KR101336510B1 - 치환된 피페리디노페닐 옥사졸리디논 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 옥사졸리디논 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체의 제조 방법, 및 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체를 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체를 이용한 미생물 감염의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항균 작용을 갖는 특정 치환 피페리디노페닐 옥사졸리디논에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 미생물 감염을 본 발명의 화합물에 의해 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반적으로 치환된 피페리디노페닐 옥사졸리디논 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 다형체의 제조 방법에 관한 것이다.
옥사졸리디논은 합성 항균제의 새로운 화학 부류를 나타낸다. 리네졸리드는 임상적으로 사용되는 상기 부류의 제1 멤버를 의미한다. 옥사졸리디논은 메티실린 내성 황색포도상구균(MRSA), 반코마이신 내성 장구균(VRE) 및 β-락탐 내성 폐렴연쇄상구균(PRSP)을 비롯한 중요 그램 양성의 인간 및 동물 병원체에 대한 활성을 나타낸다. 문헌에 인용된 몇몇 특허가 존재하며, 이는 항균 활성을 갖는 옥사졸리디논이 언급된다. 치환된 피페리디노페닐 옥사졸리디논은 PCT 출원 WO 95/25106, WO 96/13502, WO 04/007488, WO 04/007489, WO 05/054234 및 PCT/IB2007/001179에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 옥사졸리디논 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
상기 식 중,
R1은
(a) CORa,
(b) PO(OH)2 또는
(c) 아미노산의 카르보닐을 통해 결합된 아미노산 잔기(상기 아미노산 잔기는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린, 또는 이의 광학 활성 이성질체 또는 라세미 혼합물로부터 선택됨)
이고, 여기서
Ra는 C1-C6 알킬, 및 히드록실, COOH, 아민 또는 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이고;
M은 Na+, K+, Mg2+ 또는 Ca2+로부터 선택된 1가 또는 2가 양이온이며; n은 일가 양이온에 대해서 2이거나, n은 2가 양이온에 대해서 1이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 다형체의 제조 방법이 제공된다.
또다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체를 사용하여 미생물 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 대표적인 화합물로는 하기 화합물이 있다:
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르;
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 이나트륨 염;
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 이칼륨 염;
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 마그네슘 염;
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 칼슘 염;
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 아르기닌 염;
인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 리신 염;
1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 아세테이트;
2-아미노-아세트산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르;
2-아미노-프로피온산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 염산염;
2-아미노-프로피온산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산 염;
2-아미노-3-메틸 부티르산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르;
4-{[1-{4-[(5S)-5-(아세틸아미노메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-일]옥시}-4-옥소부탄산;
2-아미노-아세트산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 염산염;
2-아미노-아세트산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산 염; 및
2-아미노-3,3-디메틸프로피온산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 메탄 설폰산 염.
본 원에서 사용되는 바와 같은 용어 '약학적으로 허용가능한 염'은 유리 염기의 소정의 약리학적 활성을 보유하고, 생물학적이거나 아니면 바람직하지 못한 것이 아닌 본 발명의 유리 염기의 1 이상의 염을 의미한다. 상기 염은 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서 사용하는 데 적합하고, 합당한 유익성/위험성 비율과 동일하다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]에서 약학적으로 허용가능한 염을 자세히 기술하고 있으며, 이는 본 원에서 참조 인용된다. 상기 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 계 내에서, 또는 개별적으로 적합한 산으로 유리 염기 작용기를 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 염은 무기산 또는 유기산으로부터 수득할 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 질산, 과염소산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산을 들 수 있다. 유기산의 예로는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등을 들 수 있다. 또한, 다양한 아미노산, 예컨대 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 또는 발린, 또는 이의 광학적으로 활성인 이성질체 또는 이의 라세미 혼합물, 또는 이의 모노아미노산 단위로부터 유도되는 디펩타이드, 트리펩타이드 및 폴리펩타이드를 들 수 있다.
다른 약학적으로 허용가능한 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말로네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 올레에이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 들 수 있다.
상기 화합물 중 산 부분의 염은 또한 적합한 염기와의 반응으로 제조할 수 있다. 상기 적합한 염은 더욱이 상기 무기 염기 또는 유기 염기의 염이다. 상기 무기 염기로는 KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3를 들 수 있다. 상기 유기 염기 염으로는 염기성 아민, 예컨대 에틸아민, 트리에틸아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 구아니딘 또는 이종환 아민, 예컨대 피페리딘, 히드록시에틸피롤리딘, 히드록시에틸피페리딘, 모르폴린, 피페라진, N-메틸 피페라진 등 또는 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신, 히스티딘, 트립토판 등의 광학적으로 순수하고 라세미인 이성질체 등으로부터의 유기 염기 염을 들 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 염으로는 적절한 경우 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대 이온, 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 이용하여 형성된 아민 양이온을 들 수 있다.
'치료적 유효량'이란 연구원, 수의사, 의사, 또는 기타 임상의에 의해 시도되는 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물(들) 또는 약학 제제(들)의 양을 의미하고, 상기 반응으로는 치료하려는 질환 또는 장애의 증상의 개선을 포함한다. 상기 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 필요한 활성 화합물(들) 또는 약학 제제(들)의 특정량은 많은 인자, 예컨대 비한정적으로 치료하려는 질환 또는 장애, 투여하려는 활성 화합물(들) 또는 약학 제제(들), 투여 방법 및 환자의 병태에 따라 다르게 된다.
용어 '치료'는 달리 언급되지 않는 경우, 본 발명의 방법에서 제공되는 바와 같은 미생물 감염의 치료 또는 예방을 포함한다.
본 원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 경우에는 용어 '미생물 감염(들)'이란 인간, 또는 포유류, 어류, 조류를 비롯한 동물에서 발생하는 박테리아 감염 및 원충 감염뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 같은 항생제를 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 박테리아 감염 및 원충 감염과 관련된 질환을 들 수 있다. 상기 박테리아 감염 및 원충 감염 및 이러한 감염과 관련된 질환으로는 폐렴연쇄상구균, 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 황색포도상구균, 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도염 및 유양돌기염; 화농성 연쇄상구균(Streptococcus pyogenes), C군 및 G군 연쇄상구균, 클로스트리듐 디프테리애(Clostridium diptheriae) 또는 악티노바실루스 해몰리티쿰(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티즘열 및 사구체 신염; 미코플라즈마(Mycoplasma) 폐렴, 레지오넬라(Legionella) 폐렴, 폐렴연쇄상구균, 해모필루스 인플루엔자 또는 클라미디아(Chlamydia) 폐렴에 의한 감염과 관련된 기도 염증; 황색포도상구균, 코아귤라제 양성 포도상구균(coagulase-positive staphylococci)(예를 들어, 피부 포도상구균, 용혈연쇄상구균 등), 화농성 연쇄상구균, 무유성 연쇄상구균, 연쇄상구균 C-F 군(미소 콜로니 연쇄상구균(minute-colony streptococci)), 비리단스 연쇄상구균, 코리네박테리움 미누티시뭄(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridium spp.) 또는 바토넬라 헨셀래(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 비합병증성 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염 및 산욕열; 부생포도상구균 또는 엔테로코쿠스 종(Enterococcus Spp.)에 의한 감염과 관련된 비합병증성 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 해모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum) 또는 나이세리아 고노레아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성 전염성 질환; 황색포도상구균 (식중독 및 독소 충격 증후군) 또는 A군, B군 및 C군 연쇄상구균에 의한 감염과 관련된 독성 질환; 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 리쿠렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 발열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련한 라임병; 키아미디아 트라코마티스(Chiamydia trachomatis), 나이세리아 고노로에라(Neisseria gonorrhoeae), 황색포도상구균, 폐렴연쇄상구균, 화농성 연쇄상구균, 헤모필루스 인플루엔자(H. influenzae) 또는 리스테리아 종(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 미코박테리움 아비움 컴플렉스(MAC) 질환; 캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐 종(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 원충류; 비리단스 연쇄상구균에 의한 감염과 관련된 치성 감염; 백일해균(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠(Clostridium perfringen) 또는 박테로이데스 종(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스 괴저; 및 헬리코박터 파일로리 또는 클라미디아 폐렴에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥경화증을 들 수 있다. 동물에서 치료 또는 예방할 수 있는 박테리아 감염 및 원충 감염 및 이러한 감염과 관련된 질환으로는 하기를 들 수 있다: 파스튜렐라 햄.(P. haem.), 파스튜렐라 멀토시다(P. multocida), 미코플라즈마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 종(Bordetella spp.)에 의한 감염과 관련된 소 합포성 폐렴; 대장균(E. coli) 또는 원생동물(즉, 콕시디아(coccidia), 크립토스포리디아(Cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장 질환; 황색포도상구균(Staph. aureus), 환경성 연쇄상구균(Strep. uberis), 무유성 연쇄상구균(Strep. agalactiae), 스트렙토코쿠스 디스칼락티애(Strep. dysgalactiae), 클레브시엘라 종(Klebsiella spp.), 코리네박테리움(Corynebacterium) 또는 엔테로코쿠스 종에 의한 감염과 관련된 젖소 유선염; 에이. 플류로.(A. pleuro.), 파스튜렐라 멀토시다 또는 미코플라즈마 종에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환; 대장균, 로소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonia intracellularis), 살모넬라(Salmonella) 또는 세르풀리나 히오디이신테리애(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지의 장 질환; 푸조박테리움 종(Fusobacterium spp.)에 의한 감염과 관련된 소의 부재증(footrot); 대장균에 의한 감염과 관련된 소 자궁염; 푸조박테리움 네크로포룸(Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 털 사마귀; 모락셀라 보비스에 의한 감염과 관련된 소의 충혈안; 원생동물(즉, 네오스포리움)에 의한 감염과 관련된 소의 조기 유산; 대장균에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 요로 감염; 표피 포도상구균(Staph. epidermidis), 스태필로코쿠스 인터메디우스(Staph. intermedius), 코아귤라제 음성 포도상구균 또는 파스튜렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리제네스 종(Alcaligenes spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 클로스트리듐 종, 엔테로박터 종(Enterobacter spp.), 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스, 포르피로모나스(Porphyromonas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 및 입 감염.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체는 1일 1회 투약에 적합한 약동학적 파라미터를 보유한다. 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체는 이를 IV 및 IM 제형에 적합하게 하는 우수한 수용성을 나타낸다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체는 경구, IV 및 IM 제형으로 제형화될 수 있다.
또다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다. 출발 물질은 US 특허 5,668,286, PCT 출원 WO 2004/007489, PCT 출원 WO 2005/054234와 같이 당업계에 공지된 방법에 의해, 또는 합성 유기 화학의 한 당업자에게 공지될 수 있는 절차에 의해 제조할 수 있다.
하기 약자를 본문에 사용하였다: DCM 디클로로메탄, DMAP 4-디메틸아미노피리딘, DMF N,N-디메틸포름아미드, DMSO 디메틸 설폭시드, EtOAc 에틸 아세테이트, TEA 트리에틸아민, THF 테트라히드로푸란, Ac2O 아세트산 무수물, PPTS 피리디늄 토실레이트, PTSA 파라-톨루엔 설폰산, LDA 리튬 디이소프로필아민, DCC N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드, EEDQ N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 염산염.
용어 '할로겐화 용매'란 1 이상의 할로겐 원소, 예를 들어 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸렌 디클로라이드 등을 함유하는 용매를 의미한다. 용어 '에스테르 커플링 시약'이란 활성기로서 작용하고 에스테르 결합 형성을 돕는 시약을 의미한다. 예를 들어, DCC, EDCI, 2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드, 펜타플루오로페놀 (PFP)이 있다.
반응식 1에서 도시되는 바와 같이, (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸)-아세트아미드(화학식 Ⅱ)를 적합한 활성화제, 예컨대 테트라졸, 트리메틸 실릴 클로라이드, 피리디늄 염산염, 피리디늄 트리플루오로아세테이트, 4,5-디시아노이미다졸, 피리디늄 트리플루오로메탄설포네이트, 피리디늄 아세테이트, 피리디늄 클로로아세테이트, 피리디늄 디클로로 아세테이트, 폴리비닐 피리디늄 염산염, 2-아미노-4,6-디메틸, 피리미디늄 트리플루오로아세테이트, 이미다졸륨 염산염, 이미다졸륨 트리플루오로아세테이트, 아닐린 염산염, p-아니시딘 트리플루오로아세테이트, o-톨루이딘 염산염, p-톨루이딘 염산염, 페난트렌 트리플루오로아세테이트의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트에서 포스포라미다이트, 예컨대 디벤질-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디메틸-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디에틸-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디알릴-N,N,디이소프로필 포스포라미다이트, 디-t-부틸-N,N,디이소프로필포스포라미다이트 등으로 처리한 후, 적합한 산화제, 예컨대 과산화수소 (30%, 50% 또는 90%), 우레아 과산화수소, 과아세트산, 과트리플루오로아세트산, 요오도벤젠 디아세테이트, m-클로로과벤조산 등을 첨가할 수 있다. 반응 혼합물은 -20℃ ∼ +50℃ 범위의 온도에서 0.5∼8 시간 동안 교반하여 화학식 (Ⅲ)의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 상기 언급된 임의의 활성화제의 존재 하에 화학식 (Ⅱ)의 화합물을 PCl3로 처리한 후, 트리에틸아민, N-에틸 디이소프로필 아민 또는 디이소프로필 아민과 같은 염기의 존재 하에 적합한 알콜, 예컨대 벤질 알콜, 프로판 디올, 2,2-디메틸-1,3-프로판 디올 등을 첨가하고, 이어서 상기 언급된 산화제 중 임의의 하나로 산화시켜 수득할 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 화합물의 보호기는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸렌 디클로라이드와 같은 할로겐화 용매; 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 및 수성 혼합물을 비롯한 이의 혼합물 중에 5%의 탄소 상 팔라듐, 10%의 탄소 상 팔라듐, 20%의 탄소 상 수산화팔라듐과 같은 촉매를 이용한 수소화를 실온에서 1∼24 시간 동안 이용하여 제거함으로써 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 유기 용매 중에 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 수산화마그네슘과 같은 염기로 처리하여 화학식 (V)의 화합물을 산출할 수 있다. 유사하게는, 적합한 아미노산에 의한 처리 시에 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 산출하였다.
반응식 2에 도시되는 바와 같이, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 할로겐화 용매, DMF 및 이의 혼합물 중 에스테르 커플링 시약, 예컨대 DCC, 트리클로로벤조일 클로라이드, EEDQ의 존재 하에 적합한 산, 예컨대 아미노산, 숙신산 또는 치환된 산으로 처리하여 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I)의 옥사졸리디논 항박테리아제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체는 다중저항 균주로부터 발생하는 것을 포함하는 그램 양성 감염의 치료에 대한 잠재성을 보유한다. 상기 화합물은 리네졸리드 내성 균주를 포함하는 인간 및 동물 병원체 중 그램 양성 또는 그램 음성 미생물 감염의 치료에 유용하다. 상기 감염들은 비경구, 근육내, 경구 또는 국부 투여에 의해 치료될 수 있다. 인간 및 다른 온혈 동물 내의 감염은 전신 또는 국부적일 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 감염의 예로는 중추 신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염, 예컨대 급성 중이염, 경막정맥동 감염, 눈 감염, 구강 염증, 예컨대 치아, 잇몸 및 점막의 감염, 상부 호흡기 감염, 하부 호흡기 감염, 비뇨생식기 감염, 위장관 감염, 부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 수술 예방적 항균 요법, 면역성 저하 환자, 예컨대 암 화학요법을 받는 환자, 또는 장이 이식 환자의 예방적 항균 요법을 들 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물로 처리될 수 있는 감염 질환으로는 그램 양성 감염, 예컨대 골수염, 심내막염 및 당뇨발이 있다.
본 원에서 기술되는 화합물은 인간 및 기타 온혈 동물에서의 그램 양성 또는 그램 음성 미생물 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 옥사졸리디논 항균성 화합물은 다중내성 균주로부터 발생하는 것을 비롯한 그램 양성 감염의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 특히 리네졸리드 내성 균주에 포함되는 다양한 인간 및 동물 병원체에 대해 효과적인 유용한 항미생물제이다.
리네졸리드와는 대조적으로, 본 원에서 기술되는 화합물은 상이한 내성의 미생물, 특히 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis)의 상이한 균주에 대한 살균 작용을 증명한다. 또한, 이들은 리네졸리드 내성 황색포도상구균 균주, 리네졸리드 내성 에테로코쿠스 패칼리스 균주, 특히 리네졸리드 내성 폐렴연쇄상구균 균주에 대한 활성을 나타낸다.
인간 및 기타 온혈 동물의 감염은 전신 또는 국부적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 그램 양성 및 그램 음성 박테리아에 의해 유발된 감염을, 그램 양성 또는 그램 음성 박테리아에 의해 유발된 감염을 발전시킬 위험성이 있는 대상체에 상기 화합물을 투여하여 예방하는 데 사용할 수 있다. 감염을 발전시킬 위험성이 있는 대상체는 건강관리사, 면역이 저하된 수술 환자 등일 수 있다.
한 양태는 특정 화합물, 조성물, 제형 및 상기 화합물을 인간 또는 기타 동물 대상체에 투여하는 방법을 포괄한다. 또다른 양태에서, 약학 조성물은 본 명세서에서 기술되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 유효량을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로 기타 치료적 성분과의 혼합으로 함유한다. 투여하려는 특성 화합물, 조성물 및 제형은 약학적으로 허용가능해야 한다. 본 원에서 사용되는 바와 같이, 이러한 '약학적으로 허용가능한' 성분은 합당한 유익성/위험성 비율과 동일하면서 과도한 부작용(예컨대, 독성, 염증 및 알레르기 반응) 없이 인간 및/또는 동물에게 사용하는 데 적합한 것이다. 약학 조성물은, 안정하고 효과적인 조성물을 생성하는 당업자에게 사용되는 통상에 절차에 따라 제조된다. 제형에서, 활성 화합물 또는 활성 성분의 유효량은 소정의 결과를 산출하는 임 의의 양이다. 상기 유효량은 또한 요구되는 생물학적 또는 의료적 반응을 유도하게 되는 활성 화합물 또는 활성 성분의 양일 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, 약학 조성물은 본 발명의 활성 화합물, 이의 염 및/또는 수화물 중 1 이상을 단독으로 투입되는 형태로, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학 실무와 관련하여 선택된 약학 담체와의 혼합으로 투여되는 형태로 함유하게 된다. 사용될 수 있는 적합한 담체로는, 예를 들어 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 연장제, 결합제, 완화제, 습윤제, 붕해제, 표면 활성화제 및 윤활제가 있으며, 이는 제형의 유형에 따른 상기 약물을 제조하는 데 일반적으로 사용된다.
상기 화합물 및 조성물은, 예를 들어 경구, 직장, 질, 비경구(피하, 근육내, 정맥내), 경피, 국부 등을 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 인간 또는 기타 동물에 투여할 수 있다. 제형은 용액, 현탁액, 정제, 알약, 분말, 크로키, 분산액, 현탁액, 에멀션, 용액, 펠릿, 겔, 과립, 캡슐, 주사형 제제, 패치, 연고, 크림, 리니먼트, 고약, 카시에낭, 에어로졸 스프레이, 로션, 샴푸 등을 들 수 있다. 감염 또는 질환의 급성 또는 만성 관리에서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 허용가능한 용매화물 또는 다형체의 예방적 또는 치료적 투여량은 치료하려는 병태의 중증도, 위험성 및 투여 경로를 비한정적으로 포함하는 1 이상의 인자에 따라 다르게 된다. 또한, 투여량 및 혹은 투여량 빈도는 개별 환자의 연령, 성별, 체중 및 반응에 따라 다르게 된다. 일반적으로, 본 원에서 기술되는 병태에 대한 화학식 (I)의 화합물 및 이의 염의 총 1일 투여량 범위는 단일 또는 분할 투여량으로 약 200 mg 내지 1800 mg 이상이다. 비경구 투여가 단일 투여량 또는 3 분할 이하의 투여량인 반면에, 정맥내 투여는 지속 점적을 포함할 수 있다.
용어 '상기 감염을 제거하는 데 충분하나 과도한 부작용을 유발시키기에는 불충분한 양'에는 상기 기술된 투약량 및 투여 빈도 스케줄이 포괄된다.
본 발명의 특정 실시양태에서는 화합물의 약동학 프로파일을 기준으로 상기 화합물이 1일 1회 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 개별 단위, 예를 들어 캡슐, 카시에낭 또는 정제 또는 에어로졸 스프레이로서 나타낼 수 있으며, 이들 각각은 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유 에멀션 또는 유중수 액체 에멀션으로서 소정량의 활성 성분을 함유한다. 상기 조성물은 약학 방법 중 임의의 방법에 의해 제조할 수 있으나, 모든 방법은 활성 성분을 1 이상의 필요 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 소정의 형태로 성형하여 제조한다.
본 발명의 조성물은 현탁액, 용액, 엘릭시르, 에어로졸, 주사제 및 고형 제형과 같은 조성물을 포함한다. 일반적으로 하기 기술되는 바와 같은 담체는 경구 고체 제형(예컨대, 분말, 캡슐 및 정제)의 경우에 일반적으로 사용된다. 적합한 담체의 예로는 부형제, 예컨대 락토스, 백설탕, 염화나트륨, 글루코스 용액, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로스 및 규산, 결합제, 예컨대 물, 에탄올, 프로판올, 단미 시럽, 글루코스, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 셸락, 메틸 셀룰로스, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈, 붕해제, 예컨대 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말(agar powder), 다시마 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, Tween(폴리옥시에틸렌소르비탄의 지방산 에스테르), 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분 및 락토스, 붕해 억제제, 예컨대 백설탕, 스테아르산 글리세릴 에스테르, 카카오 버터 및 경화유, 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 설페이트, 습윤제, 예컨대 글리세롤 및 전분, 흡수제, 예컨대 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 규산, 및 윤활제, 예컨대 정제 탈크, 스테아르산 염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 및 고체 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다. 정제는 코팅되어 당 코팅된 정제, 젤라틴 코팅된 정제, 장용 코팅된 정제, 막 코팅된 정제, 또는 2 이상의 층을 포함하는 정제로 제조할 수 있다. 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅할 수 있다. 약학 조성물을 알약으로 성형하는 데 있어서, 당업계에 알려진 광범위한 통상의 담체를 사용할 수 있다. 적절한 담체의 예로는 부형제, 예컨대 글루코스, 락토스, 전분, 카카오 버터, 경질 식물성 유, 카올린 및 탈크, 결합제, 예컨대 아라비아 고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴 및 에탄올, 및 붕해제, 예컨대 다시마 및 한천이 있다. 바람직하게는, 각 경구 제형은 활성 성분을 약 200 mg ∼ 약 2500 mg 함유한다. 상기 약학 조성물의 좌약 형태로의 성형에서, 당업계에 공지된 광범위한 담체가 사용될 수 있다. 적합한 담체의 예로는 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드를 들 수 있다.
상기 조성물은 비경구 제형에 의한 근육내, 정맥내 또는 피하 투여에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 제형은 바로 사용할 수 있는 형태일 수 있거나, 경구 제형용 용액을 사용 이전에 희석할 수 있다. 약학 조성물을 주사형 제제로 제형화시키는 경우, 상기 약학 조성물의 용액 또는 현탁액 형태로의 제형에서, 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 희석제를 사용할 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 물, 에틸 알콜, 폴리프로필렌 글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르가 있다. 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세롤을 요법 제제에 혼입할 수 있다.
또다른 투여 경로는 국부적인 것이 있으며, 이에 대해서는 크림, 연고, 샴푸, 로션, 살포제 등이 적합하다. 일반적으로, 국부 형태의 본 발명의 화합물의 유효량은 총 조성물의 약 0.1 %w/w ∼ 약 10 %w/w이다. 국부 도포제는 국부 도포제와 상용할 수 있는 담체를 포함하는 비분사형 형태, 점성 내지 반고체 또는 고체 형태로서 존재할 수 있다. 적합한 제형으로는 비한정적으로 용액, 현탁액, 에멀션, 크림, 연고, 분말, 리니먼트, 고약, 에어로졸 등을 들 수 있으며, 필요한 경우, 이들은 살균되고, 보조제, 예를 들어 보전제, 항산화제, 안정화제, 습윤제, 완충제 또는 삼투압 영향을 주기 위한 염 등과 혼합한다. 국부 도포제에서는, 또한 활성 성분이 고체 또는 액체 불활성 담체 물질과 배합되어 있는 분사형 에어로졸 제제가 적합하다. 상기 진술한 일반적인 제형 이외에도, 본 발명의 화합물을 또한 제어 방출 수단 및/또는 전달 장치, 예컨대 U.S. 특허 3,845,770호; 3,916,899호; 3,536,809호; 3,598,123호 및 4,008,719호에 기술된 것에 의해 투여할 수 있으며, 상기 특허는 본 원에서 참조 인용된다.
또다른 양태는 화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 저장 안정한 조성물의 제조이다. 이러한 안정한 조성물은 선택된 안정화제를 사용하여 이롭게 제조할 수 있다. 상이한 안정화제는 약학 조성물 제조에 대해서 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 저장 안정한 조성물 제조에 대한 특별 용도에서, 안정화제, 예컨대 이나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 트로메타민, 시클로덱스트린, 예컨대 감마-시클로덱스트린, 히드록시-프로필-감마-시클로덱스트린이 유용한 것으로 확인되었다.
항미생물 약학 조성물은 또한 일반적인 용해 보조제, 완충제, 통증 완화제 및 보전제, 및 임의의 착색제, 방향제, 향미제, 감미제 및 기타 약물을 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시하며, 단지 예로서 제공되나 본 발명의 화합물의 범위를 제한하지 않는다.
출발 물질 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드를 PCT 출원 PCT/IB/2007/001179에 기술된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 1: (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-디-O-벤질포스포릴옥시-피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세트아미드
디클로로메탄 (5 ml) 중 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드 록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (0.2 mmol) 및 테트라졸 (0.6 mmol)의 용액에 디벤질 N,N,디이소프로필포스포라미다이트 (0.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 0.5 M m-클로로과벤조산 용액 0.6 ml를 첨가하였다. 4 시간 후, 용매를 잔류압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피 처리하여 75% 수율로 회백색 고체의 생성물을 수득하였다. M.F. C33H38F2N3O8P; M+1= 674.
실시예 2: (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드
디클로로메탄 (30 ml) 중 N-Boc-알라닌의 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (4.1 g, 21.69 mmol)의 용액에 0∼5℃의 아르곤 하에서 DCC (4.2 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상긱 용액에, N-{(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-'4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 (3 g, 7.2 mmol) 및 DMAP (2.52 g, 21.7 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 15∼20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과시키고, 잔류물을 또한 추가 디클로로메탄 (50 ml)으로 세척하였다. 여과물을 물(100 ml x 2)로 세척하며, 황산나트륨 상에서 건조시키 며, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피 처리하여 12%의 수율로 흡습성의 백색 고체 0.5 g으로서 생성물을 수득하였다. MF = C27H38F2N4O8; 매스: 585 (M+1)
실시예 3: 인산 모노-(1-(4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르
디클로로메탄/수성 메탄올의 혼합물 20 ml 중 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-디-O-벤질포스포릴-옥시피페리딘-1 일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (0.15 mmol) 및 20 % 과산화팔라듐 (20 mg)의 현탁액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 잔류물을 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 아세톤으로 분쇄하여 70%의 수율로 생성물로서 백색 고체를 수득하였다. Mp. >140℃; M.F.: C19H26F2N3O8P; M+1= 493. 수용해도 > 200 mg/ml.
실시예 4: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 이나트륨 염
0∼5℃에서 무수 메탄올(50 ml) 중 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 (5.0 g, 0.010 mol)의 용액에 아르곤 하에서 무수 나트륨 메톡시드 분말 (0.542 g, 0.010 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5∼10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고 30∼35℃에서 추가 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 아세톤(25 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고 분쇄하였다. 용매를 경사 분리시켰다. 상기 절차를 아세톤(50 ml)으로 2회 반복하였다. 제3 분쇄 후의 아세톤을 경사 분리하고, 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 92% 수율로 회백색 고체 5.0 g의 생성물을 수득하였다. Mp > 150℃(dec); MF: C19H24F2K2N3O8P. pH 7에서의 수용해도 > 200 mg/ml.
실시예 5: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 이칼륨 염
0∼5℃ 및 아르곤 하에서, 무수 메탄올 (50 ml) 중 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 (5.0 g, 0.01O mol)의 용액에 무수 탄산칼륨(1.38 gm, 0.010 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5∼10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고 30∼35℃에서 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 아세톤(25 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고, 분쇄하였다. 용매를 경사 분리하였다. 상기 절차를 아세톤(50 ml)으로 2회 반복하였다. 제3 분쇄 후의 아세톤을 경사 분리하고, 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 89%의 수율로 5.1 g의 백색 고체로서 생성물을 수득하였다. Mp > 165℃(dec); MF: C19H24F2Na2N3O8P. pH 7에서의 수용해도는 > 200 mg/ml이었다.
실시예 6: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 마그네슘 염
0∼5℃ 및 아르곤 하에서, 무수 메탄올(50 ml) 중 인산 모노-(1-{4-[(S)-5- (아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 (5.0 g, O.OlO mol)의 용액에 분말 무수 수산화마그네슘(0.585 g, 0.010 mol) 및 물(5 ml)을 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5∼10℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 30∼35℃에서 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 아세톤(25 ml)을 잔류물에 첨가하고, 분쇄하였다. 용매를 경사 분리하였다. 상기 절차를 아세톤(50 ml)로 2회 반복하였다. 제3 분쇄 후의 아세톤을 경사 분리하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜 92% 수율로 백색 고체 4.9 g으로서 생성물을 수득하였다. Mp > 200℃(dec); MF: C19H24F2MgN3O8P. pH 7에서의 수용해도는 ∼2 mg/ml였다.
실시예 7: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 칼슘 염
0∼5℃ 및 아르곤 하에서, 무수 메탄올 (50 ml) 중 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르(5.0 g, 0.010 mol)의 용액에 분말 무수 칼슘 아세테이트 카르보네이트(1.58 g, 0.010 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5∼10℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 얼음조를 제거하고, 30∼35℃에서 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 아세톤(25 ml)을 상기 잔류물에 첨가하고 분쇄하였다. 용매를 경사 분리하였다. 상기 절차를 아세톤(50 ml)으로 2회 반복하였다. 제3 분쇄 후의 아세톤을 경사 분리하고, 잔류 물을 감압 하에 건조시켜 91%의 수율로 백색 고체 5.0 g으로서 생성물을 수득하였다. Mp > 200℃(dec); MF: C19CaH24F2N3O8P. pH 7에서의 수용해도는 ∼0.5 mg/ml였다.
실시예 8: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 L-아르기닌 염
25∼30℃ 및 아르곤 하에서 무수 에탄올(50 ml) 중 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 (5.0 g, 0.010 mol)의 용액에 L-아르기닌(1.76 g, 0.010 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80∼85℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 80∼85℃에서 추가 1 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 아세톤(25 ml)을 잔류물에 첨가하고 분쇄하였다. 용매를 경사 분리하였다. 상기 절차를 아세톤(50 ml)으로 2 회 반복하였다. 제3 분쇄 후의 아세톤을 경사 분리하고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜 91%의 수율로 회백색 고체 6.1 g으로서 생성물을 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 200 mg/ml였다.
실시예 9: 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 L-리신 염
25∼30℃ 및 아르곤 하에서 무수 메탄올(50 ml) 중 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르(5.0 g, 0.010 mol)의 용액에 L-리신 (1.66 g, 0.010 mol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25∼30℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물(5 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 25∼30℃에서 추가 3 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 아세톤(25 ml)을 잔류물에 첨가하고, 분쇄하였다. 용매를 경사 분리하였다. 상기 절차를 아세톤(50 ml)으로 2회 반복하였다. 제3 분쇄 후의 아세톤을 경사 분리하고, 잔류물을 감압 하에서 건조시켜 92%의 수율로 회백색 고체 6.1 g으로서 생성물을 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 200 mg/ml였다.
실시예 10: (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-메틸-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드
0∼5℃ 및 아르곤 하에서 디클로로메탄(30 ml) 중 N-Boc-글리신(3.81 g, 21.77 mmol)의 용액에 DCC(4.2 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 N-{(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 (3 g, 7.2 mmol) 및 DMAP (2.52 g, 21.7 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 15∼20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과시키고, 잔류물을 또한 추가 디클로로메탄(50 ml)으로 세척하였다. 여과물을 물(100 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피 처리하여 11%의 수율로 백색 고체 0.465 g 으로서 생성물을 수득하였다. 매스: 571 (M+1), MF = C26H36F2N4O8.
실시예 11: 2-아미노-아세트산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 염산염
실온 및 아르곤 하에서 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐-4-메톡시-메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (150 mg)에 IPA (2 ml) 중 HCl 기체의 용액을 첨가하였다. 생성물 혼합물을 16∼18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 의해 분쇄하였다. 에테르 층을 경사 분리하였다. 상기 절차를 2회 반복하고, 잔류 고체를 진공 건조시켜 68% 수율로 매우 흡수성인 고체 90 mg으로서 생성물을 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
실시예 12: 2-아미노-아세트산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산 염
실온 및 아르곤 하에서 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐-4-메톡시-메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (150 mg)에 2 ml의 디클로로메탄 중 1 ml의 TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16∼18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 에테르 층을 경사 분리하였다. 상기 절차를 2회 반복하고, 잔류 고체를 진공 건조시켜 64%의 수율로 높은 흡수성의 고 체로서 생성물을 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
실시예 13: (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드
0∼5℃에서 디클로로메탄 (30 ml) 중 N-Boc-알라닌(4.1 g, 21.69 mmol)의 용액에 DCC (4.2 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에, N-{(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 (3g, 7.2 mmol) 및 DMAP (2.52 g, 21.7 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 15∼20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과시키고, 잔류물을 또한 추가 디클로로메탄(50 ml)으로 세척하였다. 여과물을 물(100 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피 처리하여 12%의 수율로 흡습성의 백색 고체 0.5 g로서 생성물을 수득하였다. 매스: 585 (M+1), MF= C27H38F2N4O8. pH 7에서의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
실시예 14: 2-아미노-프로피온산 1-(4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 염산염
실온 및 아르곤 하에서 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카 르보닐아미노-프로피오닐-4-메톡시-메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (150 mg)에 IPA (2 ml) 중 HCl 기체의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16∼18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 의해 분쇄하였다. 에테르 층을 경사 분리하였다. 상기 절차를 2회 반복하고, 잔류 고체를 진공 하에 건조시켜 77%의 수율로 높은 흡수성의 고체 103 mg으로서 생성물을 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
실시예 15: 2-아미노-프로피온산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 트리플루오로아세트산 염
실온 및 아르곤 하에서 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐-4-메톡시-메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드 (150 mg)에 2 ml의 디클로로메탄 중 1 ml의 TFA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16∼18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 상기 에테르 층을 경사 분리하였다. 상기 절차를 2회 반복하고, 잔류 고체를 진공 하에 건조시켜 64%의 수율로 높은 흡수성의 고체 98 mg으로서 생성물을 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
실시예 16: (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-(S)-2-카르보벤질옥시아미노-3,3-디메틸프로피오닐-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일 메틸}-아세트아미드
0∼5℃ 및 아르곤 하에서 디클로로메탄 (30 ml) 중 N-cbz-발린 (5.4 g, 21.69 mmol)의 용액에 DCC (4.2 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 N-{(S)-3-[3,5-디플루오로-4-(4-히드록시-4-메톡시메틸-피페리딘-1-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 (3 g, 7.2 mmol) 및 DMAP (2.52 g, 21.7 mmol)를 연속으로 첨가하였다. 반응 매스를 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 흡입 여과시키고, 잔류물을 또한 추가 디클로로메탄(50 ml)으로 세척하였다. 여과물을 물(100 ml x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키며, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔의 칼럼 상에서 크로마토그래피 처리하여 21%의 수율로 백색 고체 1.0 g으로서 생성물을 수득하였다. 매스: 647 (M+1), MF= C32H40F2N4O8. pH 7에성의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
실시예 17: 2-아미노-3,3-디메틸프로피온산 1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일 에스테르 메탄 설폰산 염
실온에서 메탄올 (25 ml) 중 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4S-2-카르보벤질옥시아미노-3,3-디메틸-프로피오닐-4-메톡시-메틸-피페리딘-1-일)페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 (250 mg)의 용액에 메탄설폰산 (37 mg)을 첨가하였다. 상기 용액에 10% pd/C 0.05 g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 psi에서 10 시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로부터 2회 분쇄하여 75% 수율로 생성물 180 mg으로서 갈색 고체를 수득하였다. pH 7에서의 수용해도는 > 100 mg/ml였다.
시험 실시예 1:
수컷 비글 도그에서의 경구 (15 mg/kg p.o) 약동학 연구: 수컷 비글 도그에 경구 및 Ⅳ 연구를 위한 비히클로서의 물 중 화합물 (15 mg/kg p.o)을 투약하였다. 1% Tween 현탁액을 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 경구 연구를 위한 비히클로서 사용한 반면에, 15% 에탄올 및 나머지의 6% PEG 400를 (S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 연구를 위한 비히클로서 사용하였다. 실시예 3, 실시예 5, 실시예 6, 실시예 7 및 실시예 17에 있어서, 물을 경구 및 Ⅳ 연구에 대한 비히클로서 사용하였다. Ⅳ 연구에 있어서, 화합물을 15분 주입으로 투여하였다. 혈액 샘플을 0, 0.25, 0.50, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0 및 24.0 시의 시점에서 수집하였다. 혈액 샘플로부터 얻은 혈청을 HPLC & LC-MS/MS 기반의 분석용으로 사용하였다. 혈청 샘플을 Water's OASIS HLB 카트리지를 이용한 고체상 추출 기법에 의해 추출하였다. HPLC-다이오드 분석 검출 시스템을 분석에 사용하였다. 준비된 샘플을 (본 발명의 대표 화합물에 대해서) 유속 1 ml/분의 구배 이동상 아세테이트 완충제 (50 mmol 암모늄 아세테이트 pH 6.6) 아세토니트릴을 이용한 YMC-AM 역상 칼럼 (150 x 4.6 mm ID; 5 μm) 상에서 크로마토그래피 처리하고, λ최대 254 nm에서 측정하였다. 혈청 샘플을 아세토니트릴을 이용하여 침전시켰다. 상기 샘플을 4℃에서 10,000 rpm으로 원심 분리하였다. 생성된 상청액을 LC-MS/MS에 주입하였다. 준비된 샘플을 (본 발명의 대표 화합물에 대해서) 유속 1 ml/분의 등용매 이동상 아세테이트 완충제 (50 mmol 암모늄 아세테이트 pH 6.6) 아세토니트릴을 이용한 YMC-AM 역상 칼럼 (150 x 4.6 mm ID; 5 μm) 상에서 크로마토그래피 처리하고, λ최대 254 nm에서 측정하였다. 독립적으로 준비된 분석 표준 및 품질 대조 샘플을 미지의 샘플 세트 각각으로 분석하였다.
경구 경로에 의한 AUC 및 Cmax 파라미터 | |||
화합물 | 도그 번호 | Cmax (μg/ml) | AUC (μg.시/ml) |
실시예 3 | 2 | 16.04 | 136.17 |
실시예 5 | 2 | 18.27 | 120.56 |
실시예 6 | 2 | 13.90 | 126.26 |
실시예 7 | 2 | 18.66 | 142.81 |
실시예 17 | 2 | 5.68 | 58.30 |
(S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 | 9 | 12.24 | 109.32 |
Ⅳ 경로에 의한 AUC 및 Cmax 파라미터 | |||
화합물 | 도그 번호 | Cmax (μg/ml) | AUC (μg.시/ml) |
실시예 3 | 3 | 20.18 | 181.32 |
(S)-N-{3-[3,5-디플루오로-4-(4-메톡시메틸-4-히드록시피페리딘-1 일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 | 5 | 22.64 | 165.13 |
본 발명은 이의 특정 실시양태의 관점에서 기술되었지만, 특정 변경예 및 동등예가 당업자에게 명백하게 되며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도한다.
Claims (17)
- 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 염산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 아미노산 또는 유기산의 염인 것인 화합물.
- 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르;인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 이나트륨 염;인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 이칼륨 염;인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 마그네슘 염;인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 칼슘 염;인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 아르기닌 염; 및인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로-페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 리신 염;으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 인산 모노-(1-{4-[(S)-5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,6-디플루오로페닐}-4-메톡시메틸-피페리딘-4-일) 에스테르 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 화합물.
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- 제12항에 있어서, 상기 포스포릴화 시약은 포스포라미다이트 및 삼염화인 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 포스포라미다이트는 디벤질-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디메틸-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디에틸-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디알릴-N,N,디이소프로필포스포라미다이트, 디-t-부틸-N,N,디이소프로필포스포라미다이트 및 이들의 혼합물 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 활성화제는 테트라졸, 트리메틸 실릴 클로라이드, 피리디늄 염산염, 피리디늄 트리플루오로아세테이트, 4,5-디시아노이미다졸, 피리디늄 트리플루오로메탄설포네이트, 피리디늄 아세테이트, 피리디늄 클로로아세테이트, 피리디늄 디클로로 아세테이트, 폴리비닐 피리디늄 염산염, 2-아미노-4,6-디메틸 피리미디늄 트리플루오로아세테이트, 이미다졸륨 염산염, 이미다졸륨 트리플루오로아세테이트, 아닐린 염산염, p-아니시딘 트리플루오로아세테이트, o-톨루이딘 염산염, p-톨루이딘 염산염 또는 페난트렌 트리플루오로아세테이트 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 산화제는 과산화수소, 우레아 과산화수소, 과아세트산, 퍼트리플루오로아세트산, 요오도벤젠 디아세테이트, m-클로로과벤조산 및 이의 혼합물 중 1 이상을 포함하는 것인 방법.
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