KR101339984B1 - 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 방사선 노출에 의한 해마신경재생성 손상 방지용 약학적 조성물 - Google Patents
바이칼린을 유효성분으로 포함하는 방사선 노출에 의한 해마신경재생성 손상 방지용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 방사선 노출에 의한 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상을 방지하고, 이에 따른 각종 신경성 질환을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 것을 특징으로 하며, 본 발명에 따른 바이칼린을 포함하는 약학적 조성물은 방사선 조사에 의한 해마신경재생성 손상을 완화시킬 수 있고, 이에 의해서 기억 및 학습능력의 손실 등의 각종 신경성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 나아가서, 본 발명에 따른 바이칼린을 포함하는 약학적 조성물은 항산화성과 신경재생증진의 효능을 가져서 방사선과 노화, 뇌질환에 의해 야기될 수 있는 해마신경재생성 손실에 대한 효과적인 예방 및 치료제가 될 수 있을 것이다.
[화학식 1]
[화학식 1]
Description
본 발명은 방사선 노출에 의한 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상 방지용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 바이칼린(Baicalein)을 유효성분으로 하여 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상을 방지하고, 이에 따른 각종 신경성 질환을 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
방사선의 산업적 및 의학적 이용의 증가에 따라 방사선 노출의 인체유해성에 대한 연구의 중요성이 대두되었다. 방사선 노출에 의한 뇌 인지능력의 손상이 보고되었으며 이는 해마신경재생성의 손상에 기인한다고 제시되었다. 따라서 방사선 노출에 대한 해마신경재생성을 보호하고 더 나아가 뇌 인지능력의 손실을 제어할 수 있는 기술 개발이 시급한 실정이지만 현재까지 방사선 조사 및 노출에 선행하여 해마신경재생성을 보호할 수 있는 형식의 예방법이 제시된 적이 없다.
한국등록특허 10-0850331에 방사선 독성으로부터 세포 및 조직을 보호하는 조성물이 기재되어 있으나, 유효성분이 바이칼린이 아니며, 한국공개특허 10-2007-0018142은 바이칼린을 유효성분으로 한 약학적 조성물로서, 그 용도가 알콜-유도 신경독성의 치료를 목적으로 하는 것이다.
이와 같이, 천연물 유래 물질인 바이칼린을 유효성분으로 하면서 방사선 노출 및 조사에 의해서 손상된 해마신경재생성을 효과적으로 제어할 수 있는 연구에 대한 보고는 전혀 없었다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 방사선 조사로 야기된 해마신경재생성의 손실을 효과적으로 제어하여 신경재생성을 활성화시킬 수 있고, 신경재생성의 손실에 의한 각종 기억 및 학습능력 저하 등의 신경성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 과제를 달성하기 위하여,
하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린(baicalein) 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 방사선 노출에 의한 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상 방지용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 약학적 조성물은 방사선 조사에 의해서 뇌 조직 내에서 감소된 신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 단백질의 수준을 증가시킬 수 있다. 즉, 항암 치료 등에 의한 방사선 노출에 의해서 감소된 뇌 신경 조직의 BDNF을 회복시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 약학적 조성물은 뇌 조직 내에서 방사선 조사에 의해서 감소된 pCREB(cAMP response element-binding protein)의 활성을 증가시킬 수 있다. 즉, 즉, 항암 치료 등에 의한 방사선 노출에 의해서 감소된 뇌 신경 조직의 pCREB 활성을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 조성물은 약학적으로 수용 가능한 염을 형성할 수 있으며, 상기 약학적 허용염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 활성 성분으로서 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린(baicalein) 또는 그 약학적 허용염을 함유하는 신경성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 신경성 질환은 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상에 의한 학습능력 감퇴, 인지능력 감퇴, 측두엽 간질, 경련성 질병 및 발작 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린(baicalein)을 유효성분으로 포함하는 신경성 질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 신경성 질환은 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상에 의한 학습능력 감퇴, 인지능력 감퇴, 측두엽 간질, 경련성 질병 및 발작 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린(baicalein)을 유효성분으로 포함하고, 신경줄기세포 증식과 해마신경재생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 학습능력 향상, 기억력 향상, 우울증 개선 또는 노화 개선용 건강식품을 제공한다.
[화학식 1]
상기 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
상기 "약학적 조성물"은 본 발명에 따른 바이칼린 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
상기 "담체(carrier)"라 함은 세포 또는 조직 내로 본 발명에 따른 바이칼린 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
상기 "희석제(diluent)"라 함은 본 발명에 따른 바이칼린 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 본 발명에 따른 바이칼린(baicalein) 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
상기 "약학적 허용"이라 함은 본 발명에 따른 바이칼린 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명에 따른 바이칼린을 포함하는 약학적 조성물은 방사선 조사에 의한 해마신경재생성 손상을 완화시킬 수 있고, 이에 의해서 기억 및 학습능력의 손실 등의 각종 신경성 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 나아가서, 본 발명에 따른 바이칼린을 포함하는 약학적 조성물은 항산화성과 신경재생증진의 효능을 가져서 방사선과 노화, 뇌질환에 의해 야기될 수 있는 해마신경재생성 손실에 대한 효과적인 예방 및 치료제가 될 수 있을 것이다. 또한, 본 발명에 따른 약적적 조성물의 유효성분인 바이칼린은 천연물에서 추출된 물질이어서 인체에 적용시 부작용의 우려가 없다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 실시한 신경재생성 분석법(unbiased stereological analysis) 실험을 보여주는 이미지이다.
도 2는 본 발명에서 장기 기억력과 학습능력을 조사하기 위한 공간기억력을 측정하는 행동학적 검사법(Morris water maze)을 보여주는 이미지이다.
도 3은 본 발명에서 또 다른 행동학적 검사법(Passive avoidance test)을 설명하는 이미지이다.
도 4는 방사선이 신경줄기세포주에 유해한 영향을 일으킬 수 있는지를 PI와 hoechst dye로 확인한 실혐결과를 보여주는 이미지이다.
도 5는 in vitro 세포배양계에서 본 발명에 따른 바이칼린 물질의 방사선 노출에 대한 보호 효과를 보여주는 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 바이칼린 물질이 해마신경재생성에서의 방사선 노출에 대한 영향을 보여주는 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 바이칼린의 보호 효과를 in vivo system에서 확인하기 위한 동물 실험 방법을 보여주는 개념도이다.
도 8은 방사선 노출 후 본 발명에 따른 바이칼린에 의한 해마신경재생성 보호 효과를 확인한 마우스 조직 실험 결과이다.
도 9는 방사선이 증식하는 세포의 생존에 미치는 영향 및 이에 대한 본 발명에 따른 바이칼린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 10은 방사선 및 본 발명에 따른 바이칼린에 의한 뇌 인지능력과 관련된 해마신경재생성과 관련된 인자인 BDNF와 pCREB의 변화를 확인한 실험 결과이다.
도 11은 방사선 노출에 의한 기억 및 학습 능력 감퇴와 본 발명에 따른 바이칼린의 인지능력 손상 보호 효과에 대한 실험 결과이다.
도 2는 본 발명에서 장기 기억력과 학습능력을 조사하기 위한 공간기억력을 측정하는 행동학적 검사법(Morris water maze)을 보여주는 이미지이다.
도 3은 본 발명에서 또 다른 행동학적 검사법(Passive avoidance test)을 설명하는 이미지이다.
도 4는 방사선이 신경줄기세포주에 유해한 영향을 일으킬 수 있는지를 PI와 hoechst dye로 확인한 실혐결과를 보여주는 이미지이다.
도 5는 in vitro 세포배양계에서 본 발명에 따른 바이칼린 물질의 방사선 노출에 대한 보호 효과를 보여주는 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 바이칼린 물질이 해마신경재생성에서의 방사선 노출에 대한 영향을 보여주는 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 바이칼린의 보호 효과를 in vivo system에서 확인하기 위한 동물 실험 방법을 보여주는 개념도이다.
도 8은 방사선 노출 후 본 발명에 따른 바이칼린에 의한 해마신경재생성 보호 효과를 확인한 마우스 조직 실험 결과이다.
도 9는 방사선이 증식하는 세포의 생존에 미치는 영향 및 이에 대한 본 발명에 따른 바이칼린의 효과를 확인한 실험 결과이다.
도 10은 방사선 및 본 발명에 따른 바이칼린에 의한 뇌 인지능력과 관련된 해마신경재생성과 관련된 인자인 BDNF와 pCREB의 변화를 확인한 실험 결과이다.
도 11은 방사선 노출에 의한 기억 및 학습 능력 감퇴와 본 발명에 따른 바이칼린의 인지능력 손상 보호 효과에 대한 실험 결과이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린(baicalein) 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 방사선 노출에 의한 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상 방지용 약학적 조성물, 신경성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 바이칼린(Baicalein)은 플라보노이드 형태의 하나로 Scutellaria baicalensis라고 하는 황금의 뿌리로부터 추출된 물질로써 종래 일반적으로 급성폐렴이나 천식, 항 알레르기제로 사용되었다.
본 발명은 이하의 실시예에서 보다 상세히 기술하는 바와 같이, 바이칼린의 전혀 새로운 용도를 목적으로 하는 것으로서, 구체적으로 바이칼린이라는 천연물이 방사선 조사에 의한 해마신경재생성 손상을 완화시킨다는 것을 확인하였고, 다양한 행동양식 실험을 통해 동물의 기억 및 학습능력의 손실이 바이칼린 처리에 의해서 효과적으로 회복되는 것을 확인하였다. 또한, 항산화성과 신경재생증진의 효능을 가지며 방사선과 노화, 뇌질환에 의해 야기될 수 있는 해마신경재생성 손실에 효과적인 예방 및 치료제가 될 수 있음을 확인하였다.
특히, 뇌 인지능력을 평가하는 행동양식 실험을 통해 바이칼린이 방사선에 의한 해마의 뇌 인지능력의 손상을 보호한다는 사실을 규명하였으며, 바이칼린의 작용기전으로 항산화 효과와 뇌 유래 신경성장인자 손실 예방 및 CREB 전사인자의 활성화를 규명하였다.
본 발명에 따른 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 조성물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있을 것이다.
상기 약학적 허용염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산 부가염일 수 있고, 약학적으로 수용 가능한 염기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.
또한, 본 발명에 따라 바이칼린을 유효성분으로 포함하고, 신경성 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물은 약학적 수용 가능한 담체 또는 희석제를 함께 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
그리고, 약학적으로 또는 수의학적으로 수용 가능한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시예에 의하면, 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅 정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태와 같은 경구적으로 투여할 수 있고, 또는 피하나 근육 내로 또는 정맥 내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수도 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1 일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 ㎎/㎏ 체중이며, 0.001 내지 10 ㎎/㎏ 체중의 범위에서 예를 들면 0.01 내지 1 ㎎/㎏ 체중으로 할 수 있다.
이러한 투여용량은 예를 들면 1일 1 내지 5 회 제공할 수 있다. 정맥 내 주사의 경우, 적절한 1일 용량은 0.0001 내지 1 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 ㎎/㎏ 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할 용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 신경성 질환 예방 또는 개선용 건강식품과, 신경줄기세포 증식과 해마신경재생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 학습능력 향상, 기억력 향상, 우울증 개선 또는 노화 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따른 건강식품, 특히 음료인 경우 바이칼린을 유효성분으로 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료서 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 그리고, 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 그밖에 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 바람직한 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않고, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<실시예>
하기 본 발명에 따른 실험예에서 일반적인 실험방법과 재료는 다음과 같다.
1. 면역 염색법
(1) in vitro immunocytochemistry
신경 줄기세포에 BrdU pulse (20 uM)를 37 ℃에서 2 시간 가하고 세척한 후 4% paraformaldehyde로 고정시킨 후 70% ethanol로 -20 ℃에서 20 분간 반응시키고, 세포내 peroxidase를 비활성화시키기 위해 0.6% 과산화수소를 처리하였으며, 가열, 산, 염기 순으로 세포를 노출함으로써 DNA를 변성시켰다.(BrdU immunostaining의 경우에만) 세포를 다시 세척하고 Blocking한 다음 적절한 primary antibody로 4 ℃에서 overnight 반응시킨 후 Biotinylated secondary antibody로 실온에서 3 시간 반응시키고 세척 후 ABC 용액과 실온에서 한 시간 반응 시킨 후 DAB kit로 염색을 시킨 후 현미경으로 염색 정도를 확인하였다.
(2) in vivo immunohistochemistry
동물실험체는 50 ㎎/㎏의 농도의 BrdU를 6 pulse로 2 일간 복강 주사한 다음 마지막 BrdU 주사 후 1 일째 (세포증식성 연구)와 4 주째 (세포생존성 연구) 동물을 안락사시킨 후 cardiac perfusion을 통해서 뇌를 고정하였다. 적출된 뇌는 cryostat에서 절편하여 BrdU 및 여러 표적 단백질에 대한 항체를 가지고 immunohistochemistry를 수행하였다.
면역염색법은 상기 (1) in vitro immunocytochemistry과 유사하며, confocal laser microscopy analysis를 위한 형광 염색의 경우에는 secondary antibody로 형광물질 (Cy3, Cy5 혹은 Alexa 계열의 dye)-conjugated secondary antibody를 사용하였다. 사용될 항체의 종류는 하기 [표 1]에 나타내었다.
| 1차 항체 | 표적 | 희석농도(종) | 제조사 |
| BrdU | Newly generated cell | 1:500 (rat) | abcam |
| NeuN | Mature Neuron (nuclear protein) | 1:500 (ms) | Chemicon |
| DCX | immature Neuron | 1:500 (rb) | Cell signaling |
| GFAP | Astrocytes | 1:500 (ms) | Cell signaling |
| Iba-1 | Microglia | 1:500 (rb) | Wako |
| pCREB | Neural stem cell | 1:500 (rb) | Cell signaling |
2. 신경재생성 분석법 (unbiased stereological analysis)
각 동물체의 dentate gyrus 내의 BrdU-positive 세포의 수는 optical fractionator technique를 사용하여 하기 도 1(흰 쥐의 뇌 절편의 dentate gyrus (DG)와 Hilus (H)를 표시, 신경재생성 분석시 granule cell layer의 molecular layer는 DG region에 포함되지 않음)과 같이 측정하였으며, Regional volume의 측정값은 Cavalieri point counting method에 기초하여 산정할 수 있으며 전체 해마의 rostro-caudal 절편의 6-10 번째 부분을 검사하였다. 각 절편부분에서 무작위로 선택된 disector 내의 총 BrdU-positive 세포의 수를 측정한 후 sample된 부분의 fraction에 의해 계산되어 해마 내 새로 형성된 세포의 수를 정량화하였으며, 정량분석 실험은 그룹을 암호화한 샘플을 사용하여 2인 이상의 연구자에 의해 실험의 정확성을 높였다.
3. 방사선 조사 동물모델 확립
방사선 조사를 이용하기 위하여 부산대학교에 있는 핵물리 방사선 기술연구소 소재 Cyclotron 연구시설과 공동실험관 시설을 이용하였으며, 방사선 조사를 위하여 동물실험체에 마취제(avertin)를 복강주사로 마취시킨 후 가능하면 동시에 방사선 조사가 진행될 수 있도록 디자인하였다. 5×6 ㎝의 treatment field에 동물실험체의 머리부위를 위치시킨 후 5 Gy의 dose로 조사하였다. 정확한 dose rate는 피부 거리 21 ㎝에서 약 1.59 Gy/min 정도로 조사하였다. 7 주령 된 동물을 사용하며 나이가 일치하는 대조군을 control로 사용하였다.
4. 행동학적 검사법 (Morris water maze)
공간기억력(spatial memory)을 측정하는 방법으로서, 동물실험체(생쥐)는 원형의 숨겨진 platform을 가지는 pool에 4 방위에 무작위로 놓아진 후 숨겨진 platform(고정되어 있음)을 찾아나가는 훈련을 하게 하였다. platform을 찾아나가는 동기(motivation)는 물에서의 탈출(escape)로 Image Tracking system을 통하여 임무수행 시간, target 방문 회수 등의 실험결과를 수집하였다. 하루에 6 번, 총 7일간 platform을 찾아가도록 기억 및 학습 훈련을 시켰다.
하기 도 2는 본 발명에서 장기 기억력과 학습능력을 조사하는 행동학적 검사법의 일 예를 보여주는 것으로서, 생쥐의 해마가 정상적인 경우 학습에 따라 실험동물은 platform을 쉽게 찾아가는 반면(A)에 해마가 손상된 개체의 경우 최종 목표를 찾지 못하고 방황하게 된다(B). (B)실험의 실험개체의 경우 장시간 동안 platform을 찾지 못하여 최종 목표로 guide하였다. 적색 점들은 생쥐가 지나간 경로를 시간별로 추적한 흔적을 나타내며 hidden platform을 사용하였으며, 본 발명의 실험에서 사용된 실험개체는 동남쪽 방위에서 출발되었다.
5. 행동학적 검사법 (Passive avoidance test)
다른 행동양식 실험인 passive test는 Morris water maze와 같이 hippocampal dependent test로 short term learning and memory를 확인하였다.(하기 도 3). 먼저 왼쪽은 밝게 오른쪽은 어둡게 각각 방을 만들고 중간에 도어를 설치한 뒤에 쥐가 밝은 곳에서 어두운 곳으로 이동 하게 되면 마우스가 밟고 있는 바닥에서 전기 충격이 가해지도록 장치를 설치하였다. 이때에 밝은 곳에 쥐를 두고 도어를 열어 주면 야행성 동물인 마우스는 어두운 곳으로 이동하게 되고 전기 충격을 받은 뒤 어두운 곳에 가면 전기 충격이 가하여 진다는 것을 기억하게 된다. 이와 같은 훈련을 실시한 후에 마우스의 단기 기억 능력을 실험해 보기 위하여 실험 마우스를 밝은 곳에 두고 5분 동안 도어를 열어 주었다. 그 결과 정상적인 쥐는 어두운 곳에 들어가지 않고 밝은 곳에서 머무르는 시간이 길어지게 되는 반면 기억력이 감퇴한 쥐는 어두운 곳에 전기 충격 장치가 있다는 것을 잊고 어두운 곳으로 들어가는 현상이 일어났다. 따라서 마우스가 밝은 곳에서 머무르는 시간을 측정하여 쥐의 단기 기억과 학습능력을 확인하였다.
실험예 1. 방사선 노출에 의한 신경줄기세포의 증식력 변화
방사선은 주로 암과 같은 질병 치료 목적으로 사용되고 있다. 이는 무한대로 증식하는 세포인 암 세포를 사멸할 수 있으며 그와 동시에 뇌에서 증식하는 세포인 신경줄기세포에도 유해한 영향을 미친다.
따라서 방사선이 신경줄기세포주 (C17.2 neural progenitor cell; C17.2 NPCs)에도 유해한 영향을 일으킬 수 있는지 PI와 hoechst dye로 확인하였다. PI와 hoechst dye는 모두 핵을 염색하지만 PI의 경우 permeability가 낮아 intact한 세포막을 투과하지 못하므로 nectrotic cell death와 같이 세포막이 손상된 세포에서 핵을 염색할 수 있다.
반대로 hoechst dye는 permeability가 높아서 live cell의 핵을 염색할 수 있으며 apoptosis로 인한 nucleus condensation을 관찰할 수가 있어 이 두 가지의 dye를 함께 처리하여 방사선으로 인한 세포사멸의 종류를 확인할 수 있다. Control과 비교하였을 때, 저 선량인 2 Gy에서부터 PI 염색이 증가되는 것을 볼 수 있었고 특히 고 선량인 16 Gy에서는 PI 염색이 현저히 증가함을 확인할 수 있었다. 이는 방사선의 노출이 신경줄기세포주에 necrotic cell death를 일으키며 증식에도 영향을 미친다는 것이다.(하기 도 4)
실험예 2. In vitro 세포배양계에서 바이칼린(baicalein)의 방사선 노출에 대한 보호 효과 검증
본 발명에 따른 바이칼린이 방사선에 노출된 신경줄기세포주의 증식 및 세포의 사멸을 보호하는지 MTT assay와 PI 와 hoechst dye를 이용한 염색법을 사용하여 검증하였다. 신경줄기세포주에 바이칼린을 12 시간 전 처리한 후, 감마선 16 Gy에 노출시키고 24 시간 후에 각각의 실험을 진행하였다. 바이칼린은 세포 증식 및 세포 사멸에 영향을 미치지 않는 10 uM 이하의 농도를 처리하였다.
western blotting을 수행한 결과, 방사선에 따른 necrotic cell death를 바이칼린이 보호함을 관찰하였다. 보호활성물질인 바이칼린이 방사선에 의한 세포증식의 손상을 낮추어 주는지 관찰해보기 위하여 MTT assay를 실시하였다(하기 도 5a). 그 결과 방사선 조사에 의해 감소되었던 신경줄기세포주의 증식이 바이칼린을 처리해 줌에 따라서 유의성 있게 보호하여 주었음을 확인하였다. 또한, PI와 hoechst 염색을 관찰한 결과 방사선을 처리하였을 때 necrosis marker인 PI 염색이 증가 하는 것으로 보아 50% 정도의 세포사멸이 일어난 것을 알 수가 있으며 바이칼린을 처리함에 따라서 방사선에 의한 세포 사멸을 낮추어 주어 방사선에 대하여 보호효과를 나타내었음을 관찰하였다(하기 도 5b 및 도 5c). 또한 신경줄기세포의 배양액에 활성산소를 확인할 수 있는 dye인 DCF-DA를 처리하였을 때 방사선을 조사한 세포의 경우 형광의 세기가 증가하여 활성산소의 양이 크게 증가하는 것을 확인할 수 있었던 반면에 바이칼린을 처리한 군에서는 확연히 감소된 것을 알 수 있었다(하기 도 5d).
하기 도 5는 In vitro 세포배양계에서 본 발명에 따른 바이칼린 물질의 방사선 노출에 대한 보호 효과를 보여주는 것으로서, 하기 도 5a는 바이칼린 12 시간 전처리 후 방사선에 노출시킨 신경줄기세포주를 이용하여 MTT assay한 것으로 신경줄기세포주에 방사선 16 Gy를 노출시켜 주었을 때 절반 정도 세포사멸이 일어났음을 알 수 있다. 하지만, 본 발명에 따른 생리활성물질인 바이칼린을 처리함에 따라서 방사선에 따른 세포증식의 손상이 보호되었음을 확인하였다. 하기 도 5b 및 도 5c는 바이칼린이 방사선에 노출된 신경줄기세포주의 증식에 미치는 영향을 PI 와 hoechst dye를 사용하여 확인한 결과, 바이칼린에 의해서 신경줄기세포에서 방사선 노출에 대한 보호 효과를 확인할 수 있었다. 하기 도 5d는 DCF-DA로 염색하여 살펴본 결과, 바이칼린을 전 처리한 후 방사선을 처리한 군에서 방사선만 처리한 군과 비교하였을 때 생성된 활성산소의 증가가 감소되었음을 확인하였다.
실험예 3. 해마신경재생성에서의 방사선 노출에 대한 영향
본 발명에 따른 바이칼린이 in vivo에서의 방사선 노출에 의해 감소된 해마신경재생성을 보호하는지를 확인하기 위하여 우선, 방사선 선량을 정하기 위해 7 주령 생쥐에게 각 선량별로 방사선을 노출시켜 주었다.
해마신경재생성을 확인하기 위하여 방사선 노출 후에 BrdU를 3 일간 6 회 복강투여 하여 주고 그 기간 동안 새롭게 형성된 세포를 정량화하였다. 뇌에서 새로 생겨난 세포는 BrdU 면역염색으로 확인되었으며 이를 counting하여 정량화 하였다(하기 도 6a와 도 6b).
control 군을 제외한 방사선노출 군에서 새로 생겨난 세포가 현저하게 감소하였다. 특히 고 선량인 30 Gy의 방사선을 노출시킨 군에서는 BrdU positive cell을 거의 찾아 볼 수 없었다. 이러한 연구결과를 통해서 방사선 노출은 성숙한 해마의 신경줄기세포의 증식에 손상을 준다는 것을 확인할 수 있었다. 또한 방사선 노출에 의해서 뇌의 형태 및 조직학적 변화를 관찰하기 위해서 Nissl staining으로 관찰한 결과 해마신경세포 손실과 손상을 살펴 볼 수가 있었다(하기 도 6c). 따라서 고선량의 방사선의 노출은 신경줄기세포 증식력의 감소뿐만 아니라 해마신경세포에도 손상을 준다는 것을 확인하였다.
하기 도 6은 해마신경재생성에서의 방사선 노출에 대한 영향을 보여주는 것으로서, 방사선에 노출시키거나 노출시키지 않은 모든 쥐에게 BrdU를 투여하고 뇌 조직 절편으로 BrdU immunostaining을 시행하였다. 하기 도 6a는 해마의 dentate gyrus에 BrdU positive cell이 특이적으로 나타나는 것을 보여주며, 도 6b는 뇌 절편 당 해마의 dentate gyrus에 존재하는 BrdU positive cell을 정량화한 것이다. 또한, 절편한 뇌 조직을 cresyl violet으로 염색한 결과 방사선에 노출된 mice의 경우 전체적으로 손상을 많이 받았음을 확인할 수 있었다.
실험예 4. 방사선 노출에 대한 바이칼린(baicalein)의 보호 효과 검증하기 위한 동물실험
in vitro 실험의 결과와 상기의 실험을 토대로 바이칼린의 보호 효과를 in vivo system에서 확인하기 위한 동물 실험을 실행하였다(하기 도 7). 실험 방법으로는 먼저 6 주된 마우스에 vehicle 군과 방사선 단독 군을 제외한 군에 바이칼린을 10 ㎎/㎏로 1 주일간 투여하고 이에 따른 해마신경재생성과 관련된 세포의 proliferation과 survival을 확인해 보기 위하여 새로 생겨나는 세포를 labeling하는 BrdU를 2 일간 총 6 회 투여하였다. 그 후 7 주령이 된 마우스에 5 Gy의 감마 방사선을 조사하여 준 뒤 6 시간 뒤에 biochemical study를 실시하기 위하여 dissection을 proliferation group의 histology study를 위하여 perfusion을 수행하였다. 또 다른 그룹으로는 바이칼린이 방사선에 의해 손상된 기억과 학습 능력을 회복시켜 주는지 확인하기 위하여 Morris water maze test와 passive avoidance test를 실행한 후 survival group을 perfusion하였다.
하기 도 7은 상기 방사선 노출에 대한 바이칼린의 보호 효과를 확인하기 위한 동물실험과정을 보여주는 개념도이다.
실험예 5. In vivo에서 방사선 노출 후 proliferation group에 대한 바이칼린(baicalein)의 해마신경재생성 보호 효과
먼저 본 발명에 따른 방사선 보호물질인 바이칼린이 새로 생겨난 세포의 proliferation에 미치는 영향을 확인하기 위해 방사선을 조사한 뒤 6 시간이 지난 마우스를 이용하여 면역염색법을 시행하였다(하기 도 8a). 그 결과, control group에 비해서 방사선을 조사한 그룹의 BrdU positive cell의 수가 감소하는 것으로 보아 proliferation하는 stem cell이 감소한 것을 알 수 있었고 또한, 바이칼린을 전 처리한 그룹에서는 neural progenitor cell의 보호효과를 가진다는 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 바이칼린 단독으로 처리한 그룹에서는 proliferation에 영향을 미치지는 못하였다.
하기 도 8b 및 8c는 방사선이 mature neuron과 염증 반응에 있어서 어떤 영향을 주는지 확인해보기 위하여 형광면역염색법을 실시한 결과이다. mature neuron marker인 NeuN과 증식하는 세포의 marker인 BrdU와 co-labeling 하여 보았을 때 방사선을 조사함에 따라서 성숙한 신경 세포가 손상되는 것을 알 수 있었고 바이칼린을 전 처리해 준 군에서는 방사선에 대한 손상을 완화 시켜주었음을 확인하였다.
방사선이 성숙한 신경 세포에 미치는 영향에 대한 원인을 찾던 중 방사선은 활성 산소를 증가시킨다는 보고에 따라 조직 내 활성산소의 양을 측정하였다(하기 도 8d). 그 결과 방사선을 조사하여 준 마우스의 해마를 이용하여 활성산소의 양을 정량해 보았을 때 크게 증가하였고 바이칼린을 전 처리하여 준 마우스에서는 활성산소가 control group과 비슷할 정도로 감소하는 것을 확인하였다.
실험예 6. In vivo에서 방사선 노출 후 survival group에 대한 바이칼린(baicalein)의 해마신경재생성의 보호 효과
하기 도 9는 방사선이 증식하는 세포의 survival에 미치는 영향 및 이에 대한 바이칼린의 효과를 확인한 것으로 보여주는 것으로서, 도 9a는 방사선을 조사하기 전 BrdU를 투여하고 방사선을 조사한 뒤 BrdU 면역염색법을 수행하였다. 도 9b는 proliferation group에서 DCX와 BrdU를 이용하여 형광면역염색법을 실시한 결과 바이칼린 처리 그룹에서 각각 control 단독과 방사선 단독그룹에 비하여 증가된 것을 알 수 있었다. 도 9c는 survival group에서 NeuN, DCX, BrdU를 가지고 형광면역염색법을 실시한 것으로서, 방사선을 조사한 후 4 주가 지남에 따라 바이칼린 전처리 군에서 cell survival이 증가하였음을 확인할 수 있었다.
실험예 7. In vivo에서 방사선 노출에 대한 바이칼린의 해마신경재생성관련 인자의 보호 효과
방사선에 의한 해마신경재생성과 기억과 학습능력의 변화의 기전을 살펴보기 위하여 해마는 BDNF level과 pCREB의 변화를 확인하였다. BDNF(brain-derived neurotrophic factor)는 해마신경재생성과 밀접한 관련을 가지고 있다고 알려져 있는 것으로서 방사선 실험을 실시한 동물의 해마를 이용하여 BDNF level을 측정한 결과 방사선 조사 동물은 BDNF level이 유의성 있게 감소하는 것으로 보아 해마신경재생성에 영향을 주었으며 바이칼린을 전 처리한 뒤 방사선을 조사한 동물은 BDNF level이 유의성은 없었으나 증가하였다(하기 도 10a).
또한, pCREB은 세포내 전사 인자로 c-fos와 BDNF를 조절함으로써 신경 가소성과 뇌의 장기간 인지능력을 형성하는 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있고, pCREB antibody를 이용하여 DAB 염색을 실시한 결과, 방사선을 조사한 조직 절편으로 염색한 결과 방사선을 조사한 그룹에서는 pCREB이 크게 감소하였으며 바이칼린을 전 처리한 후 방사선을 조사한 그룹에서는 pCREB이 회복된 것을 확인하였다(하기 도 10b).
실험예 8. 방사선 노출에 의한 기억 및 학습 능력 감퇴와 바이칼린(baicalein)의 인지능력 손상 보호 효과
해마신경재생성은 기억과 학습능력과 밀접한 관계가 있다고 보고되어있다. 바이칼린에 대한 해마신경재생성의 보호효과가 실제로 뇌인지 능력을 증가시키는지 행동양식실험을 실시하여 확인하였다.
먼저 hippocampal dependent test인 Morris water maze test를 수행하였고 비 방사선군은 시간이 지날수록 platform을 찾는 시간이 점점 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 반면에, 방사선을 조사한 군은 platform을 찾는 시간이 더디어 학습능력이 저하된 것을 알 수 있고 바이칼린을 전 처리한 뒤 방사선을 조사해 준 군은 platform을 찾는 시간이 짧아져 학습능력이 개선된 것을 알 수 있다(하기 도 11a). 하기 도 11b는 platform을 찾는데 이동한 거리를 측정한 결과로 방사선을 조사한 군에서는 platform을 찾는데 이동한 거리가 증가하였고 바이칼린 처리 군에서는 platform을 찾아가는데 이동거리가 짧아진 것으로 보아 방사선이 기억 및 학습능력에 손상을 주었고, 본 발명에 따른 바이칼린의 전 처리가 이를 보호해 준다는 것을 확인할 수 있다.
또 다른 실험으로 Passive avoidance test를 실시하였으며 본 실험은 마우스가 어두운 곳에 전기충격장치가 존재함을 기억함으로써 밝은 곳에서 머무르는 시간을 측정하는 실험이다. 즉 정상적인 쥐는 밝은 곳에서 머무르는 시간이 길어지게 되는데 실험 결과 control 군은 총 300 초 중 230 초를 밝은 곳에서 머물렀고 방사선 군은 100 초로 latency time이 현저히 감소한 반면 바이칼린을 전 처리한 군은 이를 효과적으로 회복시켜 주었음을 확인할 수 있다(하기 도 11c).
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 방사선 조사에 의한 해마신경재생성 손상을 완화시키고, 방사선 조사에 의한 동물의 기억 및 학습능력의 손실이 효과적으로 회복된다. 또한, 항산화성과 신경재생증진의 효능을 가지며 방사선과 노화, 뇌질환에 의해 야기될 수 있는 해마신경재생성 손실에 효과적인 예방 및 치료제가 될 수 있다.
Claims (9)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 바이칼린(Baicalein) 또는 그 약학적 허용염을 유효성분으로 포함하고, 방사선 노출에 의한 해마신경줄기세포의 사멸 또는 손상을 방지함으로써 방사선 노출에 의한 인지능력 또는 학습능력의 감퇴를 예방하는 경구용 약학 조성물.
[화학식 1]
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| KR100742316B1 (ko) * | 2005-07-29 | 2007-07-24 | 주식회사 브레인가드 | 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 알코올―유도신경독성의 치료 또는 예방용 조성물 |
| US20110111014A1 (en) | 2007-06-26 | 2011-05-12 | Parkinson's Institute | Methods and compositions for treatment of neurological disorders |
-
2012
- 2012-02-07 KR KR1020120012366A patent/KR101339984B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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|---|---|---|---|---|
| WO2018105803A1 (ko) * | 2016-12-08 | 2018-06-14 | (주)튜링겐코리아 | 미성숙 사과 추출물 및 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 피부미백, 항산화, 주름개선, 항균 및 항염증을 위한 조성물 |
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| KR20130091097A (ko) | 2013-08-16 |
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