의 제형은 각각 TWL 을 129 % 및 118 % 증가시킴을 확인하였다. 이러한 수치는 아세톤 + 0.01 % (m/m) 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)벤조[b]티오펜-6-카르복실산 (332 %) 및 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌 (299 %) 제형에서 관찰되는 TWL 보다 현저하게 낮고, 0.1 % 아다팔렌 (152 %) 를 함유하는 비교젤 제형에서 관찰되는 TWL 증가보다 낮다. 따라서 도 6 은 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤보다 본 발명에 따른 제형으로 피부 방벽의 보호가 더 잘 이루어진다는 것을 나타낸다.
도 7 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물에 대한 18 일 동안의 국소 치료 한 후 상피의 두께 측정한 결과를 나타낸다:
- 아세톤 (대조군 운반체) (곡선 (7A))
- 0.1 % 아다팔렌을 함유하지 않는 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (대조군 운반체) (곡선 (7B))
- 아세톤 + 0.01 % (m/m) 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 벤조[b]티오펜-β-카르복실산 (포지티브 대조군) (곡선(7C))
- 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌 (곡선 7D))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선 (7E))
- 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2) (곡선 (7F))
- 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (곡선 (7G))
이 연구의 결과, 아다팔렌을 함유하는 모든 제형에서 상피 두께의 동일한 증 가가 관찰됨을 확인하였다.
도 8 에는 다음과 같은 다양한 시험 생성물을 18 일 동안의 국소 처리 후 Rhino 마우스의 등에 있는 센티미터 당 면포의 수를 센 결과를 나타낸다:
- 아세톤 (대조군 운반체) (곡선 (8A))
- 0.1 % 아다팔렌을 함유하지 않는 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (대조군 운반체) (곡선 (8B))
- 아세톤 + 0.01 % (m/m) 2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일) 벤조[b]티오펜-β-카르복실산 (포지티브 대조군) (곡선 (8C))
- 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌 (곡선 8D))
- 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 (곡선 (8E))
- 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2) (곡선 (8F))
- 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) (곡선 (8G))
이 연구 결과 플라시보 (아세톤 또는 0.1 % 아다팔렌을 함유하지 않는 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2)) 로 처리한 피부에 센티미터 당 58 내지 60 개로, 유사한 또는 더 많은 면포가 나타남을 확인하였다. 반면, 활성 성분 아다팔렌 함유 제형 (아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌, 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤, 실시예 2 및 3 의 제형) 으로 처리한 피부에 센티미터 당 25 내지 27 개로 적은 수의 면포가 나타남을 확인하였다. 도 8 과 관련하여 본 발명에 따른 제형은 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤에 견줄만한 면포 용해력을 가지는 것으로 보인다.
하기 표에는 연구한 7 개의 군의 마우스의, 1 일째부터 19 일째까지의 체중 변화를 나타낸다:
Rhino 마우스 체중 변화 (%) D19~D1
평균 평균의 표준오차 (SEM)
군 1: 아세톤 (대조군 운반체) 13.2 1.41
군 2: 0.1 % 아다팔렌을 함유하지 않는 실시예 3 (대조군 운반체) 11.0 2.42
군 3: 아세톤 + 0.01 % (m/m)
2-(5,5,8,8-테트라메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)벤조[b]티오펜-6-카르복실산
(포지티브 대조군) 		10.4 5.97
군 4: 아세톤 + 0.1 % (m/m) 아다팔렌 9.2 1.54
군 5: 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 11.0 2.20
군 6: 실시예 2 의 제형 (1 % PP-2) 8.1 1.70
군 7: 실시예 3 의 제형 (3 % PP-2) 8.6 2.18
이 연구의 결과, 국소 처리 18 일 후 동물의 체중은 전혀 감소하지 않음을 확인하였다. 또한, 상기 표는 대조군으로 처리한 동물과 아다팔렌 제형으로 처리한 동물 사이에 큰 차이가 없음을 보인다.
이 실시예 및 그 이후의 연구로, 본 발명에 따른 제형은 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤 보다 생체내에서 더 양호한 내성을 가지는 가지며, 0.1 % 아다팔렌 함유 비교젤과 동일한 면포 용해력을 가짐이 확인되었다.
실시예 31: 실험관내 방출-침투 연구
본 연구의 목적은 3 % PP-2 를 함유하는 로션에 (실시예 23 에 따른 제형) 에 0.3 % (m/m) 으로 제형화된 아다팔렌, 3 % PP-2 를 함유하는 로션에 (실시예 25 에 따른 제형) 0.3 % (m/m) 으로 제형화된 아다팔렌이 폐색되지 않는 인간 피부로의 실험관내 방출-침투를 비교하는 것이다.
흡수 연구는 16 시간 동안 정적인 조건하에 둔 절개한 인간 피부를 사용하여 수행하였다. 여성 (68 세) 으로부터 얻은 피부 샘플 3 개를 사용하였다. 30 mg 양의 각 제형 (30 μg 의 아다팔렌) 을 피부 1 cm2 적용하였다. 경시적으로 수집한 유체 분획내에 그리고 실험 종료시 피부에 남아 있는 아다팔렌의 농도를 형광 검출기를 사용하여 HPLC 로 평가하였다(타당한 방법을 사용, 수량화 한계 1 ng·mL-1).
실험 결과를 하기 표에 나타내었다:
0.1 % 아다팔렌을 함유하는 비교젤 실시예 23 에 따른 제형 실시예 25 에 따른 제형
각질층에 흡수되는 양 0.14 ㎍ 0.39 ㎍ 0.41 ㎍
상피에 흡수되는 양 0.05 ㎍ 0.08 ㎍ 0.10 ㎍
진피에 흡수되는 양 0.004 ㎍ 0.005 ㎍ 0.01 ㎍
상피+각질층+진피에 흡수되는 양 0.194 ㎍ 0.47 ㎍ 0.52 ㎍
이러한 결과는, 시험한 본 발명의 제형에 있어서 아다팔렌이 각질층에 주로 분포됨을 나타낸다 이러한 결과는 본 발명에 따른 제형 내 PP-2 가 존재하여도 활성 성분의 침투를 방해하지 않는다는 것을 제안한다.

Claims (33)

  1. 생리학적으로 허용되는 매질내에, 하기 화학식 (I) 의 하나 이상의 나프토산 유도체; 및 유형 2 의 폴리올전구중합체, 유형 14 의 폴리올전구중합체 및 유형 15 의 폴리올전구중합체 단독 또는 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 조성물로서, 상기 나프토산 유도체가 상기 조성물에 분산되는 형태이고, 쏘팔메토 베리 (saw palmetto berry) 의 추출물을 전혀 함유하지 않는 조성물.
    Figure 112013071264480-pct00013
    [식 중, R 은 수소 원자, 하이드록실 라디칼, 탄소수 1 내지 4 의 분지형 또는 비분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 10 의 알콕시 라디칼 또는 사이클로지방족 라디칼을 의미함]
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 나프토산 유도체의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 나프토산 유도체가 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-하이드록시페닐]-2-나프토산, 6-[3-(1-아다만틸)-4-데실옥시페닐]-2-나프토산 및 6-[3-(1-아다만틸)-4-헥실옥시페닐]-2-나프토산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 나프토산 유도체가 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.1 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 6-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 나프토산 유도체가 활성 성분으로서 유일하게 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 유형 화합물이 유형 2 의 폴리올전구중합체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 유형 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.5 % 내지 20 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 유형 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 1 %, 3 %, 7 % 또는 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 수성, 수성-알코올성 또는 유성 분산액, 로션 유형의 분산액, 수성, 무수, 또는 수성상에 지방상을 분산시키거나 반대로 분산시켜 수득한 친유성 젤, 액체 또는 반-액체 점성의 밀크 유형의 에멀젼, 또는 연질, 반-액체 또는 고체 점성의 크림, 젤, 크림-젤 또는 포마드 유형의 현탁액 또는 에멀젼, 또는 대안적으로 이온성 및/또는 비이온성 유형의 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 소포 분산액 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 젤 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 크림 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 로션 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 크림-젤 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제 14 항에 있어서, 물에 다음을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 0.1 % 내지 0.3 % 의 나프토산 유도체;
    - 1 % 내지 10 % 의 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체;
    - 0.1 % 내지 3 % 의 젤화제;
    - 0.01 % 내지 1.5 % 의 킬레이팅제;
    - 1 % 내지 10 % 의 습윤제; 및
    - 0.01 % 내지 3 % 의 방부제.
  19. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 물에 다음을 함유하는 것 을 특징으로 하는 조성물:
    - 0.1 % 내지 0.3 % 의 나프토산 유도체;
    - 1 % 내지 10 % 의 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체;
    - 0.1 % 내지 3 % 의 젤화제 또는 현탁제;
    - 0.01 % 내지 1.5 % 의 킬레이팅제;
    - 1 % 내지 10 % 의 습윤제;
    - 0.1 % 내지 20 % 의 연화제;
    - 0.1 % 내지 30 % 의 지방상;
    - 0.01 % 내지 3 % 의 방부제;
    - 0 내지 10 % 의 유화제.
  20. 제 19 항에 있어서, 물에 다음을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    - 0.1 % 의 나프토산 유도체;
    - 3 % 의 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체;
    - 0.2 % 의 젤화제 또는 현탁제;
    - 0.1 % 의 킬레이팅제;
    - 2 % 내지 6 % 의 습윤제;
    - 0.1 % 내지 20 % 의 연화제;
    - 7 % 의 지방상;
    - 1 % 내지 1.5 % 의 방부제;
    - 4 % 내지 6 % 의 유화제.
  21. 삭제
  22. 제 1 항, 제 13 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법으로서, 하나 이상의 나프토산 유도체와 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 생리학적으로 허용되는 운반체를 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 나프토산 유도체가 상기 조성물에 분산되는 형태인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    a) 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 킬레이팅제, 하나 이상의 젤화제와 물속에서, 상기 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하여 수성 활성상을 수득하는 단계;
    d) 젤화제 중화제를 a) 에서 수득한 수성상에 도입하여 pH 5.5 ± 0.5 를 수득하고, 나머지 양의 물을 첨가하고;
    폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를, 그 친유성 또는 친수성에 따라 a) 에서 수득한 수성 활성상에 도입하거나 단계 d) 도중에 도입하는 단계.
  24. 제 23 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    단계 a): 수성 활성상의 제조:
    정제수, 나프토산 유도체, 연화제, 습윤제, 킬레이팅제 및 젤화제(들) 를 해교기를 이용하여 교반하면서 비이커에 도입하고;
    혼합물이 완전히 분산될 때까지 가열 없이 교반하고;
    혼합물이 균일해지면, 수성상을 수조에서 60 ℃ 까지 가온하고, 방부제 메틸 파라벤을 도입함;
    단계 d): 중화:
    젤화제 중화제를 4O ℃ 에서, pH 5.5 ± 0.5 까지 되도록 도입하고;
    pH 를 다시 체크하고, 물을 첨가하여 부피를 채우고;
    생성물을 마지막으로 균질화시키고, 포장함;
    폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체는 그 친유성 또는 친수성에 따라 단계 a) 도중 또는 단계 d) 도중에 도입함.
  25. 제 1 항, 제 13 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 다형성 소아 여드름, 면포성 여드름, 구진농포성, 구진면포성 여드름, 결절낭성 여드름, 응괴성 여드름, 목덜미의 켈로이드성 여드름, 재발성 좁쌀 여드름, 괴사성 여드름, 신생아 여드름, 직업성 여드름, 여드름 주사, 노인성 여드름, 일광성 여드름 또는 약물성 여드름을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 다형성 소아 여드름을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 1 항, 제 13 항 내지 제 17 항 또는 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 여드름이 잘 나는 피부 개선, 피부 또는 모발의 기름진 외관 개선, 또는 일광-유도되는 또는 시간이 지남에 따른 노화의 개선을 위한 미용적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 제 3 항에 있어서, 나프토산 유도체의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 0.05 중량% 내지 2 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 12 항에 있어서, 폴리우레탄 중합체 유형 화합물의 농도가 조성물의 총 중량에 대해 7 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 20 항에 있어서, 하나 이상의 폴리우레탄 중합체 또는 유도체가 유형 2 의 폴리올전구중합체인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 20 항에 있어서, 습윤제를 4 % 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 22 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    a) 나프토산 유도체를 하나 이상의 습윤제, 하나 이상의 킬레이팅제, 하나 이상의 젤화제, 친수성 유화제 및 연화제와 물속에서, 상기 나프토산 유도체가 완전히 분산될 때까지 혼합하여 수성 활성상을 수득하는 단계;
    b) 에멀젼을 생성하기 위해, 하나 이상의 친유성 유화제, 오일 및/또는 고체 지방 물질을 방부제와 혼합하여, 지방상을 수득하는 단계;
    c) b) 에서 수득한 상기 지방상을 a) 에서 수득한 수성 활성상에 도입하여 에멀젼을 수득하는 단계;
    d) 젤화제 중화제를 c) 에서 수득한 에멀젼에 도입하여 pH 5.5 ± 0.5 를 수득하고, 나머지 양의 물을 첨가하고;
    폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체를, 그 친유성 또는 친수성에 따라 단계 b) 에서 수득한 지방상에 도입하는 단계.
  33. 제 23 항에 있어서, 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    단계 a): 수성 활성상의 제조:
    정제수, 나프토산 유도체, 친수성 유화제, 연화제, 습윤제, 킬레이팅제 및 젤화제(들) 를 해교기를 이용하여 교반하면서 비이커에 도입하고;
    혼합물이 완전히 분산될 때까지 가열 없이 교반하고;
    혼합물이 균일해지면, 수성상을 수조에서 60 ℃ 까지 가온하고, 방부제 메틸 파라벤을 도입함;
    단계 b): 지방상의 제조:
    친유성 유화제, 유성 화합물 및 방부제를 해교기를 이용하여 교반하면서 다른 비이커에 도입하고;
    균질화 후, 혼합물을 수조에서 60 ℃ 까지 가온하고, 휘발성 실리콘을 도입함;
    단계 c): 유화:
    60 ℃ 에서 해교기를 이용하여 교반하면서 수성상에 지방상을 도입하여 유화를 수행하고;
    5 분 동안 핫플레이트에서 가열을 유지한 후, 생성물을 냉각되도록 하고;
    단계 d): 중화:
    젤화제 중화제를 4O ℃ 에서, pH 5.5 ± 0.5 까지 되도록 도입하고;
    pH 를 다시 체크하고, 물을 첨가하여 부피를 채우고;
    생성물을 마지막으로 균질화시키고, 포장함;
    폴리우레탄 중합체 유형 화합물 또는 이의 유도체는 그 친유성 또는 친수성에 따라 단계 b) 도중에 도입함.
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