KR101209119B1

KR101209119B1 - 퀴놀론 항생제의 신규 용도

Info

Publication number: KR101209119B1
Application number: KR1020067002816A
Authority: KR
Inventors: 게르트 다우베; 마르쿠스 에딩글로; 베른트 스테판; 프란즈 피로; 아녜스 리메트
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하
Priority date: 2003-08-13
Filing date: 2004-08-02
Publication date: 2012-12-07
Also published as: DK1656143T3; HRP20120019T1; PE20050341A1; GT200400156A; CN100571702C; MXPA06001597A; IL173655A; AU2011200356B2; SI1656143T1; US20070082911A1; UA85685C2; AU2011200356A1; WO2005018641A2; RU2367437C2; UY28465A1; JP2012211170A; TWI367095B; CN1867335A; ATE528004T1; NO333116B1

Abstract

본 발명은, 특히 수의학 분야에서 구강의 박테리아 감염을 구제하기 위한 특정 퀴놀론 항생제의 용도에 관한 것이다.

Description

퀴놀론 항생제의 신규 용도{Novel use of quinolone antibiotics}

구강 감염시 빈번히 관찰되는 것을 비롯한 혐기성 박테리아에 대한 다양한 플루오로퀴놀론 항생제의 시험관내 작용이 이미 알려졌다(참조: Sobotka I et al.: In vitro activity of moxifloxacin against bacteria isolated from odontogenic abscesses. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 4019-4021, 2002; Muller HP et al.: In vitro antimicrobial susceptibility of oral strains of Actinobacillus actinomycetemcomitans to seven antibiotics. Journal of Clinical Periodontology 29, 736-742, 2002; Pfister W et al.: Activity of quinolones against anaerobic and capnophilic bacteria in vitro. Deutsche Zahnaerztliche Zeitschrift 56, 189-192, 2001; Goldstein EJC et al.: In vitro activities of a new des-fluoroquinolone, BMS 284756, and seven other antimicrobial agents against 151 isolates of Eikenella corrodens. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46, 1141-1143, 2002; Hecht DW, Osmolski JR (2003): Activities of garenoxacin (BMS-284756) and other agents against anaerobic clinical isolates. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47, 910- 916).

또한, WO 01/45679호는 국소 또는 국부적으로 사용되는 플루오로퀴놀론 항생제가 예를 들어 치과학에서 뿌리 치료동안, 특히 구강의 박테리아 질병을 치료하는데 적합하다고 개시하였다.

또한, 사이프로플록사신은 치주염(parodontitis = 치주 질환) 치료에 사용되고 있다. 그러나, 메트로니다졸과 병용 치료하는 것이 권장된다(참조: Mombelli AW, van Winkelhoff AJ: The systemic use of antibiotics in periodontal therapy. In: Proceedings of the 2^nd European Workshop on Periodontology. Chemicals in Periodontics. Eds.: Lang NP, Karring T, Lindhe J. Thurgau, Switzerland, 1996. Quintessenz Books, Berlin, 38-77).

엔로플록사신과 메트로니다졸을 배합하여 개 및 고양이에서 치주염을 치료하는 방법이 또한 공지되었다(참조: Nielsen D: Clinical Experience with an Enrofloxacin-Metronidazole Combination in the Treatment of Periodontal Disease in Dogs and Cats. In: Proceedings of the Third International Veterinary Symposium on Baytril. Ed. Ford RB. Seville, Spain, 1999, 88-94).

프라도플록사신 및 그의 항생 작용이 W0 97/31001호에 기술되었다.

그러나, 구강 박테리아 질환을 치료하는데 적합하고, 자체로 또는 다른 항생제 또는 화학요법제와 배합하여 적용되는 활성 물질이 여전히 요망되고 있다. 구강 질환에 전형적인 혐기성 박테리아에 대해 활성이 가능한 높고 활성 스펙트럼이 가능한 넓은 것이 바람직하다. 바람직하게, 이러한 방식에 의해 한가지 활성 화합물만을 사용하는 단일요법이 충분함에 따라 통상적인 배합 요법은 필요가 없다.

따라서, 본 발명은 구강 박테리아 감염의 전신 치료용 약제를 제조하기 위한,

a) 8-시아노퀴놀론 항생제 또는

b) 가레녹사신, 마르보플록사신, 이바플록사신, 다노플록사신, 디플록사신 및 오르비플록사신으로 구성된 그룹중에서 선택된 퀴놀론 항생제의 용도에 관한 것이다.

8-시아노퀴놀론은 특히 하기 일반식 (I)의 8-시아노퀴놀론 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드레이트이다:

상기 식에서,

X는 수소, 할로겐, C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시 또는 NH₂를 나타내고,

Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:

여기에서,

R⁴는 임의로 하이드록실- 또는 메톡시-치환된 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬, 사이클로프로필 또는 탄소원자수 1 내지 3의 아실을 나타내고,

R⁵는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,

R⁶은 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내고,

R⁷은 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내며,

R⁸은 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내고,

R¹은 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 래디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내며,

R²는 수소 또는 임의로 메톡시- 또는 2-메톡시에톡시-치환된 탄소원자수 1 내지 6의 알킬을 나타내거나, 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 페나실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내고,

A는 =C(CN)을 나타낸다.

A는 =C-CN을 나타내고,

R¹은 임의로 할로겐-치환된 C_1-3-알킬 또는 사이클로프로필을 나타내며,

R²는 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내고,

Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:

여기에서,

R⁴는 임의로 하이드록실-치환된 직쇄 또는 측쇄 C_1-3-알킬 또는 탄소원자수 1 내지 4의 옥소알킬을 나타내고,

R⁵는 수소, 메틸 또는 페닐을 나타내며,

R⁷은 수소 또는 메틸을 나타내고,

R⁶및 R⁸은 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 하이드레이트 및 염이 바람직하다.

A는 =C-CN을 나타내고,

R¹은 사이클로프로필을 나타내며,

R²는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,

Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:

여기에서,

R⁴는 메틸 또는 임의로 하이드록실-치환된 에틸을 나타내고,

R⁵는 수소 또는 메틸을 나타내며,

R⁷은 수소 또는 메틸을 나타내고,

R⁶및 R⁸은 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 하이드레이트가 특히 바람직하다.

특히 바람직한 8-시아노퀴놀론으로 프라도플록사신이 언급될 수 있으며; 이 화합물의 계통 명칭은 8-시아노-1-사이클로프로필-7-((1S,6S)-2,8-디아자비사이클로[4.3.0]노난-8-일)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산이고, 하기 구조를 가진다:

본 발명의 목적을 위해, 프라도플록사신은 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 염 형태로 사용될 수 있다. 이들 화합물의 하이드레이트 및 다른 솔베이트도 또한 포함된다. 적합한 프로드럭 및 염이 예를 들어 WO 97/31001호에 개시되었으며; 이 특허는 명백히 본 원에 참고로 인용된다. 프라도플록사신은, 특히 구강 감염에 관여하는 병원균에 대해 광범위 스펙트럼의 항균 활성을 가진다. 따라서, 프라도플록사신은 구강 박테리아 질환의 단일요법에 특히 적합하다.

8-시아노퀴놀론 이외에, 다른 퀴놀론, 즉 마르보플록사신(참조예: EP-A-259 804), 이바플록사신(참조예: EP-A-109 284), 다노플록사신(참조예: EP-A-215 650), 디플록사신(참조예: EP-A-131 839) 및 오르비플록사신(참조예: EP-A-242 789)이 또한 본 발명에 따라 사용하기에 적합하다. 가레녹사신(BMS-284756), 6-데플루오로퀴놀론이 또한 언급될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 이들 화합물은 그들의 염, 하이드레이트 및 프로드럭 형태로도 사용될 수 있다.

적합한 염은 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 염기성 염이다.

약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 염산, 황산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 글루콘산, 엠보산, 글루탐산 또는 아스파르트산의 염을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 산성 또는 염기성 이온 교환제에 결합시키는 것이 가능하다. 약제학적으로 허용되는 염기성 염으로 알칼리 금속염, 예를 들어 소듐염 또는 포타슘염, 알칼리 토금속염, 예를 들어 마그네슘염 또는 칼슘염; 아연염, 은염 및 구아디니늄염이 언급될 수 있다.

하이드레이트는 플루오로퀴놀론 자체의 하이드레이트 및 이들 염의 하이드레이트 둘 다를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.

본 발명에 따라, 언급된 퀴놀론의 에난티오머 및 에난티오머 혼합물 둘 다를 사용하는 것이 가능하다.

퀴놀론 제조방법은 공지되었거나(참조예: WO 97/31001, 프라도플록사신 제조방법), 공지된 방법과 유사하게 수행될 수 있다.

박테리아에 의해 야기된 구강 질환은 특히 치은염, 치주염, 구내염 및 구강 농양이다.

이들 질환에 관여하는 박테리아는 특히 혐기성 박테리아, 특히 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 액티노바실러스 액티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.), 에키넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 카프노시토파가 오키라세아(Capnocytophaga ochracea) 및 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus)이다. 본 발명에 따라, 해당 혐기성 박테리아에 대해 우수한 활성을 제공한다.

상기 언급된 퀴놀론을 사용하여 전신 투여로 인간 및 동물(생산성 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험 동물 및 애완 동물)의 구강 박테리아 감염을 치료하는 것이 가능하다.

생산성 가축에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 비둘기, 타조 및 집 및 동물원에서 기르는 조류종과 같은 조류가 포함된다. 생산성 어류 및 관상용 어류가 또한 포함된다.

연구소 동물 및 실험 동물은 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.

애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.

포유동물, 특히 개 또는 고양이를 처치하는 것이 바람직하다.

투여는 예방적으로뿐만 아니라 치료적으로 행해질 수 있다.

또한 혐기성 박테리아에 대한 상기 언급된 퀴놀론의 광범위 활성 스펙트럼으로 인해, 단일요법에 특히 적합하다.

활성 화합물은 직접 또는 적합한 제제의 형태로 장내로 또는 비경구적으로 사용된다.

활성 화합물은 산제, 좌제, 정제, 캅셀제, 페이스트제, 음료, 과립제, 물약, 거환제, 약물 첨가 사료 또는 음료수의 형태로 장내로, 예를 들어 경구적으로 투여된다. 비경구 투여는 예를 들어 주입(근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 또는 이식에 의해 행해진다.

적합한 제제는 다음과 같다:

용액제, 예를 들어 주사 용액제, 경구 용액제, 희석후 경구 투여하기 위한 농축물;

경구 투여 및 주사용 유제 및 현탁제; 및 반고형 제제;

활성 화합물이 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내로 함침된 제제;

고형 제제, 예를 들어 산제, 프리믹스, 농축물, 과립제, 펠렛제, 정제, 거환제, 캅셀제; 에어졸, 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품.

주사 용액제는 정맥내로, 근육내로 또는 피하로 투여된다.

주사 용액제는 활성 화합물을 적합한 용매에 용해시키고, 필요에 따라 안정화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제 등의 첨가제를 가하여 제조된다. 용액은 멸균-여과되어 추출된다.

용매로는 물; 알콜, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤; 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물과 같은 생리적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.

경우에 따라, 활성 화합물을 또한 주사에 적합한 생리적으로 허용되는 식물유 또는 합성유에 용해시킬 수도 있다.

가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 촉진시키거나 그의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리옥시에틸화 피마자유, 폴리옥시에틸화 소르비탄 에스테르가 있다.

방부제에는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르, n-부탄올이 있다.

경구용 용액제는 직접 투여된다. 농축물은 투여 농도로 먼저 희석한 후 경구적으로 투여된다. 경구용 용액제 및 농축물이 주사 용액제에 대해 상술된 바와 같이 제조되는 경우, 멸균 조건하에 작업하는 것은 생략이 가능하다.

제조 동안에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드상 규산, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.

용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 방향족 알콜, 예를 들어 벤질 알콜, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 에테르, 예를 들어 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물유 또는 합성유, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 2-디메틸-4-옥시메틸렌-1,3-디옥솔란이 언급될 수 있다.

착색제는 동물 사용에 승인된 것이며 용해 또는 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.

항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.

유제는 경구적으로 또는 주사제로 투여될 수 있다.

유제는 유중수형이거나 수중유형이다.

이들은 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유화제 및, 필요에 따라, 착색제, 흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정제, 점도 증가 물질과 같은 또 다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시켜 제조한다.

소수성 상(오일)의 예로는, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 참기름, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물유, 카프릴/카프르산 비글리세라이드, 쇄 길이 C_8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세라이드 혼합물과 같은 합성 트리글리세라이드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 및 C₈/C₁₀-지방산의 모노-및 디글리세라이드가 언급될 수 있다.

에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C₁₆-C₁₈ 의 포화 지방 알콜과 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C₁₂-C₁₈의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 왁스성 지방산 에스테르, 예를 들어 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자 관련 에스테르 혼합물, 지방 알콜, 예를 들어 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜, 올레산 및 그의 혼합물과 같은 지방산이 또한 언급될 수 있다.

친수성 상으로는 물, 알콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.

유화제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화 피마자유, 폴 리옥시에틸화 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페닐 폴리글리콜 에테르;

양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디소듐 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴;

음이온성 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에탄올아민 염;

양이온성 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드가 언급될 수 있다.

또 다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드상 실리카, 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 유제를 안정화시키는 물질 및 점도 증가 물질들이 언급될 수 있다.

현탁제는 경구적으로 또는 주사제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 필요에 따라 습윤제, 착색제, 방부제, 항산화제 및 광안정제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 담체 액체중에 활성 화합물을 현탁시켜 제조한다. 활성 화합물이 도입된 이온 교환제의 현탁액이 또한 적합하다.

담체 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.

습윤제(분산제)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.

언급할 수 있는 또 다른 보조제는 상기에 추가로 명시된 것이다.

반고형 제제는 경구적으로 투여될 수 있다. 반고형 제제는 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 상이하다.

고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 필요에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 담체와 혼합하고 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.

담체로는 모든 생리적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질이 적합하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산염, 산화알루미늄, 규산, 점토, 침전 또는 콜로이드상 이산화 실리콘 및 포스페이트가 있다.

유기 물질의 예에는 당, 셀룰로즈, 식품 및 동물 사료, 예컨대 분유, 동물 먹이, 조곡분을 비롯한 씨리얼 먹이, 전분이 있다.

보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.

또 다른 적합한 보조제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 가교화 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 및 또한 미정질 셀룰로즈와 같은 건조 결합제이다.

본 발명에 따른 퀴놀론은 다른 활성 화합물과 배합하여, 즉 필요에 따라 상이한 시간에 투여될 수 있는 상이한 제제 또는 하나의 제제에 함께 사용될 수 있다.

특히 다음과 같은 물질과의 배합이 강조될 수 있다:

· 기타 항생제/화학요법제, 예컨대 베타-락탐(예: 아목시실린, 필요에 따라 클라불란산과 배합 사용), 세팔로스포린(예: 세포페라존); 마크 롤라이드(예: 에리스로마이신); 아미노글리코사이드(예: 젠타마이신); 테트라사이클린(예: 독시사이클린) 및 설폰아미드.

· 경구용 방부제(예: 클로르헥시딘).

· 코르티코이드(SAIDs = 스테로이드성 항염증성 약물), 예를 들어 프레 드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베타메타손, 플루메타손.

· 비스테로이드성 소염제(NAIDs), 예를 들어 페닐부타존, 나프록센, 케 토프로펜, 카프로렌, 베다프로펜, 메클로페남산, 플루닉신, 톨페남산, 멜록시캄.

상기 열거된 기타 항생제/화학요법제는 특히 또한 순차 요법에서 상이한 시간에 투여되는 병용 투여에 적합하다.

즉석 제제는 활성 화합물을 각 경우 100 ppm 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%의 농도로 포함한다.

투여전 희석되는 제제는 활성 화합물을 각 경우 0.5 내지 90 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 농도로 포함한다.

일반적으로, 효과적인 결과를 위해서 활성 화합물을 1일 체중 1 ㎏당 약 0.5 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 약 20 ㎎의 양으로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.

다른 활성 화합물과의 혼합물에서, 본 발명에 따라 사용되는 퀴놀론 항생제는 1:0.1-10 내지 1:1-10의 비로 존재한다. 1:5의 비가 바람직하다.

활성 화합물은 동물 사료 또는 음료수와 함께 투여될 수 있다.

사료 및 식품은 적절한 식용 물질과 배합된 활성 화합물을 0.01 내지 250 ppm, 바람직하게는 0.5 내지 100 ppm으로 포함한다.

사료 및 식품은 치유 목적 및 예방 목적 둘 다를 위해 사용될 수 있다.

이와 같은 사료 및 식품은 식용 유기 또는 무기 담체와의 혼합물로서 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 20 중량%의 활성 화합물을 포함하는 농축물 또는 프리믹스를 통상적인 사료와 혼합하여 제조된다. 식용 담체는 예를 들어, 바람직하게는 더스트 형성을 방지하기 위하여 소량의 식용 오일, 예를 들어 옥수수유 또는 대두유를 함유하는 옥수수분 또는 옥수수 및 대두분 또는 무기염이다. 생성된 프리믹스를 동물에 공급하기 전에 완전 사료에 첨가할 수 있다.

실시예

실시예 A: 시험관내 시험 결과

표준 메트로니다졸에 대한 개 및 고양이로부터 분리된 혐기성 박테리아의 MIC 기하 평균값(기하 평균 MIC; GMIC)(㎍/㎖). 두 시험관내 시험 결과는 다음과 같다:

박테리아속	N	GMIC 프라도플록사신	GMIC 메트로니다졸
Bacteroides	37	0.4	0.7
Fusobacterium	11	0.5	1
Peptostreptococcus	4	0.4	0.8
Porphyromonas	8	0.1	0.3
Prevotella	25	0.2	0.4

실시예 B : 치주염 징후에 대한 임상 시험

본 시험은 16 마리의 암컷 비글견을 사용하여 수행하였다. 프라도플록사신을 1일 1회 3 mg/kg의 용량으로 7 일간 투여하였다.

프라도플록사신 처리는 치주염낭 깊이(부착 상실)를 유의적으로 감소(p = 0.02)시킨 것으로 나타났다.

프라도플록사신 처리 완료후, 치주염낭내 혐기성 박테리아 총 수는 유의적으로 감소되었다(p < 0.0001). 이러한 현상은 처리 3 주후, 28 일째에도 적용되는 것으로 나타났다(p = 0.0007).

실시예 C : 시험관내 시험

본 시험에서는, 각 경우 치주염을 야기하는 박테리아 두 균주를 분리하고, 그들의 프라도플록사신에 대한 감수성을 시험관내에서 결정하였다(MIC(㎍/㎖)). 결과는 다음과 같다:

액티노바실러스 액티노마이세템코미탄스: MIC < 0.25(두 균주)

에키넬라 코로덴스: MIC < 0.25(두 균주)

카프노시토파가 오키라세아: MIC < 0.25(두 균주)

포르피로모나스 긴기발리스(Porphyromonas gingivalis): MIC < 0.25(두 균주)

포르피로모나스 카노리스(Porphyromonas canoris): MIC < 0.25(두 균주)

포르피로모나스 칸긴기발리스(Porphyromonas cangingivalis): MIC = 0.5 및 MIC = 1

포르피로모나스 칸설시(Porphyromonas cansulci): MIC < 0.25(두 균주)

프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia): MIC < 0.25(두 균주)

푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum): MIC = 0.5 및 MIC = 1

캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus): MIC < 0.25(두 균주)

Claims

구강 박테리아 감염의 전신 치료용 약제를 제조하기 위해,

일반식 (I)의 8-시아노퀴놀론 항생제, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 하이드레이트를 사용하는 방법:

상기 식에서,

X는 수소, 할로겐, C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시 또는 NH₂를 나타내고,

Y는 하기 구조의 래디칼을 나타내며:

여기에서,

R⁴는 임의로 하이드록실- 또는 메톡시-치환된 직쇄 또는 측쇄 C_1-4-알킬, 사이클로프로필 또는 탄소원자수 1 내지 3의 아실을 나타내고,

R⁵는 수소, 메틸, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내며,

R⁶은 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내고,

R⁷은 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내며,

R⁸은 수소 또는 C_1-4-알킬을 나타내고,

R¹은 탄소원자수 1 내지 3의 알킬 래디칼, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, 메톡시, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 메틸아미노를 나타내며,

R²는 수소 또는 임의로 메톡시- 또는 2-메톡시에톡시-치환된 탄소원자수 1 내지 6의 알킬을 나타내거나, 사이클로헥실, 벤질, 2-옥소프로필, 페나실, 에톡시카보닐메틸 또는 피발로일옥시메틸을 나타내고,

A는 =C(CN)을 나타낸다.
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제 1 항에 있어서, 8-시아노퀴놀론 항생제가 프라도플록사신인 방법.
제 1 항에 있어서, 구강 박테리아 감염증이 치은염, 치주염, 구내염 또는 구강 농양인 방법.
제 1 항에 있어서, 질환이 주로 포르피로모나스 종(Porphyromonas spp.), 프레보텔라 종(Prevotella spp.), 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 액티노바실러스 액티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 푸소박테리움 종(Fusobacterium spp.), 펩토스트렙토코쿠스 종(Peptostreptococcus spp.), 에키넬라 코로덴스(Eikenella corrodens), 카프노시토파가 오키라세아(Capnocytophaga ochracea) 및 캄필로박터 렉투스(Campylobacter rectus)로 구성된 그룹의 박테리아에 의해 야기되는 방법.
제 1 항에 정의된 일반식 (I)의 8-시아노퀴놀론 항생제, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 하이드레이트를 포함하는, 구강 박테리아 감염의 전신 치료용 약제.
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