KR101267217B1

KR101267217B1 - 섬유증 장애 및 켈로이드의 치료 및 억제 방법

Info

Publication number: KR101267217B1
Application number: KR1020097000515A
Authority: KR
Inventors: 루치아나 비아지니 로페스; 엘리자베스 제이. 펄니쉬; 찰스 로버트 플라인; 파드미니 코마라비라스; 앨리샤 파니취; 콜린 엠. 브로피
Original assignee: 아리조나 보드 오브 리젠츠 퍼 앤 온 비하프 오브 아리조나 스테이트 유니버시티
Priority date: 2006-07-12
Filing date: 2007-07-10
Publication date: 2013-05-31
Also published as: MX2009000359A; SG173369A1; WO2008008772A3; AU2007272578B2; US20110028398A1; EP2051727A4; BRPI0714383A2; KR20090023685A; CR10552A; DOP2009000005A; JP2009543800A; JP5048772B2; AU2007272578A1; WO2008008772A2; EP2051727A2; NZ574717A; CA2657263A1

Abstract

본 발명은 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 반흔을 치료 및/또는 억제하기 위하여 HSP20-관련 폴리펩티트를 포함하는 폴리펩티드의 효율적인 양을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것으로 이루어지는 섬유증 장애의 치료 및/또는 억제 및/또는 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 반흔의 치료 및/또는 억제 방법을 제공한다.

Description

섬유증 장애 및 켈로이드의 치료 및 억제 방법{METHODS FOR TREATING AND LIMITING FIBROTIC DISORDERS AND KELOIDS}

관련 출원

본 출원은 2006년 7월 12일에 출원된 미국 가출원 제60/830,279호 및 2006년 10월 2일에 출원된 미국 가출원 제60/849,041호를 기초로 우선권 주장을 한 것이며, 이들 모두 본 발명에 전체로서 포함된다.

정부 지원에 대한 진술

본 작업은 NIH 보조금 K25HL074968 및 NIH STTR 보조금 6 R42 HL071309-03에 의해 일부를 지원받아 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.

배경기술

켈로이드 및 비후성 반흔은 세포외기질의 과다 생성, 침착 및 수축으로 인한 과다한 반흔이 특징이며, 기능적 미용적 면에서 기형을 초래하는 섬유증식성 비정상적 치유 장애이다(Leask 및 Abraham, 2004). 이러한 증상에 대해 현재로선 효과적인 치료법이 없다.

발명의 요약

첫 번째 관점에서, 본 발명은 섬유증 장애를 치료 및/또는 억제하기 위하여 하기 일반식 I에 따른 서열을 포함하는 폴리펩티드의 효율적인 양을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것으로 이루어지는 섬유증 장애를 치료 및/또는 억제하기 위한 방법을 제공한다:

X1-A(X2)APLP-X3 (SEQ ID NO: 302 및 SEQ ID NO: 316)

상기에서, X1은 SEQ ID NO: 298의 잔기 1과 14 사이의 열 충격 단백질 20의 아미노산 서열 0-14이고;

X2는 S, T, Y, D, E, 하이드록시리신, 하이드록시프롤린, 포스포세린 유사체, 및 포스포티로신 유사체로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

X3은 (a) SEQ ID NO:298의 잔기 21 및 160의 아미노산 0-140; 및(b) Z1-Z2-Z3 속(genus)의 아미노산 서열 0, 1, 2 또는 3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 Z1은 G 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z2는 L 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

Z3은 S, T 및 K로 이루어진 군으로부터 선택됨.

두 번째 관점에서, 본 발명은 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 반흔(scar)을 치료 및/또는 억제하기 위하여 하기 일반식 I에 따른 서열로 이루어지는 폴리펩티드의 효율적인 양을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하여 이루어지는 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택 되는 반흔을 치료 및/또는 억제하기 위한 방법을 제공한다:

X1-A(X2)APLP-X3 (SEQ ID NO: 302 및 SEQ ID NO: 316)

X3은 (a) SEQ ID NO:298의 잔기 21 및 160의 아미노산 0-140; 및(b) Z1-Z2-Z3 속의 아미노산 서열0, 1, 2 또는 3로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 Z1은 G 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z2는 L 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

Z3은 S, T 및 K로 이루어진 군으로부터 선택됨.

본 발명의 첫 번째 및/또는 두 번째 관점의 다양한 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체는 아시아계 또는 아프리카계를 가리키고, 그리고/또는 상기 개체는 타겟 조직에서 TGFβ1 발현; TGFβ2 발현; CTGF 발현; 인산화 코필린(phosphorylated cofilin); 인산화 HSP27; 및 α-평활근 액틴 발현으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 바이오마커(biomarker)가 증가된 수치를 갖는다.

발명의 상세한 설명

본 발명에서는 주로 아미노산을 하나의 문자로 정의하여 사용한다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 이러한 단일 문자의 정의는 하기와 같다:

A는 알라닌이고; C는 시스테인이고; D는 아스파르트산이고; E는 글루탐산이고; F는 페닐알라닌이고; G는 글리신이고; H는 히스티딘이고; I는 아이소류신이고; K는 리신이고; L은 류신이고; M은 메치오닌이고; N은 is 아스파라긴이고; P는 프롤린이고; Q는 글루타민이고; R은 아르기닌이고; S는 세린이고; T는 트레오닌이고; V는 발린이고; W는 트립토판이고; 그리고 Y는 티로신임.

본 발명에서 사용된, 단수형은 본 발명에서 특별히 다르게 정의하지 않는 한 복수형을 포함한다. 예를 들면, "폴리펩티드"라는 용어는 하나 이상의 폴리펩티드를 의미한다.

하기에서는 본 발명의 방법에 사용하기 위한 폴리펩티드가 형질전환 생장인자 β1(TGF-β1)-유도 결합조직 생장인자(CTGF) 발현을 감소시키고, 연관된 콜라겐 합성을 감소시키는 것을 보여준다. 상기 효과는 세포 형태의 변화(방사상 형태 및 스트레스 섬유의 파괴)와 연관된다. 액틴 세포골격은 CTGF 발현에 손상받지 않아야 하기 때문에, 이는 세포 골격의 동태(cytoskeletal dynamics)를 변형하기 위한 본 발명의 폴리펩티드의 활성이 켈로이드 섬유아세포에서 CTGF 수치의 감소에 중요한 의미를 가진다는 것을 가리킨다. CTGF는 섬유증 반응의 성장 및 유지에 중심적인 역할을 하기 때문에, 본 발명의 방법은 켈로이드 및 광범위한 섬유증 장애를 치료하는데 널리 적용될 수 있다.

따라서 하나의 관점에서, 본 발명은 본 발명은 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유증 장애 및/또는 반흔을 치료 및/또는 억제하기 위하여, 하기 일반식 I에 따른 서열로 구성되거나 서열을 포함하는 폴리펩티드의 효율적인 양을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것으로 이루어지는, 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유증 장애 및/또는 반흔을 치료 및/또는 억제하기 위한 방법을 제공한다:

X1-A(X2)APLP-X3 (SEQ ID NO: 302 및 SEQ ID NO: 316)

Z2는 L 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

Z3은 S, T 및 K로 이루어진 군으로부터 선택됨.

하나의 구체예에서, X1은 WLRR(SEQ ID NO: 1)이고; Z1은 G이고; Z2는 L이고; Z3는 K이다. 이러한 구체예에서, SEQ ID NO: 300 (WLRRApSAPLPGLK)에 따른 아미노산 서열로 구성되거나 또는 포함하는 폴리펩티드의 일반식이 바람직하며, 상기에서 "pS"는 인산화된 세린 잔기를 나타낸다. 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법에서 사용되는 폴리펩티드는 하기 식에 따른 아미노산 서열로 구성되거나 또는 이를 포함한다:

B1-WLRRApSAPLPGLK-B2 (SEQ ID NO: 317), 상기에서 B1 및 B2 중 적어도 하나 는 YARAAARQARA (SEQ ID NO: 281) 및 YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO: 299)로 이루어진 군으로부터 선택됨.

하나의 구체예로서, "이를 필요로 하는 개체(individual in need thereof)"은 켈로이드 및 비후성 반흔 및/또는 섬유증 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 반흔 형성을 초래할 수 있는 상처(예를 들면, 수술 과정을 통해)를 입거나 상처를 입을 수 있는, 또는 이미 반흔 형성이 되어 고통받는 개체를 나타낸다. 본 발명에서 사용된, "상처(wound)"라는 용어는 피부 및 피하 조직에 상처를 입은 경우를 광범위하게 일컫는다. 상기 상처는 파열상; 화상; 자상; 욕창(pressure sores); 욕창(bed sores); 아프타성 구내염(canker sores); 외상, 물린 상처; 누공; 궤양; 감염으로 인한 상처; 치주 손상; 신경 손상; 구강작열감증후근; 개복술 상처; 수술 상처; 절개 상처; 화상 후의 구축 및 성형 수술로 인한 상처를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에서 사용된 "켈로이드(keloid)"는 치유된 피부손상 부위에 조직이 과대증식된 반흔을 일컫는다. 켈로이드는 일반적으로 극심한 가려움, 통증 및 피부 변형을 동반한다. 심한 경우, 이는 피부의 운동에도 영향을 줄 수 있다. 본 발명에서 사용된, "비후성 반흔(hypertrophic scar)"이라는 용어는 상처가 있던 부위의 경계를 넘어서는 성장하지 않으며 시간이 지남에 따라 감소할 수 있는 부풀어오른 반흔을 일컫는다.

본 발명에서 사용된, "켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선 택된 반흔 형성을 줄이는 것"이라는 표현은 환자에게 치료상 또는 미용상 이득이 되는 켈로이드 또는 비후성 반흔 형성의 어떠한 감소현상을 의미한다. 이러한 치료상 또는 미용상 이득은 예를 들면, 본 발명의 방법으로 치료가 안된 상태에서 형성된 켈로이드 또는 비후성 반흔의 크기 및/또는 깊이를 감소시키거나, 또는 현재 존재하는 켈로이드 또는 비후성 반흔의 크기를 감소시킴으로써 달성될 수 있다.

본 발명은 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 반흔 형성을 감소시키는 방법을 제공함으로써, 초기 켈로이드 또는 비후성 반흔 형성의 감소 및 현존하는 켈로이드 또는 비후성 반흔의 치료(즉, 켈로이드 또는 비후성 반흔이 형성된 후 이를 절제하고, 본 발명의 화합물을 이용하여 치료하고, 그리고 켈로이드 또는 비후성 반흔이 보다 천천히 치료되도록 함으로써) 양자 모두에 있어 켈로이드 및 비후성 반흔 형성 감소를 위한 모든 유형의 상처 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

하나의 구체예에서, 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 반흔을 치료 또는 억제하는 것을 필요로 하는 개체는 켈로이드 또는 비후성 반흔을 갖기 쉬운 아시아계 또는 아프리카계의 개체를 포함하나 반드시 이에 제한되지 않는 유색인종을 가리키며, 따라서 이들 유색인종은 켈로이드 또는 비후성 반흔의 치료 뿐만 아니라, 켈로이드 또는 비후성 반흔의 발전을 제한할 수 있는 예방적 치료에 본 발명의 방법에 의해 도움을 받을 것이다.

다른 바람직한 구체예에서, 섬유증 장애의 치료 또는 억제를 필요로하는 개체는 TGFβ-유도된 CTGF 발현과 연관된 하나 이상의 섬유증 장애가 발생할 위험이 있거나 또는 이미 고통받고 있는 개체를 가리키며, 상기 의 섬유증 장애는 조직섬유화증(특발성폐섬유증, 간섬유증, 신장섬유증, 후복막섬유증, 낭포성섬유증, 혈관섬유증 및 심장조직섬유증을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.); 당뇨병성 신장 질환, 사구체경화증 및 면역글로블린신증(신부전증을 야기하고 투석 및 신장 재이식을 필요로 하는); 당뇨망막병증 및 황반변성(눈의 섬유증 및 실명을 유발하는); 경화증 및 담도폐쇄증(간 섬유증 및 간부전증을 유발하는); 울혈성 심부전증; 폐섬유증; 경피증; 복부유착증(abdominal adhesions); 및 간질섬유증(interstitial fibrosis)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 개시된 모든 구체예 중에서 바람직한 구체예에서는, 섬유증 장애 및/또는 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택된 반흔의 치료 및/또는 억제를 필요로 하는 개체는 하기의 바이오마커 중 하나 이상의 수치가 높은 개체를 가리킨다:

형질전환 생장 인자 베타 1 ("TGFβ1") 발현;

형질전환 생장인자 베타 2 ("TGFβ2") 발현;

결합 조직 생장인자 ("CTGF") 발현;

인산화 코필린;

인산화 HSP27; 및

α-평활근 액틴 발현.

하기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드는 인체 내 켈로이드 섬유아 세포에서 섬유증을 증가시키는 TGF β1-유도 CTGF의 발현, TGF β1-유도 α-SMA의 발현 및 인산화 코필린 및 인산화 HSP27를 억제하고, 이는 이러한 바이오마커들이 증가된 수치를 갖는 개체는 본 발명의 방법을 적용하기에 적합할 수 있다. 본 발명에서 사용된 하나 이상의 바이오마커의 "증가"된 수치는 타겟 조직(target tissue)과 관련하여 해당 개체 또는 그와 유사한 조건을 갖는 개체에 있어 보통 이상으로 증가된 임의의 수치를 의미한다. 이러한 타겟 조직은 이에 제한되지 않지만 혈액, 상처 삼출물(wound exudate)과 같은 섬유증 조건에 영향받는 조직을 말하고, 상기에서 기술된 것에 제한되지 않지만 섬유증에 걸린 조직을 채취하여 이루어지는 생체 검사(biopsy)의 대상이 되는 조직을 의미한다(피부, 신장, 폐, 간, 복막, 혈관, 심장, 망막 등). 다른 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체는 하나 이상의 바이오마커의 수치가 정상 수치의 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 100%를 상회하는 개체를 가리킨다. 하나 이상의 바이오마커의 수치 측정은 단백질 및/또는 유전자 발현을 측정하기 위한 당업계의 표준 기술을 사용하여 수행할 수 있으며, 하기에서 기술된 것들을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

하나 이상의 바이오마커의 "정상" 수치는 임의의 적절한 방법에 의해 측정될 수 있으며, 섬유증 및/또는 켈로이드가 없는 개체 및 그와 유사한 조건을 갖는 개체에 의해 측정되는 일반적인 수치를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 "정상" 수치는 참조를 위한 표준을 설정하기 위한 적절한 임의의 다른 방법에 의해 측정될 수도 있다.

본 발명에서 사용된, "치료하다(treat)" 또는 "치료하는(treating)"이라는 용어는 하기에서 기술되는 하나 이상을 성취하는 것을 가리킨다: (a) 장애의 심각성의 감소; (b) 치료중인 장애(들)의 특징적 증상의 발전을 제한 또는 예방; (c) 치료중인 장애(들)의 특징적 증상들의 악화 억제; (d) 상기의 장애(들)를 갖는 환자에게 상기 장애(들)의 재발을 예방 또는 제한; 그리고 (e) 상기의 장애(들)를 갖는 환자에 대한 증상들의 재발을 예방 또는 제한.

본 발명에서 사용된, "억제하다(limit)" 또는 "억제하는(limiting)"이라는 용어는 상기 장애가 발현될 위험이 있는 개체에서 상기 장애를 억제하는 것을 의미한다.

다른 관점에서 본 발명은 본 발명에서 기술된 개체의 치료 및 이후, 하나 이상의 하기의 바이오마커 수치를 측정하는 것을 포함하여, 본 발명의 치료방법의 유효성을 측정하는 방법을 제공한다:

TGF1 발현;

TGF2 발현;

CTGF 발현;

인산화 코필린(phosphorylated cofilin);

인산화 HSP27; 및

α-평활근 액틴 발현.

본 구체예에서, 하나 이상의 바이오마커의 수치는 치료 전 수치를 확인하기 위해 치료 전에 측정하고, 치료 이후, 상기 바이오마커 수치를 측정하는 것이 바람직하다. 이러한 치료 이후의 바이오마커 수치 측정 시기는 주치의가 바람직하다고 보는 바에 따라 임의적으로 정할 수 있다(즉, 치료 이후 일주일에 한 번; 일주일에 두 번; 2주일에 한 번 등). 치료의 효율성은 개체에 의해 경험된 증상에 대한 영향에 의해 측정될 수 있는 반면에 바이오마커 수치를 모니터하는 것은 주치의가 추구하는 치료 계획을 결정함에 있어서 도움이 되는 치료의 효율성에 대한 추가적인 정보를 제공할 수 있다. 예를 들면, 상기 치료 요법으로 인해 화자의 증상이 아직 눈에 띄는 개선을 보이지는 않았지만, 바이오마커 수치는 상기 치료에 의해 바이오마커의 수치가 감소하고 있음을 보여줄 수 있을 것이고, 그러면 의사는 동일한 투여량 및 빈도로 상기 치료 계획을 계속 진행할지 결정할 수 있을 것이다. 또한, 만일 상기 증상들 또는 상기 바이오마커 모두가 상기 치료에 의해 영향받지 않는다면, 주치의는 투여량 및/또는 빈도의 증가를 결정할 수 있고, 또는 (반드시 이에 한하지 않지만, TGF-β 항체 치료법, 및/또는 α-평활근 액틴 발현을 억제하기 위해 디자인된 치료법 및/또는 탈인산화 HSP27 및/또는 코필린을 포함하는) 복합치료법(combination treatment)을 추구할 수도 있을 것이다.

상기 일반식을 다시 언급하면, HSP20의 잔기 16에서 가능한 치환체를 가진 HSP20으로부터의 잔기들 15-21은 일반식 I(A(X2)APLP)(SEQ ID NO: 2)에 따른 상기 폴리펩티드의 구조적 중심(core)를 형성한다. HSP20의 전체 서열은 SEQ ID NO: 298로서 제공되고, 하기에 도시하였다:

Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser Ala Pro Gly Arg Leu Phe Asp Gln Arg Phe Gly Glu Gly Leu Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Cys Pro Thr Thr Leu Ala Pro Tyr Tyr Leu Arg Ala Pro Ser Val Ala Leu Pro Val Ala Gln Val Pro Thr Asp Pro Gly His Phe Ser Val Leu Leu Asp Val Lys His Phe Ser Pro Glu Glu Ile Ala Val Lys Val Val Gly Glu His Val Glu Val His Ala Arg His Glu Glu Arg Pro Asp Glu His Gly Phe Val Ala Arg Glu Phe His Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Pro Gly Val Asp Pro Ala Ala Val Thr Ser Ala Leu Ser Pro Glu Gly Val Leu Ser Ile Gln Ala Ala Pro Ala Ser Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ala Ala Ala Lys.

상기 밑줄친 잔기들은 아미노산 15-21을 나타낸다.

X1은 SEQ ID NO:298의 잔기 1 내지 14(상기에서 이탤릭체로 표시됨) 사이의 SEQ ID NO: 298의 아미노산 0-14이다. 따라서 만일 X1이 SEQ ID NO:298의 잔기 1 내지 14의 아미노산 5라면, X1은 잔기 15-21에 인접한 아미노산 5일 것이며, 예를 들면, SWLRR (SEQ ID NO:303)이다. 유사하게, X1이 SEQ ID NO:298의 잔기 1-14의 하기 아미노산 숫자라면, 그의 아이덴터티(identity)는 하기와 같다:

SEQ ID NO:298의 아미노산 1: R

SEQ ID NO:298의 아미노산 2: RR

SEQ ID NO:298의 아미노산 3: LRR (SEQ ID NO: 304)

SEQ ID NO:298의 아미노산 4: WLRR (SEQ ID NO: 1)

SEQ ID NO:298의 아미노산 6: PSWLRR (SEQ ID NO: 305)

SEQ ID NO:298의 아미노산 7: NPSWLRR (SEQ ID NO: 306)

SEQ ID NO:298의 아미노산 8: VNPSWLRR (SEQ ID NO: 307)

SEQ ID NO:298의 아미노산 9: PVNPSWLRR (SEQ ID NO: 308)

SEQ ID NO:298의 아미노산 10: VPVNPSWLRR (SEQ ID NO: 309)

SEQ ID NO:298의 아미노산 11: PVPVNPSWLRR (SEQ ID NO: 310)

SEQ ID NO:298의 아미노산 12: IPVPPVNPSWLRR (SEQ ID NO: 311)

SEQ ID NO:298의 아미노산 13: EIPVPPVNPSWLRR (SEQ ID NO: 312)

SEQ ID NO:298의 아미노산 14: MEIPVPPVNPSWLRR (SEQ ID NO: 313)

다른 구체예에서 X1은 WLRR(SEQ ID NO:1) 서열의 아미노산 0, 1, 2, 3 또는 4이다.

또 다른 구체예에서, X3은 SEQ ID NO:298의 잔기 21 내지 160 사이의 아미노산 0-140이다. 본 구체예에 따라, X3은 SEQ ID NO:298의 잔기 21 내지 160 사이의 아미노산 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139 또는 140일 수 있다.

예를 들면, 만일 X3이 SEQ ID NO:298의 잔기 21 내지 160 사이의 아미노산 5라면, 그때의 X3은 잔기 15-21에 인접한 아미노산 5일 것이고, 예를 들면, GLSAP(SEQ ID NO:314)이다. 다른 가능한 X3 서열은 본 발명에 개시된 바에 의해 당업자에게 자명할 것이다.

다른 구체예에서, X3은 Z1-Z2-Z3 속(genus)의 아미노산 0, 1, 2 또는 3 서열로 이루어지고, 상기에서 Z1은 G 및 D로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z2는 L 및 K로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고

Z3은 S, T 및 K로 이루어진 군으로부터 선택된다.

예를 들면, 만일 X3이 Z1-Z2-Z3 속(genus)의 아미노산 2 서열이라면, 이후, 가능한 X3는 GL, GK, DL 및 DK이다. 본 구체에에서, 다른 가능한 X3 서열은 본 발명에 기술된 바에 의해 당업자에게 자명할 것이다.

일반식 I의 폴리펩티드의 다양한 구체예에 따라, X2는 S, T, Y, D E, 포스포세린 미믹(mimic) 또는 포스포티로신 미믹이다. X2는 S, T 또는 Y인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게, X2는 S 또는 T이고, 그리고 가장 바람직하게는 X2는 S이다. 본 구체예에서, 상기 X2는 S, T 또는 Y이고, X2가 인산화되는 것이 가장 바람직하다. X2가 D 또는 E인 경우, 이러한 잔기들은 인산화 상태를 흉내내는 음전하를 갖는다. 일반식 I의 상기 폴리펩티드는 X2가 인산화되거나, 포스포세린 또는 포스포티로신 미믹이거나, 또는 D 또는 E 잔기와 같은 인산화된 아미노산 잔기의 다른 미 믹인 경우, 본 발명의 방법에 있어 명백하게 효과적이다. 포스포세린 미믹의 예로는 설포세린, 포스페이트옥시젠 치환 메틸렌을 포함하는 아미노산 미믹, 포스페이트옥시젠, 4-포스포노(디플루오로메틸)페닐아날린 및 L-2-아미노-4-(포스포노)-4,4-디플루오로 부탄산을 들 수 있으나 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 포스포세린 미믹(mimic)은 당업자에 의해 제조될 수 있다. 포스포티로신 미믹의 예로는 포스포노메틸페닐알라닌, 디플루오로포스포노메틸페닐알라닌, 플루오로-O-말로닐티로신 및 O-말로닐티로신을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

따라서, 이러한 다양한 구체예에 따라, 본 발명에 의한 방법에 사용하기 위한 일반식 I에 따른 폴리펩티드의 대표적인 예는 하기의 서열로 구성되거나 또는 포함하는 폴리펩티드들을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다: (ASAPLP) (SEQ ID NO:3) (ATAPLP) (SEQ ID NO:4) (RASAPLP) (SEQ ID NO:5) (RATAPLP) (SEQ ID NO:6) (AYAPLP) (SEQ ID NO:7) (RAYAPLP) (SEQ ID NO:8)(RRASAPLP) (SEQ ID NO:9); (LRRASAPLP) (SEQ ID NO:10); (WLRRASAPLP); (SEQ ID NO:11) (RRATAPLP) (SEQ ID NO:12); (LRRATAPLP) (SEQ ID NO:13); (WLRRATAPLP) (SEQ ID NO:14); (RRAYAPLP) (SEQ ID NO:15); (LRRAYAPLP) (SEQ ID NO:16); (WLRRAYAPLP) (SEQ ID NO:17); (RRASAPLPG) (SEQ ID NO:18); (RRASAPLPD) (SEQ ID NO:19); (RRASAPLPGL) (SEQ ID NO:20); (RRASAPLPGK) (SEQ ID NO:21); (RRASAPLPDL) (SEQ ID NO:22); (RRASAPLPDK) (SEQ ID NO:23); (RRASAPLPGLS) (SEQ ID NO:24); (RRASAPLPGLT) (SEQ ID NO:25); (RRASAPLPGKS) (SEQ ID NO:26); (RRASAPLPGKT) (SEQ ID NO:27); (RRASAPLPDLS) (SEQ ID NO:28); RRASAPLPDLT) (SEQ ID NO:29); (RRASAPLPDKS) (SEQ ID NO:30); (RRASAPLPDKT) (SEQ ID NO:31); (LRRASAPLPG) (SEQ ID NO:32); (LRRASAPLPD) (SEQ ID NO:33); (LRRASAPLPGL) (SEQ ID NO:34); (LRRASAPLPGK) (SEQ ID NO:35); (LRRASAPLPDL) (SEQ ID NO:36); (LRRASAPLPDK) (SEQ ID NO:37); (LRRASAPLPGLS) (SEQ ID NO:38); (LRRASAPLPGLT) (SEQ ID NO:39); (LRRASAPLPGKS) (SEQ ID NO:40); (LRRASAPLPGKT) (SEQ ID NO:41); (LRRASAPLPDLS) (SEQ ID NO:42); (LRRASAPLPDLT) (SEQ ID NO:43); (LRRASAPLPDKS) (SEQ ID NO:44); (LRRASAPLPDKT) (SEQ ID NO:45); (WLRRASAPLPG) (SEQ ID NO:46); (WLRRASAPLPD) (SEQ ID NO:47); (WLRRASAPLPGL) (SEQ ID NO:48); (WLRRASAPLPGK) (SEQ ID NO:49); (WLRRASAPLPDL) (SEQ ID NO:50); (WLRRASAPLPDK) (SEQ ID NO:51); (WLRRASAPLPGLS) (SEQ ID NO:52); (WLRRASAPLPGLT) (SEQ ID NO:53); (WLRRASAPLPGKS) (SEQ ID NO:54); (WLRRASAPLPGKT) (SEQ ID NO:55); (WLRRASAPLPDLS) (SEQ ID NO:56); (WLRRASAPLPDLT) (SEQ ID NO:57); (WLRRASAPLPDKS) (SEQ ID NO:58); (WLRRASAPLPDKT) (SEQ ID NO:59); (RRATAPLPG) (SEQ ID NO:60); (RRATAPLPD) (SEQ ID NO:61); (RRATAPLPGL) (SEQ ID NO:62); (RRATAPLPGK) (SEQ ID NO:63); (RRATAPLPDL) (SEQ ID NO:64); (RRATAPLPDK) (SEQ ID NO:65); (RRATAPLPGLS) (SEQ ID NO:66); (RRATAPLPGLT) (SEQ ID NO:67); (RRATAPLPGKS) (SEQ ID NO:68); (RRATAPLPGKT) (SEQ ID NO:69); (RRATAPLPDLS) (SEQ ID NO:70); (RRATAPLPDLT) (SEQ ID NO:71); (RRATAPLPDKS) (SEQ ID NO:72); (RRATAPLPDKT) (SEQ ID NO:73); (LRRATAPLPG) (SEQ ID NO:74); (LRRATAPLPD) (SEQ ID NO:75); (LRRATAPLPGL) (SEQ ID NO:76); (LRRATAPLPGK) (SEQ ID NO:77); (LRRATAPLPDL) (SEQ ID NO:78); (LRRATAPLPDK) (SEQ ID NO:79); (LRRATAPLPGLS) (SEQ ID NO:80); (LRRATAPLPGLT) (SEQ ID NO:81); (LRRATAPLPGKS) (SEQ ID NO:82); (LRRATAPLPGKT) (SEQ ID NO:83); (LRRATAPLPDLS) (SEQ ID NO:84); (LRRATAPLPDLT) (SEQ ID NO:85); (LRRATAPLPDKS) (SEQ ID NO:86); (LRRATAPLPDKT) (SEQ ID NO:87); (WLRRATAPLPG) (SEQ ID NO:88); (WLRRATAPLPD) (SEQ ID NO:89); (WLRRATAPLPGL) (SEQ ID NO:90); (WLRRATAPLPGK) (SEQ ID NO:91); (WLRRATAPLPDL) (SEQ ID NO:92); (WLRRATAPLPDK) (SEQ ID NO:93); (WLRRATAPLPGLS) (SEQ ID NO:94); (WLRRATAPLPGLT) (SEQ ID NO:95); (WLRRATAPLPGKS) (SEQ ID NO:96); (WLRRATAPLPGKT) (SEQ ID NO:97); (WLRRATAPLPDLS) (SEQ ID NO:98); (WLRRATAPLPDLT) (SEQ ID NO:99); (WLRRATAPLPDKS) (SEQ ID NO:100); (WLRRATAPLPDKT) (SEQ ID NO:101); (RRAYAPLPG) (SEQ ID NO:102); (RRAYAPLPD) (SEQ ID NO:103); (RRAYAPLPGL) (SEQ ID NO:104); (RRAYAPLPGK) (SEQ ID NO:105); (RRAYAPLPDL) (SEQ ID NO:106); (RRAYAPLPDK) (SEQ ID NO:107); (RRAYAPLPGLS) (SEQ ID NO:108); (RRAYAPLPGLT) (SEQ ID NO:109); (RRAYAPLPGKS) (SEQ ID NO:110); (RRAYAPLPGKT) (SEQ ID NO:111); (RRAYAPLPDLS) (SEQ ID NO:112); (RRAYAPLPDLT) (SEQ ID NO:113); (RRAYAPLPDKS) (SEQ ID NO:114); (RRAYAPLPDKT) (SEQ ID NO:115); (LRRAYAPLPG) (SEQ ID NO:116); (LRRAYAPLPD) (SEQ ID NO:117); (LRRAYAPLPGL) (SEQ ID NO:118); (LRRAYAPLPGK) (SEQ ID NO:119); (LRRAYAPLPDL) (SEQ ID NO:120); (LRRAYAPLPDK) (SEQ ID NO:121); (LRRAYAPLPGLS) (SEQ ID NO:122); (LRRAYAPLPGLT) (SEQ ID NO:123); (LRRAYAPLPGKS) (SEQ ID NO:124); (LRRAYAPLPGKT) (SEQ ID NO:125); (LRRAYAPLPDLS) (SEQ ID NO:126); (LRRAYAPLPDLT) (SEQ ID NO:127); (LRRAYAPLPDKS) (SEQ ID NO:128); (LRRAYAPLPDKT) (SEQ ID NO:129); (WLRRAYAPLPG) (SEQ ID NO:130); (WLRRAYAPLPD) (SEQ ID NO:131); (WLRRAYAPLPGL) (SEQ ID NO:132); (WLRRAYAPLPGK) (SEQ ID NO:133); (WLRRAYAPLPDL) (SEQ ID NO:134); (WLRRAYAPLPDK) (SEQ ID NO:135); (WLRRAYAPLPGLS) (SEQ ID NO:136); (WLRRAYAPLPGLT) (SEQ ID NO:137); (WLRRAYAPLPGKS) (SEQ ID NO:138) (WLRRAYAPLPGKT) (SEQ ID NO:139); (WLRRAYAPLPDLS) (SEQ ID NO:140); (WLRRAYAPLPDLT) (SEQ ID NO:141); (WLRRAYAPLPDKS) (SEQ ID NO:142) 및 (WLRRAYAPLPDKT) (malonyltyrosine); ((F/Y/W)RRASAPLP) (SEQ ID NO:144); ((F/Y/W)LRRASAPLP) (SEQ ID NO:145); ((F/Y/W)WLRRASAPLP); (SEQ ID NO:146) ((F/Y/W)RRATAPLP) (SEQ ID NO:147); ((F/Y/W)LRRATAPLP) (SEQ ID NO:148); ((F/Y/W)WLRRATAPLP) (SEQ ID NO:149); ((F/Y/W)RRAYAPLP) (SEQ ID NO:150); ((F/Y/W)LRRAYAPLP) (SEQ ID NO:151); ((F/Y/W)WLRRAYAPLP) (SEQ ID NO:152); ((F/Y/W)RRASAPLPG) (SEQ ID NO:153); ((F/Y/W)RRASAPLPD) (SEQ ID NO:154); ((F/Y/W)RRASAPLPGL) (SEQ ID NO:155); ((F/Y/W)RRASAPLPGK) (SEQ ID NO:156); ((F/Y/W)RRASAPLPDL) (SEQ ID NO:157); ((F/Y/W)RRASAPLPDK)] (SEQ ID NO:158); ((F/Y/W)RRASAPLPGLS) (SEQ ID NO:159); ((F/Y/W)RRASAPLPGLT) (SEQ ID NO:160); ((F/Y/W)RRASAPLPGKS); (SEQ ID NO:161); ((F/Y/W)RRASAPLPGKT) (SEQ ID NO:162); ((F/Y/W)RRASAPLPDLS) (SEQ ID NO:163); ((F/Y/W)RRASAPLPDLT) (SEQ ID NO:164); ((F/Y/W)RRASAPLPDKS) (SEQ ID NO:165); ((F/Y/W)RRASAPLPDKT) (SEQ ID NO:166); ((F/Y/W)LRRASAPLPG) (SEQ ID NO:167); ((F/Y/W)LRRASAPLPD) (SEQ ID NO:168); ((F/Y/W))LRRASAPLPGL) (SEQ ID NO:169); ((F/Y/W)LRRASAPLPGK) (SEQ ID NO:170); ((F/Y/W)LRRASAPLPDL) (SEQ ID NO:171); ((F/Y/W)LRRASAPLPDK) (SEQ ID NO:172); ((F/Y/W)LRRASAPLPGLS) (SEQ ID NO:173); ((F/Y/W)LRRASAPLPGLT) (SEQ ID NO:174); ((F/Y/W)LRRASAPLPGKS) (SEQ ID NO:175); ((F/Y/W)LRRASAPLPGKT) (SEQ ID NO:176); ((F/Y/W)LRRASAPLPDLS) (SEQ ID NO:177); ((F/Y/W)LRRASAPLPDLT) (SEQ ID NO:178); ((F/Y/W)LRRASAPLPDKS) (SEQ ID NO:179); ((F/Y/W)LRRASAPLPDKT) (SEQ ID NO:180); ((F/Y/W)WLRRASAPLPG) (SEQ ID NO:181); ((F/Y/W)WLRRASAPLPD) (SEQ ID NO:182); ((F/Y/W)WLRRASAPLPGL) (SEQ ID NO:183); ((F/Y/W)WLRRASAPLPGK) (SEQ ID NO:184); ((F/Y/W)WLRRASAPLPDL) (SEQ ID NO:185); ((F/Y/W)WLRRASAPLPDK) (SEQ ID NO:186); ((F/Y/W)WLRRASAPLPGLS) (SEQ ID NO:187); ((F/Y/W)WLRRASAPLPGLT) (SEQ ID NO:188); ((F/Y/W)WLRRASAPLPGKS) (SEQ ID NO:189); ((F/Y/W)WLRRASAPLPGKT) (SEQ ID NO:190); ((F/Y/W)WLRRASAPLPDLS) (SEQ ID NO:191); ((F/Y/W)WLRRASAPLPDLT) (SEQ ID NO:192); ((F/Y/W)WLRRASAPLPDKS) (SEQ ID NO:193); ((F/Y/W)WLRRASAPLPDKT) (SEQ ID NO:194); ((F/Y/W)RRATAPLPG) (SEQ ID NO:195); ((F/Y/W)RRATAPLPD) (SEQ ID NO:196); ((F/Y/W)RRATAPLPGL) (SEQ ID NO:197); ((F/Y/W)RRATAPLPGK) (SEQ ID NO:198); ((F/Y/W)RRATAPLPDL) (SEQ ID NO:199); ((F/Y/W)RRATAPLPDK) (SEQ ID NO:200); ((F/Y/W)RRATAPLPGLS) (SEQ ID NO:201); ((F/Y/W)RRATAPLPGLT) (SEQ ID NO:202); ((F/Y/W)RRATAPLPGKS) (SEQ ID NO:203); ((F/Y/W)RRATAPLPGKT) (SEQ ID NO:204); ((F/Y/W)RRATAPLPDLS) (SEQ ID NO:205); ((F/Y/W)RRATAPLPDLT) (SEQ ID NO:206); ((F/Y/W)RRATAPLPDKS) (SEQ ID NO:207); ((F/Y/W)RRATAPLPDKT) (SEQ ID NO:208); ((F/Y/W)LRRATAPLPG) (SEQ ID NO:209); ((F/Y/W)LRRATAPLPD) (SEQ ID NO:210); ((F/Y/W)LRRATAPLPGL) (SEQ ID NO:211); ((F/Y/W)LRRATAPLPGK) (SEQ ID NO:212); ((F/Y/W)LRRATAPLPDL) (SEQ ID NO:213); ((F/Y/W)LRRATAPLPDK) (SEQ ID NO:214); ((F/Y/W)LRRATAPLPGLS) (SEQ ID NO:215); ((F/Y/W)LRRATAPLPGLT) (SEQ ID NO:216); ((F/Y/W)LRRATAPLPGKS) (SEQ ID NO:217); ((F/Y/W)LRRATAPLPGKT) (SEQ ID NO:218); ((F/Y/W)LRRATAPLPDLS) (SEQ ID NO:219); ((F/Y/W)LRRATAPLPDLT) (SEQ ID NO:220); ((F/Y/W)LRRATAPLPDKS) (SEQ ID NO:221); ((F/Y/W)LRRATAPLPDKT) (SEQ ID NO:222); ((F/Y/W)WLRRATAPLPG) (SEQ ID NO:223); ((F/Y/W)WLRRATAPLPD) (SEQ ID NO:224); ((F/Y/W)WLRRATAPLPGL) (SEQ ID NO:225); ((F/Y/W)WLRRATAPLPGK) (SEQ ID NO:226); ((F/Y/W)WLRRATAPLPDL) (SEQ ID NO:227); ((F/Y/W)WLRRATAPLPDK) (SEQ ID NO:228); ((F/Y/W)WLRRATAPLPGLS) (SEQ ID NO:229); ((F/Y/W)WLRRATAPLPGLT) (SEQ ID NO:230); ((F/Y/W)WLRRATAPLPGKS) (SEQ ID NO:231); ((F/Y/W)WLRRATAPLPGKT) (SEQ ID NO:232); ((F/Y/W)WLRRATAPLPDLS) (SEQ ID NO:233); ((F/Y/W)WLRRATAPLPDLT) (SEQ ID NO:234); ((F/Y/W)WLRRATAPLPDKS) (SEQ ID NO:235); ((F/Y/W)WLRRATAPLPDKT) (SEQ ID NO:236); ((F/Y/W)RRAYAPLPG) (SEQ ID NO:237); ((F/Y/W)RRAYAPLPD) (SEQ ID NO:238); ((F/Y/W)RRAYAPLPGL) (SEQ ID NO:239); ((F/Y/W)RRAYAPLPGK) (SEQ ID NO:240); ((F/Y/W)RRAYAPLPDL) (SEQ ID NO:241); ((F/Y/W)RRAYAPLPDK) (SEQ ID NO:242); ((F/Y/W)RRAYAPLPGLS) (SEQ ID NO:243); ((F/Y/W)RRAYAPLPGLT) (SEQ ID NO:244); ((F/Y/W)RRAYAPLPGKS) (SEQ ID NO:245); ((F/Y/W)RRAYAPLPGKT) (SEQ ID NO:246); ((F/Y/W)RRAYAPLPDLS) (SEQ ID NO:247); ((F/Y/W)RRAYAPLPDLT) (SEQ ID NO:248); ((F/Y/W)RRAYAPLPDKS) (SEQ ID NO:249); ((F/Y/W)RRAYAPLPDKT) (SEQ ID NO:250); ((F/Y/W)LRRAYAPLPG) (SEQ ID NO:251); ((F/Y/W)LRRAYAPLPD) (SEQ ID NO:252); ((F/Y/W)LRRAYAPLPGL) (SEQ ID NO:253); ((F/Y/W)LRRAYAPLPGK) (SEQ ID NO:254); ((F/Y/W)LRRAYAPLPDL) (SEQ ID NO:255); ((F/Y/W)LRRAYAPLPDK) (SEQ ID NO:256); ((F/Y/W)LRRAYAPLPGLS) (SEQ ID NO:257); ((F/Y/W)LRRAYAPLPGLT) (SEQ ID NO:258); ((F/Y/W)LRRAYAPLPGKS) (SEQ ID NO:259); ((F/Y/W)LRRAYAPLPGKT) (SEQ ID NO:260); ((F/Y/W)LRRAYAPLPDLS) (SEQ ID NO:261); ((F/Y/W)LRRAYAPLPDLT) (SEQ ID NO:262); ((F/Y/W)LRRAYAPLPDKS) (SEQ ID NO:263); ((F/Y/W)LRRAYAPLPDKT) (SEQ ID NO:264); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPG) (SEQ ID NO:265); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPD) (SEQ ID NO:266); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPGL) (SEQ ID NO:267); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPGK) (SEQ ID NO:268); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPDL) (SEQ ID NO:269); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPDK) (SEQ ID NO:270); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPGLS) (SEQ ID NO:271); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPGLT) (SEQ ID NO:272); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPGKS) (SEQ ID NO:273); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPGKT) (SEQ ID NO:274); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPDLS) (SEQ ID NO:275); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPDLT) (SEQ ID NO:276); ((F/Y/W)WLRRAYAPLPDKS) (SEQ ID NO:277); 그리고 ((F/Y/W)WLRRAYAPLPDKT) (SEQ ID NO:278); 상기에서, (F/Y/W)는 F, Y 및 W로부터 선택된 잔기를 의미한다. 일반식 I의 범위에 포함되는 다른 특정 폴리펩티드들은 본 발명에서 기술하는 바에 의해 이미 당업자에게 명백할 것이다.

상기 일반식 I의 폴리펩티드는 본 발명의 방법에 사용되기 위해 효율을 향상시키기 위해 다수의 카피(multiple copies)로 존재할 수 있다. 예를 들면, 상기 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 카피로 존재할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 일반식 I에 따른 서열을 포함하는 폴리펩티드들은 X1-A(X2)APLP-X3(SEQ ID NO: 302 및 SEQ ID NO: 316) 영역으로부터 다른 서열들의 조합으로 이루어질 수 있다. 본 구체예에서, 예를 들면, 상기 폴리펩티드는 SEQ ID NO: 9의 하나의 카피 및 SEQ ID NO: 143의 하나의 카피로 구성될 수 있다. 다른 예에서, 상기 폴리펩티드는 SEQID NO: 200의 두개의 카피 및 SEQ ID NO: 62의 세개의 카피로 구성될 수 있다. 본 발명에서 개시하는 바에 기초하여 이러한 다양한 조합들은 당업자에게 명백할 것이다.

상기 구체예에서, 일반식 I에 따른 상기 폴리펩티드는 하나 이상의 형질도입 도메인(transduction domain)를 더 포함한다. 본 발명에서 사용된, "형질도입 도메인"이라는 용어는 세포막을 통해 상기 폴리펩티드를 수송할 수 있는 아미노산 서열을 의미한다. 이러한 형질도입 도메인들은 다른 폴리펩티들과 결합되어 상기 결합된 폴리펩티드가 세포막을 직접 통과하도록 할 수도 있다. 몇몇 경우에 있어서, 상기 형질도입 분자(transducing molecule)들은 상기 활성 폴리펩티드와 공유적으로 결합될 필요가 없다. 바람직한 구체예에서, 상기 형질도입 도메인은 펩티드 결합을 통해 상기 폴리펩티드의 나머지와 연결된다. 이러한 형질도입 도메인들의 예로는 (R)_4-9 (SEQ ID NO:279) GRKKRRQRRRPPQ (SEQ ID NO:280); YARAAARQARA (SEQ ID NO:281); DAATATRGRSAASRPTERPRAPARSASRPRRPVE (SEQ ID NO:282); GWTLNSAGYLLGLINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO:283); PLSSIFSRIGDP (SEQ ID NO:284); AAVALLPAVLLALLAP (SEQ ID NO:285); AAVLLPVLLAAP (SEQ ID NO:286); VTVLALGALAGVGVG (SEQ ID NO:287); GALFLGWLGAAGSTMGAWSQP (SEQ ID NO:288); GWTLNSAGYLLGLINLKALAALAKKIL (SEQ ID NO:289); KLALKLALKALKAALKLA (SEQ ID NO:290); KETWWETWWTEWSQPKKKRKV (SEQ ID NO:291); KAFAKLAARLYRKAGC (SEQ ID NO:292); KAFAKLAARLYRAAGC (SEQ ID NO:293); AAFAKLAARLYRKAGC (SEQ ID NO:294); KAFAALAARLYRKAGC (SEQ ID NO:295); KAFAKLAAQLYRKAGC (SEQ ID NO:296), GGGGYGRKKRRQRRR (SEQ ID NO:297) 및 YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO:299)을 들 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

다른 구체예에서, 상기 폴리펩티드들은 하기 식의 폴리펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성된다:

B1-X1-A(X2)APLP-X3-B2 (SEQ ID NO: 318 및 SEQ ID NO: 319)

상기에서 X1, X2 및 X3는 상기에서 정의된 바와 같고, 상기에서 B1 및 B2는 독립적으로 비어있거나, 상기에서 기술된 바와 같이, 형질도입 도메인을 포함함.

바람직한 구체예에서, B1 및 B2 모두 또는 이 중 하나는 YGRKKRRQRRR (SEQ ID NO:299) 및/또는 YARAAARQARA (SEQ ID NO:281)의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 구성되어 있다. 가장 바람직한 구체예에서, 본 발명에서 기술된 상기 일반식에 따른 폴리펩티드는 폴리펩티드 YGRKKRRQRRRWLRRApSAPLPGLK (SEQ ID NO:301) 또는 YARAAARQARAWLRRApSAPLPGLK (SEQ ID NO:315)를 포함하거나 또는 이로 구성되 어 있으며, 상기에서 "pS"는 인산화된 세린 잔기를 나타낸다.

본 발명의 방법에 대한 다른 구체예에서, 상기 폴리펩티드는 하기 식의 폴리펩티드를 포함하거나 또는 이로 구성되어 있다:

J2-X1-A(X2)APLP-X3-J3 (SEQ ID NO: 320 및 SEQ ID NO: 321)

상기에서 X1, X2 및 X3는 상기에서 정의된 바와 같으며, 상기 J2 및 J3는 독립적으로 비어있거나, 상기에서 기술된 바와 같이, 형질도입 도메인을 포함할 수 있다.

본 발명의 방법에 이용할 수 있는 폴리펩티드는 증가된 반감기를 제공할 수 있도록 더 유도될 수 있는데, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜과 결합하는 것이다. 본 발명의 상기 폴리펩티드들은 L-아미노산, D-아미노산(생체내에서 L-아미노산-특정 프로테아제에 저항하는), D- 및 L-아미노산의 결합 및 특수한 특성들을 수송하는 다양한 "디자이너(designer)" 아미노산(예를 들면, β-메틸 아미노산, Cα-메틸 아미노산 및 Nα-메틸 아미노산 등)을 포함한다. 합성 아미노산은 리신에 대한 오르니틴, 및 류신 또는 이소류신에 대한 노르류신(norleucine)을 포함한다.

더욱이, 상기 폴리펩티드는 신규한 특성을 갖는 폴리펩티드를 제조하기 위해 에스테르 결합과 같은 펩티도미메틱 결합(peptidomimetic bond)을 가질 수 있다. 예를 들면, 감소된 펩티드 결합, 즉, R₁-CH₂-NH-R₂를 병합하여 펩티드를 만들 수 있으며, 상기에서 R₁ 및 R₂는 아미노산 잔기 또는 서열이다. 감소된 펩티드 결합은 디 펩티드 서브유닛으로서 도입될 수 있다. 이러한 폴리펩티드들은 프로테아제의 활성에 저항적이며, 생체내에서 증가된 반감기를 갖는다.

상기 "폴리펩티드"라는 용어는 아미노산 서브유닛, 아미노산 유사체 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)의 서열에 관한 광범위한 의미로 사용된다. 비록 상기 폴리펩티드가 펩티드 결합에 의해 폴리펩티드에 반드시 연결될 필요 없는 일부분을 더 포함할 수도 있지만, 상기 서브유닛은 펩티드 결합에 의해 연결된다. 예를 들면, 상기에서 검토한 바와 같이, 상기 폴리펩티드는 방향족 고리를 포함하는 비-아미노산 분자를 더 포함할 수 있다.

본 발명에서 기술된 상기 폴리펩티드들은 화학적으로 합성되거나 또는 재조합적으로 발현될 수 있다. 재조합 발현은 해당 기술분야의 표준적인 방법을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 일반적으로 발현 벡터로 폴리펩티드의 발현을 이끌 수 있는 핵산 서열의 클로닝을 포함하며, 이러한 방법은 폴리펩티드의 발현을 실행하는 세포기작을 제공하기 위하여 숙주 세포에 형질 감염 또는 형질 도입하는데 이용될 수 있다. 이러한 발현 벡터는 박테리아 또는 바이러스 발현 벡터를 포함할 수 있고, 이러한 숙주 세포는 원핵 또는 진핵 세포일 수 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 상기 폴리펩티드는 화학적으로 합성되는 것이 바람직하다. 공지된 고상, 액상 기술 또는 펩티드 축합 기술 또는 이들의 임의의 결합을 사용하여 제조되는 합성 폴리펩티드는 천연 또는 인공 아미노산을 포함할 수 있다. 펩티드 합성에 사용되는 아미노산은 표준 탈보호, 중화, 커플링, 및 세척 프로토콜(protocol)을 포함하는 표준 Boc (Nα-아미노 보호 Nα-t-부틸옥시카르보닐) 아미노산 수지이거나, 또는 베이스-라빌(base-labile) Nα-아미노 보호 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 아미노산일 수 있다. Fmoc 및 Boc Nα-아미노 보호 아미노산은 Sigma사, Cambridge사, Research Biochemical사 또는 다른 화학 회사로부터 구입할 수 있다. 더욱이, 상기 폴리펩티드들은 당 업계에서 잘 알려진 다른 Nα-보호기(protecting group)와 합께 합성될 수 있다.

고상 펩티드 합성은 예를 들면, 자동 합성장치를 사용하는 것과 같이 당업계에서 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다.

본 발명에서 사용된, 하나 이상의 폴리펩티드의 "효율적인 양"은 치료의 의도하는 이득을 얻기에 충분한 양이다. 폴리펩티드의 효율적인 양은 일반적으로 0.01 ㎍/㎏(체중) 내지 10 ㎎/㎏(체중) 사이이며, 바람직하게는 0.05 μg/kg(체중) 내지 5 ㎎/㎏(체중) 사이이다. 그러나 투약 수치는 상처의 유형, 나이, 몸무게, 성별, 개체적인 의학적 상태, 상태의 정도(severity of the condition), 투여 경로 및 사용된 특정 화합물 등을 포함하는 다양한 요소에 근거한다. 따라서 투약 방법은 매우 다양할 수 있으나, 전형적으로 표준적인 방법을 사용하여 의사에 의해 결정될 수 있다.

상기 폴리펩티드는 멸균과 같은 약학적 처리에 적용될 수 있고 그리고/또는 방부제, 안정제, 습윤제, 유화제, 완충제(완충액) 등과 같은 일반적인 보조제(adjuvant)를 포함할 수 있다.

투약을 위해, 상기 폴리펩티드는 대개 지시된 투약경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 결합된다. 상기 화합물은 락토스, 수크로스, 전분, 알칸산의 셀룰로오 스 에스테르, 스테아릭산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 포스포릭 및 설퓨릭산의 소듐 및 칼슘염, 아카시아(acacia), 젤라틴, 소듐 알지네이트(alginate), 폴리비닐피롤리딘, 덱스트란 설페이트, 헤파린-함유 겔 및/또는 폴리비닐 알콜 및 일반적인 투약을 위한 정제물 또는 캡슐화물과 혼합될 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 화합물들은 염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 카르복시메틸 셀룰로오스 콜로이드 용액, 에탄올, 옥수수유, 피넛유, 면사유, 참기름, 트래거캔스 고무 및/또는 다양한 완충액에 용해될 수 있다. 다른 보조제들 및 투약 방식들은 약학 분야에서 공지되어 있다. 상기 수송체 또는 희석제는 글리세릴모노스테아레이트 또는 글리세릴디스테아레이트 단독 또는 왁스를 함유한 글리세릴디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질(time delay material) 또는 당업계에서 공지된 다른 물질들을 포함할 수 있다.

상기 폴리펩티드 또는 이들의 약학적 조성물은 일반적인 약학적으로 수용가능한 담체, 보조제 및 부형제(vehicle)을 포함하는 투약 단위 제형으로경구, 비경구, 흡입 스프레이, 직장 또는 국부 투여를 포함하는 임의의 적절한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명에서 사용된 "비경구(parenteral)"라는 용어는 피하내, 정맥내, 동맥내, 근육내, 흉골내, 건질내, 척추내, 두개내, 흉내(intrathoracic), 또는 복강내 주입하는 것을 포함한다. 투약을 위한 상기 구체예는 치료 조건에 따라 다양하다. 상기 구체예에서, 상기 폴리펩티드 또는 약학적 조성물은 상처 드레싱 또는 다른 국부적 투약에 사용된다. 이러한 상처 드레싱은 당업계에서 공지된 임의의 것을 사용할 수 있으며 필름(예를 들면, 폴리우레탄 필름), 하이드로콜로이드(폴리우 레탄 폼으로 바운딩된 친수성 콜로이드 입자), 하이드로겔(적어도 60% 이상의 물을 함유하는 가교 고분자), 폼(친수성 또는 소수성), 칼슘 알기네이트(칼슘 알기네이트로부터 얻은 지를 이용한 부직포 섬유 혼합물), 셀로판 및 2003년 10월 9일에 공개된 미국특허출원 공개 제2003-0190364호에서 개시된 바와 같은 생물학적 고분자를 사용할 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 폴리펩티드들은 (과립, 분말 또는 좌약 형태를 포함하는)고체형태 또는 액체형태(예를 들면, 용액, 현탁액 또는 유탁액)로 제조될 수 있다. 본 발명의 상기 폴리펩티드들은 다양한 용액에 적용될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 적절한 용액은 상기 폴리펩티드의 충분한 양을 용해시킬 수 있는 멸균되며 의도하는 용도에 사용할 경우 유해하지 않은 용액이다.

실시예 1

상처 치료 캐스케이드의 개시와 관련된 1차 조절 인자들 중의 하나가 형질전환 생장인자 (TGF)-β이다. TGF-β1, -β2 및 -β3로 표시되는 3가지의 포유류 아이소폼(isoform)이 있다. TGF-β는 세포 환경 및 발현된 아이소폼의 균형에 의존하는 효과를 가진 다기능 분자이다. TGF-β1은 섬유증 반응의 개시에 관련되는 것으 로 인식되는 반면 TGF-3는 항-섬유증 기능을 갖는 것으로 인식된다(Leask 및 Abraham, 2004, Miller 및 Nanchahal, 2005).

섬유아세포에서, TGF-β는 결합조직 생장인자(CTGF)의 발현을 자극한다. CTGF는 시스테인이 풍부한 펩티드로서 TGF-β의 다운스트림 조절자와 같이 행동하고, 섬유아세포의 증식, (콜라겐 및 섬유결합소(섬유결합소)를 포함하는)세포외기질의 생산 및 과립형 조직 형성을 증진시킨다(Duncan 등. 1999, Leask 및 Abraham, 2004). CTGF의 발현은 트롬빈 및 엔도테린과 같은 조직 상처에 의해 분비되는 다른 화합물들에 의해 상향조정되는데(up-regulated)(Chambers 등, 2000, Shi-Wen 등, 2004, Rodriguez-Vita 등, 2005), 그러한 이유로 세포-기질-시토킨 상호반응의 복합 네트워크가 병리학적 섬유증 장애 뿐만 아니라 상처 치유 과정의 개시를 조절하는 것으로 제안된다(Duncan 등, 1999). 켈로이드 및 비후성 반흔에 있어서 CTGF의 과다 발현은 TGF-β에 대한 전섬유증 반응을 증강시키기기 때문에 CTGF는 반흔 섬유증의 발생에 관련되는 것으로 인식된다(Colwell 등, 2004). 그러므로, CTGF 발현의 봉쇄는 결합조직 세포의 증식 및 기질 침착을 억제함으로써 병리학적 반흔의 섬유증식성 반응을 약화시키는 것으로 생각된다.

시토킨 및 프로테아제에 더하여, 세포구축에서의 변형 또한 CTGF의 발현에 영향을 미친다. 따라서, 미세소관을 파과하고, RhoA을 활성화시키며 또한 액틴 섬유를 안정화시키는 보조제는 신장 섬유아세포에서 CTGF의 발현을 증가시키는 것으로 증명되었고, 반면 (라트룬쿨린과 같은)액틴 해중합을 야기하는 보조제는 CTGF의 발현을 감소시킨다(Ott 등, 2003).

최근에 단백질 형질도입 도메인(PTD)라 불리는 펩티드 수송체와 결합된 P20 펩티드(열 충격 단백질 20에 대한 포스포펩티드 유사체)가 세포 속으로 침투하고, 혈청(serum) 또는 리소포스파티딘산(lysophosphatidic acid) 으로 자극에 대한 스트레스 섬유 형성을 억제한다는 것이 입증되었다(Dreiza 등, 2004). 이것은 우리에게 P20 펩티드에 의한 세포골격의 파괴는 CTGF 형성을 저해하고 섬유증식 조건을 억제할 수 있다는 가설을 세우게 했다. 이 가설을 시험하기 위해, 우리는 PTD-P20 펩티드를 이용한 치료가 TGF-β-자극된 켈로이드 섬유아세포에 의한 CTGF 및 콜라겐의 발현을 감소시킬 수 있는지 조사하였다.

방법

섬유아세포 배양: 인간 켈로이드 섬유아세포는 37 ℃ 및 10% CO₂의 조건으로 10 cm²디쉬(dish)에서 10% FBS를 포함하는 DMEM에 페니실린 및 스트렙토마이신(1%)을 첨가하여 70% 컨플루언스(confluence)까지 배양되었다. 세포들은 실험 전에 48시간 동안 0.5% FBS를 포함하는 DMEM에서 혈청을 제거하였다(serum starved). 검출 초기에, 새로운 배지가 상기 디쉬에 추가되었고, 세포들은 24시간동안 TGF-β1(0.6 내지 5 ng/mL 범위에서 투여), P20 포스포펩타이드(50-200 μM 범위에서 투여), 포스콜린(FSK, 10μM ) 또는 SNAP(500 μM )에 의해 처리되거나, 처리되지 않았다(대조군). 혈청 제거의 영향을 입증하기 위해, 우리는 또한 10% FBS계 배지(고 혈청 대조군)안에 세포들을 준비하였다.

웨스턴 블랏 분석(Western blot analysis): 실험 말미에, 세포들은 PBS로 세척되고, UDC 완충액을 사용하여 균질화되었다. 용해물(lysate)이 혼합되었고, 20분 동안 원심분리(6000 x g)되었으며, 그의 상청액은 CTGF 및 콜라겐의 발현을 측정하기 위해 사용되었다. 샘플(20㎍의 단백질)은 15 또는 10% SDS-PAGE 겔 위에 로드되었고, 상기 단백질은 전기영동적으로 이모빌론 막(Immobilon membrane)으로 트랜스퍼되었다. 비-특이적 결합을 막기 위해, 상기 막은 1시간 동안 상온에서 CTGF(Torrey Pines) 및 콜라겐(Cortex)에 대한 1차 항체로 스테인(stain)하여, 트리스-완충 세린(TBS):차단 완충액(Odyssey)을 1:1(v/v)로 하여 배양되었고, TBS로 3회 세척하였다. 그리고 나서, 막은 2차 항-토끼 및 항-마우스 항체를 가지고 배양되었고, TBS계 트윈(tween)으로 세척하였다. 단백질-항체 복합체는 오디세이(Odyssey) 디렉트 적외선 형광 이미징 시스템(Li-Cor, Lincoln, NE)을 이용하여 시각화되었다.

면역세포화학(Immunocytochemistry): 인간 켈로이드 섬유아세포는 2.5 x 105 셀/웰 커버슬립을 사용한 6-웰 디쉬에서 배양되었다. 이들은 24시간 동안 혈청이 제거되었고, 이후, 자극을 주어 처리하였다. 비처리(대조군) 또는 TGF-β1(1.2 또는 2.5 ng/mL) 및/또는 P20 포스포펩티드(50 μM)로 처리된 세포들은 파라포름알데하이드로 고정되었고, 0.1% 트리온 X로 투과되었다. 그리고 나서, 세포는 액틴 필라멘트를 시각화 하기위해 Alexa 350 팔로이딘으로 스테인되었다. 형광 이미지는 UV 필터 및 Zeiss 소프트웨어를 구비한 Zeiss 현미경을 사용하여 얻었다.

통계학적 분석: 모든 데이터 수치는 3-6회의 실험을 통한 ± 표준편차를 사 용하여 산출되었다. Tukkey post-hoc 시험 방법을 따르는 ANOVA가 실험군과 비교하기 위해 사용되었다. 유의수준(level of significance)은 p < 0.05로 하였다.

결론

TGF-β1 및 CTGF 발현: 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간동안 혈청이 제거되었고, 24시간 동안 다른 투여량의 TGF-β1로 처리하였다. 웨스턴 블랏 밴드는 밀도계로 정량화되었고, CTGF 발현은 로딩차이를 교정하기 위해 GAPDH 발현과 연관되었다. 대조구 세포에서 CTGF의 발현은 다른 블랏들과 비교하기 위해 1로 정해졌다. 상기 데이터는 24시간 투여량-의존적으로 TGF-β1 처리에 의해 인간 켈로이드 섬유아세포에서 CTGF 발현이 증가(2.1-내지 4.6배)됨을 보여주었다.

P20 치료 및 CTGF 발현: 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간동안 혈청이 제거되었고, 투여 범위가 1.2 내지 5 ng/mL에 이르는 TGF-β1로 자극되었으며, 이에 수반하여 24시간 동안, P20 포스포펩티드(50, 100 또는 200 μM)로 처리되었다. 웨스턴 블랏 밴드는 밀도계로 정량화되었고, CTGF 발현은 로딩차이를 교정하기 위해 GAPDH 발현과 연관되었다. 대조구 세포에서 CTGF의 발현은 다른 블랏들과 비교하기 위해 1로 정해졌다. PTD-P20으로 한 치료가 켈로이드 섬유아세포에서 상당히 (P<0.05) TGF-β1-유도 CTGF 발현을 감소시켰음을 보여주었다. 53% 및 29%의 감소는 각각 1.2 및 2.5 ng/ml TGF-β1에서 관찰되었다. 한편, 5ng/ml TGF-β1가 세포에 자극을 주기 위해 처리된 경우에 PTD-P20 처리는 더 높은 투여량(100 및 200 μM)으로 이용될 때에도 CTGF의 발현을 감소시키지 않았다.

P20 치료 및 콜라겐 생산: TGF-β1을 1.2 및 2.5 ng/mL로 하여 자극받은 세포에서 PTD-P20 처리가 CTGF 발현을 감소시킴을 관찰하였고, 우리는 다음으로 콜라겐 합성 또한 감소되는지를 연구하였다. 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간동안 혈청이 제거되었고, 투여 범위가 1.2 내지 5 ng/mL인 TGF-β1로 자극되었으며, 이에 수반하여 24시간 동안, P20 포스포펩티드(50 μM)로 처리되었다. 웨스턴 블랏 밴드는 밀도계로 정량화되었고, 콜라겐 발현은 로딩차이를 교정하기 위해 GAPDH 발현과 연관되었다. 대조구 세포에서 콜라겐의 발현은 다른 블랏들과 비교하기 위해 1로 정해졌다. 상기 데이터는 PTD-P20 처리가 콜라겐 합성을 48%까지 감소시켰음을 보여주었다.

cAMP 및 cGMP를 증가시키는 화합물을 이용한 처리: 우리는 다음으로 켈로이드 섬유아세포에서 CTGF 발현에 있어 cAMP (포스콜린, FSK) 또는 cGMP (SNAP)를 증가시키는 화합물의 영향에 대해 평가하였다. 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간동안 혈청이 제거되었고, 투여 범위가 2.5 ng/mL인 TGF-β1으로 자극되었으며, 부가적으로 24시간 동안, FSK(10 M)로 처리되었다. 웨스턴 블랏 밴드는 밀도계로 정량화되었고, CTGF 발현은 로딩차이를 교정하기 위해 GAPDH 발현과 연관되었다. 대조구 세포에서 CTGF의 발현은 다른 블랏들과 비교하기 위해 1로 정해졌다. FSK를 이용한 TGF-β1-자극 섬유아세포(TGF-1의 투여량 2.5 ng/mL)의 처리는 CTGF의 발현량을 50%까지 감소시키는 결과를 초래하였다. 비- 자극 섬유아세포가 FSK로 처리된 경우, 비-처리 세포와 비교하여 어떠한 차이도 보이지 않았다. 반면, SNAP로 처리한 TGF-β1-자극 세포에서는 CTGF의 발현이 감소되지 않았다. 게다가, SNAP로 비-자극된 세포의 처리는 처리되지 않은 세포(대조군)와 비교하여 CTGF 발현에 있어 상당한 증가(p < 0.05, 두 배 증가)를 초래하였다. 이러한 결과는 CTGF 발현에 대한 억제효과가 cAMP를 증대시키는 제제에 대해 선택적임을 보여주는 이전의 연구(Duncan 등, 1999)와 일치한다. 더욱이, 최근의 연구는 켈로이드 섬유아세포를 외인성 산화 질소(exogenous nitric oxide)에 노출시킬 경우 투여량-의존적으로 콜라겐 발현이 증가됨을 보여주고 있다.(Hsu 등, 2006).

세포의 액틴 세포골격에 PTD-P20 처리시의 영향: 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간 동안 혈청이 제거되었고, 24시간 동안 TGF-β1(1.2 또는 5 ng/mL) 및/또는 P20 (50 ㎛)으로 자극되었다. 그리고 나서 상기 세포는 액틴 세포골격에 PTD-P20 처리의 영향을 평가하기 위해 팔로이딘으로 스테인되었다. PTD-P20 처리는 별모양의 세포형태를 야기하였고, 비-자극 세포 및 1.2 ng/mL에서 TGF-β1로 자극한 세포의 액틴 세포골격을 붕괴시켰다. 이러한 효과는 TGF-β1 투여량이 2.5 ng/mL일 때 덜 명백하였다.

요약

현재까지 켈로이드 및 다른 섬유증 장애의 효과적인 치료법은 없다.최근 연구되고 있는 대부분의 치료법들은 셀 표면의 수용체들 또는 TGF-β 시그날 캐스캐 이드(signaling cascade) 내의 효소들을 목표로 삼는다. 본 발명의 접근방식은 우리 그룹에 의해 확인되었던 키나아제 캐스케이드에서의 다운스트림 단백질을 치료적으로 이용하는 것을 제안하기 때문에 혁신적이다. 본 발명의 상기 결과는 PTD-P20이 TGF-β1-유도 CTGF 발현(FSK와 비교한 수치에 있어)을 감소시키고, 이와 연관된 콜라겐 합성을 감소시킴을 입증한다. PTD-P20의 효과는 세포 형태의 변형을 동반한다(별 모양 및 스트레스 섬유의 붕괴). 상기 액틴 세포골격은 CTGF 발현에도 영향을 받지 않아야(intact) 하기 때문에, 우리는 세포골격 운동을 변경시키는데 PTD-P20의 활성이 켈로이드 섬유아세포에서 CTGF 수치의 감소에 중요한 암시가 된다는 것을 제안한다. CTGF는 섬유증 반응의 발전 및 유지에 있어 중심적인 역할을 하기 때문에, PTD-P20의 사용은 켈로이드 및 다른 섬유증 장애를 치료하는 잠재적 전략이 된다.

실시예 1의 참고문헌

Leask A, Abraham DJ. FASEB J., 18(7):816-27, 2004.

Miller MC, Nanchahal J. BioDrugs, 19(6):363-81, 2005.

Duncan MR, 등 FASEB J., 13(13):1774-86, 1999.

Chambers 등 J Biol Chem.,10;275(45):35584-91, 2000.

Shi-Wen X, 등 Mol Biol Cell., 15(6):2707-19, 2004.

Rodriguez-Vita 등 Circulation, 111(19):2509-17, 2005.

Colwell AS 등 Plast Reconstr Surg., 116(5):1387-90, 2005.

Ott C 등 J Biol Chem., 278(45):44305-11, 2003.

Dreiza 등 FASEB J., 19(2):261-3, 2005.

Hsu 등 Nitric Oxide., 14(4):327-34, 2006.

실시예 2

섬유아세포는 섬유증, 상처치료 및 조직 복원과 관련하여 결정적인 세포 유형으로서 광범위하게 인식되고 있다. 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 변형이 세포가 이러한 기능들을 수행하는데 있어서 핵심 내지 필수적인 이벤트(event)라는 견해가 과소평가되었다(Powell 등, 1999 및 Tomasek 등, 2002). 근섬유아세포는 α-평활근 액틴(α-SMA)으로 표현되는 섬유아세포와 유사한 평활근이며, 액틴 필라멘트로 구성된 수축성 기관(apparatus)을 포함하며, 돌출된(prominent) 스트레스 섬유 내부로 조직된 단백질과 연관된다(Tomasek 등, 2002). 조직 항상성 및 수선에서의 이들의 일반적인 역할에 더하여, 근섬유아세포의 변형된 수 및 기능은 증가된 세포외기질(ECM)의 침착 및 결과적으로 섬유증과 관련된 질병, 즉 폐(폐섬유증), 혈관(내막 과형성), 심장(심장섬유증) 및 피부(켈로이드)등을 야기함이 암시되어 왔다(Desmouliere 등, 2003, Desmouliere등, 2005, Hewitson 등, 1995, Mitchell 등, 1989, Zhang 등, 1994, Naugle 등, 2006, Chipev 등, 2000, Pepper 등, 1997, Heusinger-Ribeiro 등, 2001). 따라서, 섬유아세포에서 근섬유아세포로의 표현형의 변형의 억제는 TGFβ1 및 다른 매개물과 같은 자극체에 반응하는 섬유증을 억제하는 수단을 제공할 수 있다.

단백질 형질도입 도메인(PTD)라 불리는 펩티드 수송체와 결합된 P20 펩티드(열 충격 단백질 20에 대한 포스포펩티드 유사체)가 세포 속으로 침투하여 혈청 또는 리소포스파티딘산(lysophosphatidic acid)에 의한 자극에 대해 스트레스 섬유 형성을 억제한다는 것이 최근 입증되었다(Dreiza 등, 2004). 상기에서 검토한 바와 같이, 이러한 PTD-P20 펩티드는 또한 인간 켈로이드 섬유아세포에서 TGFβ1-유도 CTGF의 발현을 억제한다. 이러한 실험에서, PTD-P20의 항-섬유화 활성은 α-SMA 및 액틴 악세서리 단백질인 코필린 및 HSP27과 같은 추가적인 섬유화 분자들에 대한 영향을 측정하는 것에 의하여 더욱 연구되어왔다. 코필린은 액틴 필라멘트를 해중합하기 위해 탈인산화될 때 활성화되나, 이에 반해 HSP27는 인산화에 의해 활성화되고, 스트레스 섬유의 형성과 연관된다. 따라서, 섬유증의 표현형은 코필린 및 HSP27의 인산화의 증가와 연관될 것이다. 이러한 결과는 PTD-P20이 α-SMA의 TGFβ1-유도 발현 및 코필린과 HSP27의 인산화를 억제시킨다는 것을 나타낸다. 이러한 정보는 PTD-P20의 활동 메커니즘에 대한 이해를 증대시키고, PTD-P20의 활성 또는 섬유증 질병 상태를 탐지하는데 이용될 수 있는 잠재적 바이오마커들을 확인시켜 준다.

방법

섬유아세포 배양: 인간 켈로이드 섬유아세포는 37 ℃ 및 10% CO₂의 조건으로 10 cm²디쉬(dish)에서 10% FBS를 포함하는 DMEM에 페니실린 및 스트렙토마이신(1%) 을 첨가하여 70% 컨플루언스(confluence)까지 배양되었다. 세포들은 실험 전에 48시간 동안 0.5% FBS를 포함하는 DMEM에서 혈청을 제거하였다(serum starved). 검출 초기에, 새로운 배지가 상기 디쉬에 추가되었고, 세포들은 24시간동안 TGF-β1(0.6 내지 5 ng/mL 범위에서 투여), P20 포스포펩타이드(50-200 μM 범위에서 투여), 포스콜린(FSK, 10 μM) 또는 SNAP(500 μM)에 의해 처리되거나, 처리되지 않았다(대조군). 혈청 제거의 영향을 입증하기 위해, 우리는 또한 10% FBS계 배지(고 혈청 대조군)안에 세포들을 준비하였다.

웨스턴 블랏 분석(Western blot analysis): 실험 말미에, 세포들은 PBS로 세척되고, UDC 완충액을 사용하여 균질화되었다. 용해물(lysate)이 혼합되었고, 20분 동안 원심분리(6000 x g)되었으며, 그의 상청액은 단백질 발현을 측정하기 위해 사용되었다. 샘플(20μg의 단백질)은 15 또는 10% SDS-PAGE 겔 위에 로드되었고, 상기 단백질은 전기영동적으로 이모빌론 막(Immobilon membrane)으로 트랜스퍼되었다. 비-특이적 결합을 막기 위해, 상기 막은 1시간 동안 상온에서 α-평활근 액틴 발현, 인산화 HSP27 및 인산화 코필린에 대한 1차 항체로 스테인(stain)하여, 트리스-완충 세린(TBS):차단 완충액(Odyssey)을 1:1(v/v)로 하여 배양되었고, TBS로 3회 세척하였다. 그리고 나서, 막은 2차 항-토끼 및 항-마우스 항체를 가지고 배양되었고, TBS계 트윈(tween)으로 세척하였다. 단백질-항체 복합체는 오디세이(Odyssey) 디렉트 적외선 형광 이미징 시스템(Li-Cor, Lincoln, NE)을 이용하여 시각화되었다.

통계학적 분석: 모든 데이터 수치는 3-6회의 실험을 통한 ± 표준편차를 사용하여 산출되었다. Tukkey post-hoc 시험 방법을 따르는 ANOVA가 실험군과 비교하기 위해 사용되었다. 유의수준(level of significance)은 p < 0.05로 하였다.

결론

P20 처리 및 α-평활근 액틴 발현: 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간동안 혈청이 제거되었고, TGF-β1(2.5 ng/mL)를 포함한 또는 포함하지 않은 PTD-P20(50 μM)로 처리되었다. α-SMA 및 β-액틴의 발현수치는 웨스턴 블랏 밴드의 밀도계로 정량화되었고, 로딩차이를 교정하기 위해 GAPDH 발현으로 표준화되었다. 대조구 세포에서 단백질 발현은 다른 블랏들과 비교하기 위해 1로 정해졌다. 상기 데이터는 PTD-P20으로 한 처리가 TGF-β1 처리가 있거나 또는 없는 켈로이드 섬유아세포에서 α-SMA 발현을 상당히 (P<0.05) 감소시켰음을 보여주었다(도 1). 다른 한편, PTD-P20 처리는 베타-액틴 발현에 아무런 영향을 미치지 않아, 그의 활성은 핵심적인 섬유증 지표인 α-SMA에 대해서만 특이적이라는 것을 암시한다.

P20 처리 및 HSP27과 코필린의 인산화: 인간 켈로이드 섬유아세포는 0.5% FBS를 포함하는 DMEM 배지에서 48시간동안 혈청이 제거되었고, TGF-β1(2.5 ng/mL)를 포함한 또는 포함하지 않은 PTD-P20(50 μM)로 처리되었다. 인산화된 코필린 및 HSP27의 발현 수치는 웨스턴 블랏 밴드의 밀도계로 정량화되었고, 로딩차이를 교정하기 위해 GAPDH 발현으로 표준화되었다. 대조구 세포에서 단백질 발현은 다른 블 랏들과 비교하기 위해 1로 정해졌다. 상기 데이터는 PTD-P20으로 한 처리가 켈로이드 섬유아세포에서 코필린 및 HSP27 인산화에 있어서의 TGF-β1-유도 증가를 상당히 (P<0.05) 감소시켰음을 보여주었다. 전체 코필린 및 HSP27의 수치(인산화된 것 더하기 비인산화된 것)는 변하지 않았다. 이러한 데이터는 PTD-P20이 액틴 세포골격에 충격을 주는 여러 수치들에 대한 TGF-β1 섬유증 반응을 억제한다는 것을 암시한다.

요약

본 발명에 개시된 상기 결과들은 PTD-P20가 TGFβ1-유도 α-SMA 발현을 감소시키고, 코필린 및 HSP27의 인산화를 감소시킨다는 것을 보여준다. 상기 결과들은 PTD-P20의 처리가 세포형태(별 형태 및 스트레스 섬유의 붕괴)를 변화시키고 CTGF의 발현을 억제하는 것과 연관되었음을 보여준다. 영향받지 않은(intact) 액틴 세포골격은 CTGF 발현에 매우 중요하기 때문에, 이러한 데이터는 PTD-P20이 세포골격 운동을 변경함에 의해 섬유증 반응을 억제한다는 것을 암시한다. 상기 액틴 세포골격은 섬유증 반응의 발전 및 유지에 있어 중심적인 역할을 하기 때문에, PTD-P20의 사용은 켈로이드 및 다른 섬유증 장애를 치료하는 잠재적 전략이 된다. 이와 함께, 이러한 결과는 또한 PTD-P20의 활성 또는 섬유증 질병 상태를 탐지하는데 이용될 수 있는 잠재적 바이오마커들을(CTGF, α-SMA, 코필린, 및 HSP27) 확인시켜준다.

본 발명에 첨부된 서열 리스트의 텍스트 파일은 "06-558-PCT_ST25.txt"로 명 명되었고, 2007년 7월 5일 만들어졌으며, 86,964 바이트 크기이며, 본 발명에 전체로서 포함된다.

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<220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 177 Xaa Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 178 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 178 Xaa Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 179 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 179 Xaa Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 180 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 180 Xaa Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 181 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 181 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 182 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 182 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 183 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 183 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 184 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 184 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 185 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 185 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 186 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 186 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Lys 1 5 10 <210> 187 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 187 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser 1 5 10 <210> 188 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 188 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 189 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 189 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Lys Ser 1 5 10 <210> 190 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 190 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Lys Thr 1 5 10 <210> 191 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 191 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 192 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 192 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 193 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 193 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 194 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 194 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 195 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 195 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 196 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 196 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 197 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 197 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 198 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 198 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 199 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 199 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 200 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 200 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Lys 1 5 10 <210> 201 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 201 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser 1 5 10 <210> 202 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 202 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 203 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 203 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Ser 1 5 10 <210> 204 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 204 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Thr 1 5 10 <210> 205 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 205 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 206 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 206 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 207 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 207 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 208 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 208 Xaa Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 209 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 209 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 210 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 210 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 211 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 211 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 212 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 212 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 213 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 213 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 214 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 214 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Lys 1 5 10 <210> 215 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 215 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser 1 5 10 <210> 216 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 216 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 217 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 217 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Ser 1 5 10 <210> 218 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 218 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Thr 1 5 10 <210> 219 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 219 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 220 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 220 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 221 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 221 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 222 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 222 Xaa Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 223 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 223 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 224 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 224 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 225 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 225 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 226 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 226 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 227 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 227 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Thr Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 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10 <210> 238 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 238 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 239 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 239 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 240 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 240 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 241 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 241 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 242 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 242 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys 1 5 10 <210> 243 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 243 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser 1 5 10 <210> 244 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 244 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 245 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 245 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Ser 1 5 10 <210> 246 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 246 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Thr 1 5 10 <210> 247 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 247 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 248 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 248 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 249 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 249 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 250 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 250 Xaa Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 251 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 251 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 252 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 252 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 253 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 253 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 254 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 254 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 255 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 255 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 256 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 256 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys 1 5 10 <210> 257 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 257 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser 1 5 10 <210> 258 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 258 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 259 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 259 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Ser 1 5 10 <210> 260 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 260 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Thr 1 5 10 <210> 261 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 261 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 262 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 262 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 263 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 263 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 264 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 264 Xaa Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 265 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 265 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 266 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 266 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp 1 5 10 <210> 267 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 267 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu 1 5 10 <210> 268 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 268 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys 1 5 10 <210> 269 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 269 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu 1 5 10 <210> 270 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 270 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys 1 5 10 <210> 271 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 271 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser 1 5 10 <210> 272 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 272 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Leu Thr 1 5 10 <210> 273 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 273 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Ser 1 5 10 <210> 274 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 274 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Gly Lys Thr 1 5 10 <210> 275 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 275 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Ser 1 5 10 <210> 276 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 276 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Leu Thr 1 5 10 <210> 277 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 277 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Ser 1 5 10 <210> 278 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is F, Y, or W <400> 278 Xaa Trp Leu Arg Arg Ala Tyr Ala Pro Leu Pro Asp Lys Thr 1 5 10 <210> 279 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(9) <223> R is optionally absent <400> 279 Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg Arg 1 5 <210> 280 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 280 Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Pro Gln 1 5 10 <210> 281 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 281 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala 1 5 10 <210> 282 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 282 Asp Ala Ala Thr Ala Thr Arg Gly Arg Ser Ala Ala Ser Arg Pro Thr 1 5 10 15 Glu Arg Pro Arg Ala Pro Ala Arg Ser Ala Ser Arg Pro Arg Arg Pro 20 25 30 Val Glu <210> 283 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 283 Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Leu Ile Asn Leu 1 5 10 15 Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 20 25 <210> 284 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 284 Pro Leu Ser Ser Ile Phe Ser Arg Ile Gly Asp Pro 1 5 10 <210> 285 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 285 Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro 1 5 10 15 <210> 286 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 286 Ala Ala Val Leu Leu Pro Val Leu Leu Ala Ala Pro 1 5 10 <210> 287 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 287 Val Thr Val Leu Ala Leu Gly Ala Leu Ala Gly Val Gly Val Gly 1 5 10 15 <210> 288 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 288 Gly Ala Leu Phe Leu Gly Trp Leu Gly Ala Ala Gly Ser Thr Met Gly 1 5 10 15 Ala Trp Ser Gln Pro 20 <210> 289 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 289 Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Leu Ile Asn Leu 1 5 10 15 Lys Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu 20 25 <210> 290 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 290 Lys 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<211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 299 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg 1 5 10 <210> 300 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> PHOSPHORYLATION <400> 300 Trp Leu Arg Arg Ala Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Lys 1 5 10 <210> 301 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> PHOSPHORYLATION <400> 301 Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Trp Leu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu 20 <210> 302 <211> 160 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(14) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> X is selected from the group consisting of S, T, Y, D, E, hydroxylysine, hydroxyproline, phosphoserine analogs, and phosphotyrosine analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(160) <223> Amino acids are optionally absent <400> 302 Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala Xaa 1 5 10 15 Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser Ala Pro Gly Arg Leu Phe Asp Gln Arg 20 25 30 Phe Gly Glu Gly Leu Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Cys Pro Thr 35 40 45 Thr Leu Ala Pro Tyr Tyr Leu Arg Ala Pro Ser Val Ala Leu Pro Val 50 55 60 Ala Gln Val Pro Thr Asp Pro Gly His Phe Ser Val Leu Leu Asp Val 65 70 75 80 Lys His Phe Ser Pro Glu Glu Ile Ala Val Lys Val Val Gly Glu His 85 90 95 Val Glu Val His Ala Arg His Glu Glu Arg Pro Asp Glu His Gly Phe 100 105 110 Val Ala Arg Glu Phe His Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Pro Gly Val Asp 115 120 125 Pro Ala Ala Val Thr Ser Ala Leu Ser Pro Glu Gly Val Leu Ser Ile 130 135 140 Gln Ala Ala Pro Ala Ser Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ala Ala Ala Lys 145 150 155 160 <210> 303 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 303 Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 <210> 304 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 304 Leu Arg Arg 1 <210> 305 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 305 Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 <210> 306 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 306 Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 <210> 307 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 307 Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 <210> 308 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 308 Pro Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 <210> 309 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 309 Val Pro Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 10 <210> 310 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 310 Pro Val Pro Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 10 <210> 311 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 311 Ile Pro Val Pro Pro Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 10 <210> 312 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 312 Glu Ile Pro Val Pro Pro Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 10 <210> 313 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 313 Met Glu Ile Pro Val Pro Pro Val Asn Pro Ser Trp Leu Arg Arg 1 5 10 15 <210> 314 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <400> 314 Gly Leu Ser Ala Pro 1 5 <210> 315 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> PHOSPHORYLATION <400> 315 Tyr Ala Arg Ala Ala Ala Arg Gln Ala Arg Ala Trp Leu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu 20 <210> 316 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(14) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (16)..(16) <223> X is selected from the group consisting of S, T, Y, D, E, hydroxylysine, hydroxyproline, phosphoserine analogs, and phosphotyrosine analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> X is G or D or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> X is L or K or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> X is S, T or K or optionally absent <400> 316 Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala Xaa 1 5 10 15 Ala Pro Leu Pro Xaa Xaa Xaa 20 <210> 317 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(11) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> X is G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> X is K or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> X is R or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> X is R or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> X is R or A <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> PHOSPHORYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(35) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (26)..(26) <223> X is G or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (28)..(29) <223> X is K or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (30)..(30) <223> X is R or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> X is R or A <220> <221> MISC_FEATURE <222> (35)..(35) <223> X is R or A <400> 317 Tyr Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Arg Gln Xaa Arg Xaa Trp Leu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Ser Ala Pro Leu Pro Gly Leu Lys Tyr Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Arg Gln 20 25 30 Xaa Arg Xaa 35 <210> 318 <211> 182 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(11) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> X is A or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> X is A or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(25) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> X is selected from the group consisting of S, T, Y, D, E, hydroxylysine, hydroxyproline, phosphoserine analogs, and phosphotyrosine analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(171) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (172)..(182) <223> 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Ala Val Thr 130 135 140 Ser Ala Leu Ser Pro Glu Gly Val Leu Ser Ile Gln Ala Ala Pro Ala 145 150 155 160 Ser Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ala Ala Ala Lys Tyr Xaa Arg Xaa Xaa 165 170 175 Xaa Arg Gln Xaa Arg Xaa 180 <210> 319 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(11) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> X is A or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(5) <223> X is A or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(25) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (27)..(27) <223> X is selected from the group consisting of S, T, Y, D, E, hydroxylysine, hydroxyproline, phosphoserine analogs, and phosphotyrosine analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (32)..(32) <223> X is G or D or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> X is L or K or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (34)..(34) <223> X is S, T or K or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (36)..(36) <223> X is A or G <220> <221> MISC_FEATURE <222> (38)..(39) <223> X is A or K <220> <221> MISC_FEATURE <222> (40)..(40) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(43) <223> X is A or R <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> X is A or R <400> 319 Tyr Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Arg Gln Xaa Arg Xaa Met Glu Ile Pro Val 1 5 10 15 Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala Xaa Ala Pro Leu Pro Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Tyr Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Arg Gln Xaa Arg Xaa 35 40 45 <210> 320 <211> 162 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is a transduction domain or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(15) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> X is selected from the group consisting of S, T, Y, D, E, hydroxylysine, hydroxyproline, phosphoserine analogs, and phosphotyrosine analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(161) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (162)..(162) <223> X is a transduction domain or optionally absent <400> 320 Xaa Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Xaa Ala Pro Leu Pro Gly Leu Ser Ala Pro Gly Arg Leu Phe Asp Gln 20 25 30 Arg Phe Gly Glu Gly Leu Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Leu Cys Pro 35 40 45 Thr Thr Leu Ala Pro Tyr Tyr Leu Arg Ala Pro Ser Val Ala Leu Pro 50 55 60 Val Ala Gln Val Pro Thr Asp Pro Gly His Phe Ser Val Leu Leu Asp 65 70 75 80 Val Lys His Phe Ser Pro Glu Glu Ile Ala Val Lys Val Val Gly Glu 85 90 95 His Val Glu Val His Ala Arg His Glu Glu Arg Pro Asp Glu His Gly 100 105 110 Phe Val Ala Arg Glu Phe His Arg Arg Tyr Arg Leu Pro Pro Gly Val 115 120 125 Asp Pro Ala Ala Val Thr Ser Ala Leu Ser Pro Glu Gly Val Leu Ser 130 135 140 Ile Gln Ala Ala Pro Ala Ser Ala Gln Ala Pro Pro Pro Ala Ala Ala 145 150 155 160 Lys Xaa <210> 321 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> X is a transduction domain or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(15) <223> Amino acids are optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (17)..(17) <223> X is selected from the group consisting of S, T, Y, D, E, hydroxylysine, hydroxyproline, phosphoserine analogs, and phosphotyrosine analogs <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(22) <223> X is G or D or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (23)..(23) <223> X is L or K or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (24)..(24) <223> X is S, T or K or optionally absent <220> <221> MISC_FEATURE <222> (25)..(25) <223> X is a transduction domain or optionally absent <400> 321 Xaa Met Glu Ile Pro Val Pro Val Gln Pro Ser Trp Leu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Xaa Ala Pro Leu Pro Xaa Xaa Xaa 20

Claims

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유색인종 내의 반흔의 치료 또는 억제용 의약 조성물로서, 상기 반흔이 켈로이드 및 비후성 반흔으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 의약 조성물은 형질도입 도메인(transduction domain)을 가지는 폴리펩티드 YARAAARQARAWLRRApSAPLPGLK (SEQ ID NO:315)를 포함하며, 상기에서 "pS"가 인산화된 세린 잔기를 나타내는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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제2항에 있어서, 상기 유색인종이 아시아계 또는 아프리카계인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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