KR101261018B1 - 카바마제핀의 신경 약물부작용 예측용 단일염기다형 및 이를 이용한 예측 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 카바마제핀(carbamazepine) 투여에 따른 신경 약물부작용 예측용 단일염기다형 및 그 예측 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 MRP2 유전자의 단일염기다형(SNP)을 이용한 카바마제핀(carbamazepine)의 중추신경계 약물부작용 예측 마커 및 이를 이용한 예측방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 카바마제핀의 약물부작용 예측 마커 및 예측 방법을 통해 간질 환자에 있어서 카바마제핀(Carbamazepine)의 중추신경계 약물부작용을 예측할 수 있으며, 간단한 처리만으로도 개인의 유전형질을 확인하고 맞춤형 약물치료를 적용할 수 있다.
Description
본 발명은 카바마제핀(carbamazepine)의 신경 약물부작용 예측용 단일염기다형 및 그 예측 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 MRP2 유전자의 단일염기다형(SNP)을 이용한 카바마제핀(carbamazepine)의 중추신경계 약물부작용 예측 방법 및 이를 이용한 SNP 마커에 관한 것이다.
간질은 전 세계적으로 1~2%가 겪고 있는 재발성 발작증세의 신경질환이다. 이러한 발작증세의 치료를 위해 항간질 의약품(AEDs)들을 사용하고 있지만, 환자의 20~30%는 이러한 항간질 의약품의 투여에 아무런 반응을 나타내지 않고 있다. 또한, 상당한 비율의 간질 환자들이 이러한 항간질 의약품에 대한 부작용을 나타내고 있다. 이러한 항간질 의약품이 가지는 부작용 때문에 투여 중단을 피할 수 없는 환자도 많다. 부분 발작에 많이 사용되고 있는 카바마제핀은 간 장애, 피부 발진뿐만 아니라 및 어지럼증(dizziness), 졸림(drowsiness), 손떨림(tremor), 복시(diplopia), 두통(headache), 안구 진탕(nystagmus), 섬망(delirium), 기억 상실(memory defect), 오심/구토(nausea/vomiting) 및 구음 장애(dysarthria)등의 신경성 부작용이 있고 , 전신 발작에 많이 사용되고 있는 발프로산 나트륨은, 체중 증가, 진전, 탈모 등의 부작용이 있다. 특히 소아 간질 환자에 있어서는 이러한 부작용이 매우 중대한 문제가 되고 있다.
이러한 부작용의 이유는 명확하지 않으나, 혈장에 존재하는 약물의 양과 관련이 있을 것으로 보고되고 있으며, 중추신경 약물부작용의 경우에는 신경세포 내에 존재하는 약물의 최종농도가 중요한 요인인 것으로 보고되어 있다. 중추신경계에서의 항간질 의약품의 활성은 다양한 인자에 의해 결정되는데, 그 중 한가지는 혈액-뇌장벽(Blood-brain barrier) 및 혈액-뇌척수액 장벽(blood-cerebrospinal fluid barrier)의 다양한 약물전송체 단백질(multidrug transporters)의 발현 및 기능이다. 이들 약물전송체 단백질의 발현 및 기능에는 다양한 유전적 변이가 관여할 수 있으며, 이들 중 한 가지가 단일염기다형(Single Nucleotide Polymorphism)이다.
약물 전송체 유전자에 존재하는 단일염기변이는 약물처리 등과 같은 표현형질에 대한 유용한 유전자 마커로 사용될 수 있다. 이러한 유전자 변이를 이용하면, 이미 하나 이상의 항간질 의약품을 투여하고 있는 환자에 있어서 투여한 약물의 부작용을 예측할 수도 있으며, 간단한 처리를 통해 맞춤형 약물치료를 적용할 수 있는 다양한 정보를 얻을 수도 있어 이에 대한 개발이 요구되고 있다.
이와 같은 기술적 배경하에서, 본 발명자들은 간편하게 카바마제핀(Carbamazepine)의 부작용을 예측할 수 있는 키트 및 예측 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
결국, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 마커를 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자하는 또 다른 기술적 과제는 카바마제핀에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자하는 또 다른 기술적 과제는 카바마제핀에 의한 중추신경계 약물부작용 예측 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 서열번호 1의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)를 포함하는 8개 이상의 연속적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 마커가 제공될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 8개 이상의 연속적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드는 8 내지 200개의 연속 뉴클레오티드일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 중추신경계 약물부작용은 어지럼증(dizziness), 졸림(drowsiness), 손떨림(tremor), 복시(diplopia), 두통(headache), 안구 진탕(nystagmus), 섬망(delirium), 기억 상실(memory defect), 오심/구토(nausea/vomiting) 및 구음 장애(dysarthria)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 중추신경계 약물부작용은 간질(epilepsy)환자에게 카바마제핀 투여시 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 마커를 포함하는 카바마제핀에 의한 중추신경 약물 부작용 예측용 키트가 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 검체로부터 MRP2의 핵산시료를 수득하는 단계; 상기 수득한 핵산시료에서 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 증폭하는 단계; 및 상기 증폭된 폴리뉴클레오티드 중 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하는 카바마제핀에 의한 중추신경 약물 부작용 예측 방법이 제공될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)의 유전자형이 A를 포함하는 경우 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용 발생 위험이 높은 것으로 판정할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)의 유전자형이 GG인 경우 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용 발생 위험이 낮은 것으로 판정할 수 있다.
본 발명에 따른 카바마제핀(Carbamazepine)의 약물부작용 예측 마커 및 예측 방법을 통해 간질 환자에 있어서 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용을 예측할 수 있으며, 간단한 처리만으로도 개인의 유전형질을 확인하고 맞춤형 약물치료를 적용할 수 있다.
도 1은 한국인의 MRP2 유전자 내의 SNP의 서열 및 MRP2 유전자의 구조에 따른 위치 및 주요 일배체형과 연관 불균형 블럭을 나타낸다.
도 2는 유전형질에 따른 카바마제핀의 투여량과 중추신경계 약물부작용간의 상관관계를 나타내는 그래프이다.
도 3은 대조군(Mock), 417V-MRP2 및 417I-MRP2로 트렌스펙션된 각각의 세포 내 CF 축적율의 양상을 나타낸다.
도 4는 도 3의 결과를 4회 독립적으로 실시한 평균 데이터를 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 세포막소포 ATPase 활성 측정법을 통한 야생형(417V-MRP2) 및 변이형(417I-MRP2)의 카바마제핀 이송율에 대한 그래프이다.
도 2는 유전형질에 따른 카바마제핀의 투여량과 중추신경계 약물부작용간의 상관관계를 나타내는 그래프이다.
도 3은 대조군(Mock), 417V-MRP2 및 417I-MRP2로 트렌스펙션된 각각의 세포 내 CF 축적율의 양상을 나타낸다.
도 4는 도 3의 결과를 4회 독립적으로 실시한 평균 데이터를 그래프로 도시한 것이다.
도 5는 세포막소포 ATPase 활성 측정법을 통한 야생형(417V-MRP2) 및 변이형(417I-MRP2)의 카바마제핀 이송율에 대한 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명의 MRP2 유전자는 ABCC2 유전자로도 명명되는 인간의 ATP 소모성 세포막 수송 단백의 일종인 Multidrug resistance associated protein 2를 의미한다.
본 발명의 c.1249G>A 또는 p.V471I 단일염기다형(SNP)은 미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information)에 rs2273697로 등록되어 있는 SNP를 의미한다. 이 SNP는 본 발명의 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 서열번호 1의 21214번째 염기, 또는 MRP2 유전자의 cDNA를 기준으로 번역시작점인 ATG의 A로부터 1249번째 염기가 G 또는 A인 SNP이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드에서 서열번호 1의 21214번째 염기를 포함하는 8개 이상의 연속적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 마커가 제공될 수 있다.
상기와 같은 카바마제핀에 의한 중추신경 약물부작용에 대한 마커를 발굴하기 위해 본 발명에서는 MRP2 다형성이 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용과 관련이 있는지를 평가하였으며, 이를 위해 케이스-대조군 관련분석(case-control association analysis)을 수행하고 분자생물학적인 수준에서 MRP2 변이에 있어서 카바마제핀의 유출(efflux) 양상을 관찰함으로써, MRP2 유전자의 c.1249G>A SNP가 카바마제핀의 중추신경 약물부작용과 유전학 및 분자생물학적으로 상관관계가 있음을 규명하였다.
일 실시예에 따르면, 상기 8개 이상의 연속적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드는 8 내지 200개의 연속 뉴클레오티드일 수 있다. 이 때의 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA일 수 있으며, 인공으로 합성된 것과 자연상태로 추출된 것 등의 여부에 관계없이 본 발명의 c.1249G>A SNP와 특이적으로 혼성화 할 수 있는 서열의 것이면 무방하다. 염기서열은 8개 미만일 경우는 혼성화에 필요한 특이성이 낮아져 바람직하지 않으며, 200개 이상일 경우에는 분석에 필요한 이상의 시간이 필요하게 되거나, 역시 특이성 측면에서 원하지 않는 염기서열의 폴리뉴클레오티드 등과 반응할 수 있어 바람직하지 않다.
일 실시예에 따르면, 상기 중추신경계 약물부작용은 어지럼증(dizziness), 졸림(drowsiness), 손떨림(tremor), 복시(diplopia), 두통(headache), 안구 진탕(nystagmus), 섬망(delirium), 기억 상실(memory defect), 오심/구토(nausea/vomiting) 및 구음 장애(dysarthria)로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이 때의 중추신경계 약물부작용은 중추신경계의 이상으로 발생할 수 있는 증상의 예시이며, MRP2 유전자의 기능에 관계된 신경학적 증상이면 어느 것이든 무방하다.
일 실시예에 따르면, 상기 중추신경계 약물부작용은 간질(epilepsy)환자에게 카바마제핀 투여시 나타날 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 마커를 포함하는 카바마제핀에 의한 중추신경 약물 부작용 예측용 키트가 제공될 수 있다. 이 때, 상기 키트는 상기 폴리뉴클레오티드를 사용하는 방법에 따라 다양한 형태의 키트일 수 있다. 예를 들면, 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 증폭을 위한 프라이머로 사용하고자 하는 경우, 상기 키트는 핵산 증폭 키트일 수 있다. 이 경우, 상기 키트에는 핵산 증폭에 필요한 다양한 시약, 예를 들면, DNA 폴리머라제, dNTP, 버퍼, 검출표지 등이 포함될 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드를 핵산 혼성화를 위한 프로브로 사용하고자 하는 경우, 상기 키트는 핵산 혼성화 키트일 수 있다. 이 경우, 상기 키트에는 핵산 혼성화에 필요한 다양한 시약, 예를 들면, 혼성화 버퍼, 검출표지 등이 포함될 수 있다. 상기 키트에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드는 마이크로어레이 장치의 기판에 고정되어 배열되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, a) 검체로부터 MRP2의 핵산시료를 수득하는 단계; b) 상기 a)단계에서 수득한 핵산시료에서 서열번호 1의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 증폭하는 단계; c) 상기 b)단계에서 증폭된 폴리뉴클레오티드 중 MRP2의 서열번호 1의 21214번째 염기의 유전자형을 결정하는 단계를 포함하는 카바마제핀에 의한 중추신경 약물 부작용 예측 방법이 제공될 수 있다.
이 때, 상기 MRP2의 서열번호 1의 21214번째 염기의 유전자형을 결정하는 단계에서는, 대립유전자 두쌍 중 하나 이상이 A를 포함하는 경우, 카바마제핀 투여에 따른 중추신경계 약물부작용 발생 위험이 높은 것으로 판정할 수 있다.
또한, 상기 MRP2의 서열번호 1의 21214번째 염기의 유전자형이 GG인 경우 카바마제핀 투여에 따른 중추신경계 약물부작용 발생 위험이 낮은 것으로 판정할 수 있다.
본 발명에 따른 카바마제핀의 신경 약물부작용 예측용 단일염기다형의 선정 및 이를 이용한 예측 방법 구축을 위한 실험 방법은 다음과 같다.
분석 대상의 선정
전체적인 실험은 최초의 탐사단계(exploratory stage)와 탐사단계의 결과를 바탕으로 재현성을 검증하는 재현단계(replication stage)로 나누어 진행하였다. 탐사단계에서는 146명, 재현단계에서는 총 279명의 간질환자 중 카바마제핀을 처방받은 참가자를 대상으로 분석을 수행하였다. 분석대상 환자들에 대한 제반정보는 분석 참여의 동의하에 신촌 및 영동 강남 세브란스, 전남대학교 병원으로부터 제공받았다. 상기 환자 중 웨스트 신드롬(west syndrom), 레녹스 가스토 신드롬(Lennox-Gastaut syndrom)과 같은 진행성 간질 질환, 진행성 근간대성 간질(Progressive myoclonic epilepsy), 결절성 경화증(Tuberous sclerosis), 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber syndrome), 과오종(Harmatoma) 및 뇌종양(Brain tumor)를 앓고 있는 환자는 분석대상에서 제외하였다.
케이스-대조군 분석(case-control analysis)을 위해 상기 환자들은 카바마제핀 투여 기간 동안의 중추신경계 약물부작용 여부에 따라 '중추신경계 약물부작용-있음' 및 '중추신경계 약물부작용-없음'의 2개 그룹으로 나누었다. 이 때, 중추신경계 약물부작용-있음 그룹은 어지럼증(dizziness), 졸림(drowsiness), 손떨림(tremor), 복시(diplopia), 두통(headache), 안구 진탕(nystagmus), 섬망(delirium), 기억 상실(memory defect), 오심/구토(nausea/vomiting) 및 구음 장애(dysarthria)를 카바마제핀 투여기간 중 경험한 그룹이다. 간독성 부작용, 혈액학적 독성 및 내분비학적 부작용은 제외되었다. 상기 중추신경계 약물부작용-없음 그룹은 상기의 중추신경계 약물부작용을 경험하지 않은 그룹이다.
각 환자의 유전자형 분석(
Genotyping
)
각각의 환자로부터 혈액 샘플을 채취하여 키트(Quiagen Gmbh, Hilden, Germany)를 이용하여 DNA를 추출하였다. 110명의 건강한 한국인으로부터 MRP2/ABCC2 유전자 변이에 관한 데이터를 이전의 연구(Choi JH, et al. Pharmacogenet Genomics 2007; 17:403-415.)로부터 수집하였다. 5개의 표지 SNPs(tag single polymorphisms)를 MRP2 일배체형(haplotype) 구조로부터 선택하였다. 도 1에는 한국인의 MRP2 유전자의 일배체형 및 연관불균형 블럭(linkage-disequilibrium block)에 대한 모식도가 나타나 있다. 도 1의 맨 위 염기서열로 이루어진 모식도는 상기 문헌으로부터 파악된 주요한 MRP2 일배체를 나타내고 있다. 상기 모식도 아래의 직선 그림은 MRP2 유전자의 게놈 구조를 나타낸다. 엑손은 보라색으로 표시되어 있으며, 프로모터 부분은 초록색으로 표시되어 있다. 붉은색 삼각형으로 표시되어 있는 것들이 r 2 값에 따른 표지 SNP들이다. 회색 문자들은 빈도가 0.05보다 낮아 제외된 것들을 나타낸다. 맨 아래 그림은 연관불균형 블럭의 모식도이다.
일배체형의 분석은 Haploview 3.2 프로그램(Broad Institute, Cambridge, Massachusetts,USA)의 표준 예측-최대화(standard expectation-maximization) 알고리듬으로 수행하였다. 각 좌위에 대한 유전형 검색은 SNaPshot 또는 SNaPIT 방법((Applied Biosystems, Foster City, California, USA)을 이용하여 수행하였다.
5,6-
카르복시플루오레세인
유출 분석 (5,6-
carboxyfluorescein
efflux
assay
)
도 3은 대조군(Mock), 417V-MRP2 및 417I-MRP2로 트렌스펙션된 각각의 세포 내 CF 축적율의 양상을 나타낸다. 실험방법은 다음과 같다.
HEK 293T 세포를 10% 송아지의 혈청(Fetal bovine serum)을 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle 배지에 37℃로 배양하였다. 야생형(417V, c.1249G) 및 변이체(417I, 1249A) hMRP2 발현 및 5,6-카르복시플루오레세인 (CF) 유출 분석은 선행논문(Choi JH, et al. Pharmacogenet Genomics 2007; 17:403-415.)에 기재된 대로 수행하였다. 간략하게는, MRP2 발현 벡터로 트렌스펙션된 2일차에 HEK 293T 세포를 트립신 처리하여 분산시키고 0.1 mmol/l Ca2 + and 1 mmol/l Mg2 +을 포함하는 얼음으로 냉각시킨 PBS-CM(phosphate buffered saline-CM) 용액에 세척하였다. 그런 다음, CF가 세포 내에 축적되도록 5 μmol/l CF-diacetate (Molecular Probes, Eugene, Oregon, USA)을 포함하는 37℃의 PBS-CM에 30분간 세포를 배양하였다. 이후 세포들을 즉시 세척한 후 CF가 없는 배지에서 5분 더 배양하여 MRP2의 작용에 의해 CF가 유출되도록 하였다.
CF가 처리되는 동안 및 417V와 417I MRP2 형질에서의 카바마제핀의 이송을 측정하는 기간 동안, 세포 분획(Aliquot)들은 0, 10, 30, 또는 100 μmol/l의 카바마제핀(Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri, USA)에 배양되었다. 세포들의 CF 형광의 평균치는 FACScan flow cytometer(FACStar; BD Bioscience, Bedford, Massachusetts, USA)로 측정하였다.
세포막소포(
Membrane
vesicle
)의
ATPase
활성 측정
MRP2의 세포막소포는 hMRP2를 발현하는 HEK293T 세포로부터 준비되었다(Loe DW, et al. Cancer Res 1998; 58:5130-5136 참고). 상기 세포막소포의 순도 및 단백질함량은 통상의 방법을 이용하여 측정하였다. 간략하게는, 칼슘 포스페이트 트렌스펙션 키트(Invitrogen, K2780-01, Carlsbad, California, USA)를 이용하여 야생형인 417V, c.1249G 및 돌연변이인 417I, c.1249A hMRP2를 HEK293T 세포에 트렌스펙션시킨 다음, 3일 후에 세포를 균질화 용액(homonization buffer)으로 수확하여 평방인치당 350 파운드(pounds)로 15분간 질소 공동(nitrogen cavitation)처리 하였다.
세포막소포의 분획들은 슈크로즈 밀도차 원심분리(Sucrose density gradient centrifugation)를 이용하여 수집하였다. 수집 후 상기 세포막소포를 즉시 250mmol/l 슈크로즈 및 50 mmol/l Tris (pH 7.4)를 포함하는 현탁액에 녹여 4-8mg/ml의 단백질 농도가 되도록 하였다. 상기 현탁액은 ATPase 활성을 측정할 때까지 -70℃에 보관하였다.
MRP2의 카바마제핀에 대한 이송능력을 측정하기 위해, 바나듐산염(vanadate)에 민감도를 나타내는 ATPase 활성을 측정하였다. 간략하게는, 세포막소포(8μg/well)를 4 mmol/l MgCl2, 5 mmol/l 3-(N-모르포리노)-프로판술포닉 산-트리스 (3-(Nmorpholino)-propanesulfonic acid-Tris) (pH 7.0), 4 mmol/l ATP에 배양하였으며, 1 mmol/l의 소듐 오르토바나데이트(Sodium orthovanadate)의 있고 없음에 따라 다양한 농도의 카바마제핀을 37℃에서 10분간 배양하였다. 0.125mol/l의 황산을 상기 용액에 첨가하여 반응을 중단시키고 얼음에서 10분간 배양하였다. ATPase의 활성은 소듐 오르토바나데이트의 존재여하에 따른 무기 인산염의 유출정도의 차이에 따라 판정하였다.
통계학적 분석
통계학적인 분석은 SPSS 11.5 소프트웨어 패키지를 이용하는(SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA) Pearson's X2를 이용하였다. 예상 빈도가 5보다 낮은 항목이 존재할 경우에는 피셔의 정확도 검증(Fisher's exact test)을 사용하였다. 각 좌위의 유전형 빈도는 하디-와인버그 평형을 이용하여 검증하였다. 연속적인 데이터의 검증에는 Student's t-test를 사용하였으며, 약물 투여량(dose)과 같은 서열데이터(ordinal data)에는 만-휘트니 U-검증(Mann-Whitney U-test)을 사용하였다. MRP2 c.1249G>A 다형성과 임상학적인 연관도는 회귀분석을 통한 오즈비(odd ratio(OR))로 판정하였다. MRP2-매개 CF 유출(efflux)에 대한 카바마제핀의 약물저해지수 IC50 및 도 5에 나타나있는 ATPase의 약물반응 곡선 (dose-response curves)은 Graphpad Prism 4.0 소프트웨어 패키지(Graphpad Software, Inc., San Diego, California, USA)를 이용하여 계산하였다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다 할 것이다.
실시예
1.
카바마제핀의
신경 약물부작용 예측용
단일염기다형의
선정
본 발명은 카바마제핀의 신경 약물부작용 예측용 단일염기다형 및 그 예측 방법에 관한 것이다.
상기와 같은 카바마제핀에 의한 중추신경 약물부작용에 대한 마커를 발굴하기 위해 우선 MRP2 다형성이 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용과 관련이 있는지를 평가하였으며, 이를 위해 케이스-대조군 관련분석(case-control association analysis)을 수행하였다. 주요 일배체형과 연관 불균형 블럭의 구조는 도 1에 나타내었다. 분석에 사용된 12개의 변이 중 5% 미만의 빈도인 5개의 대립유전자(allele)는 분석에서 제외하였다. 환자 개개인의 유전자형 분석을 위해 0.7 이상의 r 2 역치에 근거하여 5개의 표지 SNPs (tag SNPs)를 선정하여 도 1에 표시(붉은 화살표 머리)하였다.
변이 |
대조군 n (%) |
간질환자 | P value |
||
중추신경계 약물부작용 있음 n (%) |
중추신경계 약물부작용 없음 n (%) |
||||
c.1249G> A | G/G | 92 (83.6) | 33 (70.2) | 88 (88.9) | 0.009* |
G/A | 15 (13.6) | 14 (29.8) | 10 (10.1) | 0.005* | |
A/A | 3 (2.7) | 0 (0.0) | 1 (1.0) | ||
g. -24C >T | C/C | 74 (67.3) | 30 (63.8) | 61 (61.6) | 0.284 |
C/T | 34 (30.9) | 16 (34.0) | 29 (29.3) | ||
T/T | 2 (1.8) | 1 (2.1) | 9 (9.1) | ||
c.2934G> A | G/G | 100 (90.9) | 44 (93.6) | 92 (92.2) | > 0.999 |
G/A | 9 (8.2) | 3 (6.4) | 7 (7.1) | ||
A/A | 1 (0.9) | 0 (0.0) | 0 (0.0) | ||
c.3972C > T | C/C | 61 (55.5) | 29 (61.7) | 56 (56.6) | 0.234 |
C/T | 47 (42.7) | 17 (36.2) | 33 (33.3) | ||
T/T | 2 (1.8) | 1 (2.1) | 10 (10.1) | ||
g.-1774delG | G/G | 50(45.5) | 18(39.1) | 43(43.4) | 0.302 |
G/del | 46(41.8) | 24(52.2) | 40(40.4) | ||
del/del | 14(12.7) | 4(8.7) | 16(16.2) |
표 1에 기재된 바와 같이, 각 좌위에서의 유전형의 분포는 하디-와인버그 평형(각각 P>0.05) 원칙을 벗어나지 않는 것으로 조사되었다. P값은 중추신경계 약물부작용이 있는 그룹과 없는 그룹을 Pearson's X2 또는 피셔의 정확성 검증(Fisher's exact test)(예상 셀 값 < 5)를 이용하여 산출하였다. 상기에서 대조군의 개체수 및 빈도 n(%)은 이전의 연구(Choi JH et al., Pharmacogenet Genomics 2007;17:403-415)에서 도출된 것을 이용하였다.
상기 5개의 표지(tag) SNPs 중에서 MRP2 c.1249G>A (p.V417I, rs2273697) 다형성이 중추신경계 약물부작용과 강한 연관성을 나타내었다. 상기 중추신경계 약물부작용-있음 그룹은 중추신경계 약물부작용-없음 그룹에 비해 GA 또는 AA 유전형을 가질 확률이 보다 높은 것으로 나타났다(P=0.005, GA 또는 AA 대 GG의 오즈비(Odd ratio): 3.40, 95% 신뢰구간(CI): 1.40-8.23임). c.1249G>A의 P값은 다중분석을 위한 본페로니 보정(Bonferroni's corresction)을 통해 다시 계산하더라도 중추신경계 약물부작용과 유의적인 상관관계(P=0.025)를 나타내었다. 또한, c.1249G>A이 나타내는 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용은 대립유전자의 빈도 레벨로 연관성을 나타내었으며, 중추신경계 약물부작용을 나타내는 환자는 c.1249 좌위에서 A 대립유전자를 가질 확률이 14.9% 대 6.1%로 상대적으로 높게 나타났다(P=0.013, A 대 G의 오즈비(OR): 2.72, 95% 신뢰구간: 1.20-6.12). 이러한 결과는 표 2에 나타나 있다.
대립유전자 | 중추신경계 약물부작용- 있음 (Frequency, 빈도) | 중추신경계 약물부작용 없음 (Frequency, 빈도) |
P 값 | |
c.1249G> A (p.V417I) | A |
0.149 |
0.061 | 0.013* |
c.1249G>A를 제외한 MRP2의 다른 SNP들은 중추신경계 약물부작용의 유무에 따른 유의적인 상관관계를 나타내지 않았다.
실시예
2. 다중의 변수들과
카바마제핀
약물부작용의 연관성 조사
표 3에는 논리 회귀분석(Regression analysis)을 통해 성별, 나이 등과 같은 다중의 임상학적 변수들을 대입하여 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용과 c.1249G>A SNP와의 연관성을 조사한 결과를 나타내었다.
변수 | 오즈비(Odd ratio, 95% 신뢰구간) |
P 값 |
c.1249에 A가 존재 | 3.379 (1.177-9.701) | 0.024* |
성별 | 2.445 (0.985-6.070) | 0.054 |
나이 | 0.995 (0.950-1.043) | 0.846 |
약물 반응성 (Drug response) | 0.662 (0.260-1.687) | 0.387 |
카바마제핀 양 (dose) | 1.002 (1.000-1.003) | 0.049* |
약물 갯수 | 1.182 (0.661-2.114) | 0.572 |
발프로익산(valproic acid)와 동시투여 | 0.514 (0.149-1.768) | 0.291 |
라모트리진(lamotrigine)과 동시투여 | 1.457 (0.438-4.847) | 0.539 |
페니토인(phenytoin)과 동시투여 | 1.043 (0.240-4.528) | 0.955 |
토피라메이트(topiramate)와 동시투여 | 0.913 (0.293-2.846) | 0.876 |
표 3에 나타난 바와 같이, c.1249 좌위에 A가 존재할 경우, 카바마제핀에 의해 유발되는 중추신경계 약물부작용의 발생 위험도가 유의적으로 증가하는 것으로 나타났다(P=0.024, GA 또는 AA 대 GG의 오즈비: 3.38, 95% CI: 1.18-9.70).
기타의 변수들, 즉 약물 반응성(Drug response)은 상기와 같은 회귀분석을 통해서는 유의적인 상관관계를 나타내지 않았다. 또한 발프로익산, 라모트리진, 페니토인 및 토피라메이트와 같은 다른 항간질 의약품을 같이 처리한 경우도 카바마제핀 처리 중의 중추신경계 약물부작용의 위험도에 영향을 미치지 않았다.
실시예
3.
카바마제핀
투여량 및 약물부작용의 연관성 조사
항간질 의약품의 약물부작용에 대한 연구결과(McCorry D, et al., Lancet Neurol 2004; 3:729-335., 및 Brodie MJ, et al.. N Engl J Med 1996; 334:168-175.)에 따르면, 75% 이상의 항간질 의약품의 부작용은 투여량(dose)에 연관되어 있었으며, 상기 중추신경계의 부작용은 일반적으로 높은 투여량 수준에서 나타나는 것으로 보고된 바 있다. 또한, 상기 표 3에서도 볼 수 있듯이 카바마제핀의 투여량에 따른 P값이 비교적 낮게 나타났다.
따라서, 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용이 카바마제핀의 투여량에 독립적으로 MRP2 다형성에 연관되어 있는지를 보다 면밀하게 관찰하기 위하여 중추신경계 약물부작용 및 상기 카바마제핀의 투여량 간의 상관관계를 분석하여 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, MRP2 c.1249좌위에서 GG 유전형을 갖는 경우, 중추신경계 약물부작용이 있는 그룹이 그렇지 않은 그룹에 비해 상대적으로 많은 카바마제핀 투여량을 나타내고 있다(P=0.013). 그러나, GA 또는 AA 유전형을 갖는 사람에 있어서는 카바마제핀의 투여량은 유의적인 차이가 없어, 카바마제핀 투여량은 중추신경 약물부작용과는 유의적인 상관관계가 없는 것으로 나타났다.
결국, 상기 c.1249 좌위에 A 염기서열을 갖는 변이가 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용의 발현 위험성에 대하여 독립적인 인자임을 나타낸다.
실시예
4.
MRP2
c.1249G>A의 중추신경 약물부작용과의 상관관계에 대한 검증(
Validation
)
MRP2 c.1249G>A (p.V417I, rs2273697)가 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용과 연관성을 나타내므로, 보다 많은 수의 독립적인 집단을 대상으로 상기의 연관성이 재현되는지를 관찰하여 MRP2 c.1249G>A (p.V417I, rs2273697)의 유전형에 따른 중추신경계 약물부작용의 상관관계를 검증하였다.
변수 | 중추신경계 약물부작용-있음 |
중추신경계 약물부작용-없음 |
대조군 |
유전형 | |||
G/G | 55 (74.3) | 174 (84.9) | 92 (83.6) |
G/A | 18 (24.3) | 30 (14.6) | 15 (13.6) |
A/A | 1 (1.4) | 1 (0.5) | 3 (2.7) |
계 | 74 (100.0) | 205 (100.0) | 110 (100.0) |
G | 128 (86.5) | 378 (92.2) | 199 (90.5) |
A | 20 (13.5) | 32 (7.8) | 21 (9.5) |
계 | 148 (100.0) | 410 (100.0) | 220 (100.0) |
표 4에 나타난 바와 같이, 상기의 분석대상과는 독립적이며, 보다 큰 표본집단을 통한 분석에서도 MRP2 c.1249G>A (p.V417I, rs2273697)의 유전형에 따라 약물부작용과 상관관계가 있음을 나타내고 있다.
상기 표 4의 대립인자 A의 표현형질이 AA 유전자형과 GA 유전자형에서 공히 나타난다는 모델을 적용할 경우(minor allele dominant model), 정상인군 중에서 해당 SNP를 가질 확률에 대하여 환자군 중에서 해당 SNP를 가질 확률을 오즈비(odds ratio)로 나타낼 수 있는데(P genotype in minor allele dominant mode, OR(95% CI)), 상기 표 4에 나타난 결과를 이러한 방식으로 나타내면 P 값은 0.042*, 오즈비는 1.94이다. 즉, 유전형에 A가 포함될 경우, 대조군에 비해 중추신경계 약물부작용이 발생할 확률이 유의적으로 높음을 의미한다.
실시예
5.
MRP2
c.1249G>A 변이의 분자생물학적 수준의 기능성 검증
c.1249G>A는 아미노산 서열의 변동이 있는 유전자 변이로서, 417번째 아미노산 서열이 발린(Valine)에서 이소류신(Isoleucine)으로 변경된 것이다. 이전의 연구를 통해 V417I 변이가 단백질의 발현 및 MRP2의 기질인 CF의 세포막 이송에 큰 영향이 없음이 보고된 바 있다(Choi JH, et al., Pharmacogenet Genomics 2007; 17:403-415., 및 Hirouchi M, et al., Pharm Res 2004; 21:742-748).
그러나, 이는 417V-MRP2 (417번째 아미노산 서열이 Valine MRP2 단백질) 및 417I-MRP2(417번째 아미노산 서열이 Isoleucine인 MRP2 단백질)가 항상 유사한 이송 활성을 나타냄을 의미하지는 않는다. 또한, 417V-MRP2 및 417I-MRP2가 서로 다른 기질 특이성을 나타낼 수 있다는 것이 제시되어 왔다. 이는 417번째 아미노산이 유출펌프의 기질과 접촉할 수 있는 4번째 세포 내 고리구조(intracellular loop)에 위치하고 있기 때문이다(Hirouchi M, et al., Pharm Res 2004; 21:742-748).
MRP2-매개 CF 이송을 통해 MRP2 야생형(417V) 및 변이(417I)의 카바마제핀 이송활성을 측정하였다. 세포 내 에스터라제(intracellular esterase)에 의해 세포막 투과성인 CF 디아세테이트(diacetate)는 세포막 불투과성의 CF로 변환된다. 따라서, 5μmol/l의 CF 디아세테이트에 30분간 세포를 처리하였을 경우, 5mmol/l 정도의 CF가 세포 내에 축적되었다. 도 3에 도시된 바와 같이, 417V-MRP2 또는 417I-MRP2로 트렌스펙션된 경우에는 세포 내 CF가 크게 감소하였다. 이는 MRP2-매개 CF 유출에 따른 것이다. 417V-MRP2 트렌스펙션된 세포에 있어서, 카바마제핀을 같이 처리한 경우에는 기질 간의 경쟁(competition)에 따른 결과로 CF의 축적이 다시 일어났다. 그러나, 417I-MRP2로 트렌스펙션된 세포에서는 카바마제핀에 따른 CF의 재축적 효과가 매우 미약한 것으로 나타났다(도 3참조).
도 3의 내용을 종합한 결과를 도 4에 도시하였다. 417V-MRP2-매개 CF 이송율에 대한 카바마제핀의 IC50 값은 25.4μmol/l(95% 신뢰구간:16.0-40.2 μmol/l)로 나타났다. 이는 417V-MRP2의 카바마제핀에 대한 친화성이 대체로 CF비해 200배 가량 높음(대략 5mmol/l 대비 25.4μmol/l)을 의미한다.
카바마제핀의 양을 100μmol/l까지 올려도 417I-MRP2 매개 CF 이송의 저해에 있어서는 효과가 미약하였으며, IC50 값은 282μmol/l(95% 신뢰구간:49-1630μmol/l)로 측정되었으며, 이러한 결과는 상기 417I 돌연변이 MRP2는 야생형인 417V MRP2에 비해 카바마제핀에 대해 11.3배 가량 낮은 친화도를 나타냄을 의미한다.
도 5에는 417V 및 417I MRP2를 포함하는 세포막소포 ATPase에 대한 MRP2-매개 카바마제핀 이송능력 분석 결과를 나타내고 있다. 야생형의 MRP2(417V)는 EC50값이 34.1μmol/l(Emax 값은 8.3±0.7 nmol/mg 단백질)로서 강력한 카바마제핀 이송능력을 나타낸다. 그러나, 상기 417I 변이는 카바마제핀의 효과적인 이송을 나타내지 못하여 100μmol/l의 카바마제핀 농도에서 야생형의 15% 정도의 ATPase활성만을 나타내고 있다.
상기의 결과를 종합해 볼 때, MRP2 유전자의 c.1249G>A SNP는 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용과 유전학적인 상관관계를 나타내고 있음을 알 수 있다. 또한, 상기 ATPase 활성 측정을 통한 카바마제핀의 세포막 이송율의 실험결과도 상기 c.1249G>A SNP 및 카바마제핀의 중추신경계 약물부작용과의 유전학적인 상관관계를 뒷받침하고 있음을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항 들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> INADUSTRY-ACADEMIC COOPERATION FOUNDATION, YONSEI
UNIVERSITY
<120> SNPs for predicting neurological adverse drug reactions of
carbamazepine
<130> NPF17782
<160> 1
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 68787
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> gene
<222> (21200)..(21230)
<400> 1
atgctggaga agttctgcaa ctctactttt tgggtgagaa attacattta tcttcatatt 60
gactcttctc agactcagaa caagtggtag ttagttaact tagggtggtc accaacaaga 120
accagaaatg ttagatgtgc aattggtcta aagctcaggc tttttagaaa gcataattca 180
taatatctcc agaggatata agatctggga aatgtaatgc aaattattct ctgtcatatg 240
tttttttata tcagactctt gtactagcta gtcgcaaaat tgccttctct aaagagaaac 300
aggtaaaaac cttccaattt aatccgtgtg aggaaggaga attgttgttg catactttgc 360
tagtagaagg aagagaagat ccgtgactga gtcttgctga gacatgttga tgttgaaatg 420
ataatgataa gttctagaac tggcaactaa tgatatggac tagaagttga gtctagggat 480
gcaactttgg gcatcatgag cattgaaata atttttgaac aactagagtt gggtaatatt 540
gtttttaagg aaaagaagag acaccactta gagggtgaac aagaacagtg taacattacg 600
gagtcataga tagcaaaaaa tttcaagata ggggccaatc aacagtatca aaggtctagt 660
ggaatagaaa acaaaaaagg accttagatt tagtgatttt agtaagggtt tggtgagaaa 720
gtatcatctg caaactccta gcctcagcat cagaatcacc tggggcaata aatgtagttt 780
aagtatctta agtgattctt ctgaattcta acatttgata accttatata gaggtgagag 840
gggcagggat gagatagcag agcacctggg cagcacctcg tgtcttagaa aggacctggg 900
tcccaagacc ctcgaggcca ggagtgtata ccacggcaag gtggatcttc atgggctata 960
gtatctagac aggccatctc ttgagaattc tttctgagaa ctacctgaca aactttcttg 1020
gtcagggcat cgcaagcaat tctttaaaga gtctgtataa ataatcatat aaaacaattt 1080
ttaactattt ataggaaaag aaaaatccac actcatgtga ctcagataca agaattggtg 1140
cccacccccc accccccaac ttccacttca caagacactt ccatttatcg cagaatgcaa 1200
agactgcaca aaacttgctg gttggaagcc ttctgtccaa caatgctgtt gtcactgctg 1260
tgctgaaact ggccaggttt ttaatgtaag cgctttgggc catcagagag caaatgttac 1320
agtatgacta agcattctcc ctgcatggcg cctgcatgtt tgaatatctg ccagtgagtt 1380
cagttagtgc tagaaacttg aataattttt tatatcccag ggaactattc tgtcctttaa 1440
actggggaac agtccttctt catcctataa tttggcaaat gcagtggtga ggtttactca 1500
gaatagctgg tacaaaattc acttagaatc acaagaagac acgtttttgg agggtgggtt 1560
ggccagaaag tgactacatt tgtcattaaa tggtgaattt gtatccatgt gcacaaatag 1620
gaaaatacgg atagttaaag ggtaaggctg gatatggata tggagttgaa tttaaattgt 1680
gtgaaagcag tgggatgtgc tgcagggtgg ttttctgtct tcacaatgca tgtatgcaac 1740
aatccttccc ctttggtctc cagaattcct cattcctgga cagtccggag gcagacctgc 1800
cactttgttt tgagcaaact gttctggtgt ggattccctt gggctaccta tggctcctgg 1860
ccccctggca gcttctccac gtgtataaat ccaggaccaa gagatcctct accaccaaac 1920
tctatcttgc taagcaggta aagttaacac cactgtttct gaactctaat tccttggtgc 1980
acagtagaga cattttcttg gtggttagtg ttctcttcct tgtctttaag cagctgtccc 2040
aggtgccatt gtctcaggta gagccaggct caaggtttcc ctcacgggtc ccttgctgca 2100
tttcttaaat caaagtggct ttgatttttg cataagaatg gtgactctta attcttgtgg 2160
atattgggtt ccctaaacac aaagggcata taatcaatca aattatcttt atagcatttg 2220
agaaatgaac actggatcac ctgtctttaa acagctctaa taaatcagtg gactgtaatt 2280
cagttggcat ctacctcgtg aaaatgagct agataatgga tctcctgccc cactgaggca 2340
atccaactat cactcatctt caaaaacttg ggtccgaaat aaggtttcca ttttccccgc 2400
atatttgatg agtcaggatg atcactcaca gtagaaggag gaggggtaag tgtgcacagt 2460
gacaagcacg agtagggaaa taatggaaag gacaggtctg cgggagaggc ccaggagggg 2520
ccaggagggg aggagccctc agccagctgc accaactcac tcagggaagg gtcttgtggg 2580
aacccaagac cctcattcga ggttgtaaaa ttatctcata aaatcttcca tctgcttctt 2640
ttcactattt ttttttctat ctctccttat tatcattatt actaccattt taaatggagt 2700
ctcactctgt tgcccaggct ggagtgcagt ggcactatct cggctcactg caacctccac 2760
ctcctgggtt caagcaattc ttatgcctca acccctcccg agtagctggg attacaggag 2820
cacgccacca tgtccagcta atttttgtat ttttagtagg gcgggatttc gccatgttgg 2880
ccagactggt ctcgaactcc tgacctcaag tgatccctcc tgccttggcc tcccaaagtg 2940
ctgcgattac aagcctgagc cacctgcaca gcctctgtca gtccttatct ttcaacaggt 3000
ttttagaaag gcaaactaga ttccattgtt ctactagcat acctaacaat gactcaggtt 3060
acctggaatc ttaaaggagg aaagagcttg gccaaaggaa gtggatttca ccttgacact 3120
ttgaggttgg ggttgatcgt gggttttatt agattctgat tcaaaaaaga acagtctcag 3180
agcttgggac agtgtcactg tctcccttgt tgacctgagt gcccatcaca ggacctagca 3240
tgtttcaaac actcccactg gaatacaaca tttgttgaat gttggtgtta aatgcattct 3300
gggaatagtg gttgattcaa gagtaggtta gagctgacct cagtggtaca tacctgtaat 3360
cccagttcct ctggaagcta gaagtggtag gatcactaga ggccagcctg gcaacatagt 3420
gagtccccat ctcttaaaaa aataaaataa aataaaaata aaaaggaaag aaacatatgt 3480
tagactttga acattctgaa cattaaacaa ctctgaacat ttaataacat tctcagtacc 3540
cttggaattg agtcattgtt cgaggttaga agcaatcaag ttgggaggct tcttctactt 3600
tctggagctt ccaagaagaa gctggttaat gagcaaacca atatcccatc ctaataaaag 3660
ctattagtta actcttttac aaaatacttt attgagatat aatgtacata ccatacagtt 3720
ctctcattta atacaattca ggccggatgc tgtggctcac gcctgtaatc ccaacacttt 3780
gggaggccga ggtgggtgga tcacttgagg tcaagagttt gagaccagct tggccaacac 3840
agtgaaaccc catctctact aaaaatacaa aaacattcgg ctgggcatgg tggctcacgc 3900
ttgtaatccc agcactttgg gaggccgagg tgggtggatc acgaggtcag gagttcgaga 3960
cgagcctggc caacatggtg aaaccccgtc tctactaaaa atacaaaaat tagccaggca 4020
tggtggcgga cgcctgtaat cccagctact caggagactg aggcagagaa ttgcttgaac 4080
ctgggaggtg gaggttgcag tgagctgaga tcatgccact gcactccagc ctgggtgaca 4140
gagcaagact ccgtctcaaa aaaaaaaaaa aaaattagcc tggtgcagtg gcacacacct 4200
gtaaccccag ctactcaggt ggctgaggca taaggatcac ttgaacccgg gaggtggagg 4260
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aaaaatgcaa ttcagttttt ttcagtatat taacacatat gtgcaaccat caccacagtc 4380
aattttagaa catttcatta tctttaaccc cgtctcctcc ttccccttat ccttagcaac 4440
cgctaaatct cttttctgtc tttatagatt tccctgttct agacatttca tatgaatgga 4500
attatataat atggttcttt tttgattggc ttctttcact tagcacaatg tgttcaaggt 4560
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catgacatct cactgagttg ctttgcattt ttatgaatac taacgcaatt gtttttttaa 4800
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cttagctttc attctctgta actagcttgt atgctgtttg tagctaagat tcagggtatt 6180
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attgtattct catattaatg aggttaagca catgttcata tgtttaaaag ccttttgtgt 7500
ttttttaaat ccatttaatt tatatactca tttttttaca ttgagttatt agggtatttt 7560
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tctactcctt actaaataat agcactgatc ctattagtta aagtaaaggt gcattcatct 7980
cctttcttgg ctggttttca ttacaaaggg cccattatct ctgcctgtgc cattctggat 8040
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ggggagatgg tgccacataa atatcttcat tttgatggct aagatgatgg tatactcagt 8160
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tagacagtgt ttaaatagca attgaattaa ttgccatcaa ttcagtggca actaatgaca 10020
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gaaataaaat gaaagacatt ggattctaaa gaaaaccaaa tatattgaaa tatagttacc 12420
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aacttggctt ttctctggca gattgctgat ctcctttgca agtgaccgtg acacatattt 17580
gtggattgga tatctctgtg caatcctctt attcactgcg gctctcattc agtctttctg 17640
ccttcagtgt tatttccaac tgtgcttcaa gctgggtgta aaagtacgga cagctatcat 17700
ggcttctgta tataagaagg taagcagaat acggcaggta tcaccaaaga aaatcccctc 17760
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caacacttaa tgttgactgg ccatacagcc tcctttagat gtttctttgg aaattagatt 17880
ttgagaagtg tgttcacaga caatgggtgg agaggccagg agggaaaacg tactccccag 17940
ggagaagcct gcaagctgtt ctggtgctca ggatccacct tgcagccctg aaggcttggc 18000
tacccatcca tctcttcctg cctctcttga caaggtgaaa tgccttggaa aagaatataa 18060
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acttaatgaa atccagctca gagacctggt gtatccatct caaattgcag tcttgccgga 18180
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accctatcca acttggccag gaaggagtac accgttggag aaacagtgaa cctgatgtct 21240
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accattcagg taaagaaaaa gtcacccaga agaatataag ctttctttaa agtgtaaacc 21480
ctttttctta ctctactcta attcttaatg ggagtttggg caaggcaaag ctggtggaag 21540
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cagcctttgc tgagaggttc tgtgtgtgtg ttgtgggtgg tggggagcat gtcttcagca 45960
ctccagcaat ttacatctct gccttagcct tcacttcctg cttatacaga gccacatagt 46020
cagccggaag tgaaagatta gagccctctt ccatctttcc tggacatgtg cacagctctg 46080
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gctcatgcct gtaattccag cactttggga gactgaggca agcagaacac gtgagcccag 58500
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tttgaccatc tttttgaact aattttttta gttcaaagag atttgcatag ttacatgtgg 59880
gcattatata atagtgctgt cttcattaga agttaataag gcctgtggag cacagtggct 59940
gacacctgta atcccagcac tttgggaggc caaagtgggt ggatcacctg aggtcaggag 60000
tttgagacca gcctggccaa catggtgaaa ccccatctct actaaaaata caaaaaaaat 60060
tagccaggca tggtgatgag tgtctgtaat cccagctact ggggaggctg aggcaggaga 60120
atcacttgaa cccaggaggc agaggttgta gtgagccaag atcgtgccat tgcactccag 60180
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cctgaagaac tgctacaaat ccctggaccc ttttacttta tggctaagga agctggcatt 68760
gagaatgtga acagcacaaa attctag 68787
Claims (8)
- 서열번호 1로 이루어지는 폴리뉴클레오티드의 21214번째 염기(MRP2 유전자의 cDNA 번역시작점으로부터 1249번째 염기)를 포함하는 8 내지 200개의 연속적인 서열로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 이에 상보적인 폴리뉴클레오티드를 포함하는 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 키트.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 중추신경계 약물부작용은 어지럼증(dizziness), 졸림(drowsiness), 손떨림(tremor), 복시(diplopia), 두통(headache), 안구 진탕(nystagmus), 섬망(delirium), 기억 상실(memory defect), 오심/구토(nausea/vomiting) 및 구음 장애(dysarthria)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 중추신경계 약물부작용은 간질(epilepsy)환자에게 카바마제핀 투여시 나타나는 것을 특징으로 하는 카바마제핀(Carbamazepine)에 의한 중추신경계 약물부작용 예측용 키트.
- 삭제
- 삭제
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- 삭제
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
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Applications Claiming Priority (1)
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KR20120012927A KR20120012927A (ko) | 2012-02-13 |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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KR1020100075057A KR101261018B1 (ko) | 2010-08-03 | 2010-08-03 | 카바마제핀의 신경 약물부작용 예측용 단일염기다형 및 이를 이용한 예측 방법 |
Country Status (1)
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KR (1) | KR101261018B1 (ko) |
-
2010
- 2010-08-03 KR KR1020100075057A patent/KR101261018B1/ko not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Cancer Chemother Pharmacol. 2010. Vol. 65, pp. 437-446 (온라인 공개일: 2009.07.01.)* |
Also Published As
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