KR101351130B1 - 카테콜아민을 이용하여 재료의 표면에 일산화질소 함유 코팅막을 형성하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카테콜아민 (Catecholamines)을 이용하여 다양한 체내 삽입물의 표면을 조절 방출이 가능한 일산화질소로 코팅하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 카테콜아민을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 가지는 코팅막을 코팅하고자 하는 재료의 표면에 형성하는 기술에 관한 것이다. 본 발명은 다양한 물질의 표면에서 일산화질소를 조절 방출할 수 있는 얇은 두께의 코팅막을 제조하는 기술을 제공할 수 있으며, 상기 제조 기술은 공정이 간단하고 비용이 저렴하여 경제적인 특징이 있다. 또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 코팅막은 생체 내 환경에서 일산화질소를 안정적으로 공급할 수 있으며, 세포 독성이 없어 생체에 활용하기 적합한 장점이 있다. 따라서, 본 발명에 따라 코팅막을 표면에 갖춘 재료 중 특히, 체내 삽입물은 일산화질소의 방출 조절을 통해 동맥 경화 등 허혈성 장애의 치료, 발기 조절, 항균, 항바이러스, 및 상처 치유를 비롯한 의료 및 건강 용도로 유용하게 활용될 수 있을 것으로 예상된다.

Description

카테콜아민을 이용하여 재료의 표면에 일산화질소 함유 코팅막을 형성하는 방법{Method for preparing coating film containing nitrogen monoxide using catecholamines in the surface of materials}
본 발명은 카테콜아민 (Catecholamines)을 이용하여 다양한 재료의 표면을 조절 방출이 가능한 일산화질소로 코팅하는 방법에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는 카테콜아민을 이용하여 재료의 표면에 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 가지는 코팅막을 형성시키는 기술에 관한 것이다.
일산화질소(NO, nitric (mon)oxide)는 다양한 분야에서 유력한 효능을 나타내는 생체 조절 물질로서, 미국 학술지 사이언스(Science)가 선정한 1992년의 "올해의 분자"였으며, 1998년 노벨 생리의학상의 주된 연구 내용이기도 하였다. 일산화질소는 인체 내에서 신호 전달 물질 또는 면역 반응에 따른 산물로서 작용하는데, 그 효과는 혈관 확장, 신경 전달, 모발 주기(hair cycle)의 조절, 반응성 질소 함유 중간체의 생성, 발기 조절, 항균 효과, 항바이러스 효과 및 상처 치유 등 다방면에 걸친다. 특히, 일산화질소는 생체 내에서 반감기가 6초 이내로 매우 짧으며 가스 상태의 일산화질소가 다양한 효능을 나타내기 때문에 생체 내에서 방출되는 국소 위치에서만 그 효과를 나타내는 장점을 가지고 있어 체내 삽입물로의 적용 가능성이 높다.
체내 삽입물의 표면에서 일산화질소를 방출할 수 있는 화합물은 여러가지가 있다. 예를 들어, 유기 질산염이나 에스테르, 철-니트로실 착물, 시드논이민(sydnonimine), C-니트로소 화합물, S-니트로소티올(S-nitrosothiol, R-S-NO), 다이아제니윰아이올레이트 (1-substituted diazen-1-ium-1,2-diolates)이 있다. 그러나 상기의 다양한 물질을 물리적으로 이식용 의료 기구의 표면에 흡착시키는 종래 기술의 경우, 생체 내 조건하에서 코팅 능력이 불안정하여 목적하는 국소 부위가 아닌 곳으로 일산화질소의 방출이 일어날 수 있는 문제점이 있으며, 일산화질소의 방출양이 충분치 않다는 문제점도 가지고 있다. 또한, 아미노실란을 기초로 하는 종래 sol-gel 합성법으로 형성된 다이아제니윰다이올레이트를 부착한 xerogel의 경우, 해당 아미노실란을 합성하기 비싸고, 어려우며, 코팅 두께가 두껍다는 단점을 가지고 있다. 또한, 황(Sulfur) 그룹을 가지는 일산화질소 전달체를 자가조립 단분자막 (Self-assembled monolayer)을 이용하여 금속 표면에 부착시키는 종래 방법은 특정 금속에만 가능하다는 단점을 가지고 있다.
이에, 많은 양의 일산화질소를 어떠한 물질 위에서도 높은 안정도로 부착시켜 효율적으로 일산화질소를 방출시킬 수 있는 방법에 대한 관심이 높아지고 있으며, 형성된 일산화질소 방출 코팅막은 체내 삽입물의 적용에 불편함을 야기하지 않도록 두께가 너무 두껍지 않아야 하고, 산업적으로 적용할 수 있도록 간편하고 값 싼 특징을 가지고 있어야 한다. 또한, 상기 코팅막은 세포수준에서 독성을 야기하지 않아야 하며, 그 농도와 방출 시기를 쉽게 조절할 수 있어야 한다.
그러나, 아직까지 상기 조건을 만족시키는 이산화질소 방출 코팅막의 제조 방법에 대해서는 알려진 바가 없다.
이에 본 발명자들은 종래기술의 문제점을 극복하기 위하여, 재료의 표면에 안정적으로 일산화질소를 함유하는 코팅막을 형성시키는 방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 포함하는 생체모방형 카테콜아민 (Catecholamines)을 이용함으로써, 일산화질소를 다양한 소재의 재료 표면에서 지연 방출 및/또는 조절 방출할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 재료의 표면에 일산화질소 함유 코팅막을 형성하는 방법으로, 상기 방법은 카테콜아민 (Catecholamines)을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일구현예에 있어서, 상기 카테콜아민을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계는 하기 단계를 포함하는 것일 수 있다:
(a) pH 8.5 내지 pH 11의 염기성 용액에 표면을 코팅할 재료를 담그는 단계;
(b) 상기 (a)에 카테콜아민을 첨가하고 방치하는 단계;
(c) 상기 (b)의 방치 후 재료를 건조시키는 단계;
(d) 상기 (c)에서 건조한 재료를 염기성 용액이 담긴 반응기 내에 투입하는 단계;
(e) 상기 (d)의 반응기를 아르곤 (Ar) 기체로 배기(purging)하는 단계; 및
(f) 상기 (e)의 반응기 내에 일산화질소를 투입하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 (a) 단계의 염기성 용액은 생리식염수용액, 물, 및 테트라히드로퓨란 (THF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용액일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (b) 단계의 방치는 6 시간 내지 72 시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (b) 단계에서 카테콜아민은 가루 또는 가루를 녹인 수용액 상태일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (c) 단계의 건조는 아르곤 (Ar), 헬륨(He), 또는 질소(N2) 기체를 이용하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (d) 단계의 염기성 용액은 메톡시화나트륨 (NaOMe), 메탄올 (MeOH), 테트라히드로퓨란 (THF), 및 수산화나트륨 (NaOH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용액일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (d) 단계의 염기성 용액은 0.1M 내지 0.5M 농도일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (e) 단계의 배기는 10 psi 내지 30 psi의 압력으로 1 번 내지 3번 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (f) 단계의 일산화질소 투입은 80 psi 내지 150 psi의 압력 하에 수행하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 (f) 단계 이후 메탄올에서 음파처리 (Sonication)하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 카테콜아민은 도파민 (dopamine), 도파민퀴논 (dopamine-quinone), 알파-메틸도파민 (alpha-methyldopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 도파 (DOPA), 알파-메틸도파 (alpha-methyldopa), 드록시도파 (droxidopa), 및 5-하이드록시도파민 (5-Hydroxydopamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 코팅막은 40 nm 내지 60 nm의 두께일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 재료는 스텐트 (stent), 카테터 (catheter), 피하 이식편 (subcutaneous implant), 화학 센서, 도관 (lead), 심장 박동기 (pacemaker), 이식 혈관편 (vascular graft), 상처용 드레싱 (dressing), 남성기 삽입물 (penile implant), 삽입용 심박 발생 장치 (implantable pulse generator: IPG), 삽입용 심장 제세동기 (cardiac defibrillator), 및 신경 흥분기 (nerve stimulator)로 이루어진 군으로부터 선택되는 체내 삽입물일 수 있다.
본 발명은 다양한 물질의 표면에서 일산화질소를 조절 방출할 수 있는 얇은 두께의 코팅막을 제조하는 기술을 제공할 수 있으며, 상기 제조 기술은 공정이 간단하고 비용이 저렴하여 경제적인 특징이 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 코팅막은 생체 내 환경에서 일산화질소를 안정적으로 공급할 수 있으며, 세포 독성이 없어 생체에 활용하기 적합한 장점이 있다. 따라서 체내 삽입물을 재료로 하여 본 발명의 코팅막을 형성시킬 경우 일산화질소의 방출 조절을 통해 동맥 경화 등 허혈성 장애의 치료, 발기 조절, 항균, 항바이러스, 및 상처 치유를 비롯한 의료 및 건강 용도로 유용하게 활용될 수 있을 것으로 예상된다.
도 1은 본 발명에 따라 생체 삽입물의 표면에 일산화질소를 함유하는 코팅막을 형성시키기 위한 반응기(장치)의 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 생체 삽입물의 표면에 일산화질소를 함유하는 코팅막을 형성 시키는 방법을 개략적으로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 표면을 원자간력현미경 (Atomic Force Microscope: AFM)으로 분석한 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 표면을 접촉각 측정기 (surface contact angle)를 통해 분석한 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 두께(Thickness)를 타원편광 반사법 (ellipsometry)으로 분석한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 굴절율(Refractive index)을 타원편광 반사법 (ellipsometry)으로 분석한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 작용기를 적외선 분광 스펙트럼 (FT-IR)으로 분석한 결과이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 원소를 X-선 광전자 분광법 (X-Ray Photoelectron Spectroscopy: XPS)으로 분석한 결과이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 아민원소를 고배율 X-선 광전자 분광법 (XPS)으로 분석한 결과이다.
도 10은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 탄소원소를 고배율 X-선 광전자 분광법 (XPS)으로 분석한 결과이다.
도 11은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막에서 방출되는 일산화질소의 방출 특성을 나타낸 그래프이다(pNOR-NO: 노레피네프린 첨가 코팅막, pDA-NO: 도파민 첨가 코팅막).
도 12는 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 박테리아 흡착 방지 특성을 나타내는 이미지이다.
도 13은 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막의 박테리아 생장 억제 특성을 나타낸 그래프이다.
도 14는 본 발명의 일실시예에서 제조한 코팅막이 세포에 독성을 나타내는 지 실험한 결과이다.
본 발명은 재료의 표면에 일산화질소 함유 코팅막을 형성하는 방법으로, 상기 방법은 카테콜아민 (Catecholamines)을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 합성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
카테콜아민이란 벤젠 고리의 ortho-그룹으로 하이드록시 그룹 (-OH)을 가지고 para-그룹으로 다양한 알킬아민을 가지는 단분자를 의미하는 용어로서, ortho-그룹으로 하이드록시기 그룹을 가진 벤젠고리 또는 para-그룹의 알킬아민에 다양한 구조체를 가진 물질의 파생물들로써 도파민 (dopamine), 도파민퀴논 (dopamine-quinone), 알파-메틸도파민 (alpha-methyldopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 도파 (DOPA), 알파-메틸도파 (alpha-methyldopa), 드록시도파 (droxidopa), 또는 5-하이드록시도파민 (5-Hydroxydopamine) 등이 카테콜아민에 포함된다.
카테콜아민의 알킬아민 그룹에 생체적합성 고분자인 에틸렌이민 중합체, 에틸렌글리콜 중합체, 프로필렌글리콜 중합체, 락트산 중합체, ε-카프롤락톤 중합체, 그리고 이들의 공중합체인 에틸렌글리콜/프로필렌글리콜 공중합체, 에틸렌이민/에틸렌글리콜 공중합체, 락트산/글리콜산 공중합체, 락트산/에틸렌글리콜 공중합체, 락트산-글리콜산-에틸렌글리콜 공중합체, 락트산-글리콜산-에틸렌글리콜-에틸렌글리콜 공중합체, 카프롤락톤/에틸렌글리콜 공중합체, 또는 폴리펩티드계 블록 공중합체 등이 부착된 물질을 다이아제니윰다이올레이트가 붙을 수 있는 주사슬로써 이용할 수 있다.
본 발명에서는 일산화질소 전달 코팅막의 주사슬에 화학결합하여 일산화질소를 저장 및 방출하는 작용기로 “다이아제니윰다이올레이트(diazeniumdiolate)”를 사용하였으며, 상기 다이아제니윰다이올레이트는 RR’N-N(O)=NOR”의 일반식으로 나타낼 수 있다. 다이아제니윰다이올레이트 화합물은 고체 형태로 안정하게 보관할 수 있으며, 물에 대한 용해도가 높고, 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 연결된 나머지 부분의 구조에 따라 방출 속도와 방식 등의 방출 형태를 조절할 수 있다. 또한, 다이아제니윰다이올레이트 화합물은 생체 온도와 pH 조건에서 분해될 뿐만 아니라, pH에 따라 다양한 방출 형태를 가지며 한 단위의 다이아제니윰다이올레이트 작용기당 2분자의 일산화질소를 방출하므로 전달체에 포함시켰을 때 상대적으로 높은 농도의 일산화질소 발생이 가능하다는 장점이 있다. 따라서 본 발명의 코팅막은 일산화질소 저장 및 방출 작용기로 생체 내 조건에 노출되었을 때 일산화질소를 방출할 수 있는 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 측쇄로 갖춘다.
본 발명에서 전달체란 일산화질소를 전달할 수 있는 물질을 일컫는 것으로, 보다 구체적으로는 본 발명의 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 일산화질소 조절 방출용 코팅막을 의미한다.
다이아제니윰다이올레이트는 하기 화학식 1에 나타낸 것처럼 2급 아민에 일산화질소를 반응시켜 얻을 수 있다.
Figure 112012090787794-pat00001
다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 중합체를 제조하려면, 사슬 골격 속에 2급 아민 질소를 포함하거나(즉, 위 화학식 1에서 R1-N-R2이 사슬의 주된 길이 방향을 따라 그 속에서 연결되어 있는 경우), 또는 그 측쇄에 2급 아민 질소를 지니는 올리고 중합체를 사용할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 카테콜아민의 자가 고분자화를 통해 코팅하고자 하는 재료의 표면에 상기 화학식 1과 같이 2급 아민 질소를 형성시키고, 상기 2급 아민 질소에 일산화질소를 반응시켜 일산화질소 함유 코팅막을 형성하였으며, 화학식으로 표시하면 하기 화학식 2와 같다.
Figure 112012090787794-pat00002
다이아제니윰다이올레이트는 상기 화학식 1의 R1과 R2에 해당하는 작용기 또는 상기 화학식 2의 R에 해당하는 작용기를 조절함으로써 일산화질소 방출 특성을 조절할 수 있다. 특히, 구조체에 F, O, N 등의 수소결합이 가능한 원자를 가질 경우 일산화질소 저장 및 방출의 특성을 조절할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 일산화질소의 조절 방출이 가능한 코팅막은 주사슬과 상기 주사슬에 화학 결합으로 연결된 일산화질소 저장 및 방출 작용기를 포함하는 중합체이다. 상기 화학 결합은 일반적으로 공유결합을 의미하지만, 예를 들어 비오틴-아비딘 상호작용과 같이 비공유결합이라도 분자간 힘이 공유결합에 준하는 강도를 지닌다면, 상기 주사슬과 일산화질소 저장 및 방출 작용기를 잇는 화학 결합에 포함된다.
본 발명에서 제조하는 코팅막의 주사슬에 쓰일 수 있는 생체모방형 카테콜아민으로는 상기 카테콜아민의 종류인 도파민, 도파민퀴논, 알파-메틸도파민, 노레피네프린, 도파 (DOPA), 알파-메틸도파 (alpha-methyldopa), 드록시도파 (droxidopa), 또는 5-하이드록시도파민 (5-Hydroxydopamine)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 본 발명의 일실시예에서 사용한, 화학식 3의 도파민과 노레피네프린일 수 있다. 시판되는 물질로써 도파민은 염화수소와 염을 이루고 있으며 분자량이 189.64이고, 노레피네프린의 분자량은 169.18이다.
Figure 112012090787794-pat00003
본 발명에서“생체모방형 카테콜아민”이란 홍합의 흡착성 단백질인 Mytilus edulis foot protein-5 (Mefp-5)에 많이 함유된 것으로 알려진 도파 (DOPA)와 라이신(lysine)의 구조를 모방한 도파민이 염기성 조건하에서 다양한 재료의 표면에서 고분자화를 진행하여 나노두께의 코팅막을 형성하는 것으로부터 유래된 용어로서 카테콜아민과 동일한 의미이다.
또한, 상기 카테콜아민을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
(a) pH 8.5 내지 pH 11의 염기성 용액에 표면을 코팅할 재료를 담그는 단계;
(b) 상기 (a)에 카테콜아민을 첨가하고 방치하는 단계;
(c) 상기 (b)의 방치 후 재료를 건조시키는 단계;
(d) 상기 (c)에서 건조한 재료를 염기성 용액이 담긴 반응기 내에 투입하는 단계;
(e) 상기 (d)의 반응기를 아르곤 (Ar) 기체로 배기(purging)하는 단계; 및/또는
(f) 상기 (e)의 반응기 내에 일산화질소를 투입하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계.
즉, 본 발명의 일실시예에 따르면, 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 합성하여 원하는 재료의 표면에 일산화질소를 함유하는 코팅막을 형성하도록 하기 위하여 체내 삽입물 또는 의료 장비를 pH 8.5~11의 염기성 용액에 넣고 카테콜아민을 가루 또는 가루를 녹인 수용액 (중성/산성의 수용액)형태로 뿌려준 다음 8시간 이상 방치하여 카테콜아민 코팅막을 형성시킨 후 카테콜아민 코팅막이 형성된 체내 삽입물 또는 의료장비를 염기성 용액에 넣고 일산화질소 가스를 강한 압력에서 가하면 체내 삽입물 또는 의료 장비의 표면에 일산화질소를 저장할 수 있으며, 이를 생체 내 조건하에서 조절 방출할 수 있음을 확인하였다. 이때, 일산화질소의 조절 방출은 사용하는 카테콜아민의 알킬기를 조절함으로써 가능하다.
카테콜아민을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계를 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 상기 (a) 단계는 카테콜아민의 자가 고분자화 (self-polymerization)를 위한 용매를 준비하는 단계로 상기 염기성 용액으로는 생리식염수용액, 물, 또는 테트라히드로퓨란 (THF) 등을 단독 또는 혼합하여 사용하는 것일 수 있고, 바람직하게는 본 발명의 일실시예에서 사용한 인산염 버퍼(Phosphate buffered saline: PBS)를 사용하는 것일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
(b) 단계는 카테콜아민의 자가 고분자화를 유도하는 단계로 상기 방치는 6 시간 내지 72 시간 동안 수행할 수 있고, 바람직하게는 12 시간 내지 36시간 동안일 수 있으며, 가장 바람직하게는 24시간 동안 방치하는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않고 재료 등의 조건에 따라 자가 고분자화를 유도하기에 충분한 시간 동안 수행할 수 있으며, 이때, 카테콜아민은 가루; 또는 가루를 녹인 중성 또는 산성의 수용액; 형태로 첨가할 수 있다.
상기 (b) 단계에서 자가 고분자화를 유도시킨 재료는 (c) 단계를 통해 건조되며, 상기 건조는 순수한 공기, 아르곤 (Ar), 헬륨(He), 또는 질소(N2) 기체를 이용하는 것일 수 있으나, (c) 단계 이전에 형성된 막에 영향을 미치지 않는 종류의 기체라면 이에 제한하지 않고 사용 가능하다. 건조된 재료는 계속해서 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계를 수행하기 위하여 염기성 용액이 담긴 반응기 내로 투입되며, 이때, (d) 단계에서 사용하는 염기성 용액은 메톡시화나트륨 (NaOMe), 메탄올 (MeOH), 테트라히드로퓨란 (THF), 또는 수산화나트륨 (NaOH) 등을 단독 또는 혼합한 용액으로 0.1M 내지 0.5M 농도를 가지는 용액일 수 있으며, 가장 바람직하게는 본 발명의 일실시예에서 사용한 0.5M 농도의 메톡시화나트륨 (NaOMe)/메탄올 (MeOH) 혼합 용액일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, (e) 단계에서 아르곤 기체를 이용한 배기는 10 psi 내지 30 psi의 압력으로 1 번 내지 3번 수행할 수 있으며, 가장 바람직하게는 본 발명의 일실시예에 따라 20 psi의 압력으로 2 번 배기시키는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다음으로 일산화질소를 방출할 수 있는 다이아제니윰레이트 작용기를 합성하기 위해 배기를 마친 반응기 내에 일산화질소를 투입하는 (f) 단계를 수행하는데, 일산화질소의 투입은 40 psi 내지 200 psi의 압력 하에 수행할 수 있고, 바람직하게는 80 psi 내지 150 psi의 압력 하에 수행할 수 있으며, 가장 바람직하게는 본 발명의 일실시예에 따라 80 psi의 압력 하에 수행할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
이에 더하여, 상기 일산화질소 투입 후 1일 내지 5일간 반응시킴으로써 재료의 표면에 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막이 형성되며, 상기 코팅막 형성 후 메탄올에서 음파처리 (Sonication)하는 단계를 추가로 수행함으로써 불순물을 제거할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 상기 코팅막은 나노미터 수준의 얇은 두께를 가지며 FDA의 승인을 받은 생체적합성 중합체인 PLGA에 비하여 높은 생체적합성을 보이고, 산, 염기, 유기용매상에서도 높은 안정성을 가지는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명에 따라 제조된 상기 코팅막은 이에 한정되는 것은 아니나 40 nm 내지 60 nm의 두께를 가질 수 있다.
상기로부터 본 발명은 코팅하고자 하는 재료의 표면, 구체적으로는 체내에 자리 잡을 어떠한 인공적인 장치 표면에 도포되었을 때, 안정적으로 코팅막을 형성함으로써 일산화질소를 조절 방출할 수 있는 코팅 기술을 제공할 수 있다.
본 발명에서 “재료”는 일산화질소를 조절 방출할 수 있도록 표면을 코팅하고자 하는 소재라면 무엇이든 적용가능하며, 바람직하게는 체내 삽입물의 표면을 코팅하는 것일 수 있다.
상기에서 “체내 삽입물”이란 사람 또는 포유동물을 포함한 동물의 체내에서 일산화질소 방출로 생리 효과를 볼 수 있는 위치에 자리 잡으며, 그 표면에 일산화질소 조절 방출용 전달체를 갖출 수 있는 모든 물건을 가리킨다. 이러한 삽입물은 체내에 그 일부분이 삽입되어 있는 이상 반드시 그 물건의 전부가 체내에 존재할 필요는 없는데, 예를 들어 관이나 전선 등의 연결부가 체외로 빠져 나와 있을 수 있다. 또한,“체내 삽입용 의료 장비” 또는 줄여서 “(체내) 의료 장비”도 상기 “체내 삽입물”에 포함되며, 사람 또는 포유동물의 치료, 시술, 수술, 진단, 또는 검사를 위한 장비를 망라한다. 체내 의료 장비도 그 전체 또는 일부, 예를 들어 의료 장비 전체 중 감지부(probe)나 센서 부분만이 소정의 기간 동안 체내에 삽입되는 것일 수 있다. 따라서 상기 체내 삽입물은 스텐트 (stent), 카테터 (catheter), 피하 이식편 (subcutaneous implant), 화학 센서, 도관 (lead), 심장 박동기 (pacemaker), 이식 혈관편 (vascular graft), 상처용 드레싱 (dressing), 남성기 삽입물 (penile implant), 삽입용 심박 발생 장치 (implantable pulse generator), 삽입용 심장 제세동기 (cardiac defibrillator), 또는 신경 흥분기 (nerve stimulator) 등일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일산화질소를 함유하는 코팅막은 나노 두께의 박막을 형성하며 주 사슬 구조에 추가로 반응 가능한 일차 아민 (-NH2), 하이드록시 그룹 (-OH), 카테콜 (ortho-그룹으로 하이드록시기를 가진 벤젠고리) 그룹을 가지고 있으므로 내부 또는 표면에 약리 효과 물질을 추가적으로 포함하게 할 수 있다. 즉, 본 발명에서 체내 삽입물은 일산화질소를 조절 방출함으로써 삽입물이나 의료 장비 본연의 효과를 향상시키기 위한 용도로 사용하는 것일 수 있으나 일산화질소와 더불어 추가적 약리 효과 물질 방출을 목적으로 사용할 수도 있다. 일산화질소는 혈관 평활근의 이완 효과 외에도 상처 치유 촉진 및 신경 전달 조절 효과 등이 알려져 있으며, 특히 살균, 살바이러스 효과도 있다. 바이러스 중에서는 사람 파필로마바이러스(hPV)에 대한 살바이러스 효과가 뛰어나며, 박테리아중에서는 Staphylococcus aureus (S. aureus), Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis), Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) 에 대한 살균능력이 뛰어나다. 또한, 코팅막에 화학 결합으로 연결된 결합체(conjugate) 형태로 기타 약리 효과 물질을 고정할 수도 있고, 박막 안쪽에 화학 결합 없이 기타 약리 효과 물질을 단순 분산시킬 수도 있다. 상기 약리 효과 물질의 예로 이에 한정되는 것은 아니나 바람직하게는 혈전 형성이나 혈액 응고를 방지하는 물질, 항산화제, 소염제, 상처 치유 촉진 물질, 항박테리아제 등을 포함하면 일산화질소 방출형 체내 삽입물과 상승효과를 낼 수 있다. 이러한 경우에 해당하는 약리 효과 물질의 예를 일부만 들면, 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 학박테리아제, 항바이러스제 소염제, 비타민 C, 아세틸살리실산, 고지혈증제, 혈전 용해제, 항혈전제와 헤파린이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 “조절 방출”이란 일산화질소나 생체 내 조건에서 일산화질소를 즉각적으로 생성할 수 있는, 활성 화합물을 체내 삽입물을 포함하는 재료의 표면에서 예정한 속도로 방출하는 것을 일컫는다. 따라서 조절 방출이란 일산화질소나 이러한 활성 화합물이 재료 표면으로부터 예측할 수 없이 간헐적으로 방출되지 않는다는 의미를 내포한다. 일산화질소 등의 방출 속도는 정상(定常) 상태(steady state)를 유지하는 방출(서방형(timed release) 또는 제0차 속도론적 방출로도 불린다), 즉, 얼마간의 분량을 고르게 예정된 시간 동안 방출(초기 폭발적 방출이 있을 수도, 없을 수도 있음)하는 형태이거나, 한편으로 속도 구배(gradient)형 방출일 수도 있다. 속도 구배형 방출이란 재료의 표면에서 방출되는 일산화질소나 활성 화합물의 농도가 시간이 지나면서 변한다는 의미를 내포한다. 예를 들어 생체 내 환경 조건에 직접 노출되었을 때, 일산화질소나 일산화질소를 즉각적으로 생성할 수 있는 활성 화합물의 수명은 매우 짧으므로, 형성된 일산화질소 전달 코팅막이 이들 분자의 방출을 설계에 의하여 예정된 속도를 위하여 늦추거나 폭발적으로 방출시키는 것도 조절 방출에 해당한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 제조예 1]
다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 형성
본 발명자들은 카테콜아민을 이용하여 일산화질소를 방출할 수 있는 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 코팅막을 제조하기 위하여, 우선 분석용 Silicon wafer 또는 Austenitic stainless steel 316L (10mm*10mm, 3mm 두께)를 pH 8.5의 Phosphate buffered saline (PBS) 1ml가 담긴 12-well plate에 넣었다. 이 후 1급 아민을 가진 알킬기를 가지고 있는 카테콜아민인 도파민 (dopamine)과 1급 아민 및 하이드록시기를 가진 알킬기를 가지고 있는 카테콜아민인 노레피네프린 (norepinephrine) 각 2 mg을 가루상태로 각 well에 넣어주었다. 그리고 24시간 동안 상온에서 방치함으로써 도파민 또는 노레피네프린의 자가 고분자화를 통해 카테콜아민 고분자 코팅막이 Silicon wafer 또는 stainless steel 표면에 형성되도록 하였다. 방치 후 수득된 샘플은 물로 깨끗이 씻은 후 아르곤(Argon: Ar)으로 말려주고 형성된 카테콜아민 고분자 코팅막의 표면에 형성된 2급 아민에 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하기 위하여 다음과 같은 과정을 계속 수행하였다. 3mL의 0.5M 메톡시화나트륨(NaOMe)/메탄올이 담긴 70mL 바이알 속에 카테콜아민 고분자 코팅막이 형성된 샘플을 넣고, 이 반응 바이알들을 반응기 속에 넣은 다음 20 psi의 아르곤 기체로 두 번 배기(purging) 시켰다. 그리고 반응기에 80 psi의 일산화질소를 투입하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 합성되도록 3 일간 반응시켰다. 상기 반응에 사용되는 반응기의 모식도는 도 1에 나타내었다. 이후 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막이 형성된 샘플을 5분 동안 메탄올 (methanol)에서 음파처리 (sonication)함으로써 불순물인 메톡시화나트륨이나 흡착된 일산화질소 가스를 제거하였으며, 사용하기 전까지는 -20 ℃에서 보관해 두었다.
하기 화학식 4는 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 부착된 도파민 코팅막의 형성 과정을 나타낸 반응식이고, 화학식 5는 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 부착된 노레피네프린 고분자 코팅막의 형성 과정을 나타낸 반응식으로서, 카테콜아민의 1급 아민은 산화과정과 자가 고분자화 과정을 통해서 2급 아민을 형성하며, 형성된 2급 아민은 다이아제니윰다이올레이트 반응을 통해 일산화질소를 저장하게 된다. 본 제조예에 따른 일산화질소 함유 코팅막의 전체적인 제조 방법은 도 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112012090787794-pat00004
Figure 112012090787794-pat00005
[ 실시예 1]
생성된 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코 팅막의 특성 분석
상기 <제조예 1>에서 제조한 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 특성을 알아보기 위하여, 다음과 같이 실험을 실시하였다.
<1-1> 원자간력현미경 ( AFM )을 이용한 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 특성 분석
상기 <제조예 1>의 방법으로 분석용 Silicon wafer 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 및 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, 원자간력현미경 (Dimension 3100 equipped with Nanoscope Ⅴ controller, Veeco Instruments Inc., USA)을 통해 코팅막의 구조를 살펴보았다.
상기 4종의 코팅막의 나노 구조 형태를 살펴본 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 도파민 고분자 코팅막은 노레피네프린 고분자 코팅막에 비해 비균일한 코팅능력을 보여주었다. 도파민 고분자 코팅막과 노레피네프린 고분자 코팅막은 겉보기상 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 부착한 이후에도 표면의 형태가 큰 변함이 없어서 강염기 및 강한 압력의 일산화질소가 이미 형성되어 있던 카테콜아민 고분자 코팅막의 구조에 영향을 미치지 않는 것을 확인하였으나, 원자간력현미경(Atomic Force Microscope: AFM) 분석 결과를 정량화한 하기 표 1을 살펴보면, 다이아제니윰다이올레이트의 부착 후 표면 거칠기(Roughness)가 감소하였다는 것을 확인하였다.
상기로부터, 본 발명에 따른 코팅막은 강한 염기와 일산화질소 조건하에서도 코팅막이 변하는 등의 단점을 나타내지 않음을 알 수 있으며, 그럼에도 거칠기가 감소하였으므로 박막의 구조에는 어떠한 변형이 일어났음을 유추할 수 있다.
Materials Roughness
(nm)		 Surface area
(μm2/25.0μm2)
Bare surface 0.1±11 25
pDA 66.0±28.8 28.5±0.3
pNOR 28.6±1.0 30.5±1.5
pDA-NO 45.3±5.7 28.0±0.4
pNOR-NO 12.4±2.5 27.0±2.9
<1-2> 접촉각 측정기( surface contact angle )를 이용한 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 특성 분석
상기 <제조예 1>의 방법으로 Stainless steel 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, 접촉각 측정기 (phoenix 300 goniometer, Surface Electro Optics Co., Ltd. Korea)를 통해 구조를 살펴보았다.
Materials Contact angle
(°)
Bare surface 73.0±3.96
pDA 55.2±1.61
pNOR 51.4±2.93
pDA-NO < 10
pNOR-NO < 10
상기 코팅막들에 물방울을 떨어뜨린 후 형성되는 물방울의 형태를 접촉각 측정기로 관찰한 결과는 도 4 및 표 2에 나타난 바와 같다. 표 2에서 Contact angle 값은 클수록 소수성이 크다는 의미로 해석되므로 아무것도 코팅되어 있지 않은 Stainless steel에 비하여 도파민 고분자 코팅막과 노레피네프린 고분자 코팅막은 친수성이 증가하여 물방울이 좀 더 타원형이 되는 것을 확인할 수 있었다. 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 부착된 코팅막의 경우, 다이아제니윰다이올레이트의 양쪽성 이온적인 (Zwiteerionic) 특징으로 인해 더욱 친수성을 가지게 되므로 물방울이 형태를 유지하지 못하고 아예 퍼져 버리는 모습을 확인할 수 있었다. 하지만 하루동안 탈이온수 (D.W.)에서 담가 다이아제니윰다이올레이트 작용기 붕괴를 통한 일산화질소 방출을 어느 정도 유도한 후에 다시 물방울의 형태를 관찰한 결과 물방울이 다시 타원형이 되는 것을 확인함으로써 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 친수성이 다이아제니윰다이올레이트 작용기 때문이라는 것을 알 수 있었다.
<1-3> 타원편광 반사법( ellipsometry )을 이용한 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 두께 및 굴절율 측정
상기 <제조예 1>의 방법으로 Silicon wafer 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, 타원편광 반사법 (spectroscopic ellipsometer, M2000D, JA Woolam Inc., USA)을 이용하여 코팅막의 두께 및 굴절율을 측정하였다.
다이아제니윰다이올레이트 작용기의 부착 전 후에 두께를 측정한 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 부착하기 위한 강염기 및 강한 압력의 일산화질소 조건 하에서도 전체적인 박막의 두께가 유지되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 다이아제니윰다이올레이트 작용기의 부착 전 후에 굴절율을 측정한 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 다이아제니윰다이올레이트 작용기로 인하여 빛의 굴절율이 상승한 것을 확인하였다.
상기로부터 다이아제니윰다이올레이트를 도파민 또는 노레피네프린과 같은 카테콜아민의 표면에 부착하더라도 박막에는 큰 피해없이 물성이 변화가 일어남을 확인할 수 있었다.
<1-4> Fourier 변환적외분광법을 이용한 다이아제니윰다이올레이트 작용기의 확인
상기 <제조예 1>의 방법으로 Stainless steel 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, Fourier 변환적외분광법의 반사모드 (Thermo Nicolet Nexus FT-IR spectrophotometer equipped with the smart SAGA, smart aperture grazing angle)를 이용하여 다이아제니윰다이올레이트의 작용기를 확인하였다.
적외분광스펙트럼에서 나타난 박막 내의 작용기를 검출한 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 또는 노레피네프린 고분자 코팅막은 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 부착하지 않은 도파니 고분자 코팅막 또는 노레피네프린 고분자코팅막과 달리 적외분광스펙트럼의 1068cm-1과 1480~1540cm-1에서 N-N stretch, 1390~1410cm-1에서 N-O stretch, 1620~1630cm-1에서 N-N stretch, 1735cm-1에서 NO vibration의 특성 peak을 보임으로써 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 카테콜아민 고분자 코팅막에 성공적으로 형성되었음을 확인하였다.
<1-5> X-선 광전자 분광법을 이용한 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 원소 분석
상기 <제조예 1>의 방법으로 Silicon wafer 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, X-선 광전자 분광법 (an ESCALAB 200iXL spectrometer, VG scientific Inc, USA)을 통해 코팅막에서 원소의 변화를 측정하였다.
X-선 광전자 분광법을 통해서 원소들의 종류를 검출한 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 일반적인 분석용 Silicon wafer에는 아민이 존재하지 않는 것을 알 수 있다. 그러나 도파민 또는 노레피네프린과 같은 카테콜아민 고분자로 코팅하면 표면에 아민이 399.5eV의 binding energy에서 검출되게 된다. 또한 분석용 Silicon wafer에 카테콜아민 고분자로 코팅되면 98.5eV의 binding energy를 가지는 Si 원소의 peak이 감소하거나 사라지는 것이 확인됨으로써 도파민 또는 노레피네프린과 같은 카테콜아민이 소재의 표면을 완전히 코팅한다는 것을 확인할 수 있었다.
X-선 광전자 분광법을 이용해서 아민을 자세히 검출한 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, 도파민과 노레피네프린으로 코팅되었을 때 다이아제니윰다이올레이트 작용기 부착 후에 기존의 399.5eV에서 나타나던 아민 peak의 위치 및 크기는 변함이 없었지만, 도파민의 경우 402.1eV, 노레피네프린의 경우 401.3eV에서 새로운 아민 peak이 나타났고, 이로부터 전기음성도가 큰 다이아제니윰다이올레이트의 형성으로 인하여 새로운 아민이 코팅막에 생겼음을 알 수 있었다.
X-선 광전자 분광법을 이용해 탄소를 자세히 검출한 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 부착된 도파민과 노레피네프린의 전체적인 탄소 peak의 크기는 변함이 없었다. 이는 다이아제니윰다이올레이트를 코팅막에 부착하면 아민의 양은 증가시키지만 탄소의 양에는 변함이 없기 때문에 전체적인 탄소 peak의 크기에 변함이 없는 것임을 알 수 있다. 그러나 다이아제니윰다이올레이트 작용기 부착 전에는 284.5eV에서만 존재하던 peak의 일부가 도파민의 경우 286.1eV로 노레피네프린의 경우 286.3eV로 up-shift되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 다이아제니윰다이올레이트가 전기음성도가 크기 때문에 다이아제니윰다이올레이트가 부착된 아민의 주위에 있는 탄소의 binding energy가 커졌기 때문인 것으로 유추할 수 있다.
상기로부터 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막에 다이아제니윰다이올레이트가 부착될 수 있음을 확인할 수 있다.
Materials N/C ratio
Bare surface 0
pDA 0.10
pNOR 0.09
pDA-NO 0.13
pNOR-NO 0.16
또한, 도 9 및 도 10에 나타난 아민과 탄소의 비율을 정량화한 결과를 상기 표 3에 나타냈다. N/C ratio가 높다는 것은 상대적으로 많은 아민이 있다는 것을 의미한다. 따라서 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 함유된 표면에서 그렇지 않은 표면보다 N/C ratio가 높으므로 다이아제니윰다이올레이트가 성공적으로 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막에 형성되었음을 확인하였다.
또한 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 함유된 노레피네프린 고분자 코팅막이 다이아제니윰다이올레이트 작용기가 함유된 도파민 고분자 코팅막보다 많은 다이아제니윰다이올레이트를 함유하고 있다는 것을 알 수 있다.
<1-6> Chemiluminescence nitric oxide analyzer ( NOAz )를 이용한 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 일산화질소 방출 특성 분석
상기 <제조예 1>의 방법으로 Stainless steel 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, Chemiluminescence nitric oxide analyzer (NOAz) (Sievers NOA 280i chemiluminescence NO analyzer, GE analytical instruments, USA)를 이용하여 일산화질소 방출 거동을 살펴보았다. 이때 Chemiluminescence nitric oxide analyzer (NOAz)가 일산화질소를 검출하는 원리는 하기 화학식 6에 나타낸 바와 같으며, 일산화질소는 오존과 반응하여 들뜬 이산화질소를 형성하게 되고 이는 곧 붕괴되어 화학발광을 하게 되는데, 이는 정량적이므로 이때의 화학발광을 정량적으로 검출하면 방출되는 일산화질소를 정량적으로 검출할 수 있게 된다.
Figure 112012090787794-pat00006
다이아제니윰다이올레이트가 함유된 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막이 생체 내 조건 (pH 7.0, 37℃)에서 일산화질소를 방출하는 것을 Chemiluminescence nitric oxide analyzer (NOAz)를 이용하여 실시간을 검출하여 일산화질소 방출 특성을 알아본 결과, 도 11에 나타난 바와 같이, 사용한 카테콜아민의 종류에 따라서 일산화질소의 방출 특성이 매우 다름을 확인할 수 있었다. 이때, 도 11은 실시간으로 방출되는 일산화질소를 총량적인 퍼센트 그래프로 변경하여 나타낸 것으로서, 이를 정량적으로 정리하여 하기 표 4에 나타내었다.
Materials [NO]t
(nmol·cm-2)b 		td
(h)c 		[NO]m
(pmol·cm2·sec-1)d 		tm
(min)e 		t1 /2
(h)f
pDA-NO 69.5 8.93 34.8 2.95 2.30
pNOR-NO 1789 50.9 313.0 4.40 4.16
상기 표 4에서 [NO]t는 센티미터평방(cm2)당 저장된 일산화질소의 총량을 나노몰 단위로 나타낸 것이며 (nmol·cm-2), [NO]m은 센티미터평방 및 초당 방출되는 최대 일산화질소의 양을 피코몰 단위로 나타낸 것이며 (pmol·cm-2·sec-1), td는 일산화질소가 모두 방출되는데 걸리는 시간을 날짜 (day)로 나타낸 것이며, tm은 일산화질소의 첫 방출후 [NO]m에 도달하는데 걸리는 시간을 분 단위 (min)로 나타낸 것이며, t1 /2는 저장된 일산화질소 중 50%가 방출되는데 걸리는 시간을 시간단위로 (h) 나타낸 값이다. [NO]t 및 [NO]m를 통해 노레피네프린 고분자 코팅막은 도파민 고분자 코팅막보다 더 많은 양의 일산화질소를 저장할 수 있으며, 순간적으로 더 많은 양의 일산화질소를 방출할 수 있음을 확인할 수 있었다. 또한, td 및 t1 /2를 통해 노레피네프린 고분자 코팅막은 도파민 고분자 코팅막보다 더 느리게 일산화질소를 방출함을 확인할 수 있었다. 이러한 차이는 노레피네프린의 카테콜 그룹의 para-에 위치하는 알킬기의 구조적인 차이에서 야기된 것으로서, 노레피네프린은 도파민에 비하여 알킬 아민에 추가적인 하이드록시기를 가지므로 다이아제니윰다이올레이트와 수소결합을 할 수가 있어서 일산화질소의 저장 및 느린 방출에 유리함을 알 수 있다.
따라서 본 발명의 방법에 의해 제조된 코팅막은 느리게 일산화질소를 방출할 수 있으므로, 상처치유나 혈관재협착 방지 등의 치유에 활용 가능할 것으로 예상된다. 또한, 다이아제니윰다이올레이트가 함유된 도파민 고분자 코팅막은 매우 빠르게 일산화질소를 방출함을 확인하였으므로, 이러한 빠른 방출을 이용하면 박테리아, 항바이러스 질환의 치유에 적용할 수 있을 것으로 예상된다.
상기로부터 다양한 작용기를 가진 카테콜아민을 이용함으로써 일산화질소의 방출을 조절할 수 있음을 증명하였다.
<1-7> 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 항박테리아 능력 평가
본 발명자들은 본 발명의 일산화질소 조절 방출용 코팅막을 적용 가능한 분야의 일례로 항박테리아 효과를 살펴보았는데, 일산화질소는 박테리아의 단백질 또는 DNA의 기능 및 합성을 억제함으로써 항박테리아 효과를 지니는 것으로 보고되어있다. 이때, 항박테리아 효과란 박테리아가 소재 표면에 흡착되는 것을 방지하는 것과 박테리아를 죽이는 능력을 모두 포괄하는 것으로, 상기 효과를 알아보기 위해 상기 <제조예 1>의 방법으로 Stainless steel 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, 체내 삽입물의 임상 시술시 실제로 감염되는 것으로 알려진 박테리아인 Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis)를 이용하여 항박테리아 효과를 알아보았다. 즉, Tryptic soy broth (TSB) 3mL, 37℃에서 shaking하며 14시간 동안 자란 S. epidermidis 박테리아 용액 중 1mL를 30mL TSB에 넣고 2시간 동안 37℃에서 shaking하며 키웠다. 이 용액 중 50 μL 와 3mL Dellbuco’s phosphate buffered saline (DPBS)을 12well plates의 각 well에 넣은 후 상기 각 코팅막 샘플들을 넣고 1시간 동안 37℃에서 방치하여 박테리아가 흡착하도록 했다. 1시간 후에 각 샘플들은 물로 두 번 닦아내어 흡착하지 않은 박테리아들을 제거하고, Inverted 광학 현미경 (Nikon eclipse L150, Nikon Instruments Inc., Japan)을 통해 박테리아의 흡착을 관찰하였다.
박테리아가 퍼져있는 수용액에서 흡착 방지능력을 살펴본 결과, 도 12에 나타난 바와 같이, 일산화질소를 방출할 수 있는 다이아제니윰다이올레이트를 함유한 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막은 그렇지 않은 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막에 비하여 월등히 적은 박테리아가 흡착되어 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 표면에 부착된 살아있는 박테리아의 양을 정량적으로 측정한 결과, 도 13에 나타난 바와 같이, 일산화질소를 방출할 수 있는 다이아제니윰다이올레이트를 함유한 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막은 그렇지 않은 도파민 또는 노레피네프린 고분자 코팅막에 비하여 약 97%의 박테리아를 죽일 수 있음을 알 수 있었다.
상기로부터, 본 발명의 방법에 의해 형성된 코팅막은 항박테리아 효과가 있음을 알 수 있다.
<1-8> 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 카테콜아민 고분자 코팅막의 세포독성 능력 평가
본 발명에 사용된 카테콜아민은 FDA의 승인을 받은 PLGA보다 높은 생체적합성을 가지는 재료이나, 다이아제니윰다이올레이트를 함유한 카테콜아민의 독성에 대해서는 알려진 바 없으므로, 본 발명에 의해 제조된 코팅막의 실제 체내 삽입물 및/또는 의료 기구로의 적용가능성을 살펴보기 위하여, 세포독성을 평가해 보았다.
상기 <제조예 1>의 방법으로 Stainless steel 위에 도파민 고분자 코팅막 (pDA), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 도파민 고분자 코팅막 (pDA-NO), 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR), 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 포함하는 노레피네프린 고분자 코팅막 (pNOR-NO)을 각각 형성시킨 후, mammalian fibroblast인 NIH/3T3 세포주에서 세포독성을 평가하였다.
그 결과, 도 14에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 다이아제니윰다이올레이트가 부착된 코팅막은 mammalian 세포에 대해 어떠한 독성도 나타내지 않음을 알 수 있다.
상기로부터, 본 발명의 방법에 의해 형성된 일산화질소 조절 방출용 코팅막은 세포독성을 나타내지 않아 안전하므로 여러 체내 삽입물 및 의료 기구로 적용될 수 있음을 알 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (14)

  1. 재료의 표면에 일산화질소 함유 코팅막을 형성하는 방법으로, 상기 방법은 카테콜아민 (Catecholamines)을 이용하여 다이아제니윰다이올레이트 (Diazeniumdiolate) 작용기를 합성하는 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    (a) pH 8.5 내지 pH 11의 염기성 용액에 표면을 코팅할 재료를 담그는 단계;
    (b) 상기 (a)에 카테콜아민을 첨가하고 방치하는 단계;
    (c) 상기 (b)의 방치 후 재료를 건조시키는 단계;
    (d) 상기 (c)에서 건조한 재료를 염기성 용액이 담긴 반응기 내에 투입하는 단계;
    (e) 상기 (d)의 반응기를 아르곤 (Ar) 기체로 배기(purging)하는 단계; 및
    (f) 상기 (e)의 반응기 내에 일산화질소를 투입하여 다이아제니윰다이올레이트 작용기를 합성하는 단계.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 염기성 용액은 생리식염수용액, 물, 및 테트라히드로퓨란 (THF)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용액인 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b) 단계의 방치는 6 시간 내지 72 시간 동안 수행하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 (b) 단계에서 카테콜아민은 가루 또는 가루를 녹인 수용액 상태인 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 (c) 단계의 건조는 아르곤 (Ar), 헬륨(He), 또는 질소(N2) 기체를 이용하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 (d) 단계의 염기성 용액은 메톡시화나트륨 (NaOMe), 메탄올 (MeOH), 테트라히드로퓨란 (THF), 및 수산화나트륨 (NaOH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용액인 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 (d) 단계의 염기성 용액은 0.1M 내지 0.5M 농도인 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 (e) 단계의 배기는 10 psi 내지 30 psi의 압력으로 1 번 내지 3번 수행하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 (f) 단계의 일산화질소 투입은 80 psi 내지 150 psi의 압력 하에 수행하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 방법은 (f) 단계 이후 메탄올에서 음파처리 (Sonication)하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 카테콜아민은 도파민 (dopamine), 도파민퀴논 (dopamine-quinone), 알파-메틸도파민 (alpha-methyldopamine), 노레피네프린(norepinephrine), 도파 (DOPA), 알파-메틸도파 (alpha-methyldopa), 드록시도파 (droxidopa), 및 5-하이드록시도파민 (5-Hydroxydopamine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 코팅막은 40 nm 내지 60 nm의 두께인 것을 특징으로 하는, 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 재료는 스텐트 (stent), 카테터 (catheter), 피하 이식편 (subcutaneous implant), 화학 센서, 도관 (lead), 심장 박동기 (pacemaker), 이식 혈관편 (vascular graft), 상처용 드레싱 (dressing), 삽입용 심박 발생 장치 (implantable pulse generator) 및 삽입용 심장 제세동기 (cardiac defibrillator)로 이루어진 군으로부터 선택되는 체내 삽입물인 것을 특징으로 하는, 방법.
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