KR101257975B1 - 분석대상물 동시 측정 방법 및 시스템 - Google Patents

분석대상물 동시 측정 방법 및 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR101257975B1
KR101257975B1 KR1020087012576A KR20087012576A KR101257975B1 KR 101257975 B1 KR101257975 B1 KR 101257975B1 KR 1020087012576 A KR1020087012576 A KR 1020087012576A KR 20087012576 A KR20087012576 A KR 20087012576A KR 101257975 B1 KR101257975 B1 KR 101257975B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
fluid
reservoir
sample
sensor
delivery device
Prior art date
Application number
KR1020087012576A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080069209A (ko
Inventor
프라샨트 브이 스리칸드
스코트 엠 보이예트
카이빈 시아오
라디슬라브 에이 포티레일로
앤드류 엠 리치
Original Assignee
제너럴 일렉트릭 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US11/259,643 external-priority patent/US7723120B2/en
Priority claimed from US11/259,712 external-priority patent/US20070092972A1/en
Priority claimed from US11/507,689 external-priority patent/US8133741B2/en
Application filed by 제너럴 일렉트릭 캄파니 filed Critical 제너럴 일렉트릭 캄파니
Publication of KR20080069209A publication Critical patent/KR20080069209A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101257975B1 publication Critical patent/KR101257975B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/251—Colorimeters; Construction thereof
    • G01N21/253—Colorimeters; Construction thereof for batch operation, i.e. multisample apparatus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502707—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the manufacture of the container or its components
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/77—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator
    • G01N21/78—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated by observing the effect on a chemical indicator producing a change of colour
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0605—Metering of fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0642—Filling fluids into wells by specific techniques
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/12—Specific details about manufacturing devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0803—Disc shape
    • B01L2300/0806—Standardised forms, e.g. compact disc [CD] format
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0864—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices comprising only one inlet and multiple receiving wells, e.g. for separation, splitting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/087—Multiple sequential chambers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0406—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces capillary forces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0442—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces thermal energy, e.g. vaporisation, bubble jet
    • B01L2400/0448—Marangoni flow; Thermocapillary effect

Abstract

물 내에 공존하는 생물학적 및/또는 화학적 종들을 동시에 모니터링하는 통합 분석 시스템 및 방법 및/또는 다른 프로세스 시스템이 개시된다. 이 시스템은 샘플-체적 제어형 센서 어레이를 제공하는데, 이 샘플-체적 제어형 센서 어레이는 유체 전달 디바이스와 더불어, 프로세스 시스템 내의 복수의 분석대상물의 존재와 그 전체 농도를 판단하는 복수의 광학 센서 요소를 포함한다. 전달 수단은 미터량의 샘플 유체를 센서 어레이로 전달하기 위해 제공된다. 이미지 식별 알고리즘은 이미지 세기, 컬러 패턴, 위치 배열 등에 기초하여 분석대상물을 식별하기 위해 제공된다. 이 방법은 복수의 센서 반응을 분석하기 위해 다변수 최적화 알고리즘을 포함한다. 이 알고리즘은 전체 시스템 또는 변수 보상 없이는 통상적으로 얻기 힘든 분석 결과를 산출한다. 그 후, 이 향상된 어레이 반응은 화학적 또는 생물학적 샘플 또는 수용액 계(water system)에서 분석대상물의 농도를 측정, 모니터링 및 제어하는데 이용될 수 있다.

Description

분석대상물 동시 측정 방법 및 시스템{METHODS AND SYSTEMS FOR DELIVERY OF FLUIDIC SAMPLES TO SENSOR ARRAYS}
본 출원은 2005년 10월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/259,712 호와, 2005년 10월 26일자로 출원된 미국 특허 출원 제 11/259,643 호와, 2006년 8월 22일자로 출원된 미국 일부 계속 출원 제 11/507,689 호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 전반적으로 화학 센서 어레이에 관한 것이며, 특히, 액체 샘플을 화학 센서 어레이로 전달하고, 센서 어레이의 복수의 센서 소자로부터 화학적 및 생물학적 정보를 병렬 처리하기 위한 새롭고 향상된 시스템, 방법 및 장치에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전반적으로 마이크로 유체 디바이스 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 마이크로 유체 디바이스에서 사용하기 위한 물질 및 마이크로 유체 디바이스를 구성하는 방법에 관한 것이다.
많은 화학적 및 생물학적 측정은 완전히 갖춰진 분석 시설 외부의 위치에서 수행될 필요가 있다. 이는, 휴대용이며 소형화되어 프로세스 또는 수질 모니터링을 위해 신속한 테스트 응답이 요구되는 위치로 이동될 수 있거나 의료 환경에 배 치되어 어떤 생물학적 또는 생화학적 관심 대상에 대한 신속한 테스트 결과를 제공할 수 있는 시스템을 요구한다. 이들 화학적 및 생물학적 분석은 결과의 질 또는 정확성을 향상시키기 위해 테스트-후 최적화를 갖는 하나의 테스트를 사용하여 개별적으로 수행될 수 있지만, 이 연속적인 방안은 고유의 문제점을 갖는데, 다중 크기 상호 작용은 연속적인 방안을 사용하여 완전히 보상하는 것이 어렵기 때문이다. 또한, 이 방안은 시간 소모적이며 잘못된 결과를 발생시킬 수 있다. 테스트가 상이한 플랫폼 상에서 동작하거나 상이한 횟수로 수행될 때 오퍼레이터 또는 시스템 에러를 도입하는 것은 이 시스템을 더 복잡하게 한다. 이 제한을 극복하는 최선의 방식은 동일한 플랫폼 상에서 모든 원하는 측정을 동시에 수행하는 것이지만, 현재 기술 수준은 그러한 측정을 위한 완전히 통합된 플랫폼을 제공하지 못한다.
현재 전기화학 어레이 기술은 오퍼레이터가 한 번에 하나의 배열된 테스트를 수행하게 하지만, 이는 전기화학 자극제에 반응하는 물질들로 제한된다. 통상적으로 이는 양극 스트리핑 전압 전류법(anodic stripping voltametry) 또는 주기적 전압 전류법을 포함하거나, 화학적 반응 물질, 가령, 이온-특정 전극(ISE)을 전기화학 검출기로 포함시킨다. 일부 시스템에 대해 생산적이지만, 이 시스템은 전기화학 시스템의 공통 제한 중 많은 것, 가령 전기화학 전위에 영향을 주는 낮은 이온 세기 및 높은 이온 세기에 의해 제한된다. 또한, 이들 시스템의 일부는 심각한 교차-반응성 또는 간섭, 가령, 소듐, 리튬 및 포타슘과 같은 공통 옥사니온(oxyanions) 또는 작은 카티온(cations)의 교차-반응성 을 겪을 수 있다.
광학 또는 스펙트럼 측정에 기초하는 작은 스케일 어레이 측정을 제공할 수 있는 다른 테스트 플랫폼이 존재한다. 이들은 다중-흐름 웨팅 화학적 분석으로부터의 광학 검출일 수 있거나, 통상적 실험실 특정의 휴대용 버전, 가령, 휴대용 원자 흡수 분광계 유닛일 수 있다. 이들 시스템은 흔히 액체 흐름 및 유지보수를 위해 요구되는 기계학(mechanics)에 의해 제한되거나, 이론적으로는 이동 가능하지만 실제로는 덜 이동적으로 증명된 휴대용 원자 흡수 분광계 시스템과 같은 성가신 장비로부터이다. 또한, Inductively Coupled Plasma - Atomic Emission Spectroscopy 또는 Mass Spectroscopy와 같은 추가 연구실 시스템을 소형화하는 것에 대한 언급이 있지만, 이들 방법은 휴대 가능한 소형 또는 현장 배치 가능한 시스템으로 적응하기 어렵다.
제안된 해결책은 잘 특성화된 광학 센서 필름의 화학 반응에 기초하여 광학 플랫폼을 사용하는 것이다. 이러한 시스템은 최적화 파장의 흡광도 값을 변경함으로써 분석대상물 농도에 반응하는 고체의, 화학 반응성 필름을 사용한다. 이 플랫폼은 특정 테스트 매트릭스에 대한 모든 알려진 간섭 또는 교차-반응성 종(species)에 대한 센서 테스트 요소뿐만 아니라, 테스트 샘플 조건의 맨 가장자리의 테스트 제한에 대한 설명, 가령, 높고 낮은 이온 세기 및 높고 낮은 버퍼 세기를 포함하도록 확장될 수 있다.
이 시스템은 특정 디콘볼루션 분석을 요구하는 테스트 요소를 측정하도록 구체적으로 설계되는 어레이로 형성될 수 있는 작은 테스트 플랫폼을 제공하는 추가적 이점을 지닌다.
또한, 광학 화학 센서는 2개의 일반적인 부류, 즉 가역적 및 비가역적 센서로 나뉜다. 완전히 가역적인 센서는 테스트 액체내의 목표 분석대상물의 농도에 신속하게 균형을 맞추고, 분석대상물의 농도가 변하면 그 반응도 변경된다. 가역 센서의 예는 폴리머 필름 pH 센서 및 이온 선택적 옵토드(ISO)이다. 이와 반대로, 비가역 센서는, 센서의 반응성 시약이 고갈될 때까지, 즉, 샘플의 분석대상물 농도가 아닌 센서에 대해 이용 가능한 분석대상물의 총 양에 대해 테스트 액체의 분석대상물에 대해 계속 반응할 것이다. 많은 비-IOS 유형 센서가 이 카테고리에 속한다.
이러한 가역 센서의 시약은 샘플의 분석대상물과 화학적 균형이므로, 센서 필름을 샘플에 노출하는 것은 샘플 체적이 유한인 경우 분석대상물 농도를 변경한다. 이는 가역 센서 필름이 샘플 체적의 큰 초과량 또는 샘플 부피의 주어진 양에 노출될 것을 요구한다. 후자의 경우, 유한 체적 효과로 인한 에러를 감소시키도록 수정이 이루어질 수 있다. 이와 유사하게, 비가역 센서는 센서 반응이 테스트 액체의 제어되는 체적의 분석대상물 농도를 반영하도록 샘플 체적 제어를 요구한다.
양적 분석을 위해 설계되는 센서 어레이는 전술한 이유로 인해 어레이 요소를 액체 샘플로 담그기만 해서는 만족할 만한 결과를 얻을 수 없을 것이다. 가역 및 비가역 센서 모두로 구성되는 센서 어레이에 있어서, 각 센서 영역이 노출되는 샘플 체적이 제어되어야 한다. 또한, 체적 조정은 센서-대-센서 교차 오염을 방지하는 것도 돕는다. 이 발명에서, 센서 필름 합성물은 고정된 샘플 체적에 노출될 때 최적 성능에 존재하도록 설계된다.
비가역 센서 또는 비가역 및 가역 센서의 조합으로 구성되는 광학 센서 어레 이는 테스트 액체의 제어된 체적을 각 센서 요소에 전달하는 어떤 형태의 액체 제어를 가져야 한다. 오늘날 이용 가능한 대부분의 시스템은 어떤 형태의 펌프 또는 기계적 멀티-추가 시스템을 사용하여 이들 제어된 체적, 가령, 로봇 추가(robotic addition)를 멀티-웰 플레이트에 전달한다. 이들 시스템은 흔히 성가시며, 거의 현장에서 사용하기에 견고하지 않고 거친 환경에서의 원격 테스팅에 적합하지 않은 기계적 및 전기적 구성요소를 요구한다. 분석 장비를 위한 전용 샘플링 시스템이 개발되어 왔으며, 이들은 최종 용도에 따라 그 기능과 용량이 상이하다. 센서용의 다양한 샘플링 방안이 알려져 있는데, 예를 들어, 미국 특허 6,360,585에는 관심 대상의 화학물로의 센서 영역의 순차적 노출이 개시되어 있으며, 미국 특허 6,676,903에는 넓은 영역에 거친 복수의 영역으로부터의 샘플링이 개시되어 있다. 이들 특허의 개시내용은 본 명세서에 포함되며 참조된다.
종래 웨팅 화학 방법을 대체할 센서 배치 방법, 시약 및 장비에 대한 많은 공보 및 특허가 개발되었지만, 복수의 분석 대상물의 동시적 검출을 위한 경제적이고 편리한 현장 배치 가능한 센서 시스템에 대한 필요성이 존재한다.
또한, 임의의 펌프, 밸브 또는 위킹 재료(wicking material)를 사용하지 않고 주어진 시간 주기 내에 액체 샘플의 제어된 양을 복수의 센서 영역으로 전달하는 향상된 방법 및 시스템에 대한 필요성이 존재한다. 많은 과학 및 기술 영역에서, 주어진 양의 약체 샘플을 복수의 위치로 전달하는 것이 종종 요구된다. 분석 대상물 농도 판정에서, 액체 샘플은 복수의 검출 사이트로 분배될 필요가 있는데, 여기서 샘플의 복수의 분석 대상물이 분석될 수 있다. 높은 스루풋 스크리닝 및 조합적 연구에서, 액체 반응물을 반응 사이트 어레이에 분배하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 복수의 위치로의 액체 전달은 펌핑, 액체-제트 분산 및 액체 분산 로봇 시스템과 같은 수동 또는 기계적 피펫팅(pipetting)과 유사한 방법에 의해 달성된다.
최근 몇 년, 모세관 효과가 액체 설계를 위해 이용되어 왔다. 알려진 수동 메카니즘과 관련되는 결점 중 하나는 이들이 흡수성 또는 위킹 재료의 사용에 의존한다는 것이다. 이는 작은 양의 샘플을 많은 수의 위치로 전달하는 장치 제조를 어렵게 한다. 또한, 종래 기술에 개시된 장치는 액체 패킷을 복수의 센서 영역으로 전달할 수 없다. 대신, 흡수성 물질은 감지 또는 반응 매트릭스의 일체된 부분이다. 사이트로 전달된 액체만이 매트릭스 내의 물질을 젖게 한다. 결과적으로, 센서 어레이 및 많은 다른 적용 분야에 있어서, 액체 샘플의 주어진 양을 복수의 위치에 투약하는 것이 더 바람직하다.
액체 전달 디바이스에 대한 필요를 해결하기 위해, 1990년대 초기, 마이크로 유체 디바이스는 통상적 반도체 프로세싱 절차를 사용하여 유리 및 실리콘으로 제조되었다. 이들 디바이스의 견고함 및 표면 특성은, 전기영동 분리(electrophoretic separation), 유기 합성, 폴리메라제 체인 반응 및 면역측정(immunoassays)을 포함하는 광범위한 화학적 및 생화학적 분야에 대해 이상적이다. 그러나, 높은 제조 비용은 마이크로 유체 디바이스 제조를 폴리머와 같은 보다 저렴한 물질로 유도하였다.
통상적으로, 마이크로 유체 디바이스에서 사용되는 폴리머는 폴리디메틸실로 세인(polydimethylsiloxane), 폴리카보네이트(polycarbonate), 폴리메틸-메타크라일레이트(polymethyl-methacrylate) 등을 포함할 수 있다. 이들 폴리머 물질은 흔히 높은 표면 에너지, 열악한 장벽 특성 및 낮은 화학 저항을 포함하는 바람직하지 않은 특성을 갖는다. 이들 표면 특성 문제 중 일부를 해소하고 DNA, 단백질 및 항체와 같은 분석대상물 분자의 부착을 위한 플라스틱 디바이스의 표면 기능화를 위한 절차가 개발되어 왔다. 그러나, 이들 절차는 복잡할 수 있으며 열악한 효율과 열악한 마이크로 유체 채널의 공간적 분해(resolution)를 초래할 수 있다.
통상적으로, 바람직한 표면 특성을 얻기 위해, 마이크로유체 채널은 바람직한 특성을 갖는 하나 이상의 물질로 패키징된다. 그러나, 이들 패킹 절차는 복잡하고, 시간 소모적이며 종종 차단된 채널을 초래한다.
또한, 유체 또는 마이크로유체 전달 디바이스에서 사용하기 위한 적합한 물질을 위한 필요성이 존재하는데, 이 물질은 마이크로유체 채널의 바람직한 특성을 얻기 위해 기능화되도록 구성된다. 또한, 이들 디바이스의 제조 비용을 감소시키기 위해 마이크로유체 디바이스의 빠르고 효율적인 제조 방법을 제공할 필요성이 존재한다.
한 측면에서, 본 발명은 수용액 계(water system)와 같은 화학적 또는 생물학적 물질의 복수의 분석대상물 농도를 동시에 측정하는 샘플-체적 제어형 센서 시스템에 관한 것으로, 화학적, 생물학적 또는 환경적 자극물에 반응하여 적어도 하나의 광학 특성을 변경하도록 선택되는 가역 및 비가역 분석대상물-반응 센서 요소 세트를 포함하는데, 내부 광학 및 위치 표준으로서 기능하는 적어도 하나의 기준 영역 및 센서 요소 어레이로 광을 유도하는 광원을 포함한다. 자신의 성능을 광원의 위치와 스펙트럼 프로파일에 대해 조절한 후 이 이미징된 반응을 디지털 기록으로 변환할 수 있는 검출기-기반 이미징 디바이스가 제공된다. 이미지 세기, 컬러 패턴, 배열 등에 기초하는 많은 구성 중 하나에 의해 요소상의 테스트 합성물을 식별하는 이미지 식별 알고리즘이 제공된다. 센서 어레이로부터의 반응을 통합하고 전체 시스템 및 변수 보상 없이 이용 가능하지 않은 최적화 결과를 산출하는 소프트웨어-기반 최적화 알고리즘이 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 주어진 시간 주기 내에서 센서 요소 어레이를 포함하는 복수의 저장기로 제어된 양의 액체 샘플을 전달할 수 있는 채널 및 저장기를 포함하는 디바이스에 관한 것이다. 이 디바이스 내의 액체 전달을 위한 구동력은 주로 액체의 표면 및 채널/저장기 벽 접촉면 에너지에 의해 발생되는 모세관력이다. 이러한 디바이스는 위킹 물질(wicking material)의 사용에 의존하지 않으며 쉽게 이용 가능한 물질을 사용하여 저렴하게 제조될 수 있다. 본 발명의 범위 내에 존재하는 것으로 고려되는, 유체를 센서 어레이로 유도하는 다른 방법은, 전기-삼투성(electro-osmotic) 흐름, 전기-웨팅(electro-wetting), 열-모세관 펌핑(thermocapillary pumping), 자기장, 표면 유도 흐름, 전기기계 제어, 기계적 수단(가령, 주사기(syringe)), 구심력 및 표면 에너지 기울기를 포함한다. 본 발명의 한 애플리케이션은 액체 샘플의 제어된 체적을 광학 디스크상의 센서 어레이로 전달하는 것이다.
또한, 물 내의 생물학적 및 화학적 종 스위트를 모니터링하는 전체 분석 방법 및 프로세스 시스템이 개시된다. 이 시스템은 복수의 분석대상물의 전체 농도를 동시에 판단하기 위해 샘플-체적 제어된 가역 및 비가역 광학 센서 어레이를 제공한다. 이 방법은 센서 어레이를 복수의 분석대상물-포함 매질로 노출시키는 단계와, 디지털 기록으로서 센서 어레이를 기록하는 단계를 포함한다. 센서 반응은 노이즈 및 간섭을 감소시키도록 프로세싱되고, 다변수 분석은 어레이 반응을 향상시키도록 적용된다. 그 후, 이 향상된 어레이 반응은 화학적 또는 생물학적 물체 또는 수용액 계 내의 분석대상물 농도를 측정, 모니터링 및 제어하기 위해 사용된다.
본 발명의 다른 실시예는 하나 이상의 마이크로유체 채널을 갖는 마이크로유체 디바이스와, 마이크로유체 디바이스를 채택하는 시스템과, 마이크로유체 디바이스를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예는 마이크로유체 채널이다. 이 마이크로유체 채널은 적어도 하나의 마이크로유체 채널 패턴을 갖는 제 1 기판을 포함한다. 또한, 마이크로유체 채널은 제 1 기판상에 배치되어 적어도 하나의 마이크로유체 채널 패턴을 차지하는 다공성 물질을 포함한다.
본 발명의 다른 실시예는 마이크로유체 디바이스를 채택하는 시스템이다. 이 디바이스는 복수의 마이크로유체 채널을 포함한다. 마이크로유체 채널은 복수의 마이크로유체 채널 중 적어도 하나를 정의하는 캐비티 내에 배치되는 다공성 매질을 포함한다. 이 다공성 매질은 샘플 용액이 내부를 흐르도록 구성된다.
본 발명의 다른 실시예는 마이크로유체 디바이스를 제조하는 방법이다. 이 방법은 적어도 하나의 마이크로유체 채널 패턴을 갖는 제 1 기판을 제공하여, 마이크로유체 채널 패턴 중 적어도 하나 내에 다공성 물질을 배치한다. 또한, 이 방법은 기능화된 표면을 제공하면서 마이크로유체 채널을 정의하는 다공성 물질을 수정하는 단계를 포함한다.
이들 및 다른 장점 및 특징은 첨부된 도면과 연관되어 제공되는 본 발명의 바람직한 실시예의 상세한 설명으로부터 보다 쉽게 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 모세관-흐름 유체 전달 샘플링 디바이스용의 어셈블리 스택의 사시도이다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 분기형 직렬 채널-저장기 구성을 도시하고 있다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 병렬-직렬 채널-저장기 구성을 도시하고 있다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 폐기 저장기 및 지연 채널을 갖는 유체 전달 구성을 도시하고 있다.
도 5는 좌즉에서 우측으로 염소 농도가 1, 2, 4, 5, 10 및 50ppm인 염소 감지 필름의 이미지이다.
도 6은 염소 판단을 위한 교정 곡선을 도시하고 있다.
도 7은 알칼리도 감지 필름의 이미지이다.
도 8은 용액 알칼리도의 함수로 구성된 스캐너를 사용하여 캡처된 디지털 이미지로부터 계산된
Figure 112008037411019-pct00001
를 도시하는 그래프이다.
도 9는 650㎚의 광학 반사 프로브를 사용하여 측정된 흡광도에 대한
Figure 112008037411019-pct00002
의 상관을 도시하는 그래프이다.
도 10은 용액 알칼리도의 함수로 구성되는 컬러 디지털 카메라에 의해 캡처되는 디지털 이미지로부터 계산되는
Figure 112008037411019-pct00003
를 도시하는 그래프이다.
도 11은 카메라 대 스캐너의 성능을 도시하는 그래프이다.
도 12는 pH 판단의 다변수 교정을 도시하는 그래프이다.
도 13은 결함을 갖는 pH 센서 필름을 도시하고 있다.
도 14는 RGB 값에 대한 필름 걸합의 효과를 도시하는 그래프이다.
도 15는 표준 편차 기준에 의한 픽셀 그룹의 거절을 도시하는 그래프이다.
도 16은 Ca 센서 필름에 대한 교정 곡선을 도시하는 그래프이다.
도 17은 상이한 온도에서의 몰리브데이트 센서의 운동성 반응을 도시하는 그래프이다.
도 18은 25.3℃에서 물 샘플에 노출하는 과정 동안 몰리브데이트 센서 필름의 컬러 변화를 도시하는 디지털 이미지를 포함한다.
도 19는 몰리브데이트 센서 반응에 대한 온도 효과를 도시하는 그래프이다.
도 20은 예 1에 대한 채널 및 저장기 레이아웃을 도시하고 있다.
도 21은 예 1에 대한 실험적 충진 시간 데이터를 사용하는 예측된 충진 시간의 비교를 도시하고 있다.
도 22는 예 2의 6개의 테스트로부터 얻어진 에러 막대를 사용하는 54 23 μl 저장기에 대한 평균 충진 시간을 도시하는 그래프이다.
도 23은 예 9에서 설명된 샘플-체적 제어형 샘플링 디바이스를 사용하여 얻어지는 마그네슘 감지 필름에 대한 교정 곡선이다.
도 24는 각 저장기 내의 액체의 제어된 샘플 체적에 요소를 노출 시에 본 발명의 실시예에 따른 센서 요소를 갖는 기판에 장착되는 소프트 물질 샘플링 층을 도시하는 사진이다.
도 25는 기판이 샘플 체적으로부터 제거될 때 저장기 어레이를 충진하는 액체의 문헌적 예를 도시하고 있다.
도 26은 단일 기판상의 진입 지점으로부터 복수의 센서 영역으로 샘플을 전달하는 채널-저장기 구성을 도시하고 있다.
도 27은 유체 도입을 위한 디스크 중간의 진입 포트를 갖는 DVD 및 디스크 케이스 형태의 예시적 유체 샘플러의 사시도이다.
도 28은 어셈블리를 위해 준비되는 본 발명의 예시적 실시예에 따른 유체 전달 디바이스의 사시도이다.
도 29는 도 28의 유체 전달 디바이스의 조립된 사시도이다.
도 30a 내지 30c는 본 발명의 실시예의 단면도이다.
도 31a 내지 31d는 물 샘플을 사용하는 샘플러의 충진의 여러 스테이지에서의 조립된 샘플러의 동작 운동성의 동적 흡광도 이미징을 도시하고 있다.
도 32a 내지 32c는 제어된 샘플 체적으로 제어된 여과 시약을 제공하는 센서 요소를 갖는 조립된 샘플러의 동작 운동성을 평가하는 동적 흡광도 이미징을 도시하고 있다.
도 33은 샘플이 주입되기 이전의 한 시각으로부터 셀이 완전히 충진될 때의 지점으로 6초 시간 각격으로 수집된 흡광도 측정을 도시하는 그래프이다.
도 34a는 본 발명의 예시적 실시예를 도시하고 있다.
도 34b는 도 34a의 실시예의 부분 단면도이다.
도 35a는 본 발명의 실시예이다.
도 35b는 도 35a의 실시예의 부분 단면도이다.
도 36a 내지 36c는 액체 샘플로 삽입되고 제거되는 본 발명의 실시예를 도시하고 있다.
도 37은 도 34a 내지 34b에 따라 구성되는 예시적 전달 디바이스의 성능을 도시하는 그래프이다.
도 38은 도 35a 내지 35b에 다라 구성되는 예시적 전달 디바이스의 성능을 도시하는 그래프이다.
도 39a는 마이크로유체 디바이스의 3개의 층의 적층 배열의 분해 단면도인데, 여기서 적층 배열은 본 발명의 실시예에 따라 제 1 기판, 다공성 층 및 제 2 기판을 포함한다.
도 39b는 도 39a에 적층 배열에 따라 형성되는 마이크로유체 디바이스의 단면도이다.
도 40a는 본 발명의 실시예에 따른 기능화된 다공성층을 갖는 마이크로유체 디바이스 및 기판을 갖는 적층 배열의 분해 단면도이다.
도 40b는 도 40a의 적층 배열에 따라 형성되는 마이크로유체 디바이스의 단면도이다.
도 41a는 마이크로유체 디바이스의 3개의 층의 적층 배열의 분해 단면도인데, 여기서 적층 배열은 본 발명의 실시예에 따른 제 1 기판, 다공성층 및 제 2 기판을 포함한다.
도 41b는 41b-41b 라인을 따라 취해진 도 41a의 적층 배열의 단면도이다.
도 41c는 도 41a 및 41b의 적층 배열에 따라 형성되는 마이크로유체 디바이스의 단면도이다.
도 41d 및 41e는 41d-41d 및 41e-41e 라인을 따라 각각 취해진 도 41c의 마이크로유체 디바이스의 단면도이다.
도 42는 본 발명의 실시예에 따른 제 1 및 제 2 기판의 상이한 수평 평판의 개별 마이크로유체 채널을 채택하는 마이크로유체 채널의 단면도이다.
도 43은 본 발명의 실시예에 따른 다공성 층을 압축하여 형성되는 마이크로유체 채널의 표현이다.
도 44는 본 발명의 실시예에 따른 마이크로유체 디바이스를 채택하는 생물학적 평가 시스템의 도면이다.
본 발명은 노이즈 감소, 간섭 감소, 다중-화학 반응으로부터의 개선, 다변수 분석 및 유연한 플랫폼을 포함하는 테스트 어레이 플랫폼을 기술하는데, 이는 테스트 어레이로 하여금 최소화 시스템 또는 오퍼레이터 에러로 최적화 반응을 제공하도록 주문 설계되게 한다. 이 어레이-기반 테스팅 프랫폼은 간단한 검출 어레이를 구성하는 튼튼한 현장 배치 가능한 시스템으로 통합될 수 있는 화학 반응성 광학 센서 요소에 기초하며, 이들 시스템은 연구소가 아닌 위치에서 최적화된 측정을 제공하기 위해 요구되는 복잡한 분석을 수행할 수 있는 컴퓨터 또는 전자 유닛을 사용하여 쉽게 인터페이싱될 수 있다.
본 발명의 한 측면은, 광학 센서 필름이 화학적 및 생물학적 분석 대상물 측정에 영향을 주는 대부분의 시스템 변수를 설명하도록(account for) 전개될 수 있다는 인식이다. 이들 화학적 및 생물학적 센서 시스템은 여러 기능적 구성요소를 포함한다. 한 구성요소는 환경의 변경에 응답하는 센서 물질이다. 이러한 센서 물질의 예는 분석대상물-반응성 폴리머, 막조직, 솔-겔(sol-gels) 및 기타 물질이다. 광학 센서의 경우, 센서 물질은 광 전송, 반사, 이산, 형광 또는 이 기술 분야에 알려진 어떤 다른 공통적 광학 방법을 사용하여 모니터링되기 위해 화학 반응성 합성물에 대해 적합한 광학 투명성 또는 투명성 손실을 유지하여야 한다. 본 명세서에서 설명되는 다른 구성요소는 환경적 노출에 따른 센서 물질 변화를 측정하는 수단을 제공하는 전자 시스템이다. 따라서, 환경과 물질의 상호작용은 광 감지와 같은 적합한 변환 메커니즘을 사용하여 분석적으로 유용한 신호로 변환된다. 이 어레이형 광학 검출 플랫폼은 간섭, 환경적 변동을 보상하는 "스마트 시스템"과 접촉되며, 노이즈 감소 및 테스트 최적화를 수행하고 완전히 통합되지 않는 시스템을 사용하여 얻어질 수 있는 더 우수한 품질의 최종 결과를 생성한다.
다음 섹션은 이 전체 분석 시스템의 구성요소를 더 상세히 기술하는데, 완전한 어레이 테스트 플랫폼에 적용되는 경우에 각 구성요소가 어떻게 증가된 개선점을 제공할 수 있는지에 대한 예를 든다. 전체 분석 시스템은 개별 요소의 동시적 조합으로 얻어지는 향상된 성능을 갖는 단일 시스템을 산출하는 이들 개선된 요소의 각각을 조합하는 산출물이다.
센서 어레이
광학 센서 어레이는 분석 대상물-반응성 요소 세트를 갖는데, 여기서 센서 요소는 샘플에 노출되면 컬러 또는 기타 광학 특성을 변경하여 분석 대상물 농도에 반응한다. 전체 센서 요소의 수 및 센서 요소의 종류는 특정 시스템 분석 필요를 만족시키기 위해 선택될 수 있다. 한정적이지 않은 예로서, 물(water) 분석용 센서 어레이는 다음 분석대상물, 알칼리도(alkalinity), pH, 염소(chlorine), 경도(hardness), 아황산염(sulfite) 및 인산염(phosphate)에 반응하는 광학 센서 요소를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 적합한 센서 종류는 본 출원과 동일하조 출원되었으며 공동 계류 중인 특허 출원 "Material Composition for Sensors for Determination of Chemical Species at Trace Concentrations and Method of Using Sensors" 및 "Self-Contained Phosphate Sensors and Method for Using Same"에 설명되어 있으며, 본 명세서에서 그 전체를 참조한다.
광학 센서 어레이는 고체 기판상에 증착되는 고체 센서 요소 어레이를 포함한다. 이 고체 요소는 단일 또는 복수의 구성요소를 포함할 수 있다. 고체 센서 요소의 하나 또는 모든 구성요소는 수용성일 수 있다. 센서 요소의 구성요소의 상이한 수용성 특성의 조합은 센서 어레이 성능을 향상시키도록 선택될 수 있다. 일례로서, 센서 요소는 분석대상물 농도에 반응하는 수용성 시약을 함유하는 하이드로겔 폴리머(hydrogel polymer)로부터 준비될 수 있다.
결합제(binder)가 사용되어 기판에 고체 요소를 부착시키는 것을 향상시킬 수 있다. 액체 확산 물질, 가령, 계면 활성제(surfactant)가 고체 요소에 추가되어 센서 영역의 습윤 특성을 향상시킬 수 있다. 액체 확산 물질이 고체 요소와 기판 사이에 또는 고체 요소를 둘러싸는 상부와 같은 다른 구성에 배치될 수 있다. 본 발명을 위해 필요한 센서 어레이를 준비하기에 적합한 공통적으로 실시되는 방법은 표시자 용지 스트립(indicator paper strips) 및 폴리머 필름 센서를 제조하는 방법을 포함하는데, 이는 2002년도 Zolotov 등이 저술한 Wilson & wilson's Comprehensive Analytical Chemistry의 "Chemical Test Methods of Anlysis"에 개시되어 있으며, 본 명세서에서 참조된다.
어레이 광원 - 검출기 조합
광학 어레이에 대한 센서 반응을 측정하기에 적합한 많은 광원/검출기 조합 이 존재한다. 예를 들어, 2004년도 1월 20일자로 출원된 우리의 이전 미국 특허 출원 번호 제 10/760,438 호는 복수의 분석대상물의 화학적 분석을 위한 처분 가능한 요소를 사용하는 소형 디바이스를 개시하고 있으며, 이 또한 본 명세서에 포함된다.
본 발명으로 돌아가서, 본 발명은 복수의 센서 요소로부터의 병렬 필름 반응을 동시에 검출하는 신규한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 아래의 표는 광학 센서 어레이 시스템과 결합한 애플리케이션용 UV-가시광선 부근-IR 범위에 대한 소스 및 본 발명에서 사용하기에 적합한 화학적 및 생화학적 정보의 병렬 처리에 대한 소스를 도시하고 있다. 태양광, 유기 발광 다이오드, 실내 광, 생물 발광 반응, 컴퓨터 모니터와 같은 전자 장비의 방광, PDA 모니터, 셀룰러 전화의 디스플레이, 페이저(pagers), 라디오발광(radioluminecent) 소스 및 이 기술 분야에 알려지거나 추후에 개발된 임의의 다른 광원과 같은 관심대상의 스펙트럼 범위의 복사선을 발산하는 다른 종래 광원 또한 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 사용될 수 있음을 이해해야 할 것이다.
Figure 112008037411019-pct00004
가능한 검출기는 진공 또는 고체 상태 및 단일 또는 복수 채널 검출기를 포함한다. 진공 검출기는 포토튜브 및 포토멀티플라이어 튜브(PMT)이다. 고체 상태 검출기는 포토다이오드, 포토다이오드 어레이, 전라-결합 디바이스(CCD), 전하-주입 디바이스(CID) 및 아발란체(avalabche) 포토다이오드를 포함한다. 멀티채널 검출기는 포토다이오드 어레이, PMT 어레이와 같은 개별 검출기 어레이를 포함한다. 또한, CCD, CID, CMOS 및 다른 종류의 멀티채널 검출기가 이용 가능하다. 각 요소는 그 고유의 장점 및 단점을 지니며 특수 애플리케이션의 특정 필요에 적합한 광원 검출기 플랫폼을 생성하도록 결합될 수 있다. 이와 유사하게, 하나 이상의 광원 또는 검출기를 결합하고 센서 필름상에 상이한 종류의 응답을 모니터링한 후, 이들을 이 기술 분야에 알려진 공통 어레이 플랫폼으로 결합하는 것이 가능하다.
일례로서, 한 물체의 컬러 이미지는 언급된 광원 또는 예상되는 광원 중 임의의 것을 사용하여 조명함으로써 기록되고 디지털 스캐너 또는 카메라에 의해 포획될 수 있다. 디지털 카메라의 CCD 컬러 센서는 물체의 3개지 주요 컬러의 세기를 측정한다. 각 픽셀의 적색-녹색-청색(RGB) 컬러 세기 값은 디지털 파일에 기록된다. RGB 값의 컬러 깊이 또는 범위는 통상적으로 0 내지 255이다. 또한, 컬러는 조명용 백색 광원 및 어떤 형태의 간단한 컬러 광 검출기를 사용하여 디지털 스캐너의 CCD 컬러 센서에 의해 측정될 수 있다. 그러나, 일부 디지털 카메라는 3개의 LED(적색, 녹색 및 청색)을 사용하여 컬러 측정을 위해 물체를 조사한다. 디지털 카메라와는 달리, 대부분의 디지털 스캐너는 48-비트 또는 그 이상의 컬러 해상도를 제공한다. 이 컬러 모델에서, 각 픽셀의 컬러는 0 내지 65025 범위의 RGB 값 에 의해 수량이 정해진다. 디지털 카메라 및 스캐너에 의해 측정되는 3개의 주요 컬러의 스펙트럼 범위는 모델에 따라 다소 변한다. 통상적인 CCD 컬러 센서의 스펙트럼 반응은 각각 460±40㎚, 540㎚±40㎚ 및 645 +/- 55㎚이다. 우리는 정량적 색체계 분석을 위한 디지털 이미징 디바이스를 사용한다. 이 관점에서, 디지털 이미징 디바이스는 복수의, 3-컬러 LED/포토다이오드 쌍과 동일하다.
유체 전달 시스템
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 유체 전달 디바이스(10)를 도시하고 있다. 이 전달 디바이스(10)는 샘플 액체와 저장기(8)에 접속되는 센서 요소(도시 생략) 사이의 화학적 반응에 영향을 주기 위해, 미터 양으로 액체 샘플의 제어된 양을 복수의 저장기(8)로 전달한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 액체 전달 디바이스(10)는 상부 커버층(2), 중간 채널층(4), 하부 샘플러-기판 결합(즉, 개스켓)층(6), 액체 진입 포트(12) 및 관련 플라스틱 진입 포트 월 링(11)을 포함한다. 복수의 홈(grooves) 또는 채널(5)이 채널층(4)에 형성되어 샘플 액체를 액체 진입 포트(12)로부터 저장기(8)로 유도한다. 복수의 채널은 커버층(2)이 채널층(4)에 결합될 때 형성된다. 일련의 통풍구(vent holes, 7)가 추가되어 채널 시스템을 통한 완전한 액체 흐름을 보장한다.
많은 상업적으로 이용 가능한 친수성 필름이 본 발명에 개시된 디바이스를 제조하기 위한 상부층으로서 선택될 수 있다. 일부 필름은 친수성 측면상에 증착되는 열 봉합 가능한 접착제를 갖는다. 접착제를 사용하지 않는 이들 필름에 있어 서, 초음파 용접 및 접착 전달 결합과 같은 표준-결합 방법이 사용되어 채널층에 대해 커버층을 조명하는 데 사용될 수 있다. 친수성 필름은 열 봉합 가능한 접착제 및 압력 감지 접착제 모두일 수 있다.
채널층(4)은 주입 몰딩, 고온 엠보싱 및 마이크로 머시닝과 같은 종래 플라스틱 프로세싱 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 40 내지 85 도의 범위의 물 접촉 각을 갖는 많은 플라스틱 물질이 채널층용으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리카보네이트(polycarbonate) 및 아크릴(acrylic)이 이 애플리케이션을 위해 적합한 물질이다.
샘플러 결합층(6)은, 경도계 번호(durometer number) 대략 40 Shoe A를 가지며 표면 웨팅(wetting), 부합 접촉 및/또는 접착 본딩에 의해 평평한 기판에 밀봉을 제공한다. 이 출원에 대한 제한적이지 않은 예시적 물질은 실리콘(silicone) 과 합성 고무, 및 서모플라스틱 엘라스토머이다. 샘플러 결합층(6)은 압출된 실리콘 시트일 수 있다. 이중 측면 접착 물질이 사용될 수도 있다. 샘플러 결합층(6)은 접착제를 사용하여 채널층에 본딩될 수 있지만, 폴리카보네이트 또는 Ultem과 같은 고열 플라스틱 물질을 선택함으로써 채널층에 샘플러 결합 물질의 삽입 또는 2-파트 몰딩이 수행될 수 있다.
커버층(2)은 유체 채널을 위한 초친수성 표면을 제공하는데, 이는 채널을 통해 액체가 흐르게 하는 전체 모세관력에 크게 기여한다. 또한, 커버층은 복수의 작은 홀(7)을 수용하는데, 각 저장기(8)에 대해 하나씩이며, 공기 통로를 허용하는데, 이는 유입 액체에 의해 저장기로부터 이동된다. 채널(5)을 통해 액체를 구동 하는 모세관력으로 인해, 샘플 진입 포트(12)로부터 사전 정의된 시퀀스 내의 복수의 저장기(8)로 주어진 양의 액체 샘플 또는 시약을 전달하기 위한 펌프 및 밸브가 요구되지 않는다. 결과적으로, 디바이스(10)는 저렴한 플라스틱 프로세싱 방법에 의해 효율적으로 제조될 수 있다. 그 후, 액체 전달 디바이스(10)는 관련 센서 요소와의 반응을 완료하기 위해, 미터량으로 샘플 액체를 저장기(8)로 전달하고 투약하도록 화학적 또는 생물학적 센서 어레이 시스템의 구성요소로서 통합될 수 있다.
저장기 자체보다 작은 모세관 크기를 갖는 채널(5)호부터 저장기(8)를 효율적으로 채우기 위한 것은 사소한 사항이 아니다. 채널로부터 저장기로의 전이 영역은 채널의 단부로부터 저장기로의 액체의 통로를 방해하는 모세관 장벽과 같이 동작하기 쉽다. 중력과 같은 외부력이 이 장벽을 극복하기 위해 필요할 수 있다. 다른 경우, 전이 시간을 단축시키고 통풍구(7)를 통한 범람을 방지하기 위해 채널과 저장기 변수가 주의 깊게 균형을 이룬다.
본 발명은 다음 설계 특징을 구현함으로써 전술한 모세관 장벽 전이 문제를 극복한다. 첫 번째로, 일방(one-sided) 초친수성 필름이 커버층용으로 선택되는데, 이는 액체를 저장기의 전체 상부벽에 걸쳐 유리하게 누적할 수 잇게 하여 매달린 물방울을 형성한다. 물방울이 커짐에 따라, 중력은 물방울이 저장기의 하부 벽에 도달할 수 있게 한 후 조장기의 4개의 벽으로부터 시작되는 모세관력은 액체로 하여금 전체 저장기를 채우게 한다. 저장기가 완전치 채워지면, 통풍구는 모세관 장벽으로서 기능하고, 액체가 통풍구를 통해 흘러서 커버층 상부면에 도달하는 것을 방지하는데, 이는 소수성인 것으로 설계된다. 두 번째로, 채널 및 저장기 기하 구조 변수의 최적화, 진입 포트로부터의 유체 정역학 압력 및 채널의 모세관 압력을 통해 유체 흐름 저항을 조절하여, 원하는 충진 체적 및 충진 시퀀스를 달성한다. 또한, 저장기(8)의 측벽의 일부로서 보여지는 샘플러 결합층(6)은 매달린 물방울이 커짐에 따라 모세관 장벽을 생성한다. 그러므로, 샘플러 결합 두께를 포함하는 채널과 저장기 변수의 주의 깊은 설계가 각 저장기의 완전하 충진을 보장하기 위해 이 장벽을 극복하는 데에 중요하다.
다시 도 1을 참조하면, 각 채널(5)은 단일 또는 복수의 저장기(8)에 공급할 수 있다. 한 채널이 공간 고려 사항으로 인해 복수의 저장기를 공급해야 하는 경우, 간단한 분기형 구조가 구성되어 채널(5)의 기포의 포획을 방지하는 것을 돕도록 구성될 수 있다. 분기형 구성에 있어서, 저장기의 충진 시퀀스는 그들의 상대적 전체 흐름 저항에 기초하여 쉽게 제어될 수 있다. 채널 크기가 구조 내에서 동일한 경우, 저장기 충진 시퀀스는 저장기와 진입 포트를 연결하는 채널의 길이에 의존한다.
도 2는 저장기가 직렬 또는 분기형 직렬 구성으로 연결되는 다른 실시예를 도시하고 있다. 이 구성은, 분기형 구성의 상이한 분기된 저장기에 샘플 스트림이 도달하기 전에 샘플 스트림에 상이한 분양으로 시약을 첨가하는 것이 바람직한 애플리케이션용으로 유용하다. 예를 들어, 저장기 A, B, C 및 D에 정지된 샘플 스트림에 용해 가능한 산성 시약이 있고, 저장기 E, F, G 및 H의 액체는 상이한 양의 산을 포함할 것이다. 도 2에 도시된 구성은 상이한 pH 조건 하의 분기형 저장기 F, G 및 H의 시약을 갖는 액체 샘플 사이의 반응을 연구할 수 있게 한다. 이 유형 의 유체 조작은 펌프와 밸브에 기초하는 종래 방법을 사용하여 달성하기에 통상적으로 매우 난해하다.
도 3은 병렬 직렬 구성을 도시하고 있다. 이 구성을 이용하여, 저장기 A, B, C, D, E 및 F에 상이한 용해 가능한 시약을 정지시킬 수 있으며, 동일한 시약을 저장기 a 내지 d에 정지시킬 수 있다. 따라서, 저장기 A, B, C, D 및 F를 통해 전달되는 시약의 존재로 저장기 a, b, c, d 및 f의 시약을 갖는 액체 샘플 사이의 센서 반응 어레이를 생성할 수 있다.
도 3에 도시된 저장기 A 내지 D는 센서 요소를 커버하는 데 사용될 수 있고 저장기 a 내지 d는 샘플 체적 제어를 위해 사용될 수 있다. 저장기 a 내지 d의 체적을 변경함으로써, 저장기 A 내지 D로 전달되는 유효 샘플을 제어할 수 있다.
도 2 및 3에 도시된 프로세스와 유사한 방식으로, 저장기 A, B, C, D, E는 채널을 통해 흐르는 액체로부터 종(species) 또는 화학 약품을 제거하는 물질 또는 막(membrane)을 포함하여, 후속 저장기에 액체가 도달하기 전에 액체를 조절하거나 간섭을 제거한다.
도 4는 단기간 동안 첫 번째 액체 샘플을 갖는 시약 저장기(42)를 우선 채우고, 그 후 첫 번째 액체 샘플을 폐기 저장기(48)로 돌린다. 첫 번째 약체가 폐기 저장기로 돌려진 후, 두 번째 액체 샘플이 진입 포트에 추가될 수 있으며, 반응 저장기를 충진하도록 구동된다. 이들 액체 기능을 달성하기 위해, 폐기 저장기(48)에 의해 발생되는 모세관 압력은 반응 저장기(42) 및 반응 저장기(42)와 진입 포트(12) 사이를 연결하는 채널(5)에 의한 것보다 커야 한다. 지연 시간은 지연 라 인(44)의 길이 또는/ 및 흐름 저항을 변경함으로써 제어될 수 있다.
본 발명에 개시된 유체 전달 디바이스(10)의 다른 중요하지만 선택적인 특징은 기판으로부터 제거 가능하다는 점이다. 기판은 저장기의 하부 벽을 제공하며, 샘플러 결합층은 기판으로의 액체 밀봉을 제공한다. 특히, 센서 또는 반응 요소가 저장기에 포함되어야 하는 경우에 종래 기술에 개시된 많은 액체 유체 디바이스에 비교해서 이점을 지닌다. 이 액체 전달 디바이스를 이용하여, 기판은 독립적으로 준비될 수 있다.
본 발명에 개시된 디바이스는 사용 후 기판으로부터 분리될 수 있고 재사용 가능한 디바이스이지만, 1회용 구성요소로서 처리되는 것도 적합하다. 또한, 기판은 분석대상물-반응성 센서가 가역 또는 재생성 가능한 경우에 재사용 가능할 수 있다.
기준 물질은 센서 반응을 정상화하기 위해 사용될 수 있다. 이는, 가령, 온도, 빛 및 습도와 같은 어레이에 의해 경험되는 환경 또는 시스템 변수에 의해 영향 받지 않는 분광(spectrometric) 특성을 갖는 임의의 안정된 물질일 수 있다. 이와 달리, 기준 물질이 센서 요소가 배치되는 기판 자체이거나, 이들 기준 물질이 필름을 포함되어 어레이 구조 또는 어레이 구성 물질에 첨부될 수 있다. 이들 물질은 특정 어레이 시스템 설계에 적합한 임의의 적용 가능한 파장의, 흑색에서 백색에 이르는 임의의 스펙트럼 표준일 수 있다. 또한, 기준 물질은 센서 요소의 스펙트럼 대역과 현저하기 중첩하지는 않는 스펙트럼 대역을 갖는 염색, 유기 또는 무기 안료일 수 있다. 또한, 기준 물질은 무기, 유기 및 중합체 광 결정(polymer photonic crystal)과 같은 광 반응 물질을 포함할 수 있다.
내부 기준으로부터의 반응을 사용하는 정상화는 광 경로 길이의 변동, 센서 요소의 크기 및 이 기술 분야에 알려진 다른 변동에 의해 야기되는 에러 감소를 위해 유용하다. 더 구체적으로, 센서 요소에 내부 기준을 포함하는 것은 2가지 상황에서 중요하다. 첫째, 노출 이전에 센서 요소가 투명하게 무색이면, 샘플로의 노출 이전 광학 측정은 센서 반응 정상화를 위한 어떤 유용한 정보를 제공하지 않은 수 있다. 둘째, 센서 요소에 대한 측정이 샘플로의 노출 이전에 수행될 수 없는 경우, 노출 후 내부 기준의 λmax(최대 파장)이 센서 요소의 λmax에서의 센서 반응을 수정하도록 사용될 수 있다. 내부 기준은 센서 요소의 일체된 부분이므로, 광학 반응의 변경을 추적하는 것은 샘플 및 환경에 노출된 후 센서 요소의 물리적 상태에 관한 정보를 제공한다. 예를 들어, 팽창 또는 투명성 손실로 인한 센서 요소의 물리적 상태의 변경은 전체 센서 반응에 기여한다. 노출 전후의 내부 기준의 λmax에서 판독되는 신호의 차이는 센서 물리적 상태의 변경으로 인한 센서 반응으로부터 분석대상물-센서 상호작용으로 인한 센서 반응을 분리하는 데 사용될 수 있다.
또한, 복수의 기준 물질은 센서 어레이상에 배치될 수 있고, 기준 영역으로부터 측정된 RGB 값은 이미지 캡처 프로세스 동안에 센서 반응을 정상화하고 조명 변경에 의해 야기될 수 있는 임의의 변동을 소거하는 데 사용될 수 있다. 정상화는 제조, 저장 또는 샘플 애플리케이션 프로세스에 도입되는 어레이-대-어레이 변동을 감소시킬 수 있다.
부수적 효과가 어레이 검출 시스템의 성능을 제한할 수 있다. 이들 효과는 어레이 센서 시스템으로부터의 노이즈와, 환경 또는 시스템 변수로부터의 효과와, 제조 또는 샘플 애플리케이션 프로세스 동안에 야기되는 결함과, 정확한 분석대상물 반응을 변경하는 간섭과 같은 데이터 세트의 설명되지 않는 분리물(outliers)을 포함한다. 부수적 효과를 최소화하는 것은 개별 감소 툴을 사용하거나 하나 이상의 툴을 결합하여 달성될 수 있다.
노이즈 감소는 여러 데이터 조작 카테고리를 사용하여 어레이 반응을 개선하는 데 사용될 수 있다. 노이즈 감소의 예상 형태에서, 디지털 이미지 파일 생성되고 컴퓨터 또는 마이크로프로세서에 저장되며, 노이즈 감소 방법은 원시 데이터를 분석하는 데 적용된다. 이들은 푸리에 변환, 웨이브릿(wavelet) 변환, Kalman 필터링, Savitsky-Golay 스무딩, 평균, 중간(median) 및 다항식 방법 실행을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 컬러 반응의 경우, 각 센서 영역에 걸친 RGB 값도 평균화될 수 있다. 다른 예에서, 선택적 데이터 소거가 적용될 수 있는데, 여기서는 서브셋 표준 편차로 지칭되는, 센서 소거 내의 각 픽셀에서 중심을 이루는 더 작은 영역 내의 표준 편차를 계산한다. 픽셀 그룹의 서브셋 표준 편차는 사전 설정된 값보다 크며, 이 픽셀 그룹은 세트로부터 거절될 수 있다.
부수적 효과 감소의 다른 예상된 형태에서, 시스템은 온도와 같은 환경 변수를 감지하는 요소를 가질 수 있는데, 여기서 온도 측정은 이 환경 측정 또는 유사한 환경 측정으로 인한 사전 결정된 변동을 설명하기 위해 사용될 수 있다. 이와 유사하게, 추가 측정 요소가 전체적 시스템 변수를 설명하기 위해 포함될 수 있는 데, 변수로는 가령, 샘플 명확성, 시스템 도전성, 산화 감소 전위 또는 어레이 반응에 영향을 줄 수 있는 유사 변수 등이 있다. 이들 추가 변수의 측정치를 갖는 것은 시스템으로 하여금 샘플러 분석적 툴을 사용하여 완전히 보상되지 않는 효과를 보상하게 한다.
부수적 효과 감소의 다른 예상 형태에서, 결함있는 고체 센서 필름 결함으로부터의 반응을 소거하기 위해 시스템이 설치될 수 있다. 일부 결합은 필름의 공간적 동질성을 초래하는 센서 필름을 준지하는 데 사용되는 스펙 포뮬레이션(spec formulation) 외부에 의해 야기되거나, 필름의 먼지 입자의 침입과 같은 필름 준비 단계로 도입될 수 있다. 외부 물질이 샘플 매트릭스로의 노출 동안 필름에 배치될 수 있다. 디지털 이미지는 각 센서 영역에 걸쳐 컬러 세기 분포에 관한 매우 높은 공간 해상도를 제공한다. 이 공간 정보는 노이즈 감소를 위해 이용될 수 있다. 다양한 데이터 분석 툴이 사용되어 필름 결합으로부터의 에러를 감소시킬 수 있으며, 알고리즘이 적용되어 결합에 의해 야기되는 노이즈를 구별할 수 있다. 예를 들어, 센서 요소의 전체 영역에 대한 RGB 값의 평균 및 표준 편차가 먼저 계산된다. 이들을 각각 설정 평균 및 표준 편차라 지칭한다. 그 후, 각 픽셀로부터의 RGB 값이 설정 평균과 비교된다. 차이가 사전 설정된 복수의 설정 편차 보다 크면, 이 픽셀은 세트로부터 거절될 수 있다. 유사한 계산이 픽셀 그룹을 거절하는 데 사용될 수 있다. 또한, 센서 요소의 결합은 선과 점과 같은 고유 컬러 또는/및 공간 패턴을 제시할 수 있다. 패턴 재인식 알고리즘이 결합 영역을 식별하는 데 적용될 수 있다. 또한, 센서 요소의 결함은 정규적으로 분포되지 않는다. 결함 영역으로부터의 광학 반응은 설정 평균보다 크거나 작다. 따라서, 결함으로부터의 판독을 거절하기 위해 정규도 테스트도 사용될 수 있다. 이는 전체 센서 필름 품질이 열악하고 상당한 양의 백색 노이즈가 세트에 존재할 때 특이 유용하다.
시스템 오염을 상호작용하는 것 또한 어레이 결과에 에러를 야기할 수 있다. 간섭에 대한 보상은 종 간섭의 농도가 직접적으로 측정될 수 있는 경우 또는 유사하지 않은 센서 필름으로부터 병렬 반응으로부터 추론될 수 있는 경우에 이루어질 수 있다. 용액의 화학 종의 상호 의존 성질은 간섭으로부터 초래될 수 있는데, 이들 간섭은 간섭 종의 반응을 감지 시약과 경합하여 야기될 수 있다. 통상적인 방안은 개별 분석대상물에 대한 간섭 없는 화학 시약의 개발에 초점을 맞추어 왔다. 케모메트릭 데이터 분석 알고리즘은 간섭 감소를 위한 중첩 스펙트럼 반응을 분석하는 데 사용되어 왔으며, 이는 문헌에 기재되어 있다.
3-파트 데이터 생성 및 분석 방법이 사용되어 간섭 문제를 해결한다. 첫째, 샘플의 화학적 및 물리적 상태를 정의하는 변수를 측정하기 위한 센서를 설계한다. 이들 변수는 온도, pH, 알칼리도를 포함한다. 둘째, 간섭 종 그룹에 독립적으로 반응하는 센서를 설계한다. 셋째, 동일한 분석 대상물에 반응하지만 상이한 간섭 반응을 갖는 센서 필름을 설계한다. 이들 센서로부터의 센서 반응은 간섭 종들간의 각 분석대상물에 대한 정확한 농도를 검토하도록 디콘볼루팅된다(deconvoluted). 또한, 측정된 샘플로부터 저장된 모델로 센서 스위트의 반응 패턴을 비교할 수 있다. 저장된 모델은 분석대상물 종 및 그 조합의 범위까지의 센서 필름의 반응과, 상이한 레벨에서의 예상 간섭까지의 센서 필름의 추가 반응으로부터 구성된다. 분석대상물 및 간섭의 다양한 조합에서 상이한 센서 반응을 캡처함으로써, 모델은 분석대상물 동적 관심 범위를 걸쳐 반응 패턴을 캡처한다. 그들의 조합의 센서 필름의 정량적 분석을 위한 툴은 중성 네트워크, 주요 구성요소 퇴보(principal components regerssion), 부분적으로 가중된 퇴보, 부분적 최소 정삭각형(partial least squares) 및 이 기술 분야에 알려진 임의의 다른 것들을 포함한다.
다변수 분석이 분석 화학, 특히 분광(spectroscopic) 분석에서 널리 사용되어 왔다. 본 발명의 한 측면은 물 또는 프로세스 샘플의 복수의 분석대상물 농도를 동시에 결정하기 위해 시스템적 방법이 사용된다는 것이다. 본 발명에 개시되는 예시적 방법은 물 또는 프로세스 시스템의 화학적 평형의 상호-의존성질을 디-콘볼루팅 하기 위해 선택되는 복수의 멀티 센서 요소를 포함하는 센서 어레이를 제공한다. 제공되는 센서 어레이는 다변수 분석을 위해 필요한 물 또는 프로세스 변수에 반응성이도록 특히 설계되는 센서 요소를 포함할 수 있는데, 이는 그렇지 않은 경우 간단하지만 덜 정확한 분석의 일부로서 필요하지 않은 것이다. 또한, 어레이 플랫폼은 사용될 멀티-반응 화학을 갖는 시스템을 허용하고, 이는 이중 반응 결과를 디콘볼루팅하여 해석된다.
pH, 알칼리도, 경도 및 인산염의 판정은 물 시스템 테스팅의 복합적인 성질의 한정적이지 않은 예인데, 여기서 상이한 분석대상물은 상호의존적인 반응을 발생시킨다. pH는 물 샘플의 열역학 특성에 의해 정의되는 수소 이온 동작의 측정으로 정의된다. 또한, pH는 동일한 물 샘플의 탄산염 농도에 의해 영향을 받으며, 탄산염은 시스템 pH에 의해 정의되는 바와 같이 복합적인 일련의 평형 상태(equilibria)에 의해 그 비율이 결정되는 여러 수성(aqueous) 형태가 존재한다. 탄산염 및 대응 인산염 평형 상태는 완충 환경을 제공한다. 완충제(buffer)는 소량의 강산 또는 염기가 추가되면 pH의 변화에 저항할 수 있는 복합 산-염기 쌍의 혼합물이다. 한 용액의 완충 용량은 1pH 단위만큼 완충 용액 1리터의 pH를 변화시키는 데 필요한 강산 또는 강염기의 몰 수이다. 경도는 총 칼슘 및 마그네슘 농도로서 지칭되며, 시스템에 존재할 수 있는 많은 형태의 칼슘 및 마그네슘 종이다. 이들 칼슘 및 마그네슘 형태의 일부는 인산염을 포함할 수 있고, 이들 인산염은 기여 이온(contributing ion)의 용해 가능한 형태와 평형 상태를 이룬다. 이온 농도는 pH와 탄산염, 인산염 및 경도 농도와 균형을 이루는 복합적인 평형 상태에 존재한다. 또한, 인산염은 물의 추가 형태에 존재할 수 있는데, 다시 각 인산염 형태는 pH, 알칼리도 및 상호 관련되는 일련의 평형 상태의 반대 이온(counterion) 균형에 의해 결정된다. 인산염 옵토드(optode)를 사용하여 인산염을 측정할 수 있지만, 인산염 옵토드는 물의 단지 하나의 이온 형태 인산염, 가령, 단일 수소 인산염 이온(HPO4 -2) 종에 반응할 수 있다. 총 인산염 농도를 얻기 위해, 샘플 pH, 탄산염 및 경도 농도 또한 알려져야 한다. 수용액 계(water system)의 모든 종은 화학적 평형 상태이므로, 모든 기여 평형 상태는 단일 분석대상물 농도를 결정할 때 설명되어야 한다. 한 분석대상물의 정확한 측정을 위해 이들 분석대상물의 모든 농도를 측정해야 할 뿐만 아니라 온도와 같은 환경 특성도 설명해야 한다.
이 복합적인 화학 및 열역학 평형 상태의 수학적인 세부 사항은 이 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 본 명세서에서는 상세히 설명하지 않을 것이지만, 알칼리도 및 pH에 기초하는 더 간단한 예는 컬러 반응성 시약을 사용하는 고체 필름 센서를 사용하여 구성되는 멀티-평형 상태 측정과 관련되는 어려움의 예시적인 설명을 제공할 것이다. 이 제한적이지 않은 예의 목적은 본 발명에 개시되는 시스템적 방법 중 하나를 도시하는 것이다.
pH는 다음 식에 의해 정의된다.
Figure 112008037411019-pct00005
수소 이온은 다음 평형 상태를 통해 그 계의 다른 화학 종에 관련된다.
Figure 112008037411019-pct00006
HA(aq)는 수성 Bronsted 산을 나타내며, A-는 HA(aq)의 복합 염이다. Bronsted 산 및 염의 존재는 그 계의 산도 및 염기도를 증가시킬 뿐만 아니라 pH 완충 용량도 증가시킨다. pH 완충 용량은 통상적으로 물 처리 산업에서 알칼리도으로서 측정되며, 이는 총 탄산염 농도의 주요 기능이다.
샘플이 pH 센서 영역에 적용될 때, pH 표시자 염료(이하, "Ind")와 같은 pH 감지 시약은 아래의 평형 상태를 통해 샘플의 수소 이온과 상호작용한다.
Figure 112008037411019-pct00007
위의 평형 상태에 따른 표시자 농도의 변화는 샘플의 pH 값을 결정하는 데 사용된다. 표시자 분자(Ind 및 IndH+)는 상이한 스펙트럼을 가지며, 스펙트럼 흡광도의 변화는 평형 상태의 이동을 나타내는데, 이는 계 pH의 이동을 반영하며, 표시자 농도의 변화는 통상적으로 센서 영역의 광학 특성의 변화에 의해 측정된다. 광학 특성은 흡광도 및 형광도를 포함한다.
pH 표시자 자체가 통상적으로 Bronsted 산 또는 염기이므로, 위의 평형 상태에 표시된 바와 같이, pH 측정 프로세스는 샘플의 산-염기 평형을 교란하는데, 이는 pH에 대한 측정 에러를 초래한다. 이 에러의 수학적 값은 그 계의 완충 용량의 함수이다. 그러므로, pH를 정확히 결정하기 위해 그 계의 알칼리도를 알아야 한다.
pH 및 알칼리도 분석에 대한 센서 어레이는 복수의 센서 요소를 포함한다. 일부 요소는 샘플 알칼리도를 측정하고, 다른 요소는 샘플 pH를 측정하며, 이들 복수의 센서 요소의 조합은 어레이에 대한 검출 범위를 확장하는 데 사용된다. 알칼리도에 대한 센서 요소의 반응은 샘플 pH와 무관하게 이루어질 수 있으며, 샘플의 알칼리도는 단지 알칼리 요소로부터 얻어질 수 있다. 전술한 바와 같이, pH 센서 요소의 반응은 pH와 알칼리도 모두의 함수이다. 2차원 교정 표현은 pH 및 알칼리도에 관해 얻어질 수 있다. 샘플의 pH 값은 측정된 알칼리도 값을 사용하고 2차원 교정 표면을 사용하여 센서 반응을 해석하여 결정될 수 있다.
운동성 반응
흔히, 정량화에 있어서, 센서 반응은 샘플로의 노출에 따라 안정된 상태에 도달해야 한다. 실제로는, 일부 센서는 긴 반응 시간을 가지며 이는 안정된 상태에 도달하기에 수용 가능하지 않게 길며, 타이밍의 변동으로 인해 임의의 단일 시각에서 센서 반응을 측정하는 것은 에러를 초래할 수 있다. 센서 어레이에 있어서, 상이한 반응 판독 방법이 적용되어야 한다. 안정되지 않은 상태의 센서에 있어서, 시간-의존 측정이 요구된다. 운동성 정보는 초기 경사, 주어진 시각에서의 경사 및 반응 곡선의 선택된 구역의 구분선(intercepts)과 같은 계의 동적 특성에 관해 해석될 수 있다.
또한, 시간적 반응은 분석대상물 반응의 예민한 측정을 제공할 뿐만 아니라 센서 반응 운동성에 영향을 주는 오염의 존재 또는 농도를 반영할 수도 있다. 이와 유사하게, 운동성 반응은 계에 존재할 수 있는 촉매의 농도를 측정하는 데 사용될 수 있어서, 센서 어레이 평형 상태 측정과 무관하게 시간적 반응을 이룬다. 많은 시간 연속 통계 모델은 안정적이지 않은 상태 센서 반응을 처리하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 최종 판독 및 최종 판독 이전의 반응은 모델로 맞추어져서 기계적 및 측정 에러를 최소화한다.
전체 분석 시스템
본 명세서에서 설명하는 바와 같이, 본 발명의 전체 분석 시스템은 다양한 화학적 또는 물리적 반응 센서 필름을 포함하는 광학 어레이 플랫폼을 포함한다. 이 시스템은 원하는 화학적 또는 물리적 변수에 비례하는 광학 반응을 생성하고, 노이즈, 결합 및 간섭 효과로부터 부수적인 효과 감소를 제공하며, 다변수 상호작용을 보상하고, 테스트 어레이 히스토리를 설명하며, 광학 검출 플랫폼에 대한 센서 어레이 반응을 교정하기 위해 기준 시스템을 제공한다. 이 복합적인 테스트 어레이는 시간-기반 데이터 획득과 결합되어 전체 어레이 반응을 더 향상시킬 수 있는 임시 테스트 분석을 제공할 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 복합적인 어레이 요소는, 각 요소가 어떻게 어레이 성능을 향상시키는지와, 이들 요소의 결합이 어떻게 최적화된 환경 및 생물학적 측정을 생성하는지를 보여준다. 또한, 이 향상된 광학 어레이 플랫폼은 연구소가 아닌 환경에 대해 적합하다는 이점이 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 내부 기준 물질은 센서 어레이의 일체된 부분으로서 포함될 수 있다. 기준 물질은 조명 변동, 센서 요소 품질 및 환경 변수에 의해 야기되는 변동을 소거하기 위해 센서 반응의 정상화를 허용한다. 또한, 본 발명은 이 기술 분야에 알려진 디지털 이미징 기술과 관련되는 특정 문제점에 대한 해결책을 제공한다.
본 발명의 다른 관점에서, 각 센서 요소가 노출되는 샘플 체적은 모세관-흐름-기반 유체 디바이스에 의해 제어되는데, 이는 미러량으로 센서 요소에 샘플 액체의 제어된 체적을 전달하고 투약한다. 이 방식에서, 본 발명의 유체 전달 디바이스는 가역 및 비가역 센서 요소 모두를 갖는 센서 어레이를 효율적으로 구성할 수 있게 한다.
다음 예는 본 발명의 넓은 적용성을 증명하기 위해 포함된다. 다음 예에 개 시되는 기술은 발명가에 의해 발견된 기술을 나타내므로, 실시를 위한 예시적 모드를 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는 본 발명의 관점에서, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 실시예에 많은 변경이 이루어질 수 있으며 동일 또는 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있다는 것을 인식해야 한다.
예 1
채널 및 저장기 기하구조 변수의 함수로서 저장기 충진 시간. 채널 및 저장지 레이아웃이 도 20에 도시되어 있다. 이 디바이스는 도 1에 유사하게 도시된 3개의 층을 포함한다. 상부 커버층(2)은 열 밀봉 가능한 친수성 필름이다. 통풍구(7)(1.5㎜ 직경)가 이 층을 통해 커트된다. 중간 채널층(4)은 컴퓨터 수치 제어형(CNC) 머시닝에 의해 커트된 개방 채널(5) 및 직사각형 채널(즉, 저장기)(8)을 갖는 0.78㎜ 두께 폴리카보네이트 시트(polycarbonate sheet)이다. 하부 샘플러 결합층(6)은 40 Shore A 실리콘 개스킷이며, 기판에 밀봉을 제공한다. 직사각형 개구는 캐스킷을 통해 커트되는 다이이다. 이들 층이 유체 전달 디바이스를 형성하기 위해 라미네이팅될(laminated) 때, 상부 친수성층(2)과 중간 채널층(4) 사이에 채널이 생성된다. 채널층의 직사각형 개구 및 샘플러 결합층은 개방-하부 저장기를 정의하는데, 친수성층을 그 상부 벽으로 한다. 이 어셈블리는 기판에 부착되며, 폐쇄형 저장기가 형성되어 채널을 통해 중앙 샘플 진입 포트에 접속된다.
이 예에서 테스트된 채널 및 저장기 변수가 표 1에 도시되어 있다. 저장기 충진 시간(t/seconds)이 아래의 함수로 표현될 수 있다는 것이 발견되었다.
Figure 112008037411019-pct00008
여기서, L,W 및 D는 각각 채널 길이, 너비, 깊이이며, Dgasket은 개스킷 두께이다. 상수 K는 단일 저장기 구성으로의 단일 채널을 위한 -1.9944이고, 2개의 저장기 구성으로의 단일 채널을 위한 -1.7740이다. 도 21은 실험적 데이터를 사용하여 위의 식에 의해 예측되는 충진 시간의 비교를 도시하고 있다.
Figure 112008037411019-pct00009
이 식에 기초하여, 저장기의 중앙 진입 포트로의 거리가 변하더라도 협소한 시간 범위에서 충진되는 모든 저장기를 허용하는 디바이스를 설계할 수 있다. 바람직하다면, 저장기는 위 식에 따른 채널 변수를 선택함으로써 순차적으로 충진될 수 있다.
예 2
54-저장기 샘플 전달 디바이스가 도 1에 도시되어 있다. 이 다비이스(10)는 예 1에서 설명된 것과 유사한 방법에 의해 4개의 구성요소로부터 조립된다. 채널(5) 깊이 및 너비는 각각 0.33㎜ 및 1.5㎜이다. 저장기(8)의 길이 및 너비는 각각 5.5 및 4㎜이다. 샘플러 결합층(6)은 0.55㎜ 두께의 후방 접착이며 투명한 실리콘 고무 시트로부터 커트된다. 폴리카보네이트 채널층(4)의 두께는 0.78㎜이다. 이들 설계 변수의 선택은 예 1에 도시된 식에 의해 안내된다. 100ppm Basic Blue를 함유하는 2.7ml 샘플 용액이 샘플 진입 포트로 전달되었다. 채널 및 저장기에서의 실시간 흐름이 디지털 영상 카메라를 사용하여 모니터링되었다. 각 저장기에 대한 충진 시간은 기록된 영상 필름으로부터 검색되었다. 6개의 디바이스로부터 얻어지는 모든 54개 저장기에 대한 평균 충진 시간이 도 22에 제공된다. 이 데이터는 디바이스가 협소한 시간 번위에서 복수의 저장기에 액체 샘플을 전달하는 것을 허용한다는 것을 증명한다.
예 3: 물 샘플의 염소 농도 판단
6개의 염소 감지 필름이 얇은 반투명 폴리에틸렌 시트에 배치되었다. 탈이온화 물을 사용하는 희석에 의해 5% NaOCl로부터 준비되는 20㎕ 염소 표준 용액이 각 필름상에 스포팅된다(spotted). 물 샘플은 스포팅된 후 필름 1로부터 제거된다. 청색 컬러은, 물 샘플의 염소가 필름에 고정된 염소 감지 시약과 반응할 때 현상되었다(developed). 이들 6개 필름의 이미지는 Hewlett Packard 스캐너 ScanJet 6300C를 사용하여 캡처되었으며, 도 5에 도시되어 있다. 스캐너로부터 생성된 디지털 파일은 JPEG 양식(67KB)이었다. 컬러 깊이는 255이었다. 픽셀 해상되는 200dpi이다.
디지털 이미지는 Adobe Photoshop? 6을 사용하여 처리되었다. 필름 영역은 Photoshop 소프트웨어 패키지에 의해 제공되는 선택 툴을 사용하여 선택되었다. 각 선택된 영역에 대한 평균 RGB 값이 아래의 표 2에 나열되어 있다. 이미지의 백지 영역에 대한 RGB 값은 Rw, Gw 및 Bw로 지칭되며 역시 표 2에 나열되어 있다.
도 6에 도시된 바와 같이, 아래의 식 2에 정의되는 양은 염소 농도를 정량화하는 데 사용될 수 있다.
Figure 112008037411019-pct00010
Figure 112008037411019-pct00011
예 4: 복수의 센서 영역을 사용하여 알칼리도의 판단
6개의 알칼리도 감지 필름이 유리 슬라이드상에 배치되었다. 이 예를 위해 사용되는 적합한 센서 유형은 공동 계류 중인 특허 출원이자 본 출원과 동일자로 출원된 "Material Compositions for Sensors for determination of Chemical Species at Trace Concentrations and Method of Using Sensors" 및 "Self-Contained Phosphate Sensors and Method for Using Same"에 기재되어 있으며, 본 명세서에서는 반복하지 않을 것이다. 염소 분석과는 달리, 복수의 필름이 단일 워트 샘플의 알칼리도 판단을 위해 사용되었다. 20㎕ 알칼리도 표준 용액이 6개 필름의 각각에 스포팅되었다. 물 샘플은 스포팅 2분 후 필름으로부터 제거되었다. 10개의 알칼리 용액이 측정되었다.
도 7에 도시된 바와 같이, 전체 60개의 노출된 필름의 이미지가 Hewlett Packard 스캐너 ScanJet 6300C를 사용하여 캡쳐되었다. 스캐너로부터 발생된 디지털 파일은 JPEG 양식(48KB)이었다. 컬러 깊이는 255이었다. 650㎚에서 각 노출된 필름의 흡광도는 Ocean Optics USB2000 측광기를 사용하여 측정되었다.
선택된 컬러 영역에 대한 평균 RGB 값이 아래 표 3에 나열되어 있다. 백지 배경의 RGB 값은 각각 239.41, 239.34 및 244.19이다. 다음 양 Ralk가 사용되어 알칼리도를 정량화한다.
Figure 112008037411019-pct00012
Figure 112008037411019-pct00013
Figure 112008037411019-pct00014
도 8에서, 6개 필름의 평균 Ralk 값은 용액 알칼리도의 함수로서 구성된다. 알칼리도 분석을 위한 교정 곡선은 반드시 직선이 아니라는 것을 유의하자. 교정 곡선의 곡률은 현재 컬러 분석 방법으로 인한 것이 아니다. 이는 도 9에 도시된 바와 같이 650㎚에서 측광기를 사용하여 측정되는 흡광도에 대한 Ralk의 선형 상관에 의해 지지된다.
예 5: 디지털 카메라를 사용하는 알칼리도의 판단 -- 내부 기준 영역에 대한 정상화
전체 60개의 필름의 이미지가 Sony DSC 디지털 카메라를 사용하여 캡처되었다. 이 카메라는 자동 모드로 설정되었는데, 백색 균형, 초점 및 개구가 자동적으로 조절되었다. 유리 슬라이드는 40-Watt 데스크 램프 부근에 배치되었다.
선택된 컬러 영역에 대한 평균 RGB 값이 아래 표 4에 나열되어 있다. 디지털 스캐너에 의해 캡처되는 이미지와는 달리, 이를 수정하기 위해, 각 플름 부근의 백지 배경의 RGB 값이 취해진다. 식 3의 백색 배경에 대한 단일 RGB 값 세트를 사용하는 대신에, 각 컬러 필름은 RwGwBw 값 세트를 가지며, 이는 아래 표 4에 나열되어 있다. 교정 곡선이 도 10에 도시되어 있다.
Figure 112008037411019-pct00015
Figure 112008037411019-pct00016
이 예의 이미지는 예 2의 이미지가 취해지고 대략 36시간 후에 캡처되었다. 디지털 카메라 결과를 스캐너를 사용하여 얻어진 것과 비교하기 위해, 카메라 이미지가 취해질 때 동시에 Canon N650U 스캐너를 사용하여 다른 이미지가 준비되었다. Sony 디지털 카메라로부터의 청색 세기에 대한 Canon 스캐너로부터의 상대적 청색 세기의 상관이 도 11에 도시되어 있다. 도 11에 도시된 결과는, 카메라가 센서 이미지를 캡처하는 데 이용되는 경우에 내부 컬러 기준에 대한 정상화가 균일하지 않은 조명에 의해 야기되는 에러를 효율적으로 소거할 수 있다는 것을 나타낸다.
예 6: 다변수 교정에 의한 pH 판단
pH 감지 필름은 폴리카보네이트 시트상에 배치되었다. 이 필름은 pH 표시자 염료 브로모티몰(bromothymol) Blue 및 기타 첨가제를 함유한다. 이 예에서 사용되는 pH 표준 용액은 소듐 탄산염(sodium carbonate) 및 유황산(sulfuric acid) 용액으로부터 준비되었다. 2개의 pH 완충제(NIST 표준에 대한 Fisher Scientific, 추적 가능한 7.00 및 10.00)에 대해 교정되는 유리 전극이 표준 용액에 대한 pH 값을 측정하기 위해 사용되었다. 수소 이온 동작 계수 및 액체 접합 전위에 대한 이온 세기 효과에 대한 수정은 이루어지지 않았다. 알칼리도는 0.2 N 유황 산 용액에 대한 적정(titration)에 의해 측정되었다.
pH 표준 용액의 40 ㎕ 약수(aliquot)가 필름상에 스포팅되었다. 이 샘플은 2분 후에 제거되었으며, 스포팅된 영역은 적당한 공기 유입에 의해 건조된다. 노출 이전 및 노출 이후의 필름의 디지털 이미지는 300 dpi 공간 해상도로 48-비트 컬러 모드로 Canon LiDE 80 스캐너를 사용하여 캡처되었다. 이미지 파일은 압축되지 않은 TIFF 포맷으로 저장되었다. 파일로부터 RGB 값을 검색하기 위해 포토샵 CS가 사용되었다. 아래 표 5에 나열된 RGB 값은 스포팅된 영역을 중심으로 1000-픽셀 스퀘어에 거쳐 평균화되었다. 다음 양 RpH는 샘플 pH를 정량화하기 위해 센서 반응으로서 선택된다.
Figure 112008037411019-pct00017
Figure 112008037411019-pct00018
센서 반응은 도 12의 샘플 pH 및 알칼리도의 함수로서 구성된다. 도 12로부터 명백한 바와 같이, 센서 반응은 이전 섹션에서 설명한 바와 같이 샘플 pH 및 알칼리도 모두의 함수이다. 실험적 pH 값은 0.09 pH 단위(평균 절대 편차) 내의 다음 2-변수 교정 식으로 맞춰질 수 있다는 것이 발견되었다.
Figure 112008037411019-pct00019
변수 a0 내지 a5에 적합한 값들이 아래 표 6에 나열되어 있다. 위 식으로부터 계산되는 pH 값은 표 6의 실험적 값과 비교된다.
Figure 112008037411019-pct00020
예 7: 노이즈 감소
여러 고체 센서 필름은, 폴리머 용액으로부터 준비되는 센서 필름 정규화(formulation)의 용해되지 않는 시약에 의해 야기되는 결함을 가지고 제조되어 왔다. 일부 결함은 필름 내에 먼지 입자의 침입과 같은 필름 준비 단계에서 도입되는 것이다. 외부 물질은 샘플 매트릭스로의 노출 동안 필름 상에 배치될 수 있다. 디지털 이미지는 각 센서 영역에 걸쳐 컬러 세기 분포에 대한 매우 높은 공간 해상도를 제공한다. 이 공간 정보는 노이즈 감소를 위해 이용될 수 있다. 다양한 데이터 분석 톨이 사용되어 필름 결함에 의해 초래되는 에러를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이 예는 결합 영역으로부터 판독을 거절하는 간단한 통계적 방안을 증명한다.
예 6으로부터 취해지는 pH 센서 스폿의 확대된 컬러 이미지가 도 13에 도시되어 있다. 이 이미지에서 참조번호 130으로 표시된 먼지 입자를 볼 수 있다. 이 먼지 입자를 함유하는 40-픽셀 수평 라인에 대한 RGB 값이 도 14에 도시되어 있다. 예 6에서, 전체 센서 영역에 걸쳐 평균화되는 RGB 값은 센서 반응을 계산하는 데 사용된다. 간단히 하기 위해, 노이즈 감소 방법을 증명하기 위해 이 예에서는 1차원 데이터를 사용한다. 첫 번째로, R, G 및 B로 각각 설정되는 이 데이터의 평균 및 표준 편차를 계산한다. 그 후, 세트에 대한 표준 편차의 사전 설정된 곱보다 큰 설정 평균으로부터의 편차를 갖는 포인트를 거절한다. 최종적으로, 평균 및 표준 편차가 먼지 영역을 배제하는 픽셀로부터 계산된다.
픽셀 그룹을 거절하기 위해 유사한 계산이 사용될 수 있다. 첫 번째로, 전체 센서 영역에 대한 표준 편차를 계산한다. 그 후, 각 수평 픽셀 라인을 따르는 각 픽셀을 중심으로 더 작은 영역(이 예에 있어서는 6-픽셀 원이 선택됨) 내의 표준 편차를 계산한다. 도 15는 이들 계산으로부터의 결과를 도시하고 있다. 40번째 픽셀을 중심으로 하는 영역이 거절되어야 함은 명백하다.
도 16은 칼슘 센서 필름에 대한 교정 곡선을 도시하고 있다. 이 필름은 폴리머 용액으로부터 준비되었는데, 이는 칼슘 반응성 염료를 함유한다. 이 필름은 필름 애플리케이터를 사용하여 폴리카보네이트 시트상에 존비되었다. 필름이 건조할 때, 일부 염료는 전체 필름에 거쳐 무작위로 분포되는 작은 어두운 영역을 형성하기 위해 집합되며, 육안으로는 거의 보이지 않는다. 노출된 필름의 디지털 이미지는 300 pdi공간 해상도로 16-비트 컬러 모드의 Canon LiPE 80 스캐너를 사용하여 스캐닝되었다. pH 교정을 위해 사용된 것과 동일한 식이 센서 반응을 계산하기 위해 사용되었다. 전술한 데이터 필터링 방법(2x 표준 편차)이 염료 집합으로부터의 데이터 포인트에 대해 사용되었다. 일반적으로, 2700 픽셀 영역에서 90 내지 145 픽셀이 거절된다. 교정의 R-형상 값은 0.9930인데, 이는 Photoshop CS를 사용하여 검색되는 필터링되지 않은 RGB 값으로 얻어지는 0.9886에 비교할 때 현저히 향상된다.
예 8. 운동성 반응
몰리드베이트(molydbate) 감지 시약을 함유하는 폴리머 용액이 준비되었다. 폴리머 용액은 필름 애플리케이터를 사용하여 폴리카보네이트 시트상에 배치되었다. 폴리카보네이트 기판은 20×80㎜ 스트립으로 절단되었다. 각 스트립상의 센서 필름의 벌크가 절단되고 제거되었는데, 이는 스트립상 6×6㎜ 센서 스폿만을 남겼다. 유체 어셈블리를 형성하기 위해 6×6 스폿을 덮도록, 유리 슬라이드 및 이중-측면형 테이프를 사용하여 200㎛ 깊이, 6.5㎜ 너비 채널이 구성되었다. 이 어셈블리, Canon LiPE 80 스캐너, 및 10ppm 몰리드베이트 표준 용액이 온도 제어 공간에 배치되었다. 대략 한 시단 동안의 평형 상태 후, 샘플 용액이 모세관 동작에 의해 채널을 통해 센서 필름으로 도입되었다. 센서 필름의 이미지는 아래 표 7에 도시된 시간 간격으로 획득되었다. 이미지는 도 18에 도시된 25.3℃에서 얻어진다.
이 예에서, 센서 반응에 대한 데이터 분석의 중요성을 증명하려 하는데, 이는 본 발명에 개시된 복수의 분석대상물의 동시적 판단을 위한 시스템적 방법의 중요한 부분이다.
노출되지 않는 필름의 초기 센서 반응은 온도의 함수라는 것이 발견되었다. 편의를 위해, 몰리드베이트 농도를 정량화하기 위해 아래 비율을 계산하여 노출 후의 센서 반응을 정상화한다.
Figure 112008037411019-pct00021
Figure 112008037411019-pct00022
이 양은 도 17에서 시간의 함수로서 구성된다. 많은 화학 센서 반응과는 달리, 위에서 정의된 센서 반응은 정체 상태(plateau)에 도달하지 않는다. 이는 시간에 따라 선형적으로 계속 증가된다. 각 온도에 대한 최종 4개의 포인트의 선형 적합성이 도 19에 도시되어 있다.
이 안정되지 않은 필름 반응으로부터 단일 판독을 취하는 것은 큰 에러를 초래할 수 있다. 이 종류의 센서 반응에 있어서, 분석대상물 농도를 정량화하기 위해 운동성 측정으로부터 유도되는 양을 사용하려 한다. 도 17에 도시된 선형 곡선의 구분선은 온도의 선형 함수이다. 따라서, 여러 노출 횟수의 온도 및 센서 반응이 독립적인 변수인 다변수-교정 식이 이 종류의 센서에 대해 적합하다.
당업자는 이 예에서 제공되는 운동성 데이터를 해석하기 위해 많은 통계적 및 수학적 모델이 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 이 방법은 Kalman 필터링, 최소 스퀘어 피팅(least square fitting), 및 기타 시간 연속 예측 툴을 포함하며, 이는 분석 화학 문헌에 상세히 기재되어 있다.
예 9: 샘플-체적 제어형 센서 어레이
8개의 마그네슘 감지 센서 필름이 127.8 x 85.0㎜ 폴리카보네이트 시트상에 스크린 인쇄되었다. 예 2에 기재된 것과 유사한 샘플 전달 디바이스는 둘러싸인 채널 및 저장기를 형성하기 위해 폴리카보네이트 시트 상부에 배치되었다. 센서 필름은 4㎜ 길이, 4㎜ 너비 및 대략 0.01 두께이다.
저장기는 5.25㎜ 길이, 5.25 너비 및 1.6㎜ 깊이이다. 저장기의 체적은 44.1㎕이다. 샘플이 중앙 진입 포트로 도입될 때, 보세관 힘은 샘플이 저장기를 충진하게 한다. 이 전달 디바이스는 센서 어레이에 대한 제척 제어형 샘플 분호 수단을 제공한다.
주문 구성형 4×4 LED/포토다이오드 어레이 검출기가 사용되어 센서 필름 반응을 모니터링한다. LED는 최대 467, 530 및 634㎚의 방사를 갖는다. LED 및 포토다이오드는 2개의 분리된 인쇄 회로 기판상에 고정되었다. 인쇄 회로 기판은 인클로저(enclosure) 내부에 평행하게 유지되며, 여기서 센서 어레이 어셈블 리가 삽입되어 LED/포토다이오드 어레이와 정렬된다.
첫 번째로, 3.0ml 12 내지 100 ppm 마그네슘을 함유하는 물 샘플이 샘플 진입 포트에 도입되었다. 샘플 도입 3분 후에 530㎚(G) 및 634(R)의 센서 흡광도가 측정되었다. 비율 G/R은 샘플의 마그네슘 농도에 대해 선형임이 발견되었다. 교정 곡선이 도 23에 도시되어 있다.
또한, 유체 샘플의 제어된 체적을 센서 어레이에 전달하는 샘플링 방법 및 시스템을 개시한다. 본 발명의 한 응용은 액체 샘플의 제어된 체적을 광학 디스크상의 센서 어레이에 전달하는 수단을 제공하는 것이다. 광학 디스크상의 센서 어레이를 제조하는 방법은 여러 종래 특허 출원에 개시되어 있는데, 예를 들어, 미국 특허 출원 2005/0112358, 미국 특허 출원 2005/0111000, 미국 특허 출원 2005/0111001 및 미국 특허 출원 2005/0111328에 개시되어 있으며, 본 명세서에서 이들을 참조한다.
본 발명의 실시예에 따라, 액체 샘플링 시스템이 기판상에 위치되는 화학적 감지 센서 영역 어레이 부근에 위치되는 제거 가능한 샘플링 구조로 이루어지는 샘플링 시스템 및 방법을 제공한다. 제어 가능한 샘플링 구조는 샘플링 시스템으로 도입되는 샘플 액체와 개별적으로 상호작용하기 위한 각 센서 영역을 허용한다.
도 24는 복수의 센서 영역(244)을 갖는 기판(242)에 탈착 가능하게 장착되는 소프트 물질 샘플링층(241)을 포함하는 예시적 샘플링 시스템(240)을 도시하고 있다. 센서 영역(244)은 기판(242)과 일체로 형성되거나 층(241)의 하부면상에 배치될 수 있다. 층(241)은 가령 가역 접착제에 의해 기판(242)에 장착될 수 있다. 예시적 샘플링 시스템(240) 및 센서 영역(244)이 각 저장기의 샘플 액체의 제어된 체적에 노출되었다.
도 25는 기판(242) 및 부착된 저장기(262)의 수직 침수(vertical dipping)의 문헌적 개념을 도시하고 있다. 도 25에 도시된 바와 같이, 기판/저장기 구조는 각 저장기(262)를 샘플 유체 체적으로 충진하기 위해 샘플 유체(260)에 침수된다. 다음으로, (상향 화살표로 표시된 바와 같이) 기판(242)이 액체(260)로부터 제거될 때, 샘플 체적의 제어된 부분은 저장기 벽의 표면 장력에 의해 각 저장기에 유지되며, 기판(242)이 제거될 때 저장기(262)가 유체(260) 표면에 실질적으로 수직이더라도 그러하다. 이 실시예에서, 저장기(262)는 전술한 기판(242)에 접착되는 부착된 저장기-형성 샘플링 층(도시 생략)으로 형성될 수 있다.
도 27에 가장 잘 도시된 바와 같이, 본 발명은 광학 디스크(281)상에 위치된 센서 어레이에 제어된 체적의 액체 샘플을 전달하는 수단을 제공하는 것도 고려한다. DVD, CD, 슈퍼-오디오 CD, 더블-레이어, 블루-레이 디스크 및/또는 다른 종류의 기판으로의 유체 전달을 증명하기 위해, 도 27에 도시된 샘플러 디바이스를 제조하였다. 여기서, 기판이 복수의 센서 영역(244)을 포함하는 DVD 디스크(281)인 개념이 도시되어 있다. 이 디바이스는 각 센서 영역(244)의 상부의 개별적인 개방 또는 부분적 폐쇄 저장기(262)의 사용을 도시하고 있다. 그러므로 예시적 샘플이 시스템은 센서 영역과 디스트(281)의 중간에 위치되는 유체 진입 포트(12)를 갖는 디스크 케이스(282)에 포함되는 DVD 디스크(281)의 형태를 취한다.
도 27에 도시된 바와 같이, DVD, CD, 슈퍼-오디오 CD, 더블-레이어, 블루-레이 디스크 등과 같은 센서 광학 디스크가 보석(가령, 디스크) 케이스(282)에 포함된다. 광학 디스크(281)는 도 1에 따른 탈착 가능한 샘플층으로 조립된다. 또한, 디스크 케이스(282)는 측정 이전에 디스크로부터 잔여 물을 제거하도록 기능하는 블로팅층(a blotting layer)을 포함한다. 이 블로팅층은 기판과의 접촉을 통해 물을 흡수할 수 있는 임의의 다공성 물질로 구성될 수 있다.
도 26은 유체 진입 포트(12)로부터 복수의 유체 채널(5)에 의해 유도되는 복수의 센서 영역(244)으로 유체 샘플을 도입하는 예시적 트리-형 구조를 도시하고 있다. 당업자는 많은 상이한 방법이 샘플링 시스템을 통해 유체를 이동시키는 데 사용될 수 있다는 것을 이해할 수 있는데, 전기-삼투성(electro-osmotic) 흐름, 모세관력, 전기-웨팅(electro-wetting)(전기모세관 압력은 모세관을 한정된 절연 액체와 공유하는 도전 액체에 의해 생성됨), 열-모세관 펌핑(모세관의 온도 기울기를 포함함), 자기장, 표면 유도 흐름(모세관의 표면 장력, 화학적으로 수정되는 표면), 전기화학 제어(밸핑용 산화-환원 반응-활성 계면 활성제(redox-active surfactants for valving), 기계적 수단(주사기(syringe), 압력 개시력), 구심력(스피닝(spinning) 액체를 포함함) 및 표면 에너지 기울기 및/또는 그 조합을 포함한다.
본 발명은 분석의 반사, 전송, 방사 및/또는 분사 모드에서의 동작을 위해 적응된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 상이한 종류의 센서 어레이에 적용될 수 있으며 계단식으로 또는 연속적인 모드로 동작될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 계단식 모드에서, 센서 어레이 동작 및 판독은 센서 요소가 샘플 액체로 노출되기 전 및 후 또는 후에만 수행될 수 있다. 연속 모드에서, 센서 어레이 동작 및 판독은 액체 노출 동안 수행될 수 있다. 상이한 모드의 동작을 수용하기 위해, 샘플링 층 구조가 측정이 일어나기 전에 기판으로부터 제거될 수 있으며, 또는 측정 프로세스 동안 기판이 그대로 유지될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 전체 분석 시스템은 광학 어레이 플랫폼을 포함하는데, 이는 물-팽창 가능한 필름 또는/ 및 물-용해 가능한 필름 또는/ 및 물-여과 가능한(leachable) 필름의 형태로 다양한 화학적 또는 물리적 반응성 센서 물질을 포함한다. 이 시스템은 원하는 화학적 또는 물리적 변수에 비례하는 광학 반응을 생성하고, 노이즈, 결함 및 간섭 효과로부터 부수적 효과 감소를 제공하며, 다변수 상호작용을 보상하고, 테스트 어레이 히스토리를 설명하며, 광학 검출 플랫폼에 대한 센서 어레이 반응을 교정하는 기준 시스템을 제공한다. 이 복합적인 테스트 어레이는 시간-기반 데이터 획득과 결합되어 전체 어레이 반응을 더 향상시킬 수 있는 임시 테스트 분석을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 어레이 요소는 각 요소가 어떻게 어레이 성능을 향상시키고 이들 요소의 조합이 어떻게 사용되어 최적화 환경 및 생물학 측정을 생성하는 지를 보여준다. 또한, 이 향상된 광학 어레이 플랫폼은 연구실이 아닌 환경에 적합하다는 이점이 있다.
본 발명의 다른 관점은 각 센서 요소 또는 필름이 제어되는 샘플 체적에 노출된다. 2개의 상이한 유체 전달 시스템이 본 명세서에 개시되어 샘플 액체와 센서 요소 사이의 화학 반응에 영향을 주도록 요구되는 센서 요소에 샘플 액체를 전달 및 투약한다. 아래에 설명되는 2개의 전달 시스템은 모세관-흐름-유체-기반 전달 디바이스이고 침수-셀 기반 유체 전달 디바이스이다. 본 발명의 유체 전달 디바이스 모두는 전술한 센서 요소를 구성하는 테스트 어레이 카드와 조합될 수 있다.
본 발명의 다른 관점은 각 센서 요소가 제어되는 샘플 체적에 노출되는데, 센서 요소는 물-팽창 가능한 필름 또는/ 및 물-용해 가능한 필름 또는/및 물-여과 가능한 필름의 형태이다. 제어되는 샘플 체적으로 인해, 물과 센서 요소와의 상호작용에 따라 광학 신호의 생성을 책임지는 필름의 화학적 시약은 샘플 체적에 머무르고, 정확한 신호 측정을 제공한다.
테스트 어레이 카드
도 28은 단일-용도 또는 처분 가능한 테스트 어레이 카드(9)를 도시하고 있는데, 디스크 또는 기판으로서도 지칭되며, 본 발명의 실시예에 따른 다양한 화학적 또는 물리적 반응 센서 필름(3)를 포함한다. 센서 필름(3)은, 분리물 소거의 사용 또는 개별 필름 반응의 통계적인 프로세싱을 통해 센서 반응의 원하는 충실도에 의존하여, 화학적 또는 물리적으로 유사한 하나 이상의 필름 세트로 그룹화될 수 있다.
유체 전달 디바이스
도 29는 로케이팅 홀(locating holes, 1)을 사용하여 테스트 어레이 카드(9)에 대해 정렬되고 조립될 수 있는 유체 전달 디바이스(10)를 도시하고 있다. 전달 디바이스(10)는, 저장기(8)로의 진입 포트(12) 외부로 조사되는 채널(5)을 통해 저장기(8) 어레이로 진입 포트(12)에 주입되는 액체 샘플의 제어된 양을 미터량으로 전달하여, 샘플 유체와 셀에 연결되는 센서 요소(3) 사이의 화학적 반응에 영향을 준다. 또한, 유체 전달 디바이스는 저장기의 4개의 측벽과 천정과, 하부를 제공하는 테스트 어레이 카드(9)를 제공한다. 저장기의 천정은 원형 통풍구(7)를 갖는 필름을 포함하는데, 이는 저장기가 샘플 액체로 충진될 때 저장기 외부로 공기를 배출한다. 통풍구 재료, 직경 및 깊이는 저장기(8)의 벽의 제어되는 크기 내의 유효 공기 배출 및 샘플 액체 오염을 조정한다. 원통형 통풍구(7)의 소수성 벽은 저장기 내의 오염된 샘플 유체를 유지하는 데 중요하며, 유체-전달 디바이스가 0도의 절대 레벨로부터 다소 이탈될 수 있는 통상적인 벤치-톱(bench-top) 표면상에 측정을 수행하게 하는 수형 평면에 대한 틸트(a tilt)가 되는 경우에도 그러하다.
다시 도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예에 따라 구성되는 예시적 유체 전달 디바이스는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 4개의 구성 요소를 포함하는데, 즉, 전달 디바이스의 구성요소에 결합하는 데 적용되며 주입되는 샘플 유체에 대한 유지 및 억제 벽을 효과적으로 생성하는 접착제 또는 기타 공통 폴리머 용접 방법을 사용하는 O-링과, 채널(5) 상부의 공기 통풍구(7) 및 웰(wells) 또는 저장기(8)를 생성하기 위해 저장기(8)의 천정 및 천정으로부터 제거되는 물질을 생성하도록 코팅, 화학 처리, 표면 수정 등에 의해 수정된 친수성 하부면을 갖는 소수성 플라스틱 물질(가령, 폴리프로필린(polypropylene), 배향된 폴리프로필린(oriented polypropylene), 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate) 등)로부터 제조되는 커버 밀봉 필름(2)과, 유체 채널 플레이트(4)의 상부 표면 평면상의 판으로 절단되는 얇은 홈 또는 채널(5)에 의해 진압 포트(12)에 접속되는 웰 또는 저장기(8)의 측벽을 생성하는 여러 관통-두께(through-thickness) 개구를 갖는 유체 채널 플레이트(4)와, 센서 어레이 판(도시 생략)에 유체 채널판(4)의 하부면을 부착하도록 구성되는 결합층(6) - 이 결합층 구성은 스크린-인쇄 가능한 접착체, 이중-코팅된 접착제 테이프 또는 유체 채널 판(4)의 하부 또는 테스트 어레이 카드(9)의 자유 상부표면에 높은 습윤 가능성인 특징을 가지는 소프트 실리콘 시트임 -을 포함한다.
본 발명의 다른 관점은, 유체 전달 디바이스의 구성요소, 가령, 일 실시예에서는 유체 전달 디바이스의 다른 구성요소에 결합하기 위해 이중-코팅 접착제 테이프 또는 스크린-프린트 접착제로 구성되는 결합 필름(6) 및 O-링(11)은 센서 요소의 반응과의 중요하지 않은 화학적 간섭을 제시해야 한다. 통상적으로 이러한 애플리케이션에서 접착제는 아크릴레이트-기반(acrylate-based) 접착제 부류에 속한다. 화학적 간섭을 최소화하기 위해 접착제 시스템의 조심스런 스크린이 바람직하다.
유체 전달 디바이스의 다른 실시예에서, O-링은 중심부에서 소수성이며 외측 직경을 향해 친수성인 부분적인 흡광 물질이다. 이는 다공성 물질에 의해 흡수되는 수평면에 대한 유체 전달 디바이스의 튕김(splash) 또는 기울어짐(tilt)으로 인해 상부 위에 흐르는 진입 포트로 주입되는 임의의 초과 물을 허용한다. 이는 커버 밀봉 필름(2)의 상부에 흐르는 임의의 초과 주입된 샘플 유체를 최소화하여, 표면 통풍구(7)로부터 복수의 저장기에 증가되고 제어되지 않은 샘플 유체의 도입하게 하여, 표면 루트로부터 및 통풍구(7) 아래의 하나 이상의 저장기로부터의 반응된 샘플 유체의 잔여물을 통해 가능한 교차-오염을 최소화한다.
테스트 어레이 플랫폼의 일 실시예에서, 유체 전달 디바이스는 측정 동안 테스트 어레이와 조합된다. 이 실시예 내에서, 유체 샘플의 몸체는 측정 동안 센서 요소와 상호작용하는 샘플 유체의 저장기에 존재하도록 허용되는데, 즉, 측정은 반응이 평형 상태를 향해 발생 또는 진행함에 따라 "습윤하게(wet)"수행된다.
테스트 어레이 카드가 측정 동안 유체 전달 디바이스와 결합되는 테스트 어레이 플랫폼의 전술한 실시예에서, 커버 밀봉 필름은 투과 물질을 포함하여 관심 대상인 파장 범위의 광원의 최소 세기가 이 층에 의해 흡수될 수 있는데, 빛이 센서 요소에 입사되며 이 구성요소의 두께를 통해 전송될 필요가 있는 것을 가정한다.
이제 도 30a-c를 참조하면, 유체 샘플링 디바이스는 테스트 어레이 카드(9)에 부착되는 유체 채널 판(4)을 포함할 수 있는데, 여기서 커버층(2)은 저장기(8)의 천정부 및 통풍구(7)를 형성하고, O-링(11)에 의해 밀봉되는 진입 포트(12)와 교류하는 유체 채널(5)을 형성한다(도 30a). 이와 달리, 도 30b-c에 가장 잘 도시되 바와 같이, 조합된 유체 채널 테스트 어레이(13)는 저장기(8) 내에 배치되는 센서 요소(3)를 포함하거나 센서 요소(3)가 커버층(2)의 하부면에 배치될 수 있다(도 30c).
센서 요소(3)는 유체-전달 시스템으로 통합될 수 있으며, 조합된 유체 채널 어레이(13)는 저장기의 4개의 벽을 형성하는 분리된 유체 채널 판(4)의 관통-두께 개구 대신에 복수의 웰(8)을 포함하도록 수정될 수 있다. 또한, 이러한 실시예는 분리된 테스트 어레이 카드(9)가 더 이상 존재하지 않으므로 결합층(6)에 대한 필요성을 없앤다. 이러한 실시예의 장점은 테스트 어레이 플랫폼에 대해 조립될 구성 요소의 전체 개수를 일반적으로 3개의 구성 요소로 제한한다는 장점을 지니는데, 즉, O-링(11), 커버 밀봉 필름(2) 및 샘플 유체를 함유하는 웰을 포함하는 수정된 유체-채널 판(13)이 그것이다. 이러한 실시예 내에서, 센서 요소는 샘플 유체의 하부(즉, 저장기 내)가 아닌 상부(즉, 커버층(2)의 하부면)에 배치될 수 있는데, 이는 본 명세서에서 설명되는 다른 실시예에 관한 경우이다.
테스트 어레이 플랫폼의 또 다른 실시예에서, 상부측의 O-링 형상을 포함하도록 설계되는 몰딩된 판은 커버 필름(2)을 대체한다. O-링/커버 판 조합은 모든 통풍 특징 및 필름의 친수성 하부면을 보유한다. 이 실시예는 제조 효율을 증가시키기 위해 조립될 구성요소를 2로 감소시킬 수 있게 한다.
전체 분석 시스템의 다른 실시예에서, 유체 전달 디바이스(10)는 테스트 어레이 카드(9)로부터 탈착 가능하다. 이 실시예에서, 테스트 어레이 카드(9)는 센서 요소(3)의 표면에 샘플 유체 방울이 남아 있지 않는 한도로 건조된다. 그러므로, 테스트는 추가 흡수 단계로 구성되는데, 여기서 저장기가 충진되고 센서 요소가 반응할 충분한 시간이 허용된 후, 유체 전달 디바이스는 테스트 어레이 카드로부터 분리되어 또한 샘플 유체가 필 인터페이스를 따라 저장기로부터 전달되게 한다. 센서 요소 표면상의 잔여 물 방울은 테스트 어레이 카드가 센서 요소 반응의 측정 동안 검출 디바이스로 도입되기 이전에 흡수성 시트를 사용하여 흡수되는 것이 바람직하다. 이 실시예의 특징은, 흡수성 물질이 제어된 범위의 표면 특성, 즉, 흡수율 및 액체 용량을 포함하는 위킹(wicking) 특성을 가져서 신속한 유체 제거의 결과로서 센서 요소의 표면에서 바람직하지 못한 변형을 생성하지 않고 센서 요소의 표면으로부터 샘플 유체를 효율적으로 제거할 것이라는 점이다. 본 명세서에 개시된 침수-셀-기반 유체 전달 시스템은 탈착 가능한 유체-전달 시스템 실시예로서 지칭될 수도 있다.
친수성-코팅된 소수성 커버 필름/판
폴리(에틸렌) 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리스타이렌, 폴리(메틸) 메타크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, ABS 등과 같은 대부분의 공통 플라스틱은 대략 60°내지 110°범위의 물과의 접촉 각을 갖는다. 이 실시예에서, 본 발명은 유체 채널과 접촉하는 친수성 표면과 채널 저장기 구조의 천정을 형성하는 연속적 단일 판의 2개를 연결하는 샘플 저장기의 조합을 포함한다. 채널의 2개의 측벽, 채널 바닥 및 저장기의 4개의 측벽은 대략 65-90°접촉각을 갖는 통상적인 플라스틱의 일반적인 표면이다. 이들 벽으로부터의 접촉 각의 조합은 요구되는 모세관력을 제공하지 않고 액체 도입 영역으로부터 채널을 통해 저장기로 유체 흐름을 구동한다. 커버 필름/판의 친수성 표면의 중요성은, 채널 및 저장기 구성을 확대시키고 유지 영역으로부터 채널로 유체 샘플을 유도하는 것을 도우며, 채널을 통해 저장기를 향한 흐름을 추진시키고, 이어서 천정을 따라 채널로부터 저장기로의 전이를 돕는다는 것이다. 이 유체는 신속하게 유도되어 천정을 따라 누적되며 저장기 벽의 모서리를 따라 중력 및 모세관력의 도움으로 저장기로 유도된다. 커버 필름/판의 이 표면의 친수성은 바람직하게는 대략 30도 보다 낮은 접촉 각, 더 바람직하게는 대략 20도보다 낮은 접촉각을 요구하여 정량화된다. 통상적으로, 플라스틱 물질을 엔지니어링하는 것은 30도 이하의 접촉 각을 갖지 않는다. 그러므로, 이 특성을 극복하기 위해, 친수성 커버 필름/판의 하부면은 표면 물리적 수정, 표면 화학적 처리, 표면 코팅 또는 표면 극성-향상 방법에 의해 친수성 표면으로 수정되는 것이 바람직하다.
도 1에 도시된 친수성 코팅된 커버 필름(2)은 ARFlow?90128로서 Adhesives Research Inc.로부터 얻어지는 것이 바람직하다. 이 필름은 후방 필름의 한측에 인가되는 친수성 코팅의 혼합물의 접착제 성분을 포함함으로써 유체 채널 판(4)에 용이한 조립을 제공하는 것이 유리하다. 후방 필름은 필름 압출, 불려진 필름 또는 필름 코팅에 의해 형성되는 다양한 필름일 수 있다. 그러나, 대략 90-110도 범위의 접촉 각을 포함하는 폴리프로필렌과 같은 높은 접촉 각을 갖는 필름을 갖는 것이 유리하다. 일반적으로 말해, 접촉 각이 클수록, 통풍 크기의 변동 또는 폴리머 필름의 표면 특성의 변동 제조 또는 유체가 흩어지거나 저장기에 과다 투약되는 것을 방지하는 측정 동안 테스트 어레이 시스템에 대한 틸트 입사로 인해 저장기의 물이 통풍구로부터 새어나오는 것을 방지하는 유체 전달 디바이스 기능이 더 우수하다.
다시 도 1에 도시된 실시예를 참조하면, 커버 필름 코팅은 ARFlow? 90128 필름으로서 Adhesives Research로부터 입수 가능한 종류의 친수성 및 접착성 활성 성분이다. 이 실시예에서, 커버 필름/판을 유체 채널 판을 이용하여 조립하기 위해 추가 결합 물질이 요구되지 않는다. 유체 디바이스를 구성하는 구성 요소에 친수성 및 접착제 특성을 결합하는 친수성/접착성 코팅된 커버 필름을 사용하는 것이 편리하지만, 일부 실시예에서는 커버 필름을 O-링 형상 판으로 대체하는 전술한 커버 판 실시예에서 특히 추가 단계를 사용하여 친수성 표면을 구성하는 것이 바람직할 수 있다. 이와 관련하여, 폴리머 표면, 막 및 필터의 표면을 친수화하기 위해 폴리비닐 파이롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)이 이 기술 분야에서 광범위하게 사용되어 왔다.
이전 예에서와 같이, 다음 예는 본 발명의 넓은 적용성을 증명하기 위해 포함되는 예이다. 이하의 예에 개시된 기술은 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내는 것이므로 그 실시를 위한 예시적 모드를 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 본 발명의 관점에서, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 실시예에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며 여전히 동일 또는 유사한 결과를 얻는다는 것을 당업자는 인식해야 한다.
예 10
실리콘 해제 필름으로 한 측면에 코팅된 폴리에틸렌 필름을 40℃로 밤새 폴리비닐 파이롤리돈(PVP) 용액 1%에 담갔다. 열은 PVP가 폴리머 필름에 본딩되는 것을 촉진하며, 표면을 친수성으로 만든다. 이 코팅된 필름은 도 1의 커버 필름(2)의 위치에 사용되었다. 유체 채널 판(4)은 3M-스프레이 접착제를 사용하여 분무하였고, PVP 코팅된 필름을 이 판에 라미네이팅하였으며, 도 1의 다른 요소를 사용하여 유체 커버를 포함하는 테스트 어레이 시스템을 제조하였다. 친수성 흐름을 위한 PVP 코팅된 폴리머 필름을 사용하는 테스트 어레이 시스템의 셀의 충진 프로파일(44)이 도 33에 도시되어 있는데, 630㎚ 파장으로 동일한 수의 LED-PD 쌍을 사용하여 측정되는 Acid 청색 80 염료를 사용한다.
도 33에 도시된 프로파일은, 샘플이 셀이 완전히 충진될 때(~0.2의 흡광도를 제시함)의 지점에 주입되기 전(셀에 샘플이 존재하지 않음)에 한 시각으로부터 6초 시간 간격으로 수집되는 흡광도 측정을 구성한다. 이 프로파일은 채널에 의해 연결되지 않거나 PVP 용액과 효과적으로 코팅하지 않는 PVP 코팅 필름의 영역에 존재하는 흡광도의 증가를 보여준다.
커버 필름/판은 본 명세서에서 설명되는 여러 실시예에 대한 센서 시스템의 광 경로에 직접적으로 존재하므로, 투명 필름/판용으로 적합한 플라스틱이 선택된다. 그러나, 탈착 가능한 유체 디바이스의 다른 실시예 중 하나에서, 반투명 또는 불투명 필름/판을 형성하는 폴리머 또한 고려될 수 있다.
예 11
도 31a-d에 도시된 바와 같이, 조립된 샘플러의 동작 운동성의 동적 흡광 이미징은 물 샘플을 사용하여 조립된 샘플러의 충진의 상이한 스테이지에서 도시된다. 여기서, 동적 흡광 이미징은 조립된 샘플러의 동작 운동성을 평가하도록 수행되었다. 이들 측정에서, 건조한 조립된 샘플러의 도 31a의 이미지가 기준으로 취해졌으며, 도 31b0d에 도시된 이미지는 샘플러의 충진의 상이한 스테이지로 각각 취해졌다. 이 평가에서, 개별 센서 요소의 성능이 동시에 평가된다.
예 12
도 32a-c에 도시된 바와 같이, 동적 흡광도 이미징은 제어된 시약의 여과를 제어된 샘플 체적으로 제공하는 센서 요소를 사용하는 조립된 샘플러의 동작 운동성을 평가하도록 수행되었다. 여기서, 조립된 샘플러의 동작 운동성의 동적 흡광도 이미징은 물 샘플을 사용하여 조립된 샘플러의 충진의 상이한 스테이지에 도시되어 있다. 각 도 32a, 32b, 32c의 좌측 상단 및 좌측 하단 4분면은 센서 요소를 포함하지 않으므로, 매우 균일한 물-충진 운동성을 보여준다. 각 도 32a, 32b 및 32c의 우측 상단 및 우측 하단 4분면은 또한 복제 센서 요소를 포함하며 매우 균일한 물-충진 운동성 및 시약-해제 운동성을 보여준다. 제어되는 샘플 체적으로 인해, 물과 센서 요소의 상호작용에 따라 광학 신호를 생성하는 필름의 화학 시약은 샘플 체적에 머무르며, 정확한 신호 측정을 제공한다. 이들 측정에서 건조한 조립 샘플러의 이미지가 도 32a에 도시된 바와 같은 기준으로서 취해졌다. 이 평가에서, 개별 센서 요소의 성능이 동시에 평가되었다.
침수 샘플 전달
도 34a, 34b는 본 발명의 또 다른 실시예를 도시하고 있다. 도 34a, 34b에 도시된 바와 같이, 샘플 저장기로서 기능하는 홀을 가지며 적합한 소수성 물질(가령, 실리콘, 네오프렌(neoprene) 등)로 구성되는 마스크가 센서 필름을 함유하는 기판(350)의 상부에 위치된다. 마스크(354)의 저장기(352)는 몰딩, 펀칭, 커팅, 드릴링(drilling) 등을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 마스크의 두께와 결합된 (1-12로 지정된) 저장기의 직경은 저장기(352)의 샘플 체적 용량을 정의한다. 마스크(354)는 접착제 또는 등각 접촉(conformal contact)을 포함하는 다수의 방법을 통해 기판에 부착될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
도 36a-c에 가장 잘 도시된 바와 같이, 디바이스(360)가 액체 샘플(370)로 삽입되면, 샘플은 마스크(354)의 저장기로 진입한다. 샘플 용기를 제거하면, 저장기 벽의 표면 장력은 마스크 저장기의 샘플의 분리된 체적(372)의 격리를 초래한다. 샘플 전달의 균일성에 영향을 주는 요소는 저장기 직경, 저장기 깊이, 마스크 표면 에너지 및 마스크 회수(withdrawal) 비율을 포함한다.
예 13
도 37은 도 34a-b에 따라 구성되는 샘플 전달 디바이스의 성능을 도시하고 있다. 예 13에서, 기판(350)은 폴리카보네이트로 구성되었으며 저장기 마스크(354)는 폴리디메틸실로세인(polydimethylsiloxane; PDMS)의 1.5㎜ 두께 시트로부터 제조되었다. 저장기(352)는 5㎜ 직경 홀이 제조되도록 PDMS 마스크에서 펀칭되었다. 부착된 마스크(354)를 갖는 기판(350)은 탈이온화수를 함유하는 관(a vessel)으로 수직적으로 침수된 후 급속히 회수되었다(~2.5cm/s). 개별 저장기에서 격리된 물은 분석 균형으로 정량화되었다. 설명된 구성에서, 전달된 샘플 질량은 29.4+/- 1.7㎍이었으며, 5.7%의 저장기 대 저장기 재생률을 얻었다.
다른 실시예에서, 저장기 마스트(354)는 소수성 및 친수성 기능 모두를 포함하도록 수정될 수 있다. 예 13에서, 열화된 샘플 질량 재생의 잠재적 원인 중 하나는, 초기에 저장기들 사이의 소수성 마스크상에 위치되었던 격리된 샘플 방울들이 저장기 내에 위치된 샘플 질량에 첨가되는 것이라는 것이 알려 졌다. 이 현상을 최소화하기 위해, 저장기 마스크의 일부는 친수성 특성을 부과하도록 수정될 수 있다. 도 35a, 35b에 도시된 바와 같이, 이 수정은 처리(UV 또는 플라즈마)에 대한 코팅을 통해 얇은 친수성 필름(380)을 저장기 마스크 또는 저장기 마스크 자체의 표면 수정에 첨가함으로써 이루어질 수 있다. 샘플 체적 격리는 개별 저장기 바로 주위를 둘러싸는 소수성 영역을 유지함으로써 이루어진다. 초기에 개별 저장기들 사이에 위치되는 방울은 마스크의 친수성 영역에 유착되고 중력에 의해 제거된다.
예 14
도 38은 도 35a-b에 따라 구성되는 샘플 전달 디바이스의 성능을 도시하고 있다. 이 예 14에서, 기판(350)은 폴리카보네이트로 구성되고 저장기 마스크(354)는 PDMS의 1.5㎜ 두께 시트로부터 제조되었다. 저장기(352)는 PDMS 마스크에서 펀칭되어 5㎜ 직경 홀이 제조되었다. 저장기는 표면 수정을 허용하기 위해 9㎜ 직경 테이프 조각으로 임시 피복되었다. PDMS는 노출된 영역에 친수성 표면을 발생시키는 공기 플라즈마로 수정되었다. 그 후, 테이프가 제거되고 다기능적 표면을 생성한다. 부착된 마스크를 갖는 기판은 탈이온화 수를 포함하는 관으로 수직 침수된 후 신속히 회수되었다(~2.5cm/s). 개별 저장기에서 격리되는 물은 분석 균형으로 정량화되었다. 설명한 구성에서, 전달된 샘플 질량은 27.0 +/- 1.2㎍이었으며, 4.6%의 저장기 대 저장기 재생률을 얻는다.
또한, 마이크로유체 디바이스의 신속한 제조를 위한 물질과 방법이 개시된다. 마이크로유체 디바이스는 하나 이상의 마이크로유체 채널을 포함하는데, 이는 화학적 구분, 화학적 추출(가령, 친화력 또는 항체 기반 방법), 전기-삼투성 펌핑 및 전기 이동과 같은 애플리케이션을 위해 구성된다. 마이크로유체 채널은 서로 연결되어 상호연결된 채널 네트워크를 구성할 수 잇다. 또한, 용액-기반 화학에 있어서, 채널 네트워크는 랩-온-칩(lab-on-chip)과 같은 마이크로유체 디바이스를 형성하기 위해 화학 시약, 산출물 및/또는 폐기물을 포함하는 일련의 저장기에 연결될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "랩-온-칩"은 생물학적, 약학적 등의 애플리케이션을 위한 단일 소형 디바이스상의 분석의 결합을 수행하도록 구성되는 디바이스를 지칭한다. 랩-온-칩 유형 마이크로유체 디바이스에서, 동작 동안 상이한 시약이 함께 특정 순서로 유입되고 혼합되어 전기-운동성 또는 유체역학적 펌핑과 같은 프로세스를 사용하여 채널 네트워크의 제어되는 영역에서 사전 결정된 시간 주기동안 반응하도록 될 수 있다. 예를 들어, 전기-운동성은 전기-삼투성 또는 전기이동을 포함할 수 있다.
도 39a는 도 39b에 도시된 마이크로유체 디바이스(120)를 구성하는 3개의 층(112, 114 및 116)의 적층 배열(110)의 단면도를 도시하고 있다. 적층 배열(110)은 복수의 마이크로유체 채널 중 하나 이상을 정의하는 캐비티 또는 마이크로유체 채널 패턴(118)을 갖는 제 1 기판(112)을 포함한다. 사용되는 물질에 따라서, 마이크로유체 채널 패턴(118)은 엠보싱, 주입 몰딩, 포토리소그래피, 화학적 에칭, 레이저 마이크로포밍(microforming) 또는 그 조합과 같은 패터닝 기술을 채택함으로써 기판(112)에서 형성될 수 있다. 기판(112)이 유리로 구성되는 실시예에서, 포토리소그래피가 마이크로유체 패턴(118)을 형성하기 위해 채택될 수 있다. 이와 달리, 기판(112)은 폴리머-기반 물질, 반도체, 세라믹, 유리, 실리콘, 융합 실리카(fused silica), 석영(quartz), 실리콘 또는 그 조합을 포함할 수 있다. 폴리머-기반 물질의 한정적이지 않은 예는 SU-8, COC(cyclic olefin copolymer), 폴리(메틸 메타크라일레이트), 폴리스타이렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리비닐클로라이드, 폴리메틸실로세인 또는 그 조합을 포함할 수 있다.
적층 배열(110)은 다공성 물질(114) 및 제 2 기판(116)을 더 포함한다. 제 2 기판(116)은 디바이스의 마이크로유체의 원하는 형상에 따라 마이크로유체 채널 패턴을 포함할 수도 하지 않을 수도 있다. 다공성 물질은 자신을 통한 샘플 용액의 흐름을 허용하도록 구성된다. 일 실시예에서, 다공성 물질(114)은 전기스피닝(electrospining), 자기-조립(self-assembly), 연소(burn-out), 솔-겔(sol-gel), 반응성 교화(reactive gelation), 반응성 증기 소결(reactive capor sintering), 용해(melt down), 압출(extrusion) 또는 그 조합과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에 의해 생성되는 다공성 물질은 무기, 유기, 중합성(polymeric), 하이브리드 또는 그 조합일 수 있다. 다공성 물질의 다른 예는 다공성 섬유 유리 합성 시트, 다공성 폴리머 시트, 중합성 섬유, 다공성 막, 실리콘 포말 시트, 고무 포말 시트 또는 그 조합을 포함할 수 있다. 또한, 다공성 물질(114)은 단일층으로부터 형성되거나 다공성 물질의 2개 이상층을 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 2개 이상의 층은 상이한 다공성 물질을 포함할 수 있다.
이제 도 39b를 참조하면, 마이크로유체 디바이스(120)는 층(112, 114 및 116)을 갖는 적층 배열(110)(도 39a 참조)을 사용하여 제조된다. 적층 배열(110)은 사전 결정된 온도로 압력을 가하여 압축된다. 제조 단계는 대략 70oC 내지 대략 160oc 범위의 온도에서 적층 배열(110)을 압축하면서, 대략 50psi 내지 대략 1000psi 범위의 압력을 유지하는 단계를 포함한다. 일 실시예에서, 다공성 물질(114)과 제 1 및 제 2 기판(112 및 116) 중 하나 또는 모두와 영구적으로 본딩될 수 있다. 압축시, 제 1 기판(114)과 제 2 기판(116) 사이에 배치되며 마이크로유체 채널 패턴(118)과 중첩하는 다공성 물질(114)의 일부는 마이크로유체 채널 패턴(118)의 영역(122)을 충진하여 마이크로유체 채널(124)을 형성한다.
도 39b에 도시된 바와 같이, 마이크로유체 채널 패턴(118)의 영역(122)의 다공성 물질은 압축력을 거의 경험하지 않는다. 영역(122)의 다공성 물질(122)은 유체의 흐름 또는 관통하는 샘플 용액을 허용하도록 구성된다. 한편, 제 1 및 제 2 기판(112, 116) 사이에 배치되어 접촉하는 영역(126)의 다공성 물질(114)은 인가되는 압력에 의해 압축되고 영역(122)의 다공성 물질보다 상대적으로 밀집되게 된다. 영역(126)의 다공성 물질(114)은 샘플 용액이 자신을 관통하여 흐르게 할 수 없으므로, 마이크로유체 채널(124)을 정의하고 유체가 마이크로유체 채널(124)로부터 새어나오는 것을 방지한다. 일 실시예에서, 압축되지 않은 영역, 즉, 영역(122)의 다공성 물질(114)의 다공성은 대략 30 퍼센트 내지 대략 90 퍼센트 범위일 수 있다. 그러나, 영역(126)의 다공성 물질의 다공성은 대략 70 퍼센트 내지 대략 100 퍼센트 범위에 존재할 수 있다.
또한, 다공성 물질(114)은 불균일한 간극률(porosity)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 다공성 물질(114)은 마이크로유체 채널의 길이를 따르는 불균일한 간극률을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 다공성 물질(114)은 액체 흐름 방향을 따르는 기울기를 가질 수 있다. 후술할 바와 같이, 이 불균일한 밀도는 추출 또는 분리와 같은 애플리케이션의 마이크로유체의 기능을 촉진할 수 있다.
또한, 하나 이상의 복합성 시트가 다공성 물질의 양측에 위치될 수 있다. 이들 시트는 압력이 가해지면 다공성 물질의 표면을 상대적으로 비-다공성으로 만들어서 액체가 마이크로유체 채널로부터 새어 나가는 것을 방지한다.
일 실시예서, 마이크로유체 채널 패턴(118)에서 충진하기 위해 채택되는 다공성 물질의 시트는 물리적 시트-수정 단계를 겪게 된다. 이 단계는 사전 결정된 물질 두께에 대한 물질의 표면 중 하나의 물질 밀도를 증가시킨다. 다른 실시예에서, 다공성 물질(114)은 화학 시트-수정 단계를 겪게 된다. 이 단계는 사전 결정된 물질 두께에 대한 물질의 표면 중 하나의 물질 화학 특정을 수정한다. 이들 수정 단계는 이들 수정 단계는 샘플 용액의 종에 대한 수정된 전달 특성을 제공하는데, 이는 마이크로유체 채널(124)를 통해 흐른다.
일 실시예에서, 다공성 물질(114)은 다양한 애플리케이션을 수행하기 위해 기능화될 수 있는데, 이는 상세히 후술할 것이다. 일 실시예에서, 다공성 물질은 색층 분석 애플리케이션의 향상된 분할(partitioning)을 제공하기 위해 적합한 유기 정체 상태(organic stationary phase)를 사용하여 기능화될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 다공성 물질(114)은 중합 결합제 매트릭스(polymeric binder matrix)의 유리 섬유를 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 유리 섬유와 중합 결합제의 조합은 유체 채널 내부에서 이용 가능한 유리 섬유를 제공하는데, 이는 유리 표면 수정 방법에 의해 유체 채널의 기능화를 촉진한다.
또한, 다공성 물질(114)은 전해질, 이온 용액, 항체-기반 용액, 화학 시약, 시약 방출 물질 또는 그 조합 중 하나 이상을 채택하여 기능화될 수 있다. 다공성 물질(114)은 마이크로유체 디바이스(120)를 형성하기 이전 또는 마이크로유체 디바이스(120)를 형성한 이후에 기능화될 수 있다. 예를 들어, 전해질을 채택하면서, 마이크로유체 채널(124) 양단에 전압을 인가하여 유리 섬유와 같은 다공성 물질의 제타 전위에 기초하여 샘플 유체의 전기-삼투압 흐름의 형성을 초래할 수 있다. 이 전기-삼투압 흐름은 마이크로유체 채널(124)의 네트워크를 통해 그리고 그 부근에서 용액을 이동시키도록 사용될 수 있다.
마이크로유체 채널(124)은 화학 시약을 사용함으로써 기능화될 수 있다. 일 실시예에서, 화학 시약은 마이크로유체 디바이스 제조 이전 또는 이후에 다공성 물질에서 분산될 수 있다. 이 시약은 특정 애플리케이션에 대해 바람직할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 또한, 이들 시약은 마이크로유체 채널(124)의 선택된 위치에 위치될 수 있다. 감지 애플리케이션에서, 예를 들어, 시약은 마이크로유체 채널(124)의 특정 위치에 위치되는 화학 종을 포함할 수 있는데, 화학 종은 마이크로유체 채널(124)의 다운스트림이 발생하는 반응을 감지하기 위해 마이크로유체 채널(124)의 pH 완충제를 검출하도록 구성될 수 잇다. 샘플 유체 가 채널을 통해 흐르는 동안, 다공성 물질에서 고정된 시약은 액체에서 용해된다.
일 실시예에서, 다공성 물질은 마이크로유체 디바이스의 동작 동안에 해제되는 적어도 하나의 작용제를 사용하여 주입될 수 있다. 해제 작용제는 마이크로유체 채널을 통하여 흐르는 유체를 물리적, 화학적 또는 생물학적으로 수정하는 기능을 가질 수 있다. 예를 들어, 화학 시약 방출 물질은 인캡슐런트(encapsulant)에 동봉될 수 있다. 화학 시약 방출 물질은 마이크로유체 채널에서 흐르는 분석대상물 용액과 상호작용함에 따라 화학 시약을 해제하도록 구성된 수 있다.
검출 및 감지와 같은 애플리케이션에서, 유체의 물리적, 화학적 또는 생물학적 특성은 유체를 다양한 시약을 갖는 기능화된 다공성 물질과 상호작용 하게 하여 변경될 수 있다. 후속적으로, 유체는 변경된 특성에 기초하여 식별될 수 있다. 일 실시예에서, 샘플 유체의 온도 또는 pH는 다공성 물질(114)로 포함되는 시약과의 화학적 반응에 의해 변경될 수 있다. 다른 실시예에서, 유체 샘플의 생물학적 또는 화학적 수정은 액체의 생물학적 또는 화학적 상태를 변경함으로써 달성될 수 있다. 이것에 대한 하나의 예는, 다공성 물질(114)에 포함되는 시약과의 화학적 반응으로 인한 단백질 또는 핵산의 언폴딩(infolding) 또는 폴딩(folding)이다. 마이크로유체 채널의 유체의 화학적 수정에 있어서, 다양한 시약이 채택될 수 있다. 유체의 화학 수정을 위해 채택되는 시약의 제한적이지 않은 예는 색체계 및 형광 시약을 포함할 수 있다. 유체와 시약 사이의 화학 작용에 기초하여, 이들 시약은 특정 유체와의 상호 작용에 따라 광학 특성의 변화를 겪을 수 있다. 그 후, 광학 특성의 변화는 마이크로유체 채널(124)의 표현 중 하나를 통해 검출될 수 있다.
마이크로유체 채널에서 흐르는 유체는 낮은 레이놀드 수 조건(Reynold number conditions)으로 인해 층류 동작(laminar flow behavior)을 제시한다는 것을 인식해야 한다. 이 특징은 입자 분리 및 감지와 같은 애플리케이션을 위해 사용될 수 있다. 입자 분리는 입자의 확산 계수의 차이에 기초할 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 2개의 분리된 유체는 채널(124)과 같은 마이크로유체 채널의 한쪽의 입구를 통해 펌핑될 수 있으며, 이들 유체는 마이크로유체 채널(124) 내부에서 만족될 수 있다. 층류 특성으로 인해, 2개의 유체는 나란히 흐를 수 있으며 일반적으로 상호-확산에 의해서가 아니고는 혼합되지 않을 것이다. 작은 입자가 큰 입자에 비해 더 빨리 확산되므로, 작은 입자는 평행 흐름 스트림으로 확산될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 결과적으로, 유체가 마이크로유체 채널(124)의 출구에서 분리될 때, 대부분의 작은 입자는 다른 입자로 확산될 것이다. 이러한 분리 기술은 플라즈마로부터 혈액 세포를 분리하기 위해 채택될 수 있다. 면역 측정 애플리케이션에서, 이러한 기술은 샘플로부터 큰 간섭 입자를 분리하기 위해 사용되어, 상대적으로 더 정확한 분석대상물 분석을 허용한다. 또한, 항원을 포함하는 유체와 고정된 항체를 갖는 큰 입자를 포함하는 유체의 상호 혼합을 허용하여, 고정된 항체가 항원과 반응하게 하여, 순차적 마이크로유체 세척 또는 추출 단계를 통해 항원으로부터 비드(beads)를 추후 분리하는 것도 유용하다.
다른 실시예에서, 다공성 물질(114)로 충진되는 마이크로유체 채널(124)은, 특정 대상 분자를 향한 친화력(이온, 핵산 또는 항체 기반)을 표시하는 분자로 기능화될 수 있다. 따라서, 대상 분자를 포함하는 분자 혼합물을 갖는 유체가 이들 채널(124)을 통해 전달되므로, 대상 분자는 액체의 흐름으로부터 선택적으로 제거되며, 유리 섬유와 같은 기능화된 다공성 물질(114)에 농축된다. 이러한 채널은 바람직하지 않은 분자 또는 간섭 물질을 제거하는 필터로서 사용될 수 있다. 역으로, 이들 채널은 원하는 대상 분자에 대한 사전-농축기로서 사용될 수 있다.
일 실시예에서, 마이크로유체 채널(124)의 다공성 물질(114)은 모세관 동작에 의해 마이크로유체 디바이스(120)의 한 위치로부터 다른 위치로의 유체 전달을 향상시킨다. 일부 실시예에서, 이 특징은 마이크로유체 채널(124)의 여러 위치들간의 유체 전달을 촉진할 수 있는데, 여러 위치는 변하는 크기 및 형상을 가져서 위치들간의 모세관 동작의 차이를 생성한다. 또한, 이들 위치들간의 모세관 압력 차는 다공성 물질의 간극률 및/또는 친수성에 의해 제어될 수 있다. 예를 들어, 다공성 물질은 10도 미만의 물 접촉 각으로 소수성 물질로부터 초 친수성 물질로 변환되도록 수정되어, 마이크로유체 채널의 모세관 동작을 변화시킬 수 있다.
도 40a 및 40b의 도시된 실시예에서, 마이크로유체 디바이스의 다른 실시예가 도시되어 있다. 이 디바이스(136)는 기판(130)을 포함한다. 이 기판(130)은 캐비티 또는 마이크로유체 채널 패턴(132)을 포함하는데, 이는 마이크로유체 디바이스(136)의 마이크로유체 채널(138)을 정의한다. 도 40a의 적층 배열(128)에 도시된 바와 같이, 디바이스(136)는 다공성 물질(134)을 더 포함한다. 다공성 물질(134)은 기판(130)상에 위치된다. 일 실시예에서, 다공성 물질(134)은 화학적 및/또는 물리적 표면-수정 단계를 거친 후 마이크로유체 디바이스의 제조를 거친다.
디바이스(136)는 기판(130)에 대해 다공성 물질(134)을 압축함으로써 형성된다. 압축 시, 다공성 물질(134)의 일부는 영역(140)의 마이크로유체 채널 패턴(132)을 충진하여 마이크로유체 채널(138)을 형성하게 된다. 영역(140)의 다공성 물질(134)은 압축을 거의 거치지 않고, 디바이스(136)의 동작 중에 마이크로유체 채널(138)을 통해 흐르는 유체에 대한 경로를 허용할 수 있다. 영역(142)에서, 다공성 물질(134)은 밀집층을 형성하도록 압축되어, 이 영역의 세공(pores)으로부터 공기를 효율적으로 제거한다.
프로세싱 제조 단계는 대략 70oC 내지 대략 160oC 범위에서 변하는 온도에서 적층 배열(128)을 압축하면서 대략 50psi 내지 대략 1000psi 범위의 압력을 유지하는 단계를 포함한다. 프로세싱 단계 적용 시에, 다공성층은 마이크로유체 채널은 평탄화되어 가변 밀도를 가지며 마이크로유체 채널을 충진하는 층을 형성한다. 다공성 물질(134)의 노출된 표면을 비다공성으로 만드는 화학적 및/또는 물리적 표면-수정 단계로 인해, 마이크로유체 디바이스(136)는 단 2개의 층, 기판(130) 및 다공성 물질(134)만을 필요로 하며, 기판(116)과 같은 제 2 기판(도 39a 및 39b 참조)은 필요로 하지 않는다. 또한, 화학 처리와 같은 다른 수정에서, 다공성 물질의 기능화는 마이크로유체 디바이스(136)에도 적용될 수 있다.
도 41a, 41b, 41c, 41d 및 41e의 도시된 실시예에서, 마이크로유체 디바이스(135)의 다른 실시예가 도시되어 있다. 도 41a는 도 41c의 마이크로유체 디바이스(135)의 3개의 층(123, 125, 127)의 적층 배열(121)의 단면도를 도시하고 있다. 도 41b는 선 41b - 41b를 따라 취해진 도 41a의 적층 배열(121)의 측면으로부터의 다른 단면도이다. 도시된 바와 같이, 제 1 및 제 2 기판(123 및 127)은 계단 구조(131 및 133)의 형태로 마이크로유체 채널 패턴을 각각 포함한다. 2개의 기판(123 및 127)은 유사하거나 상보적이거나 상이한 계단 구조를 가질 수 있는데, 131 및 133으로 대략 도시되어 있다. 또한, 적층 배열(121)은 기판(123과 127) 사이에 위치되는 다공성 물질(125)을 포함한다.
적층 배열(121)을 압축하여 디바이스(135)를 형성한다. 도 41c는 디바이스(135)의 정면도를 도시하고 있고, 도 41d 및 41e는 도 41c의 선 41d-41d 및 41e-41e를 각각 따라 취해진 디바이스(135)의 단면도를 도시하고 있다. 디바이스(135)를 형성하면서, 기판(123 및 127)은 계단 구조(131 및 133)가 함께 마이크로유체 채널(137)을 형성할 수 있도록 서로에 대해 위치될 수 있다. 예를 들어, 마이크로유체 채널(137)을 갖는 영역(139)에서, 마이크로유체 채널(137)을 갖는 영역(139)은 압축을 거의 경험하지 않으므로 영역(141)에 비해 상대적으로 덜 밀집한 다공성 물질(125)을 갖는데, 다공성 물질(125)은 압축력에 의해 더 밀집된다. 이들 상대적으로 덜 밀집된 영역(139) 내의 다공성 물질(125)은 거의 밀집화를 겪지 않을 수 있다. 이 실시예에서 형성되는 마이크로유체 채널(137)은 기판(123 및 127)의 계단 구조(131 및 133)로 인한 상이한 수평 평면 위에 연장될 수 있다. 도시된 실시예에서, 영역(139)의 마이크로유체 채널(137)은 제 1 및 제 2 기판(123 및 127)의 계단(131 및 133)에 이어져서, 계단(131 및 133)을 따라 제 1 및 제 2 기판(123 및 127)의 상이한 수평 평면 위에 연장되는 3차원의 연속적인 마이크로유체 채널을 형성할 수 있다. 영역(141)의 다공성 물질(125)은 계단 구조(131 및 133) 및 마이크로유체 채널(137)을 따라 마이크로유체 채널(137)의 영역을 정의하고 영역(141)의 다공성 물질(125)의 감소된 간극률로 인해 마이크로유체 채널(137)의 유체 샘플을 보유할 수 있다. 계단 구조(131 및 133)는 오프셋되지 않는 관계로 서로 배치되어 영역(139)이 더 밀집된 물질을 갖도록 할 수 있다는 것을 인식해야 한다.
도 42는 도 41c 및 41d의 마이크로유체 채널(137)의 다른 실시예를 나타낸다. 도시된 실시예에서, 마이크로유체 디바이스(143)는, 제 1 및 제 2 기판(123 및 127)의 계단(131 및 133)에 의해 정의되는 상이한 수평 평면상에 형성되는 개별 마이크로유체 채널(145)을 포함한다. 상이한 수평 평면의 마이크로유체 채널(145)은 서로 교류할 수 없다. 다시 말해, 마이크로유체 채널(145)은 한 수평 평면에서 다른 수평 평면으로 연속적일 수 없다. 마이크로유체 채널(145)은, 기판(123, 127) 및 다공성 물질(125)을 갖는 적응된 배열이 압축되어 디바이스(143)를 형성할 때, 영역(147) 내의 다공성 물질(125)이 거의 압축력 하에 존재하지 않도록 서로에 대해 기판(123 및 127)을 정렬함으로써 형성된다. 따라서, 영역(147) 내의 다공성 물질(125)은 밀집화를 겪지 않을 수 있다. 반면, 마이크로유체 채널(145) 외부에 존재하는 다공성 물질(125)의 영역(149)은 압축력으로 인해 밀집화를 겪을 수 있다.
도 43은 세공(154) 내부에 배치되는 다공성 물질(152) 및 새공(154)을 갖는 마이크로유체 채널(146)을 도시하고 있다. 마이크로유체 채널(146)은 제 1 기판(148) 및 제 2 기판(150)에 배치된다. 제 1 기판 및 제 2 기판(148 및 150)은 영역(156)의 마이크로유체 채널 패턴을 포함하여 마이크로유체 채널(146)을 정의한다. 제조 동안, 영역(156) 내부에 배치되는 다공성 물질(152)의 부분은 압축력을 덜 겪게 되므로 영역(158)의 다공성 물질의 부분에 비해 더 높은 간극률을 갖는다. 따라서, 영역(156)에 배치되는 다공성 물질(152)의 부분의 세공(154)은 다른 영역, 가령, 158의 세공보다 크므로, 마이크로유체 채널(146)을 통한 액체의 흐름을 허용한다.
도 44는 마이크로유체 디바이스(162)를 채택하는 시스템(160)을 도시하고 있다. 실시예에서, 이 시스템(160)은 제약 분야에서 사용될 수 있는데, 이는 화학 개체의 합성 및 스크리닝에 의존한다. 이 시스템(160)은 단축된 최적화 사이클 시간을 제공하며, 훨씬 적은 양의 시약을 요구하므로 비용면에서 효율적이다. 또한, 이 시스템(160)은 디바이스 상주 액추에이터를 통해 직접적으로 화학, 환경에 대한 제어에 대한 기능을 제공한다.
통상적으로 종래 배치(batch) 기술에서, 반응의 유효화 및 최적화는 등급-지한 단계(rate-limiting step)인 경향이 있다. 그러나, 시스템(160)에서, 자동-최적화는 생물학적 평가 및 화학적 평가를 위해 수행될 수 있다. 또한, 이 시스템(160)에 의해 생성되는 물질의 양은 마이크로유체 채널의 평행 세트를 제공함으로써 증가될 수 있다.
마이크로유체 디바이스(162)는 마이크로유체 채널(164, 166, 168, 170 및 172)를 포함한다. 마이크로유체 채널(164, 166, 168, 170 및 172)은 동일 또는 상이한 다공성 물질도시 생략)을 포함할 수 있다. 시약들, 즉, 블록(174)에 의해 표현된 시약 A 및 블록(176)에 의해 표현된 시약 B는 입구(178)를 통해 마이크로유체 디바이스(162)의 마이크로유체 채널(164)에 공급된다. 일단 마이크로유체 채널(164)에서 시약 A 및 B(174 및 176)가 반응 스테이지(177) 동안 참조 번호 180에 의해 표시된 바와 같이 반응하도록 허용되어 산출물 형성 스테이지(185)에서 산출물(182, 184 및 186)을 형성한다. 또한, 도시되지 않았지만 산출물 형성 스테이지(185) 동안 부산물(by-produts) 또한 구성될 수 있다. 이어서, 산출물(182, 184 및 186)은 색층 분석 또는 전기 영동(electrophoresis)과 같은 분리 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 이 예에서, 액체 색층 분석, 크기 배제 색층분석 또는 이온 색층 분석이 산출물(182, 184 및 186)을 분리하기 위해 채택될 수 있다. 다른 예에서, 모세관 전기 영동 또는 겔 전기영동이 채택되어 산출물(182, 184 및 186)을 분리하기 위해 채택될 수 있다.
이어서, 분리된 샌출물(182, 184 및 186)은 마이크로유체 채널(166)을 통해 디바이스(162)에 도입되는 융화성 매질(188)에 부유할 수 있다. 융화성 매질(188)은 사전 결정된 위치의 3개의 산출물의 분리 및 분포를 촉진한다. 예를 들어, 융화성 매질(188)은 산출물(182, 184 및 186)을 촉진하여 참조 번호 190으로 표시된 블록에서 평가로서 수집될 수 있게 마이크로유체 채널(172)을 진입시키며, 바람직하지 못한 부산물의 나머지가 블록(192)으로 표시된 마이크로유체 채널(170)을 통해 마이크로유체 디바이스(162) 외부에서 수집되게 한다. 도시되지 않았지만, 시스템(160)은 검출기, 피드백 회로 중 하나 또는 모두를 추가로 포함할 수 있다. 검출기 또는 피드백 회로는 마이크로유체 디바이스(162)와의 동작적으로 연관될 수 있다. 일 실시예에서, 피드백 회로는 마이크로유체 디바이스(162)에 진입하는 시약의 양을 조절하도록 구성될 수 있다.
본 발명의 마이크로유체 디바이스의 다른 애플리케이션은 매우 작은 체적의 PCR(polymerase chain reaction)과 같은 도전 바이오-분석대상물 평가를 포함하여, 이들 평가의 속도를 증가시키고 필요한 물질과 시약의 양을 감소시킨다. 예를 들어, 마이크로유체 디바이스는, DNA 정립(sizing), RNA 정립, 톡신 분리, 바이러스 또는 박테리아와 같은 생물 세포 분리, 무기 이온, 약품, 마취약 또는 살충제의 분자 분리, 합성 폴리머 분리, 화학전 작용제 및 화학전 작용제의 가수분해 산출물 분리를 위해 채택될 수 있다. 일 실시예에서, 모세관 및 모세관 어레이 전기영동 마이크로디바이스에 관한 DNA 프레그먼트 정립 및 시퀀싱은 전기화학 검출, 및 아미노 산 키랄러티(chirality) 분석에 통합된다.
이와 달리, 본 발명의 마이크로유체 디바이스의 실시예는 합성을 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 마이크로유체 디바이스는 흐름 주입 분석, 연속 흐름 반응, 펄싱된 흐름 반응 또는 분할된(segmented) 흐름 반응과 같은 다양한 합성 방법을 수행하기 위해 채택될 수 있다. 또한, 마이크로유체 디바이스는 작은 분자 또는 무기 기온, 제약물, 마취약, 살충제, 합성 폴리머, DNA 또는 RNA와 같은 생물학적 폴리머, 반도체 나노입자, 귀족 금속 나노입자 또는 양자 도트(quantum dots)와 같은 합성 분석대상물들간의 반응을 수행하기 위해 채택될 수 있다.
이와 달리, 마이크로유체 디바이스는 주어진 유체 샘플의 사전-농축화 또는 추출을 위해서도 채택될 수 있다. 예를 들어, 단백질, 펩타이드, RNA 또는 DNA와 같은 핵산, 톡신, 생물 세포, 무기 이온, 제약 분자, 마취약 분자 또는 살충제 분자가 전술한 마이크로유체 디바이스를 채택함으로써 용액으로부터 추출될 수 있다. 또한, 마이크로유체 디바이스에 의해 수행되는 분석은 시간 분석적, 시간 기반이거나 안정 상태일 수 있다.
또한, 전술한 실시예의 마이크로유체 디바이스는 검출 애플리케이션을 위해 채택될 수 있다. 이들 애플리케이션에서, 전자 분광기, 진동 분광기, 마이크로파 분광기, 자외선-가시광선 분광기, 형광 분광기, 라만(Raman) 분광기, 표면 향상 라만 분광기, 금속 향상 형광 분광기, 금속 향상 형광 분광기, 근적외선 분광기, 적외선 분광기 또는 그 조합에서 채택될 수 있다. 이들 애플리케이션에서, 마이크로유체 디바이스는 이들 분광계 중 하나 이상에 결합될 수 있다.
예
GE Plastics로부터 얻어지는 유리 섬유 합성물, AZDEL Superlite(Mount Veron, IN 47620-9364)는 4개의 유리 현미경 슬라이드(Corning Class Works, Model 2947) 사이에 개재되어 2개의 슬라이드가 AZDEL 합성물의 각 측면에 위치되었다. AZDEL의 각 측면에, 유리 슬라이드는 1.5㎜ 간격이 생성되어 유체 채널을 형성하도록 위치되었다. AZDEL Superlite 합성물 시트 및 유리 슬라이드는 1㎜ 두께였다. 그 후, 샌드위치 구조는 대략 200psi의 알맞은 압력으로 압축되고 2개의 금속 판 영역 사이에 120oC의 온도로 증가되는데, 여기서 압력은 두께의 감소로 인가되었다. 또한, 압축된 영역은 유리 슬라이드 AZDEL 샌드위치를 하나의 유닛으로 본딩하였다. 압력이 인가되지 않은 영역(유리 슬라이드의 간격 아래에 위치되는 영역)은 압축되지 않으므로 도 43에 도시된 바와 같은 마이크로유체 채널을 형성하였다. 마이크로유체 채널의 크기는 1.0㎜ x 1.5㎜ 채널이었다. 이 채널에서, 유리 섬유 및 폴리머 결합제를 갖는 합성 물질은 그 벌크(bulk)를 보유하여 마이크로유체 채널을 통한 유체 전달을 허용한다. 그러나, 압축된 영역에서, AZDEL Superlite 합성물은 각각 0.150㎜의 두께로 압축되어, 채널 외부의 임의의 유체 전달을 방지하기 위해 마이크로유체 디바이스를 효율적으로 밀봉하였다. 마이크로체인형 채널을 포함하는 폴리카보네이트 시트 사이의 AZDEL 합성물의 압축에 의해서 유사한 결과가 달성되었다.
제한된 수의 실시예와 관련하여서만 본 발명을 상세히 설명하였지만, 본 발명은 이러한 개시된 실시예에 한정되지 않는다는 것을 쉽게 인식해야 한다. 오히려, 본 발명은 설명하지 않은 임의의 수의 변형, 변경, 고체 또는 균등 배열을 포함할 수 있지만 이들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 마이크로유체 디바이스는 분리, 검출, 제약 분야와 결합하여 설명되지만, 마이크로유체 디바이스는 마이크로유체 채널이 채택되는 임의의 분야에서 용도를 발견할 수 있다는 것을 인식해야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시예를 설명하였지만, 본 발명의 관점은 전술한 실시예 중 일부를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명은 전술한 설명에 의해 제한되는 것으로 보여지는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (23)

  1. 유체 내의 복수의 생물학적 또는 화학적 분석대상물(analytes)을 동시에 측정하는 방법으로서,
    복수의 센서 요소를 포함하는 기판을 제공하는 단계―각각의 상기 센서 요소는 상기 복수의 분석대상물 중 적어도 하나에 대응함―와,
    광을 상기 센서 요소로 유도하는 적어도 하나의 광원을 제공하는 단계와,
    상기 유체의 미터량(metered quantities)을 각각의 상기 센서 요소로 전달하는 단계와,
    상기 센서 요소로부터 반응을 검출하는 단계와,
    상기 반응을 디지털 기록으로 기록하는 단계와,
    상기 디지털 기록을 프로세싱하는 단계와,
    상기 디지털 기록을 사용하여 상기 유체 내의 각각의 상기 분석대상물의 농도(concetration)를 결정하는 단계를 포함하되,
    상기 전달 단계는, 상기 센서 요소와 교류하는 복수의 저장기를 포함하는 전달 디바이스를 제공하는 단계를 포함하고,
    상기 전달 디바이스는 샘플 진입 포트 및 복수의 친수성(hydrophilic) 유체 채널을 더 포함하고, 상기 채널은 상기 저장기와 상기 진입 포트 사이에 연결되어, 상기 진입 포트와 상기 저장기 사이에 제어된 체적의 상기 유체를 전달하며,
    상기 전달 디바이스는 상기 전달 디바이스에 부착되는 커버층을 더 포함하고, 상기 커버층은 상기 저장기 위에 배치되는 복수의 실질적으로 소수성인 통풍구(hydrophobic vent holes)를 포함하며, 또한 상기 커버층은, 상기 저장기로의 유체 전달을 촉진하기 위해, 상기 저장기 위에 친수성 천정부를 제공하는 실질적으로 친수성인 하부면을 더 포함하는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 전달 디바이스의 단일 샘플 진입 포트에 샘플 유체를 전달하는 단계와,
    상기 저장기를 상기 샘플 유체로 채우도록 상기 친수성인 하부면을 사용하여 상기 유체 채널을 통해 상기 샘플 유체를 유도하는 단계와,
    상기 통풍구를 통해 상기 전달 디바이스로부터 공기를 배출시키는 단계와,
    상기 통풍구의 상기 소수성 벽을 사용하여 상기 통풍구를 통해 상기 샘플 유체가 흘러나와 상기 저장기를 이탈하는 것을 방해함으로써 상기 전달 디바이스에 의해 상기 샘플 유체의 미터량을 각각의 상기 센서 요소로 전달하는 단계를 더 포함하는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 기판은 복수의 저장기, 샘플 진입 포트 및, 상기 진입 포트와 상기 저장기를 연결하는 복수의 유체 채널을 포함하는 단일 형성 구조이며,
    상기 방법은 상기 저장기를 덮도록 구성된 커버층을 제공하는 단계를 더 포함하되,
    상기 센서 요소는 상기 저장기 내부 또는 상기 커버층의 하부면상에 배치되는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 전달 단계 이후에 상기 전달 디바이스로부터 상기 기판을 제거하는 단계를 더 포함하는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 전달 단계 이후에 상기 전달 디바이스로부터 초과 유체를 제거하는 단계를 더 포함하되,
    상기 기판은 DVD, CD, 슈퍼 오디오 CD, 이중-층(double-layer) 또는 블루-레이(blu-ray) 디스크인
    분석대상물 동시 측정 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 상기 진입 포트와 동작적으로 관련되는 O-링을 더 포함하고, 상기 O-링은 상기 전달 디바이스 상부에 유출된 초과 유체를 흡수하도록 구성되는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 기판을 둘러싸는 디스크 케이스를 제공하는 단계를 더 포함하되,
    상기 기판은 DVD, CD, 슈퍼-오디오 CD, 이중-층 또는 블루-레이 디스크인
    분석대상물 동시 측정 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    상기 기판으로부터 초과 유체를 제거하기 위한 블로팅층(a blotting layer)을 제공하는 단계를 더 포함하는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 채널은, 위킹 물질(wicking material) 또는 펌프를 사용하지 않고 모세관력에 의해 상기 진입 포트로부터 상기 저장기로 상기 유체의 미터량을 전달하도록 구성된 모세관 채널인
    분석대상물 동시 측정 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 전달 단계는, 전기-삼투압 흐름(electro-osmotic flow), 전기-웨팅(electro-wetting), 열-모세관 펌핑(thermo-capillary pumping), 자기장, 표면 유도 흐름, 전기-화학 제어, 기계적 디바이스, 구심력, 표면 에너지 기울기 또는 그 조합에 의해 상기 유체를 상기 센서 요소로 전달하는 단계를 포함하는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 전달 단계는 상기 기판에 장착되는 전달 디바이스를 제공하는 단계를 포함하되,
    상기 전달 디바이스는 상기 센서 요소와 교류하는 복수의 저장기를 포함하고,
    상기 저장기는 상기 전달 디바이스가 상기 유체에 침수될 때 상기 유체의 샘플 체적을 수용하도록 구성되며,
    상기 저장기는 상기 전달 디바이스가 상기 유체로부터 제거될 때 표면 장력에 의해 상기 저장기의 상기 샘플 체적을 유지하도록 구성되는
    분석대상물 동시 측정 방법.
  12. 유체 내의 복수의 생물학적 또는 화학적 분석대상물을 동시에 측정하는 시스템으로서,
    복수의 센서 요소를 포함하는 기판―각각의 상기 센서 요소는 상기 복수의 분석대상물 중 적어도 하나에 대응함―과,
    광을 상기 센서 요소로 유도하는 적어도 하나의 광원과,
    상기 센서 요소로부터 반응을 검출하는 검출기 수단―상기 검출기 수단은 상기 반응을 디지털 기록으로 변환하도록 구성됨―과,
    상기 디지털 기록에 기초하여 적어도 하나의 분석대상물을 식별하는 이미지 식별 알고리즘과,
    분석 결과를 산출하기 위해 상기 디지털 기록을 이용하는 소프트웨어-기반 최적화 알고리즘과,
    각각의 상기 센서 요소에 상기 유체의 미터량을 전달하는 전달 수단을 포함하되,
    상기 전달 수단은, 상기 센서 요소와 교류하는 복수의 저장기를 포함하는 전달 디바이스를 포함하고,
    상기 전달 디바이스는 샘플 진입 포트 및 복수의 친수성 유체 채널을 더 포함하고, 상기 채널은 상기 저장기와 상기 진입 포트 사이에 연결되어, 상기 진입 포트와 상기 저장기 사이에 제어된 체적의 상기 유체를 전달하며,
    상기 전달 디바이스는 상기 전달 디바이스에 부착되는 커버층을 더 포함하고, 상기 커버층은 상기 저장기 위에 배치되는 복수의 실질적으로 소수성인 통풍구를 포함하며, 또한 상기 커버층은, 상기 저장기로의 유체 전달을 촉진하기 위해, 상기 저장기 위에 친수성 천정부를 제공하는 실질적으로 친수성인 하부면을 더 포함하는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  13. 삭제
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 기판은 복수의 저장기, 샘플 진입 포트 및, 상기 진입 포트와 상기 저장기를 연결하는 복수의 유체 채널을 포함하는 단일 형성 구조이며,
    상기 시스템은 상기 저장기를 덮도록 구성된 커버층을 더 포함하되,
    상기 센서 요소는 상기 저장기 내부 또는 상기 커버층의 하부면상에 배치되는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  15. 제 12 항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 상기 기판에 영구적으로 부착되는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  16. 제 12 항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 상기 기판에 탈착 가능하게 부착되는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  17. 제 12 항에 있어서,
    상기 전달 디바이스는 상기 진입 포트와 동작적으로 관련되는 O-링을 더 포함하고, 상기 O-링은 상기 전달 디바이스 상부에 유출된 초과 유체를 흡수하도록 구성되는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  18. 제 12 항에 있어서,
    상기 기판은 DVD, CD, 슈퍼-오디오 CD, 이중-층 또는 블루-레이 디스크인
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 반응을 정량화하는 광학 드라이브를 더 포함하되,
    상기 전달 수단은 상기 기판을 둘러싸는 디스크 케이스를 포함하는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 기판으로부터 초과 유체를 제거하는 블로팅층을 더 포함하는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  21. 제 12 항에 있어서,
    상기 채널은, 위킹 물질 또는 펌프를 사용하지 않고 모세관력에 의해 상기 진입 포트로부터 상기 저장기로 상기 유체의 미터량을 전달하도록 구성된 모세관 채널인
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  22. 제 12 항에 있어서,
    상기 전달 수단은, 전기-삼투압 흐름, 전기-웨팅, 열-모세관 펌핑, 자기장, 표면 유도 흐름, 전기-화학 제어, 기계적 디바이스, 구심력, 표면 에너지 기울기 또는 그 조합에 의해 상기 유체를 상기 센서 요소로 전달하는 수단을 포함하는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
  23. 제 12 항에 있어서,
    상기 전달 수단은 상기 기판에 장착되는 전달 디바이스를 포함하며,
    상기 전달 디바이스는 상기 센서 요소와 교류하는 복수의 저장기를 포함하고,
    상기 저장기는 상기 전달 디바이스가 상기 유체에 침수될 때 상기 유체의 샘플 체적을 수용하도록 구성되며,
    상기 저장기는 상기 전달 디바이스가 상기 유체로부터 제거될 때 표면 장력에 의해 상기 저장기의 상기 샘플 체적을 유지하도록 구성되는
    분석대상물 동시 측정 시스템.
KR1020087012576A 2005-10-26 2006-10-23 분석대상물 동시 측정 방법 및 시스템 KR101257975B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/259,712 2005-10-26
US11/259,643 US7723120B2 (en) 2005-10-26 2005-10-26 Optical sensor array system and method for parallel processing of chemical and biochemical information
US11/259,712 US20070092972A1 (en) 2005-10-26 2005-10-26 Self-contained phosphate sensors and method for using same
US11/259,643 2005-10-26
US11/507,689 US8133741B2 (en) 2005-10-26 2006-08-22 Methods and systems for delivery of fluidic samples to sensor arrays
US11/507,689 2006-08-22
PCT/US2006/041352 WO2007050539A2 (en) 2005-10-26 2006-10-23 Methods and systems for delivery of fluidic samples to sensor arrays

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080069209A KR20080069209A (ko) 2008-07-25
KR101257975B1 true KR101257975B1 (ko) 2013-04-30

Family

ID=37898969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087012576A KR101257975B1 (ko) 2005-10-26 2006-10-23 분석대상물 동시 측정 방법 및 시스템

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1943499B1 (ko)
JP (1) JP4943445B2 (ko)
KR (1) KR101257975B1 (ko)
AT (1) ATE457452T1 (ko)
AU (1) AU2006306384B2 (ko)
BR (1) BRPI0619273A2 (ko)
CA (1) CA2625547C (ko)
DE (1) DE602006012205D1 (ko)
ES (1) ES2338165T3 (ko)
MY (1) MY152491A (ko)
NZ (1) NZ567587A (ko)
TW (1) TWI432713B (ko)
WO (1) WO2007050539A2 (ko)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101477919B1 (ko) * 2013-08-28 2014-12-30 김보곤 혈액점도측정용 이미지 분석방법
WO2017116037A1 (ko) * 2015-12-29 2017-07-06 광주과학기술원 다중 분자진단을 위한 칩 구조
KR20190011366A (ko) * 2017-07-24 2019-02-07 한국과학기술원 유전자 판별칩용 정량주입장치 및 이를 이용한 유전자 정량주입방법
KR102326826B1 (ko) * 2021-01-14 2021-11-16 (주)얼라인드제네틱스 애널라이트 검사 장치 및 이를 이용한 애널라이트 검사 방법

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7883898B2 (en) * 2007-05-07 2011-02-08 General Electric Company Method and apparatus for measuring pH of low alkalinity solutions
US7977660B2 (en) 2007-08-14 2011-07-12 General Electric Company Article, device, and method
US20090120796A1 (en) * 2007-09-26 2009-05-14 Jongyoon Han Electrokinetic concentration device and methods of use thereof
JP5257105B2 (ja) 2009-02-02 2013-08-07 パナソニック株式会社 放電ランプ点灯装置および投射型映像表示装置
JP5521454B2 (ja) * 2009-09-15 2014-06-11 凸版印刷株式会社 試料分析チップ、これを用いた試料分析装置及び試料分析方法
JP5585138B2 (ja) * 2010-03-17 2014-09-10 オムロン株式会社 流路チップ及び治具
EP2490020A1 (en) 2011-02-18 2012-08-22 Koninklijke Philips Electronics N.V. Measurement chip, microfluidic device and method of measurement chip manufacture
KR101325725B1 (ko) * 2012-03-21 2013-11-08 국립대학법인 울산과학기술대학교 산학협력단 수질 분석장치, 및 이를 이용한 수질 분석방법
US9778200B2 (en) 2012-12-18 2017-10-03 Ixensor Co., Ltd. Method and apparatus for analyte measurement
EP3578959A3 (en) * 2013-01-07 2020-02-26 Ixensor Co., Ltd. Method for reading test strips
US8956875B2 (en) * 2013-03-14 2015-02-17 Ecolab USA, Inc. Water hardness monitoring via fluorescence
EP3003152B1 (en) 2013-06-06 2019-07-10 Koninklijke Philips N.V. Correction for osmotic pressure variations in chemo-optical sensor spots
JP6224410B2 (ja) * 2013-10-22 2017-11-01 学校法人東京電機大学 ｐＨ計測方法及び装置
WO2015191723A1 (en) * 2014-06-10 2015-12-17 University Of Southern California Usc Discrete elements for 3d microfluidics
US9686540B2 (en) * 2014-06-23 2017-06-20 Xerox Corporation Robust colorimetric processing method for paper based sensors
JP6773692B2 (ja) 2015-07-01 2020-10-21 エコラボ ユーエスエー インコーポレイティド 水硬度測定のための較正方法
US11293873B2 (en) * 2015-09-08 2022-04-05 Xerox Corporation Methods and devices for improved accuracy of test results
US11285478B2 (en) 2016-04-04 2022-03-29 Combinati Incorporated Microfluidic siphoning array for nucleic acid quantification
GB201610434D0 (en) * 2016-06-15 2016-07-27 Q-Linea Ab Image based analysis of samples
EP3541519B1 (en) 2016-11-17 2021-12-01 Combinati Incorporated Methods and systems for nucleic acid analysis and quantification
JP2018120895A (ja) * 2017-01-23 2018-08-02 株式会社平間理化研究所 現像装置
CN111050913B (zh) * 2017-09-01 2022-04-12 深圳华大智造科技有限公司 与硅基传感器集成的注射成型的微流体/流体盒
KR101906969B1 (ko) 2017-09-15 2018-10-11 삼성전자주식회사 유전자 분석장치 및 이를 이용한 유전자 분석방법
US11099202B2 (en) * 2017-10-20 2021-08-24 Tecan Genomics, Inc. Reagent delivery system
KR102140371B1 (ko) 2017-11-20 2020-07-31 주식회사 엘지화학 회전식 디스크 시스템을 활용한 중금속 정성 및 정량 분석 디바이스 및 분석 방법
JP6950955B2 (ja) * 2017-12-28 2021-10-13 国立研究開発法人産業技術総合研究所 アッセイ装置
SG11202106138SA (en) * 2018-12-10 2021-07-29 Combinati Incorporated Microfluidic array for sample digitization
WO2022019919A1 (en) * 2020-07-24 2022-01-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Plasmonic sensors with microfluidic channels
CN114062462A (zh) * 2020-08-05 2022-02-18 旭月(北京)科技有限公司 一种检测样品外部微区环境的浓度梯度的系统及方法
WO2022168150A1 (ja) * 2021-02-02 2022-08-11 株式会社日立ハイテク 流路デバイスおよび核酸増幅反応装置
CN115471481B (zh) * 2022-09-20 2023-05-02 盐城工学院 一种基于深度学习的复合机在线质量监测系统

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11161775A (ja) 1997-09-11 1999-06-18 Randox Lab Ltd 画像の解析方法及び装置
US6030581A (en) * 1997-02-28 2000-02-29 Burstein Laboratories Laboratory in a disk
WO2002071929A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Burnstein Technologies, Inc. Methods of decreasing non-specific binding in dual bead assays and system apparatus for detecting medical targets
US20040191924A1 (en) 1998-01-12 2004-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Reformatted through-hole arrays

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792465A (fr) * 1971-12-09 1973-03-30 Atomic Energy Commission Rotor perfectionne pour analyseur photometrique rotatif convenant en particulier dans des conditions d'apesanteur
US5290705A (en) * 1992-01-13 1994-03-01 R. E. Davis Chemical Corporation Speciman support for optical analysis
CA2307122A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Idexx Laboratories, Inc. Device and methods for determination of analyte in a solution
JP4350897B2 (ja) * 1998-03-11 2009-10-21 ボーリンガー インゲルハイム ミクロパルツ ゲーエムベーハー 試料担体
NZ513390A (en) * 1999-03-19 2003-01-31 Genencor Int Multi-through hole testing plate for high throughput screening
DE60003171T2 (de) * 1999-04-01 2004-04-08 Cellomics, Inc. Methoden zur miniaturisierten zellenanordnung und auf zellen basierendes screening gerät
AU6366200A (en) * 1999-07-27 2001-02-13 Cellomics, Inc. Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening
JP2005233974A (ja) * 2001-03-21 2005-09-02 Olympus Corp 生化学的検査方法
US7083920B2 (en) * 2001-05-18 2006-08-01 Nagaoka & Co. Ltd. Surface assembly for immobilizing DNA capture probes in genetic assays using enzymatic reactions to generate signal in optical bio-discs and methods relating thereto
US7169578B2 (en) * 2001-07-27 2007-01-30 Surface Logix, Inc. Cell isolation and screening device and method of using same
US7338760B2 (en) * 2001-10-26 2008-03-04 Ntu Ventures Private Limited Sample preparation integrated chip
WO2003064996A2 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Burstein Technologies, Inc. Bio-safe dispenser and optical analysis disc assembly
US20030157586A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-21 Martin Bonde Device and method for conducting cellular assays using multiple fluid flow
JP2004028775A (ja) * 2002-06-25 2004-01-29 Olympus Corp 遺伝子検査装置およびそれを用いた検出方法
JP3908135B2 (ja) * 2002-09-09 2007-04-25 オリンパス株式会社 生化学的検査用画像処理方法
DE102004013161B4 (de) * 2004-03-17 2008-04-10 microTec Gesellschaft für Mikrotechnologie mbH Mikrofluidik-Chip

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030581A (en) * 1997-02-28 2000-02-29 Burstein Laboratories Laboratory in a disk
JPH11161775A (ja) 1997-09-11 1999-06-18 Randox Lab Ltd 画像の解析方法及び装置
US20040191924A1 (en) 1998-01-12 2004-09-30 Massachusetts Institute Of Technology Reformatted through-hole arrays
WO2002071929A2 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Burnstein Technologies, Inc. Methods of decreasing non-specific binding in dual bead assays and system apparatus for detecting medical targets

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101477919B1 (ko) * 2013-08-28 2014-12-30 김보곤 혈액점도측정용 이미지 분석방법
WO2017116037A1 (ko) * 2015-12-29 2017-07-06 광주과학기술원 다중 분자진단을 위한 칩 구조
KR101816520B1 (ko) * 2015-12-29 2018-01-10 광주과학기술원 다중 분자진단을 위한 칩 구조
US11007519B2 (en) 2015-12-29 2021-05-18 Gmd Biotech, Inc. Chip structure for multiple molecular diagnoses
KR20190011366A (ko) * 2017-07-24 2019-02-07 한국과학기술원 유전자 판별칩용 정량주입장치 및 이를 이용한 유전자 정량주입방법
KR101971635B1 (ko) 2017-07-24 2019-04-24 한국과학기술원 유전자 판별칩용 정량주입장치 및 이를 이용한 유전자 정량주입방법
KR102326826B1 (ko) * 2021-01-14 2021-11-16 (주)얼라인드제네틱스 애널라이트 검사 장치 및 이를 이용한 애널라이트 검사 방법

Also Published As

Publication number Publication date
ES2338165T3 (es) 2010-05-04
TWI432713B (zh) 2014-04-01
WO2007050539A3 (en) 2007-08-30
KR20080069209A (ko) 2008-07-25
CA2625547A1 (en) 2007-05-03
AU2006306384A1 (en) 2007-05-03
ATE457452T1 (de) 2010-02-15
MY152491A (en) 2014-10-15
JP4943445B2 (ja) 2012-05-30
BRPI0619273A2 (pt) 2011-09-20
NZ567587A (en) 2010-11-26
CA2625547C (en) 2016-06-21
AU2006306384B2 (en) 2012-06-14
WO2007050539A2 (en) 2007-05-03
EP1943499A2 (en) 2008-07-16
DE602006012205D1 (de) 2010-03-25
JP2009513978A (ja) 2009-04-02
EP1943499B1 (en) 2010-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101257975B1 (ko) 분석대상물 동시 측정 방법 및 시스템
US8133741B2 (en) Methods and systems for delivery of fluidic samples to sensor arrays
CN101297189B (zh) 用于输送流体样品到传感器阵列的方法和系统
US8475736B2 (en) Microfluidic device and method of manufacturing the same and sensor incorporating the same
Wang et al. A self-powered, one-step chip for rapid, quantitative and multiplexed detection of proteins from pinpricks of whole blood
US10105705B2 (en) Device and method for chemical, biochemical, biological and physical analysis, re-action, assay and more
JP4407271B2 (ja) チップ、反応分析装置、反応分析方法
EP2950096B1 (en) Sensing device, and sensing system and sensing method using the same
JPWO2004036194A1 (ja) 分析チップおよび分析装置
KR20120013316A (ko) 분석물의 생물검정을 위한 일회용 마이크로유체 시험 카트리지
WO2008047875A1 (fr) Appareil de mesure de microanalyse et procédé de mesure de microanalyse utilisant cet appareil
US20040248306A1 (en) Microfluidic water analytical device
Nagl Micro free‐flow isoelectric focusing with integrated optical pH sensors
Jia et al. SpectIR-fluidics: completely customizable microfluidic cartridges for high sensitivity on-chip infrared spectroscopy with point-of-application studies on bacterial biofilms
AU2012202794B2 (en) Methods and systems for delivery of fluidic samples to sensor arrays
CN212189148U (zh) 微流控芯片、检测装置
Jia et al. Disposable spectrofluidic devices for attenuated total reflection infrared spectroscopy: characterization sensitivity, spatial resolution and generally applicable to multiple device types
WO2002066965A2 (en) Assay apparatus, assay method and probe array for use in same

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee