KR101251297B1 - 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 티타늄 금속에 대하여 아노다이징 공정으로 산화티타늄 나노튜브를 만들고, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 약물을 탑재한 후 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철 등의 용도로 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 생체삽입물에 의하면, 중성 또는 알칼리성 분위기에서 약물의 용출량을 조절할 수 있어서 과다 용출이나 용출 불량에 따른 문제를 해결할 수 있게 된다.

Description

산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물{Inserts for body using titanium oxide nanotube}
본 발명은 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 산화티타늄 나노튜브 내에 약물이 탑재될 최적의 공간을 충분히 제공할 수 있고, 생체안정성이 뛰어나며, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능하며, 산화티타늄 나노튜브를 이용한 광간섭 바이오 센싱 기술을 통하여 산화티타늄 나노튜브에 탑재된 약물이 동물이나 인체의 신체 내에서 용출되는 양을 생체외(in-vitro) 실험으로 감지하는 방법으로 표적부위에 최적의 약물을 전달할 수 있어 표적부위에 대한 약물 투여 효과를 높일 수 있는 생체삽입물에 관한 것이다. 이러한 생체삽입물은 표적화 약물전달체, 스텐트 및 임플란트를 포함한다.
전통적인 약물전달은 경구 또는 정맥(intravenous) 주사 등을 통하게 되며, 약물의 농도가 필요 이상으로 높아져 유독 범위(toxic level) 이상이 되거나 최저 유효 농도 이하로 투약되는 현상이 반복되었다. 이러한 약물의 반복적인 투여는 환자에게 약물의 독성에 의한 부작용을 일으킬 수 있는 위험성이 있다.
대부분의 약물전달체(drug delivery system)는 마이크로 제작 기술을 이용하여 제작되며, 마이크로 제작에는 PZT(lead zirconate titanate), 실리콘(silicon), 고분자 등이 사용된다. 이러한 마이크로 시스템의 경우 치료를 위하여 투여되는 것이므로 약물에 대한 투여가 종료되었을 때에는 약물전달체를 신체에서 제거하여야 하는 과정이 필요한 단점이 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해서 약물전달체를 신체 내에서 제거하지 않아도 되는 생분해성(biodegradable) 고분자를 이용한 약물전달체가 시도되고 있다. 하지만 이러한 생분해성 고분자를 이용한 약물전달체에서도 예를 들면, 항암제는 암세포에만 작용하지 않고 일반세포에도 작용하기 때문에 정상적인 세포의 성장도 억제, 괴사시키는 부작용을 일으키는 문제점이 있다. 고분자는 체내에서 쉽게 변형되기 때문에 종종 염증 반응을 불러일으킬 수 있다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위해서 최근, 리포솜, 폴리모솜, 나노입자와 같은 다양한 형태의 나노 약물전달체에 대한 개발이 이루어지고 있다.
미국과 일본 등 기술선진국은 지난 1980년대 후반부터 제약사 등 기업을 중심으로 신약 개발과 함께 약물전달체를 개발하고 있으며, 국내에서도 지난 1987년 물질 특허 도입 이후 세계 시장 진출과 함께 제약 분야의 새로운 부가 가치 창출을 위해 나노 약물전달체에 대한 연구가 꾸준히 이루어져 왔다.
하지만 아직까지 개발된 나노 기술을 접목한 약물전달체는 나노 입자 형태로 나노 입자 표면에 부착된 약물이 목표 부위에 도달하여 약물을 전달하는 방식으로, 나노 입자 표면에 위치하고 있는 약물이 급격한 용출에 의한 일시적인 약물 과다가 발생할 수 있다. 또한 나노 입자에서의 용출량을 제어하는 기술이 확보되지 않은 상황이고, 장기간의 안정적인 약물 투여가 이루어지지 못하는 문제점이 있었다.
본 발명이 해결하려는 과제는 산화티타늄 나노튜브 내에 약물이 탑재될 최적의 공간을 충분히 제공할 수 있고, 생체안정성이 뛰어나며, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능하며, 산화티타늄 나노튜브를 이용한 광간섭 바이오 센싱 기술을 통하여 산화티타늄 나노튜브에 탑재된 약물이 동물이나 인체의 신체 내에서 용출되는 양을 생체외(in-vitro) 실험으로 감지하는 방법으로 표적부위에 최적의 약물을 전달할 수 있어 표적부위에 대한 약물 투여 효과를 높일 수 있는 생체삽입물을 제공함에 있다.
본 발명이 해결하려는 다른 과제는 표적화 리간드를 사용하여 목표 부위에만 생체삽입물이 도달하여 약물 투여가 이루어지도록 함으로써 정상세포에 부작용이 발생하지 않고 진단 또는 약물의 치료효과를 달성할 수 있는 생체삽입물을 제공함에 있다.
본 발명이 해결하려는 또 다른 과제는 산화티타늄 나노튜브 내부 및 표면층에 약물을 탑재하여, 혈관에서의 조직성장이나, 재협착 및 염증을 방지 또는 완화할 수 있으며, 특히 관상동맥에서의 원활한 혈액 이동이 가능하도록 장기 안정적인 통로를 제공할 수 있는 스텐트 형태의 생체삽입물을 제공함에 있다.
본 발명이 해결하려는 또 다른 과제는 산화티타늄 나노튜브 내부 및 표면층에 BMP-2와 같은 약물을 탑재하여, 골결합 강도를 강화시킬 수 있고, 치아교정용에 사용시 시간에 따라 골결합 강도를 제어할 수 있으며, 치과용 뿐 아니라, 정형외과용이나 신경외과용으로도 사용할 수 있는 임플란트 형태의 생체삽입물을 제공함에 있다.
본 발명은, 상하가 개방되어 관통된 관형이거나 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm인 산화티타늄 나노튜브를 포함하며, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 탑재되고, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 10nm~10㎛인 생체삽입물을 제공한다.
상기 생체삽입물은 진단 또는 치료를 위한 상기 약물이 탑재되는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 표적화 약물전달체로 이루어질 수 있으며, 상기 표적화 약물전달체는 상기 산화티타늄 나노튜브의 외부 표면을 둘러싸고 착화합물을 형성하는 표적화 리간드를 포함할 수 있다.
치료를 위한 상기 약물은 독소루비신, 파클리탁셀 및 캄토테신 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것일 수 있다.
진단을 위한 상기 약물은 형광입자 또는 자성입자를 포함하는 조영제로 이루어진 것일 수 있다.
상기 표적화 리간드는 카보하이드레이트와 반응하여 렉틴-카보하이드레이트를 형성하는 렉틴, 트랜스페린 수용체와 반응하여 트랜스페린-트랜스페린 수용체를 형성하는 트랜스페린 및 폴레이트 수용체와 반응하여 폴레이트-폴레이트 수용체를 형성하는 폴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것일 수 있다.
상기 약물은 pH 4~10 범위에서 용출되는 것이 바람직하다.
상기 생체삽입물은 메쉬 형태의 스텐트로 이루어질 수 있으며, 조직성장 및 재협착방지 또는 염증 완화를 위한 상기 약물이 탑재되는 상기 산화티타늄 나노튜브는, 내부는 상기 나노 크기의 기공을 이루고 외부는 산화티타늄으로 둘러싸여 튜브 형상 또는 관 형상을 이루며, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 상기 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면 방향 또는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 상기 티타늄 금속 방향으로 그 길이를 이루는 것일 수 있다.
조직성장 및 재협착방지 또는 염증 완화를 위한 상기 약물은 사이로리무스, 파클리탁셀, 라파마이신 및 치옥트산 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것일 수 있다.
상기 생체삽입물은 정형외과용, 신경외용 또는 치과용 임플란트로 이루어질 수 있으며, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 상기 약물이 탑재되는 상기 산화티타늄 나노튜브는, 내부는 상기 나노 크기의 기공을 이루고 외부는 산화티타늄으로 둘러싸여 튜브 형상 또는 관 형상을 이루며, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 상기 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 상기 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면 방향 또는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 상기 티타늄 금속 방향으로 그 길이를 이루는 것일 수 있다.
골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 상기 약물은 뼈 성장 인자(BMP-2), 치주인대 형성인자, 기능성 약제 및 기능성 성분 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명에 의한 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물에 의하면, 산화티타늄 나노튜브 내에 약물이 탑재될 최적의 공간을 충분히 제공할 수 있고, 생체안정성이 뛰어나며, 동물이나 인체의 신체에 삽입 후에도 부작용이 발생하지 않고, 장기간의 약물 용출이 가능하다.
또한, 본 발명에 의하면, 산화티타늄 나노튜브를 이용한 광간섭 바이오 센싱 기술을 통하여 산화티타늄 나노튜브에 탑재된 약물이 동물이나 인체의 신체 내에서 용출되는 양을 생체외(in-vitro) 실험으로 감지하는 방법으로 표적부위에 최적의 약물을 전달할 수 있어 표적부위에 대한 약물 투여 효과를 높일 수 있다. 광간섭 바이오 센싱 기술을 이용하여 최적 pH에 대한 산출이 가능하며, 산화티타늄 나노튜브에 탑재된 약물의 상태를 파악하여 최적의 약물 용출량을 동물 또는 인체의 신체에 전달하는 것이 가능하다. 약물의 장전(loading)과 용출(elution)을 파악하여 표적 부위에 최적의 약물을 전달할 수 있고, 이를 이용하여 시간에 따라 약물 용출량 제어가 가능한 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 표적화 약물전달체로 이루어진 생체삽입물은, 산화티타늄 나노튜브의 표면층에 표적화 리간드가 구비되게 함으로써 목표 부위에만 생체삽입물이 도달하여 약물 투여가 이루어지도록 함으로써 정상세포에 부작용이 발생하지 않고 진단 또는 약물의 치료효과를 달성할 수 있으며, 특히 암세포에 대하여만 집중적으로 약물을 투여할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 스텐트로 이루어진 생체삽입물은, 산화티타늄 나노튜브 내부 및 표면층에 약물을 탑재하여, 혈관에서의 조직성장이나, 재협착 및 염증을 방지 또는 완화할 수 있으며, 특히 관상동맥에서의 원활한 혈액 이동이 가능하도록 장기 안정적인 통로를 제공할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 임플란트로 이루어진 생체삽입물은, 산화티타늄 나노튜브 내부 및 표면층에 BMP-2와 같은 약물을 탑재하여, 골결합 강도를 강화시킬 수 있으며, 치아교정용에 사용시 시간에 따라 골결합 강도를 제어할 수 있다. 또한 이러한 임플란트는 치과용 뿐 아니라, 정형외과용이나 신경외과용으로도 사용할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 아노다이징 공정을 수행하기 위한 아노다이징 장비의 개략적인 구성도이다.
도 2는 아노다이징 공정과 해리 공정을 통해서 제조된 산화티타늄 단일 나노튜브를 보여주는 주사전자현미경(scanning electron microscope; SEM) 사진이다.
도 3은 아노다이징 공정과 해리 공정을 통해서 제조된 산화티타늄 나노튜브 어레이를 보여주는 주사전자현미경 사진이다.
도 4는 산화티타늄 나노튜브에 약물이 탑재된 표적화 약물전달체의 구조를 보여주는 모식도이다.
도 5는 산화티타늄 나노튜브에 대한 간섭 반사광을 측정하기 위한 장치의 구성을 보여주는 모식도이다.
도 6은 독소루비신(duxorubicin)의 시간 경과에 따른 용출 정도를 보여주는 그래프이다.
도 7은 산화티타늄 나노튜브의 두께에 따른 독소루비신의 용출 시간을 보여주는 그래프이다.
도 8은 산화티타늄 나노튜브와 이산화규소에서의 독소루비신의 용출 결과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 스텐트의 모양을 보여주는 사진이다.
도 10은 산화티타늄 나노튜브를 아노다이징 공정을 이용하여 제조한 경우의 모식도이다.
도 11은 마이크로 크기의 기공과, 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브를 포함하는 임플란트를 도시한 도면이다.
도 12는 도 11의 'I'부분에 마이크로 크기의 기공과, 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브가 형성된 모습을 보여주는 단면도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 이 기술분야에서 통상적인 지식을 가진 자에게 본 발명이 충분히 이해되도록 제공되는 것으로서 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 다음에 기술되는 실시예에 한정되는 것은 아니다. 도면상에서 동일 부호는 동일한 요소를 지칭한다. 이하에서 마이크로 크기라 함은 마이크로미터 단위의 크기로서 1㎛∼1㎜ 범위의 크기를 의미하는 것으로 사용하며, 나노 크기라 함은 나노미터 단위의 크기로서 1㎚∼1㎛ 범위의 크기를 의미하는 것으로 사용한다.
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 생체삽입물은, 상하가 개방되어 관통된 관형이거나 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm인 산화티타늄 나노튜브를 포함하며, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 탑재되고, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 10nm~10㎛ 이다. 본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물은 진단 또는 치료를 위한 표적화 약물전달체, 조직성장 및 재협착방지 또는 염증완화를 위한 스텐트 및 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 임플란트를 포함한다.
도 1은 아노다이징 공정을 수행하기 위한 아노다이징 장비의 개략적인 구성도이다.
도 1을 참조하면, 아노다이징 장비는, 전해조(electrochemical bath)(10)와, 양전압이 인가되고 산화티타늄(TiO2)이 형성되는 양극(30)과, 음전압이 인가되어 티타늄(Ti) 양이온에 전자를 공급하기 위한 음극(40)과, 상기 전해조(10) 내에 담겨지는 전해액(20)과, 양극(30)과 음극(40)에 전압을 공급하기 위한 전원 공급수단(50)을 포함한다. 양극(30)과 음극(40)은 소정 거리를 두고 서로 이격 배치된다. 양극(30)은 얻고자 하는 산화티타늄(TiO2)의 금속성분과 동일한 성분인 티타늄(Ti)을 사용한다. 전해액(20)으로는 황산(H2SO4), 인산(H3PO4), 구연산(citric acid), 옥살산(oxalic acid) 또는 이들의 혼합액을 사용할 수 있다. 또한, 전해액(20)으로는 에틸렌 글리콜(Ethylene glycol), 글리세롤(Glycerol), 디메틸설프옥사이드(Dimethyl sulfoxide; DMSO) 등과 같은 유기 용매를 사용할 수도 있다. 전해액으로 산성 용액과 유기 용매를 혼합하여 사용할 수도 있음은 물론이다.
여기에 플르오라이드(F-) 공급원으로서 전해액(20)에 불화소다(NaF), 불화암모니아(NH4F)와 같은 같은 플르오르화물이 첨가된 것이 사용된다.
이하에서, 아노다이징 공정을 이용하여 나노크기의 기공을 갖는 산화티타늄 나노튜브나 마이크로 크기의 기공을 형성하는 과정을 살펴본다.
나노크기의 기공을 갖는 산화티타늄(TiO2) 나노튜브나 마이크로 크기의 기공를 형성하기 위하여 티타늄을 준비하고, 티타늄을 양극(30)에 장착한다. 음극(40)으로는 백금(Pt), 탄탈륨(Ta), 은(Ag), 금(Au) 등과 같은 내산성 금속 전극을 사용한다. 양극(30)은 음극(40)과 일정한 간격을 유지하여 전해액(20) 속에 잠길 수 있도록 설치한다. 양극(30)과 음극(40)은 전압 또는 전류를 인가하기 위한 전원 공급 수단(power supply)(50)에 연결되어 있다. 양극(30)에 인가되는 전압은 0V 내지 300V 정도이고, 음극(40)에 인가되는 전압은 0V 내지 -300V 정도이다. 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 형성되는 기공의 크기(직경), 기공의 깊이, 형성되는 산화티타늄(TiO2)의 길이 등을 고려하여 적절하게 조절된다.
마이크로 크기의 기공을 제작하기 위해서는 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 고전압, 예컨대 150V 보다 크거나 같은 전압이 되도록 한다. 나노 크기의 기공은 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 마이크로 크기의 기공을 제작하기 위해 인가되는 전압차 보다는 작은 전압으로 제작할 수 있다. 나노크기의 기공은 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 100V 보다는 크거나 같은 전압이 되도록 인가하여 제작할 수 있다. 또한 나노 크기의 기공을 갖는 나노튜브의 제작은 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 저전압, 예컨대 80V 보다 작거나 같은 전압에서 이루어진다.
전해조(10)에는 아노다이징 공정 중 발열 반응에 의한 급격한 온도 상승을 방지하고, 금속막 전체에 전기 분해 또는 화학 반응의 균일성을 높이기 위하여 냉각장치(chiller)(85)가 구비되고, 또한 전해액을 교반하여 아노다이징 공정이 용이하게 일어나도록 하기 위하여 자석 교반기(magnetic stirrer)(80)와 교반용 자석 막대(stirring magnetic bar)(90)가 구비되어 있다. 또한 도시되어 있지 않지만, 전해조(10) 내의 온도를 일정하게 유지하기 위한 핫 플레이트(hot plate)와 같은 온도 조절장치가 설치되어 있을 수도 있다. 도 1에서 미설명된 참조부호 '95'는 전해조 내의 온도를 측정하기 위한 온도계이다.
전해액(20)은 전하를 띈 전자나 이온의 이동을 원활히 해주어 티타늄(Ti) 금속 표면에 산화티타늄(TiO2)을 형성하게 한다. 티타늄 금속 이온(Ti4 +)은 전해액(20)과 산화막 계면에서 전해액(20)에 용해되며, 전해액(20)은 산화막과 금속 계면에서 산화막을 형성할 수 있도록 O2 -, OH- 이온과 결합한다.
아노다이징 공정을 살펴보면, 전해액(20) 속의 물분자(H2O)는 전기 분해에 의하여 아래의 반응식 1과 같이, 수소 이온(H+)과 하이드록실기 이온(OH-)으로 전해된다.
[반응식 1]
H2O → H+ + OH-
수소 이온(H+)은 음극(40) 쪽으로 이동하고, 전해액(20)과 음극(40) 표면 사이에서 전자와 결합하여 수소 가스(H2)로 방출된다.
하이드록실기 이온(OH-)은 양극(30) 쪽으로 이동하고, 양극(30) 표면에 형성된 자연 산화막에서 산소 이온(O2 -)과 수소 이온(H+)으로 분리된다. 이때 분리된 산소 이온(O2 -)은 자연 산화막을 침투하여 자연 산화막과 티타늄막 사이에서 티타늄 이온(Ti4 +)과 반응하여 아래의 반응식 2와 같이 산화티타늄을 형성하게 된다.
[반응식 2]
Ti4 + ＋ 2O2 - → TiO2
또한, 수소 이온(H+)은 산화티타늄(TiO2)과 반응하여 티타늄과 산소의 결합을 부분적으로 끊고 수산화물을 형성하게 되며, 형성된 수산화물은 전해액(20)에 용해된다. 산화티타늄과 전해액 사이의 표면에서 산화물 에칭(etching)이 발생한다. 이렇게 자연 산화막과 티타늄(Ti) 사이의 계면에서는 산화티타늄이 형성되고, 산화티타늄과 전해액(20) 사이의 계면에서는 산화티타늄이 에칭되어 마이크로 크기 또는 나노 크기의 기공을 갖는 아나타제 상의 산화티타늄이 형성되게 된다. 기공 형성과정에 대해서는 정확한 이론이 정립되지 않았지만, 산화티타늄에서의 국부적인 과전류가 발생하게 되고, 이러한 과전류에 의한 발열 반응으로 전해액에 의한 산화물 에칭(ethcing)이 국부적으로 가속화되어 기공이 형성되는 것으로 판단된다.
이를 종합하여 반응식으로 나타내면, 다음의 반응식 3과 같다.
[반응식 3]
Ti + 2H2O → TiO2 + 4H+ + 4e-
산화티타늄의 길이(t)는 전원 공급수단(power supply)(50)에서 공급되는 전압(Ua)과 산화막의 전계 강도(Ea)에 의해 아래의 수학식 1에 따라 결정된다.
[수학식 1]
t=Ua/Ea=Ka·Ua
여기서, Ka는 아노다이징 상수로 산화막의 종류와 질에 의해 결정된다.
산화티타늄을 형성하는 경우, 기공의 지름 크기, 기공의 깊이, 산화티타늄 나노튜브의 길이는 전해액의 농도, 인가되는 전압의 세기, 공정시간, 전해조의 온도 등을 적절하게 제어함으로써 조절이 가능하다. 예컨대, 전해조(10)의 온도는 0~50℃ 정도 범위로 설정하여 나노크기의 기공을 갖는 산화티타늄 나노튜브 또는 마이크로 기공을 제조할 수 있다.
이렇게 형성된 산화티타늄은 전해액(20)에 포함되어 있는 플루오르화물의 불소이온(F-)에 의해 반응식 4와 같이 해리된다.
[반응식 4]
TiO2 + 6F- + 4H+ → [TiF6]2- + 2H2O
이러한 해리 작용은 전체 산화티타늄에 걸쳐 발생하며, 나노크기의 기공을 형성하게 된다. 특히 아노다이징 시간이 경과할수록 반응식 3의 산화반응과 반응식 4의 해리 반응이 동시에 진행됨으로써, 나노 크기의 기공을 갖는 산화티타늄 나노튜브를 얻을 수 있게 된다. 이와 같이 나노 크기의 다공성 표면이 형성되는 과정에 대해서는 그 메카니즘이 명확하게 규정되어 있지 않다. 다만 산화티타늄에서 과전류가 발생하고, 이러한 과전류에 따른 발열반응으로 전해액(20)에 의한 산화물 에칭이 국부적으로 가속화되어 나노 크기의 다공성 표면이 형성되는 것으로 이해할 수 있다.
도 2는 아노다이징 공정과 해리 공정을 통해서 제조된 산화티타늄 단일 나노튜브를 보여주는 주사전자현미경(Scanning electron microscope; SEM) 사진이다. 도 3은 아노다이징 공정과 해리 공정을 통해서 제조된 산화티타늄 나노튜브 어레이를 보여주는 주사전자현미경 사진이다.
도 2와 도 3을 참조하면, 산화티타늄이 축방향으로 성장하여 있고, 산화티타늄 나노튜브의 길이는 약 1㎛ 내지 3㎛ 정도 되는 것으로 판단된다. 상기 산화티타늄 나노튜브의 표면에는 10~300nm의 나노 기공이 형성되어 있다고 판단된다.
본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물은 상하가 개방되어 관통된 관형이거나 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기(d)가 10~300nm인 산화티타늄 나노튜브를 포함하며, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 탑재되고, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 10nm~10㎛인 것이 바람직하다.
상기 산화티타늄 나노튜브를 가지고 생체삽입물로서 응용하기 위해서는 산화티타늄 나노튜브의 구조를 제어하여야 하며, 아노다이징 및 해리 공정을 통해 10~300nm의 기공 크기와 10nm~10㎛의 길이(t)를 갖는 최적 구조의 산화티타늄 단일 나노튜브 또는 산화티타늄 나노튜브 어레이를 제조하여야 한다.
또한 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브의 길이 및 기공 크기 제어를 위해서는 여러가지 전해액(20)에 대한 연구를 수행하여야 한다. 특히 전해액(20)의 pH, F- 이온 농도, 전해액(electrolyte)(20)의 종류, 인가 전압, 인가시간에 따라 생성되는 산화티타늄 나노튜브의 구조가 변화되며, 이런 공정 변수와 나노 다공성 산화티타늄 나노튜브 어레이 구조와의 상관관계에 대한 연구가 필요하다.
상기 산화타타늄 나노튜브의 제조가 완료되면, 이하의 방법에 따라 산화티타늄 나노튜브에서 방출되는 약물의 투여가 필요하다. 산화티타늄 나노튜브 내부 및 표면에 탑재되는 약물은 형광입자 또는 자성입자를 포함하는 조영제, 독소루비신, 파클리탁셀, 캄토테신, 사이로리무스, 라파마이신, 치옥트산, 뼈 성장 인자(Bone morphogenetic protein; BMP-2), 치주인대 형성인자, 기능성 약제 및 기능성 성분 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것이 바람직하다. 각각의 약물의 기능과 적용에 대해서는 실시예 1 내지 실시예 3에서 서술한다. 상기 기능성 성분으로는 칼슘(Ca), 인(P), 마그네슘(Mg)과 같이 인체 또는 동물의 몸체를 구성하는 성분을 그 예로 들 수 있다.
이하에서, 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 생체삽입물을 이용한 약물 용출량 측정방법을 설명한다.
생체삽입물의 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물을 탑재한다. 그리고, 텅스텐 램프(100)에서 백색광을 방출한다. 이렇게 방출된 백색광은 광섬유 및 렌즈를 통하여 약물이 탑재된 산화티타늄 나노튜브 위에 포커싱된다. 이렇게 산화티타늄 나노튜브 위에 포커싱된 백색광 중에서 일부는 투과되고 일부는 반사된다. 백색광 중에서 산화티타늄 나노튜브 내에 들어 있는 약물의 표면에서 반사된 반사광과 약물의 밑면에서 반사된 백색광은 간섭 현상을 일으킨다. 이때 약물의 크기와 굴절률에 따라 간섭 현상의 정도가 결정된다.
상기 산화티타늄 나노튜브로부터 간섭되어 나오는 반사광을 CCD(charged coupled device) 스펙트로미터(110)를 사용해서 수집한다. 상기 수집된 반사광을 고속 푸리에 변환하여 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 탑재된 상기 약물의 잔존량을 나타내는 광학두께를 측정한다. 이로부터 산화티타늄 나노튜브로부터 용출되어나간 약물의 양에 대한 측정이 가능하다.
이하에서, 본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물의 실시예들을 더욱 구체적으로 제시하며, 다음에 제시하는 실시예들에 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
본 실시예에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물은 진단 또는 치료를 위한 표적화 약물전달체로 이루어진다. 산화티타늄 나노튜브를 이용해서 표적화 약물전달체를 구현한다. 표적화 약물전달체는 특정한 표적부위를 탐지하고 탐지된 표적부위에 도달하면 산화티타늄 나노튜브에 탑재된 약물이 전달되도록 구성되어 있다. 따라서 약물전달체가 표적부위가 아닌 신체의 다른 부위에 도달하더라도 약물이 전달되지 않으므로 투약 효율을 높일 수 있는 장점이 있다. 약물 전달의 효율성을 높이기 위해서 산화티타늄 나노튜브의 외부 표면에 표적부위를 탐지하기 위한 표적화 리간드가 도포되어 있다.
도 4는 산화티타늄 나노튜브에 약물이 탑재된 표적화 약물전달체의 구조를 보여주는 모식도이다.
도 4를 참조하면, 산화티타늄 나노튜브(15)는 t의 길이를 가지고 있다. 본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브(15)의 길이(t)는 10nm~10㎛인 것이 바람직하다. 또한 산화티타늄 나노튜브(15)의 길이(t)는 제조방법에 따라 조절이 가능하다.
도 4에서 산화티타늄은 튜브의 형상을 가지고 있고, 나노튜브의 중앙에는 표적부위에 전달되어야 할 약물(25)이 탑재된다. 상기 표적화 약물전달체는 산화티타늄 나노튜브의 외부 표면을 둘러싸고 착화합물을 형성하는 표적화 리간드(35)를 포함한다.
상기 표적화 리간드(35)로는 렉틴, 트랜스페린, 폴레이트(folate) 등을 그 예로 들 수 있다.
상기 렉틴은 카보하이드레이트와 반응하여 렉틴-카보하이드레이트 수용체를 형성하고, 상기 트랜스페린은 트랜스페린 수용체와 반응하여 트랜스페린-트랜스페린 수용체를 형성한다. 상기 폴레이트는 폴레이트 수용체와 반응하여 폴레이트-폴레이트 수용체를 형성한다. 폴레이트는 엽산이라고도 한다.
리간드는 자신의 비공유 전자쌍을 금속에게 주어 배위 결합을 하며, 착화합물을 이룬다. 이때 금속은 전자쌍을 받는 쪽으로 루이스 산이라고도 할 수 있고, 리간드는 전자쌍을 주는 존재이므로 루이스 염기라고도 한다.
착화합물(complex compound)은 착이온을 포함하는 물질을 말한다. 원자의 전자 배치에서 가장 바깥 부분의 d껍질이 불완전한 양이온을 만드는 원소를 전이금속이라고 말하는데, 상기 전이금속이 중심 원자인 착화합물은 특유의 색을 가지며, 촉매로 사용되는 것이 흔하다. 중심금속이 2개 또는 그 이상의 여러 자리의 배위가 가능한 리간드와 배위 결합하여 생긴 고리 모양의 구조를 가진 착화합물을 킬레이트라고 한다.
렉틴은 콩류, 곡류, 과일, 채소류, 양념류 등 자연계에 널리 존재한다. 렉틴은 단백질(protein) 또는 당단백질(glycoprotein)로 구성되어 있으며 세포막 표면에 있는 특이한 탄수화물 구조에 항원과 항체 사이의 친화력과 비슷하거나 그 이상의 친화력을 가지고 결합한다. 세포막 표면에 있는 탄수화물을 렉틴에 대한 당수용체(carbohydrate receptor)라고 부른다.
렉틴은 분자량, 서브유닛, 당 특이성 등 생물 물리화학적으로 성질이 다양하며, 여러 가지 독특한 생리 활성을 가진 것으로 보고되고 있다.
렉틴의 첫번째 효과로는 임파구 자극 분열 효과를 들 수 있다. 임파구 자극 분열효과를 통해서 T세포 자극 분열이나 B세포를 자극하여 면역 활성을 돕는다. 둘째로, 암세포를 응집시키는 항종양 효과를 들 수 있다. 살해 T세포, NK 세포(자연 살해세포), 대식세포 등을 활성화시켜 면역력 상승에 의한 항종양 작용을 들 수 있다.
트랜스페린(transferrin)은 분자량 약 75000이고, β글로불린의 일종이다. 트랜스페린은 혈청 속에 흡수된 2분자의 Fe3 + 이온과 결합하여 세포 증식이나 헤모글로빈 생산에 필요한 철을 트랜스페린 수용체(trasferrin receptor)를 매개로 하여 세포 내로 공급하는 철 운반 단백질이다.
혈청 속의 철 99% 이상은 트랜스페린과 결합한다. 정상적으로는 트랜스페린의 약 ⅓이 철과 결합하는데, 그 외의 철과 결합하지 않은 트랜스페린의 양을 불포화철결합능이라고 한다. 만성 실혈에서는 트랜스페린이 증가하고 총철결합능과 불포화철결합능이 증가하기 때문에 포화지수가 현저하게 저하된다. 감염증·악성종양 및 교원병일 경우에는 반대로 트랜스페린은 감소하고 총철결합능은 저하된다. 유전적 결손증으로 선천성 무트랜스페린혈증이 있다. 트랜스페린은 동물세포의 배양에서 인슐린, 아셀렌산과 함께 혈청 배지의 3대 필수 첨가물 중의 하나이고,골격 절분화의 촉진인자로서도 중요한 활성물질이다.
폴레이트(folate, 엽산)는 아미노산과 핵산의 합성에 필수적인 영양소이며, 세포분열과 성장에 특히 중요하다. 폴레이트는 시금치 잎에서 처음 분리되었는데, 자연계에 광범위하게 분포되어 있으며, 장내 세균에 의해 합성된다. 보조효소로서의 활성을 가지고 있지 않지만 효소반응에서 단일 탄소의 중간 운반체로서 작용한다.
폴레이트는 류마티스, 갱년기 장애에 사용되며, 대적혈구성 빈혈을 치료한다. 또한, 폴레이트는 구강 내 점막의 궤양을 예방하는 기능을 수행하고, 판토텐산파라아미노산안식향산과 함께 쓰면 머리가 하얗게 되는 것을 방지할 수 있다. 또한 폴레이트는 세포를 증식하고 재생에 필요한 역할을 수행한다. 또한, 폴레이트는 적혈구의 성숙에 작용하여 빈혈을 예방한다. 이러한 폴레이트(folate)는 폴레이트-폴레이트 수용체(folate-folate receptor)를 통해서 기작을 발휘한다.
본 발명에 따른 표적화 약물전달체의 경우 약물 전달의 효율성을 높이기 위해서는 약물의 장전(loading)과 용출(elution)에 대한 제어가 필요하다. 하지만 본 발명에 따른 표적화 약물전달체의 경우에는 약물에 대한 장전과 용출을 센싱하기 위해 산화티타늄 나노튜브 내에 존재하는 약물에 의한 굴절률 변화를 이용한다. 굴절률 변화를 측정하기 위해서 패브리-패로(Fabry-parot) 간섭 반사광을 사용한다.
도 5는 산화티타늄 나노튜브에 대한 간섭 반사광을 측정하기 위한 장치의 구성을 보여주는 모식도이다.
도 5를 참조하면, 입사 백색광 공급원(100)은 텅스텐 램프를 사용한다. 백색광이 광섬유 및 렌즈를 이용하여 산화티타늄 나노튜브 위에 입사된 면은 직경이 0.1~1mm인 원 안에 포함되도록 초점을 맞추는 것이 바람직하다.
이때 산화티타늄 나노튜브(15)로부터 간섭되어 나오는 반사광을 CCD 스펙트로미터(Ocean optics S-2000)(110)를 이용하여 수집할 수 있다.
이하에서, 산화티타늄 나노튜브에 대한 간섭 반사광을 측정하는 방법을 설명한다. 산화티타늄 나노튜브에 약물을 투여하지 않은 상태에서 CCD 스펙트로미터를 이용하여 반사광 스펙트럼의 파장에 따라 강도(intensity)가 변하는 것을 측정할 수 있으며, 산화티타늄 나노튜브에 약물을 투여한 상태에서 반사광 스펙트럼의 파장에 따라 강도(intensity)가 변하는 것을 측정할 수 있다.
먼저 패브리-패로 간섭 현상에 대하여 설명한다. 반사율이 높은 거울을 서로 평행하게 놓고 거울에 빛을 입사시켰을 때 거울을 투과한 빛은 평행한 거울의 표면에서 일부의 빛을 투과하지만, 대부분은 투과와 반사를 반복한다. 입사한 방향의 반대쪽에서는 두 거울 사이를 반사한 수만큼 아래 거울을 투과하여 나오는데, 각각의 빛이 경로 차이 만큼 간섭 현상을 보인다.
나노크기의 기공을 갖는 산화티타늄 나노튜브에 백색광을 입사시키면, 산화티타늄 나노튜브에 형성된 기공의 상단부와 기공의 하단부의 광 경로 차이에 의해서 광학두께에 관계된 간섭 패턴이 나타난다.
광학두께라고 하는 것은 상술한 바와 같이, 기공의 상단부에서 산화티타늄 나노튜브의 길이 방향으로 반대편에 있는 기공의 하단부 사이의 간격, 즉 산화티타늄 나노튜브 내에 약물이 탑재되는 공간의 길이를 나타낸다. 이때 기공의 상단부와 기공의 하단부 사이에 약물이 들어 있으면 약물의 두께가 광학두께가 된다.
수학식 2는 굴절률(n)과 광학두께(L)의 관계를 보여준다.
[수학식 2]
mλ=2nL
여기서 m은 간섭 차수이고, λ는 m 차수에서 얻어지는 최대 간섭 파장이고, n은 산화티타늄 나노튜브와 산화티타늄 나노튜브에 포함된 약물에 따른 굴절률이고, L은 산화티타늄 나노튜브의 광학두께(optical thickness)이다.
전해액의 농도, 전압, 양극 산화 시간 등에 따라 광학두께 L을 변화시킬 수 있다. 광학두께의 길이가 길어질수록 프린지(fringe)의 수가 증가하며, 간섭파장의 특성을 변화시킨다.
산화티타늄 나노튜브 위에 백색광을 조사하면, 산화티타늄 나노튜브의 상단부와 기공의 하단부의 광 경로 차에 의해서 패브리-패로 프린지 형태의 반사파형이 나타난다.
약물을 투여함에 따라 패브리-패로 프린지 형태의 반사 파형이 백색광의 세기 변화와 반사 파장의 이동을 확인할 수 있다.
백색광에 대한 패브리-패로 프린지 형태의 반사파장에 대한 스펙트럼을 고속 푸리에 변환(fast fourier transformation; FFT)을 시도한다. 고속 푸리에 변환은 푸리에 변환에 근거하여 근사공식을 이용한 이산 푸리에 변환(discrete fourier transform)을 계산할 때 연산회수를 줄일 수 있도록 고안된 알고리즘이다.
고속 푸리에 변환은 시간적 흐름의 소리 정보를 주파수의 흐름으로 변환시켜 주는 함수 계산 방식이다.
산화티타늄 나노튜브로부터 얻어진 반사광 스펙트럼을 고속 푸리에 변환(FFT)시킨다.
특정한 광학두께를 갖는 피크(peak)를 얻을 수 있고, 이런 광학두께를 유효 광학두께라고 한다. 이런 유효 광학두께는 산화티타늄 나노튜브 안에 들어있는 약물의 크기와 굴절률에 따른 스펙트럼의 변화에 따라 이동하게 된다.
이런 유효 광학두께는 산화티타늄 나노튜브 내부 표면에 적당한 포획 전극(capture probe)을 부착하여 특정 바인딩(specific binding)을 사용하는 방법으로 특정한 약물을 장전(loading)하고 용출(elution)하는 것에 대한 센싱이 가능하다.
도 6은 독소루비신의 시간 경과에 따른 용출 정도를 보여주는 그래프이다.
도 6을 참조하면, 독소루비신을 산화티타늄 나노튜브에 탑재하였을 때 산화티타늄 나노튜브에 대한 간섭 반사광으로부터 유효 광학두께(optical thickness)를 측정한 것을 보여준다.
도 6을 참조하면, 시간 경과에 따라 탑재된 독소루비신이 용출되어 나가는 것을 볼 수 있다. 약 1시간 20분 경과 후부터 유효 광학두께가 천천히 줄어든다는 것이 확인된다. 유효 광학두께가 감소한다는 것은 길이가 6㎛인 산화티타늄 나노튜브에서 독소루비신이 외부로 빠져나간다는 것에 대한 검증이 된다.
도 7은 산화티타늄 나노튜브의 길이에 따른 독소루비신의 용출 시간을 보여주는 그래프이다.
도 7을 참조하면, 산화티타늄 나노튜브의 경우 길이(t)가 증가함에 따라 독소루비신의 용출시간이 증가한다.
도 7로부터 신체의 특정 부위를 상대로 약물의 투약 효율성을 증대시키기 위한 제어가 가능하다고 판단된다. 독소루비신의 용출실험은 37℃의 온도 조건에서 pH가 7인 상태에서 수행하였다.
상기와 같이, 산화티타늄 나노튜브의 길이를 조절하는 방법으로 독소루비신의 용출을 제어하고 투약효과의 극대화가 가능하다.
도 8은 산화티타늄 나노튜브와 이산화규소에서의 독소루비신의 용출 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8을 참조하면, 독소루비신이 30% 방출되는데 산화티타늄 나노튜브와 이산화규소 나노튜브의 길이(t)가 7㎛이고, pH가 7일 때에는 산화티타늄 나노튜브의 경우는 90분 정도가 소요하였고, 이산화규소 나노튜브의 경우에는 약 10분이 소요하였다.
표 1은 pH에 따른 독소루비신의 방출량을 보여주는 표이다.
용출시간(min) 10% 30% 50%
이산화규소 산화티타늄 이산화규소 산화티타늄 이산화규소 산화티타늄
pH4 1 5 1 8.5 1 15
pH5 1 3 1.5 10 2 22
pH6 0.5 6.5 1 26 2 64
pH7 3 21 9.5 89.5 19 225.4
pH8 3,5 12.5 11.5 52.5 22.5 194.4
pH9 6.5 111 19 254.8 32.5 423.3
pH10 3.5 8,5 6 29.5 32.5 84
표 1을 참조하면, 강한 산성과 강한 염기성의 분위기에서는 짧은 시간 안에 독소루비신이 방출된다. 독소루비신의 짧은 시간 동안의 방출되는 현상은 이산화규소이거나 산화티타늄이거나 상관없이 비슷한 경향을 보여주었다. 그러나 방출시간은 이산화규소보다 산화티타늄에서 증가함을 알 수 있었다.
하지만 약 알카리성의 영역에서는 산화티타늄의 방출시간이 50~300분 사이에서 방출이 되는 경향을 보여주기 때문에 pH에 대한 조절로 독소루비신에 대한 약물 방출량의 조절이 가능할 것이다.
본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 약물전달체의 경우에는 혈관으로 투입 시 pH가 7~9의 중성 또는 약알칼리성에서 약물을 용출(elution)하도록 하는 것이 바람직하다. 또한 산화티타늄의 경우에는 이산화규소와는 달리 강산이나 강알칼리 환경에서도 방출시간이 증가되어, 활용 가능성이 매우 크다. 이러한 점들을 고려하여 약물은 pH 4~10 범위에서 용출되는 것이 바람직하다.
본 발명의 실시예 1에 따른 약물로는 치료를 위한 독소루비신, 파클리탁셀, 캄토테신 또는 이들의 조합이거나, 진단을 위한 형광입자 또는 자성입자를 포함하는 조영제 등일 수 있다.
<실시예 2>
본 실시예에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물은 조직성장 및 재협착방지 또는 염증완화를 위한 스텐트 형태로 이루어진다.
도 9는 본 발명의 실시예 2에 따른 생체삽입물인 스텐트의 모양을 보여주는 사진이다.
도 9를 참조하면, 스텐트는 티타늄 금속 재질의 선(wire)들이 망사의 형태로 구성되어 있다. 본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 스텐트를 구성하기 위해서는 상기 티타늄 금속의 재질의 선으로부터 산화티타늄 나노튜브가 아노다이징 공정을 통해서 생성되어야 한다. 하지만 본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 스텐트의 제조 방법이 아노다이징 공정에 한정되는 것은 아니다.
도 10는 산화티타늄 나노튜브를 아노다이징 공정을 이용하여 제조한 경우의 모식도이다.
도 10을 참조하면, 티타늄 금속 위로 산화티타늄 나노튜브가 형성되어 있고, 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면(15b)은 티타늄 금속(5)과 접촉하는 표면을 말하고 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면(15a)은 외부 공기와 접촉하는 면을 말한다.
상기 생체삽입물은 도 9에 도시된 바와 같이 메쉬 형태의 스텐트로 이루어지며, 조직성장 및 재협착방지 또는 염증 완화를 위한 약물이 탑재되는 상기 산화티타늄 나노튜브(15)는, 내부는 나노 크기의 기공(70)을 이루고 외부는 산화티타늄으로 둘러싸여 튜브 형상 또는 관 형상을 이루며, 산화티타늄 나노튜브의 길이(깊이)는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면(15a)으로부터 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면(15b) 방향 또는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면(15a)으로부터 티타늄 금속(5) 방향으로 그 길이를 이룬다.
도 1은 스텐트에 대하여 아노다이징 공정을 수행하기 위한 장치로도 사용할 수 있다. 도 1을 참조하면, 아노다이징 장비는, 전해조와, 양전압이 인가되는 양극(30)과, 음전압이 인가되어 티타늄 양이온에 전자를 공급하기 위한 음극(40)과, 상기 전해조 내에 담겨지는 전해액(20)과, 양극(30)과 음극(40)에 전압을 공급하기 위한 전원 공급 수단(50)을 포함한다. 양극(30)과 음극(40)은 소정 거리를 두고, 서로 이격 배치된다. 양극(30)은 얻고자 하는 산화티타늄 나노튜브의 금속 성분과 동일한 성분인 티타늄(Ti)을 사용한다. 전해액(20)에 대해서는 전술한 바와 같다.
산화티타늄 나노튜브(15)를 형성하기 위해서 티타늄 재질로 되어 있는 스텐트를 준비하고, 이 스텐트를 양극(30)에 장착한다. 음극(40)으로는 백금, 탄탈륨, 은, 금과 같은 내산성 금속 전극을 사용한다. 양극(30)은 음극(40)과 일정한 거리를 유지하여 전해액(20) 속에 잠길 수 있도록 설치한다. 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 형성되는 기공의 크기, 기공의 깊이, 형성되는 산화티타늄 나노튜브의 길이를 고려하여 적절하게 조절한다. 마이크로 크기의 기공을 제작하기 위해서는 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 고전압, 예컨대 150V 보다 크거나 같은 전압이 되도록 한다. 나노 크기의 기공은 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 마이크로 크기의 기공을 제작하기 위해 인가되는 전압차보다 작은 전압으로 제작할 수 있다. 나노 크기의 기공을 갖는 나노튜브 제작은 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 저전압, 예컨대 80V 보다 작거나 같은 전압에서 이루어진다.
아노다이징 공정은 전해액 속의 물분자가 이온화되고, 분리되어진 O2 -가 자연 산화막을 침투하여 자연 산화막과 티타늄막 사이에서 산화티타늄을 형성한다.
산화티타늄 나노튜브의 길이는 전원 공급 수단(50)에서 공급되는 전압과 산화막의 전계 강도에 의해 결정된다.
산화티타늄 나노튜브(15)를 형성하는 경우, 기공의 지름 크기, 기공의 깊이, 산화티타늄 나노튜브의 길이는 전해액의 농도, 인가되는 전압의 세기, 공정시간, 전해조의 온도 등을 적절하게 제어함으로써 조절이 가능하다. 예컨대, 전해조(10)의 온도는 0~50℃ 정도 범위로 설정하여 산화티타늄 나노튜브의 제조가 가능하다.
스텐트에 형성된 산화티타늄 나노튜브 내에 조직 성장 및 재협착 방지 또는 염증완화를 위한 약물을 삽입할 수 있다. 상기 스텐트에 형성된 산화티타늄 나노튜브 내에 삽입되는 약물로는 파클리탁셀, 사이로리무스, 라파마이신 및 치옥트산 등이 있다.
<실시예 3>
본 실시예에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물은 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 투입되는 임플란트 형태로 이루어진다.
도 11은 마이크로 크기의 기공과, 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브를 포함하는 임플란트를 도시한 도면이다.
도 11을 참조하면, 임플란트(120)는 티타늄(Ti) 금속의 재질로 되어 있다. 티타늄 임플란트(120)에는 마이크로 크기의 기공(60)이 형성되어 있다. 도 11에 도시된 임플란트(120)에는 마이크로 크기의 기공과 산화티타늄 나노튜브가 형성된 경우를 도시하였으나, 산화티타늄 나노튜브가 형성되어 있고 마이크로 크기의 기공은 형성되어 있지 않은 임플란트의 예로 가능함은 물론이다.
도 12는 도 11의 'I'부분에 마이크로 크기의 기공과 산화티타늄 나노튜브가 형성된 모습을 보여주는 단면도이다.
도 12를 참조하면, 임플란트(120)의 표면 층인 티타늄 금속(5) 위에 형성된 마이크로 크기의 기공(60)과, 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브(15)를 포함한다.
마이크로 크기의 기공(60)은 임플란트의 표면으로부터 하부 방향으로 일정 깊이 형성되고, 복수 개 형성되어 있다. 도 12에 나타난 바와 같이, 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브(15)는 임플란트의 표면으로부터 하부 방향으로 일정 깊이 형성되고, 복수 개 형성되어 있다. 도 12에 나타난 바와 같이, 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브(15)는 마이크로 크기의 기공(60) 내에도 형성되어 있다.
티타늄(Ti) 금속 재질로 되어 있는 임플란트(120)에 대하여 마이크로 크기의 기공(60)과 산화티타늄 나노튜브(15)를 형성하기 위해서는 아노다이징 공정이 필요하다. 하지만 본 발명에 따른 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물의 제조 방법이 아노다이징 공정에 한정되는 것은 아니다.
상기 생체삽입물은 정형외과용, 신경외과용 또는 치과용 임플란트로 이루어질 수 있으며, 인공치아용 보철을 위한 약물이 탑재되는 경우, 도 12에 도시된 바와 같이 내부는 상기 나노 크기의 기공을 이루고 외부는 산화티타늄으로 둘러싸여 튜브 형상 또는 관 형상을 이루며, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 상기 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면(15a)으로부터 상기 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면(15b) 방향 또는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면(15a)으로부터 상기 티타늄 금속 방향으로 그 길이를 이룬다.
도 1은 임플란트에 대하여 아노다이징 공정을 수행하기 위한 장치로도 사용할 수 있다. 도 1을 참조하면, 아노다이징 장비는, 전해조와, 양전압이 인가되는 양극(30)과, 음전압이 인가되어 티타늄 양이온에 전자를 공급하기 위한 음극(40)과, 상기 전해조 내에 담겨지는 전해액(20)과, 양극(30)과 음극(40)에 전압을 공급하기 위한 전원 공급 수단(50)을 포함한다. 양극(30)과 음극(40)은 소정 거리를 두고, 서로 이격 배치된다. 양극(30)은 얻고자 하는 산화티타늄의 금속 성분과 동일한 성분인 티타늄(Ti)을 사용한다. 전해액(20)에 대해서는 전술한 바와 같다.
산화티타늄 나노튜브를 형성하기 위해서 티타늄 재질로 되어 있는 임플란트를 준비하고, 이 임플란트를 양극(30)에 장착한다. 음극(40)으로는 백금, 탄탈륨, 은, 금과 같은 내산성 금속 전극을 사용한다. 양극(30)은 음극(40)과 일정한 거리를 유지하여 전해액(20) 속에 잠길 수 있도록 설치한다. 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 형성되는 기공의 크기, 기공의 깊이, 형성되는 산화티타늄 나노튜브의 길이를 고려하여 적절하게 조절한다. 마이크로 크기의 기공을 제작하기 위해서는 양극(30)과 음극(40)의 전압차는 고전압, 예컨대 150V 보다 크거나 같은 전압이 되도록 한다. 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브는 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 마이크로 크기의 기공(60)을 제작하기 위해 인가되는 전압차보다 작은 전압으로 제작할 수 있다. 나노 크기의 기공 직경을 갖는 산화티타늄 나노튜브의 제작은 양극(30)과 음극(40)의 전압차가 저전압, 예컨대 80V 보다 작거나 같은 전압에서 이루어진다.
치과용 임플란트의 경우 생체삽입물에 삽입할 수 있는 약물로 뼈 형성 단백질(BMP-2), 치주인대 형성 인자, 기능성 약제 또는 기능성 성분을 삽입할 수 있다. 기능성 성분으로는 칼슘(Ca), 인(P), 마그네슘(Mg)과 같은 것을 들 수 있다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 들어 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 상기 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상의 범위 내에서 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 여러 가지 변형이 가능하다.
5: 티타늄 금속 10: 전해조
15: 산화티타늄 나노튜브
15a: 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면
15b: 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면
20: 전해액 25: 약물
30: 양극 35: 표적화 리간드
40: 음극 50: 전원공급 수단
60: 마이크로 크기의 기공

Claims (10)

  1. 삭제
  2. 상하가 개방되어 관통된 관형이거나 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm인 산화티타늄 나노튜브를 포함하며, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 탑재되고, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 10nm~10㎛인 생체삽입물로 이루어지고,
    상기 생체삽입물은 진단 또는 치료를 위한 상기 약물이 탑재되는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 표적화 약물전달체로 이루어지며, 상기 표적화 약물전달체는 상기 산화티타늄 나노튜브의 외부 표면을 둘러싸고 착화합물을 형성하는 표적화 리간드를 포함하는 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  3. 제2항에 있어서, 치료를 위한 상기 약물은 독소루비신, 파클리탁셀 및 캄토테신 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  4. 제2항에 있어서, 진단을 위한 상기 약물은 형광입자 또는 자성입자를 포함하는 조영제로 이루어진 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  5. 제2항에 있어서, 상기 표적화 리간드는 카보하이드레이트와 반응하여 렉틴-카보하이드레이트를 형성하는 렉틴, 트랜스페린 수용체와 반응하여 트랜스페린-트랜스페린 수용체를 형성하는 트랜스페린 및 폴레이트 수용체와 반응하여 폴레이트-폴레이트 수용체를 형성하는 폴레이트 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  6. 제2항에 있어서, 상기 약물은 pH 4~10 범위에서 용출되는 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  7. 상하가 개방되어 관통된 관형이거나 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm인 산화티타늄 나노튜브를 포함하며, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 탑재되고, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 10nm~10㎛인 생체삽입물로 이루어지고,
    상기 생체삽입물은 메쉬 형태의 스텐트로 이루어지며,
    조직성장 및 재협착방지 또는 염증 완화를 위한 상기 약물이 탑재되는 상기 산화티타늄 나노튜브는,
    내부는 나노 크기의 기공을 이루고 외부는 산화티타늄으로 둘러싸여 튜브 형상 또는 관 형상을 이루며,
    상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 상기 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면 방향 또는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 티타늄 금속 방향으로 그 길이를 이루는 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  8. 제7항에 있어서, 조직성장 및 재협착방지 또는 염증 완화를 위한 상기 약물은 사이로리무스, 파클리탁셀, 라파마이신 및 치옥트산 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  9. 상하가 개방되어 관통된 관형이거나 상부는 개방되고 하부는 밀폐되어 있는 튜브형 구조를 가지며, 내부 직경의 크기가 10~300nm인 산화티타늄 나노튜브를 포함하며, 상기 산화티타늄 나노튜브 내에 진단, 치료, 조직성장 및 재협착방지, 염증완화, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 약물이 탑재되고, 상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 10nm~10㎛인 생체삽입물로 이루어지고,
    상기 생체삽입물은 정형외과용, 신경외과용 또는 치과용 임플란트로 이루어지며,
    골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 상기 약물이 탑재되는 상기 산화티타늄 나노튜브는,
    내부는 나노 크기의 기공을 이루고 외부는 산화티타늄으로 둘러싸여 튜브 형상 또는 관 형상을 이루며,
    상기 산화티타늄 나노튜브의 길이는 상기 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 상기 산화티타늄 나노튜브의 제2 표면 방향 또는 산화티타늄 나노튜브의 제1 표면으로부터 티타늄 금속 방향으로 그 길이를 이루는 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
  10. 제9항에 있어서, 골접합 강도 제어 또는 인공치아의 보철을 위한 상기 약물은 뼈 성장 인자(BMP-2), 치주인대 형성인자, 기능성 약제 및 기능성 성분 중에서 선택된 1종 이상의 물질로 이루어진 것을 특징으로 하는 산화티타늄 나노튜브를 이용한 생체삽입물.
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