KR101208188B1 - 천식과 관련된 ｓｌｃ６ａ７ 유전자 다형성 - Google Patents

천식과 관련된 ｓｌｃ６ａ７ 유전자 다형성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 SLC6A7 유전자 다형성이 천식과 연관되어 있음을 밝히고, 이를 천식 발병 가능성 예측 또는 천식 진단에 이용하고자 한다.

Description

천식과 관련된 ＳＬＣ６Ａ７ 유전자 다형성{SLC6A7 gene polymorphism associated with asthma}
본 발명은 천식과 관련된 SLC6A7 유전자 다형성에 관한 것이다.
세계 보건 기구(WHO)에 따르면 전세계적으로 30억명 이상의 사람들이 천식으로 고통받고 있다고 한다. 만성 염증성 기도 질환인 천식은 폐에 에오시노필(eosinophil)이 침투하여 활성화됨에 의한 것이라고 특징지어질 수 있다. 천식과 이의 표현형은 질환에 영향을 주는 여러 요인들과 주변 환경의 상호작용에 의한 복합적인 결과이다. 지금까지 천식을 대상으로 한 병리학적 연구가 많이 이루어졌음에도 불구하고, 여전히 이의 종합적인 병인이 충분히 이해되고 있지는 않다.
본 발명자들은 천식과 염색체 5q31-32의 SLC6A7(Solute carrier family 6(neurotransmitter transporter, L-prolin), member 7) 유전자 다형성 사이에 관련이 있음을 발견하고, 이를 토대로 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커, 상기 다형성 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트, 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법 등 여러 응용 방안을 제공하고자 한다.
본 발명의 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 -1395번째이며, G 또는 A인 염기; -1256번째이며, G 또는 A인 염기; -841번째이며, T 또는 C인 염기; +2124번째이며, C 또는 G인 염기; +6343번째이며, G 또는 A인 염기; +6383번째이며, C 또는 T인 염기; +8029번째이며, G 또는 A인 염기; +11431번째이며, T 또는 C인 염기; +12213번째이며, C 또는 T인 염기; +12927번째이며, A 또는 G인 염기; +13410번째이며, T 또는 C인 염기; +13446번째이며, C 또는 T인 염기; +15091번째이며, A 또는 G인 염기; +15770번째이며, T 또는 G인 염기; +15931번째이며, G 또는 A인 염기; +20113번째이며, T 또는 C인 염기; 및 +20243번째이며, A 또는 G인 염기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-100개의 연속적인 핵산 분자로 구성된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다.
본 발명의 다른 일측면은 상기 다형성 마커를 증폭시킬 수 있는 프라이머쌍을 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일측면은 대상으로부터 분리된 혈액 시료로부터 게놈 DNA를 추출하는 단계; 상기 단계에서 추출한 게놈 DNA 상에 존재하는 상기 다형성 마커를 검출하는 단계; 상기 단계에서 얻은 다형성 마커 검출 결과와 정상군의 다형성 부위 검출 결과를 비교하는 단계를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은 염색체(chromosome) 5q31-32의 SLC6A7 유전자 다형성이 천식과 긴밀한 연관이 있음을 확인하였으며, 이러한 연관성은 천식 발병 가능성 예측 및 천식 진단에 유용하게 이용될 수 있다. 예를 들어, 상기 SLC6A7 유전자 다형성 부위를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커에 이용할 수 있으며, 상기 다형성 마커를 증폭시킬 수 있는 프라이머쌍을 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트로 응용 가능하다. 또한 천식 예측 또는 천식 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 이용될 수 있다.
도 1 내지 3은 SLC6A7 유전자의 지도, 일배체형(haplotype) 및 LD를 나타낸다.
도 1은 CEP68 및 이의 타겟된 SNP의 지도이다. 코딩 엑손은 검은색 블록으로 나타냈으며, 5'UTR과 3'UTR은 흰색 블록으로 나타냈다. 번역 사이트의 첫 번째 뉴클레오타이드는 +1로 언급된다. *는 리시퀀싱으로부터 발견된 SNP이며; **는 dbSNP를 나타낸다. 완전한 연관 불균형은 r 2 = 1로 언급된다. UTR은 번역되지 않는 영역이다.
도 2는 SLC 유전자에서 17개의 일배체형이다. 일배체형의 관련성은 빈도 > 0.05로 나타난다.
도 3은 SLC6A7 유전자 중 17 SNP의 LD 플롯(plot)이다.
도 4는 인간 SLC6A7 단백질의 트랜스멤브레인(transmembrane) 구조 및 Phe386Phe와 Asp398Asp의 위치 개략도이다. 화살표는 트랜스멤브레인 알파-나선형 도메인 8의 Phe386Phe 및 Asp398Asp의 상대적 위치를 나타낸다.
유전자 연구를 통해 천식에 영향을 주는 유전자들이 최근 확인되었다. 이의 예로는 천식 및 기관지 과민 반응과 metallopeptidase domain 33(ADAM33)의 유전적 변이, 소아 천식과 phosphodiesterase 4D(PDE4D)의 유전적 변이 및 소아 천식과 orosomucoid1-like3(ORMDL3)의 발현을 조절하는 변이 등을 들 수 있다. 또한 사이토카인(cytokine) 클러스터 및 다른 면역 관련 유전자를 포함하고 있는 인간 염색체 영역 5q31-33은, 천식을 포함하는 여러 염증성 또는 자가 면역성 질병에 영향을 주는 좌위로 알려져 있다. 그리고 인터루킨(IL)-13, IL-9, IL-12B 및 DCNP1과 같은 염색체 영역 5q31-33 유전자의 기능적 변이는 천식과 관련 있는 것으로 알려져 있다. 그러나 쳔식과 관련된 정확한 유전자 및 기능적 메커니즘은 불명확한 상태이다.
SLC6A7(Solute carrier family 6(neurotransmitter transporter, L-prolin), member 7) 유전자는 염색체 5q31-33 영역에 존재하고, 신경전달물질(neurotransmitter) L-프롤린(prolin) 트랜스포터 (transporter)를 인코딩하며, 감마-아미노부틸산(GABA) 신경전달물질 유전자의 한 종류이다. SLC6A7이 처음 발견된 이후, 글루타민산 경로와 관련된 뇌 영역에서 발현된다는 것 외에 정확한 기능 또는 분자적 메커니즘에 관한 연구 결과는 알려진 바 없다.
한편, 흥분성(excitatory) GABA 시스템은 천식에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그리고 GABA-차단제인 바클로펜(baclofen)은 잠재적인 천식 치료제로 알려져 있다. 그러므로 SLC6A7이 L-프롤린의 흥분성 신경전달 물질의 트랜스포터로 작용하고 흥분성 시냅스 전달의 전-시냅스 조절 역할을 한다면, 이는 천식을 포함한 알러지성, 염증성 질환에 영향을 줄 수 있다. 더욱이 프롤린 이소머라제(proline isomerase) Pin1이 알러지성 천식을 개시하는 중요한 요소로 확인되었고, 이는 L-프롤린 관련 메커니즘과 관련 유전자의 변이가 천식에 영향을 줄 수 있다는 것을 나타낸다. 이와 같이 염색체 5q31-33 영역이 천식과 관련 있을 수 있다는 암시는 있어 왔지만 여전히 그 구체적 유전자와 천식 간의 상관 관계는 알려져 있지 않다.
이를 바탕으로 본 발명자들은 천식이 염색체 5q31-33 영역 및 SLC6A7 유전자 변이와 관련 있는지, 구체적으로 SLC6A7 유전자 다형성이 천식 및 그 연관 표현형과 관련 있는지 여부에 대해 연구하였다.
본 발명은 SLC6A7 유전자 다형성이 천식과 관련 있음을 밝혀 이에, SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다.
본 발명자들은 SLC6A7 게놈 염기 서열(Ref. Genome seq.; NM_014228)을 입수하였다(입수처 : UCSC Genome Bioinformatics, http://genome.ucsc.edu/). 이는 서열목록 37에 나타난다.
본 발명의 일측면에서, 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 -1395번째이며, G 또는 A인 염기(+1395G>A); -1256번째이며, G 또는 A인 염기(-1256G>A); -841번째이며, T 또는 C인 염기(-841T>C); +2124번째이며, C 또는 G인 염기(+2124C>G); +6343번째이며, G 또는 A인 염기(+6343G>A); +6383번째이며, C 또는 T인 염기(+6383C>T); +8029번째이며, G 또는 A인 염기(+8029G>A); +11431번째이며, T 또는 C인 염기(+11431T>C); +12213번째이며, C 또는 T인 염기(+12213C>T); +12927번째이며, A 또는 G인 염기(+12927A>G); +13410번째이며, T 또는 C인 염기(+13410T>C); +13446번째이며, C 또는 T인 염기(+13446C>T); +15091번째이며, A 또는 G인 염기(+15091A>G); +15770번째이며, T 또는 G인 염기(+15770T>G); +15931번째이며, G 또는 A인 염기(+15931G>A); +20113번째이며, T 또는 C인 염기(+20113T>C); 및 +20243번째이며, A 또는 G인 염기(+20243A>G)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에서, 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, +1395G>A, -1256G>A, -841T>C, +2124C>G, +6343G>A, +6383C>T, +8029G>A, +11431T>C, +12213C>T, +12927A>G, +13410T>C, +13446C>T, +15091A>G, +15770T>G. +15931G>A, +20113T>C 및 +20243A>G로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-100개의 연속적인 핵산 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서 상기 폴리뉴클레오티드는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, +1395G>A, -1256G>A, -841T>C, +2124C>G, +6343G>A, +6383C>T, +8029G>A, +11431T>C, +12213C>T, +12927A>G, +13410T>C, +13446C>T, +15091A>G, +15770T>G. +15931G>A, +20113T>C 및 +20243A>G로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-30개의 연속적인 핵산 분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기 다형성 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 다형성 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 의료 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +6343번째 염기가 G; +13446번째 염기가 C; +11431번째 염기가 T; +15931번째 염기가 G; +15091번째 염기가 A; 또는 +20113번째 염기가 T인 천식 예측 또는 천식 진단용 일배체형(haplotype) 마커를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +6343번째 염기가 A; +13446번째 염기가 T; +11431번째 염기가 C; +15931번째 염기가 A; +15091번째 염기가 G; 또는 +20113번째 염기가 C인 천식 예측 또는 천식 진단용 일배체형(haplotype) 마커를 제공한다.
본 발명의 일측면은 상기 일배체형 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 일배체형 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 의료 또는 약학 조성물을 제공한다.
천식 환자들이 그들의 천식 증상을 자각하지 못 하는 경우가 있기 때문에, 천식 확진을 하기 위해서는 폐 기능 검사를 하는 것이 필요하다. 그 중 신속하게 작용하는(rapid-acting) 기관지 확장제를 흡입한 후 수 분 이내에 1초당 폐활량(FEV1) 또는 최대 폐기량(FVC) 등을 측정하는 흡입된 기관지 확장제에 대한 반응은 천식 진단에 있어 유용한 수단 중 하나이다.
기관지 이상(예를 들어 수축)으로 인한 천식의 경우 기관지 확장제를 투약받으면 기관지가 확장되어 1초당 폐활량(FEV1) 수치가 높아질 수 있다. 즉 기관지 확장제 투약으로 인해 폐의 기능이 회복되는 반응을 하는 천식이라면 기관지 수축으로 인한 천식이라고 볼 수 있다.
본 발명은 SLC6A7 유전자 다형성이 기관지 확장제에 양성 반응하는 천식과 관련 있음을 밝혀 이에, SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 기관지 확장제(bronchodilator) 양성 반응성 천식의 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은, SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 기관지 확장제 양성 반응성 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다.
본 발명의 일측면에서 기관지 확장제 양성 반응성 천식은 기관지 이상으로 인한 천식을 의미할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서 기관지 확장제 양성 반응성 천식은 기관지 수축으로 인한 천식을 의미할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서 기관지 확장제 양성 반응성 천식은 기관지 확장제 투여 받기 전과 비교할 때 투여 받은 후 FEV1/FVC 수치가 증가하는 천식을 의미할 수 있다.
본 발명의 일측면에서 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +11431번째이며, T 또는 C인 염기(+11431T>C); +12213번째이며, C 또는 T인 염기(+12213C>T); +12927번째이며, A 또는 G인 염기(+12927A>G); 및 +20113번째이며, T 또는 C인 염기(+20113T>C)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에서, 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, +11431T>C, +12213C>T, +12927A>G 및 +20113T>C로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-100개의 연속적인 핵산 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, +11431T>C, +1221C>T, +12927A>G 및 +20113T>C로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-30개의 연속적인 핵산 분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기 다형성 마커를 포함하는 기관지 확장제 양성 반응성 천식 예측 또는 천식 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 다형성 마커를 포함하는 기관지 확장제 양성 반응성 천식 예측 또는 천식 진단용 의료 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +11431번째 염기가 T; +12213번째 염기가 C; +12927번째 염기가 A; 또는 +20113번째 염기가 T인 기관지 확장제 양성 반응성 천식 예측 또는 천식 진단용 일배체형(haplotype) 마커를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +11431번째 염기가 C; +12213번째 염기가 T; +12927번째 염기가 G; 또는 +20113번째 염기가 C인 기관지 확장제 양성 반응성 천식 예측 또는 천식 진단용 일배체형 마커를 제공한다.
본 발명의 일측면은 상기 일배체형 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 일배체형 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 의료 또는 약학 조성물을 제공한다.
한편 아토피는 천식 발생에 있어 중요한 위험 요인이라고 생각 되어진다. 실제로 아토피 환자 중 천식 환자의 비율은 매우 높고, 천식 환자 중 아토피 환자의 비율도 매우 높다.
본 발명은 SLC6A7 유전자 다형성이 아토피를 동반하는 천식과 관련 있음을 밝혀 이에, SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는, 아토피를 동반하는 천식의 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은, SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는, 아토피를 동반하는 천식의 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 제공한다.
본 발명의 일측면에서 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +13410번째이며, T 또는 C인 염기(+13410T>C); +2124번째이며, C 또는 G인 염기(+2124C>G); +13446번째이며, C 또는 T인 염기(+13446C>T); +15770번째이며, T 또는 G인 염기(+15770T>G); 및 +15931번째이며, G 또는 A인 염기(+15931G>A)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, +13410T>C, +2124C>G, +13446C>T, +15770T>G 및 +15931G>A로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-100개의 연속적인 핵산 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 포함하는 폴리뉴클레오티드는 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, +13410T>C, +2124C>G, +13446C>T, +15770T>G 및 +15931G>A로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-30개의 연속적인 핵산 분자를 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면은 상기 다형성 마커를 포함하는, 아토피를 동반하는 천식의 예측 또는 천식 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 다형성 마커를 포함하는, 아토피를 동반하는 천식의 예측 또는 천식 진단용 의료 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +13410번째 염기가 T; +2124번째 염기가 C; +13446번째 염기가 C; +15770번째 염기가 T; 또는 +15931번째 염기가 G인 아토피를 동반하는 천식의 예측 또는 천식 진단용 일배체형 마커를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터 +13410번째 염기가 C; +2124번째 염기가 G; +13446번째 염기가 T; +15770번째 염기가 G; 또는 +15931번째 염기가 A인 아토피를 동반하는 천식의 예측 또는 천식 진단용 일배체형 마커를 제공한다.
본 발명의 일측면은 상기 일배체형 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 일배체형 마커를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 의료 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 SLC6A7 유전자 다형성 마커를 증폭시킬 수 있는 프라이머쌍을 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트를 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 상기 일배체형 마커를 증폭시킬 수 있는 프라이머쌍을 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트를 제공할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 SLC6A7 유전자 다형성을 증폭시키는데 사용되는 키트 내의 프라이머쌍은 상기 SLC6A7 유전자 다형성을 증폭시킬 수 있는 것은 모두 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 일측면에서 상기 SLC6A7 유전자 다형성을 증폭시키는데 사용되는 키트 내의 프라이머쌍은 서열번호 1 내지 36으로 기재되는 염기서열 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일측면에서, 상기 천식 발병 또는 천식 진단용 키트는 다른 단일 염기 다형성(SNP)을 증폭시키는데 사용되는 프라이머쌍을 더 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면에서, 상기 키트는 다형성 마커를 이용하는 방법이 기재된 지시서를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면은 대상으로부터 분리된 혈액 시료로부터 게놈 DNA를 추출하는 단계; 상기 단계에서 추출한 게놈 DNA 상에 존재하는 상기 다형성 마커를 검출하는 단계; 상기 단계에서 얻은 다형성 마커 검출 결과와 정상군의 다형성 부위 검출 결과를 비교하는 단계를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일측면 중 상기 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법에서, 대상의 혈액, 타액, 머리카락, 피부 등 가능한 모든 출처로부터 대상의 DNA를 획득할 수 있다.
본 발명의 일측면 중 상기 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법에서, 혈액 시료로부터 게놈 DNA를 추출하는 단계는 통상적인 게놈 DNA를 추출하는 방법에 의할 수 있다.
본 발명의 일측면 중 상기 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법에서, 다형성 마커를 검출하는 단계는 시퀀싱 분석, 마이크로어레이(microarray)에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립 유전자 혼성화 방법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석 및 TaqMan 기법 중 어느 하나에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 방법들은 염기 서열 결정을 위한 통상적인 방법을 사용할 수 있으며, 자동화된 유전자 분석기를 이용하여 수행될 수 있다.
본 발명의 일측면 중 상기 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법에서, 다형성 마커 검출 결과와 정상군의 다형성 부위 검출 결과를 비교하는 단계는 통상적인 비교 방법, 예를 들어 통계적 방법에 의할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일측면은 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현 촉진제 또는 억제제를 유효 성분으로 포함하는 천식 억제 또는 치료용 조성물을 제공한다. 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현 촉진제를 유효 성분으로 포함하는 천식 억제 또는 치료용 조성물에서, 상기 촉진제는 일반적으로 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현을 촉진할 수 있는 물질을 모두 포함한다. 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현 억제제를 유효 성분으로 포함하는 천식 억제 또는 치료용 조성물에서, 상기 억제제는 일반적으로 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현을 억제할 수 있는 물질을 모두 포함한다. 상기 물질은 예를 들어 천연물에서 추출되거나 인공적으로 합성된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일측면에서 상기 천식 억제 또는 치료용 조성물은 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다. 또한, 상기 유효성분의 약제학적으로 허용 가능한 용량, 즉 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있다.
본 발명의 또 다른 일측면은 시험 물질이 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현을 촉진 또는 억제하는지 확인하는 단계를 포함하는 천식 억제 또는 치료용 조성물 스크리닝 방법을 제공한다. 상기 천식 억제 또는 치료용 조성물 스크리닝 방법에서, 상기 시험 물질은 천식 억제 또는 치료용 조성물로 이용될 가능성이 있는 모든 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 일측면에서, 상기 스크리닝 방법은 상기 시험 물질을 상기 SLC6A7 유전자 다형성에 당업계의 통상적인 방법으로 처리, 결합 내지 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면의 스크리닝 방법에서, 상기 시험 물질이 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현을 촉진 또는 억제하는 경우 천식 억제 또는 치료용 조성물로 이용 가능하다고 판단하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 일측면의 스크리닝 방법에서, 상기 시험 물질이 상기 SLC6A7 유전자 다형성 발현을 억제 또는 촉진하는 경우 그 데이터를 천식 억제 또는 치료용 조성물로의 이용 가능성에 대한 보조적 판단 자료로 사용할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 개시된 것 외에도 상기 SLC6A7 유전자 다형성이 천식 발병과 긴밀한 연관이 있음을 토대로 이를 천식 예측, 진단, 조절, 제어 하기 위한 다양한 발명에로의 응용이 가능하다.
본 발명의 일측면에서, 상기 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커, 상기 다형성 마커를 증폭시킬 수 있는 프라이머쌍을 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트, 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법, 천식 억제 또는 치료용 조성물 및 천식 억제 또는 치료용 조성물 스크리닝 방법은 동물뿐만 아니라 사람에게도 적용 가능하다. 즉, 본 발명의 적용 대상은 동물 또는 사람일 수 있다.
이하, 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실험예]
1. 실험 대상 선정 및 분석
실험군(498명)은 한국의 순천향 대학 부천, 서울 및 천안 병원으로부터 모집된 천식 환자들로 구성되었다. 모든 환자들은 전문의에 의해 천식으로 진단되었으며, GINA 가이드라인에 따른 천식의 임상적 증상을 나타내었다. 모든 환자들은 12개월 전부터 호흡 장애(dyspnea)와 천명(wheezing)의 병력 및 다음 중 하나 이상의 증상을 가졌다: 1) 단시간 작용하는 기관지 확장제(short-acting bronchodilator)의 흡입 후 1초당 폐활량(FEV1)의 15% 초과 증가 또는 12% 초과 증가 더하기 200mL; 2) 10mg/mL 미만의 PC20 메타콜린; 또는 3) 흡입을 통한 스테로이드 및 장시간 작용하는 기관지 확장제 2주 치료 후 FEV1의 20% 초과 증가.
대조군(303명)은 호흡기 관련 증상이 없는 일반인들로 구성되었으며, 이들은 모두 FEV1가 예측값의 75% 보다 크고, 10 mg/ml 초과의 메타콜린으로 20% FEV1의 하강이 일어났으며(PC20), 가슴 방사선 사진 상 정상으로 나타났다. 상기 대상들의 임상 파라미터는 하기 표 1에 요약되어 있다.
실험군 대조군
인원 498 303
연령(세, 평균±SD) 49.47 ± 15.84 47.79 ± 15.71
성별(남/녀) 207/291 122/181
흡연자/과거 흡연자(%) 34.9 30.1
아토피 양성 비율(%) 62.4 33.1
BMI(kg/m2) 24.17 ± 3.49 23.87 ± 3.01
FEV1(예측된 %) 79.33 ± 22.18 103.09 ± 14.77
FVC(예측된 %) 82.88 ±18.05 93.72 ± 12.35
기관지 확장제 반응(%) 12.03 ± 11.73 2.19 ± 5.16
혈액 에오시노필(%) 5.63 ± 5.84 2.39 ± 1.84
PC20, 메타콜린(mg/ml) 4.02 ± 6.17 24.29 ± 2.47
총 IgE(IU/ml) 416.22 ± 1193.16 115.97 ± 168.58
실험군은 아토피 양성 비율, 혈액 에오시노필(eosinophil), 총 IgE에 있어 대조군에 비해 2-3배 가량 높았으나, PC20 메타콜린 값은 대조군보다 낮았다. 또한 실험군은 대조군에 비해 5배 이상 높은 기관지 확장제 반응을 나타냈다.
2. 리시퀀싱(resequencing)
(1) 과정
상기 실험군 및 대조군의 정맥혈 시료로부터 Wizard genomic DNA purification kit (Promega, WI, USA)를 사용하여 게놈 DNA를 분리하였다. PCR 증폭을 위해, 염색체 5q31-32 게놈 시퀀스(입수처: Naional Center for Biotechnology Information, Ref. Genome Seq. NT_029289) 및 SLC6A7 유전자(입수처: UCSC Genome Bioinformatics, Ref. Genome Seq. NM_014228)를 토대로 새로운 프라이머 쌍을 제조하였다(표 2 참조).
Figure 112010022158632-pat00001
천식 환자로부터 얻은 게놈 DNA로부터 프로모터 영역(2kb)를 포함한 모든 엑손과 그들의 플랭킹(flanking) 영역을 ABI PRISM 3730 DNA 분석기(Biosystems, Foster City, CA, USA 제공)를 사용하여 리시퀀싱하였다. 서열 변이를 크로마토그램으로 확인하였다.
(2) 결과
천식 환자 DNA를 대상으로 리시퀀싱하여 총 33개의 유전자 다형성을 발견하였다. 그 결과는 아래 표 3과 도 1 내지 도 3에 나타난다. 이 중에서 인트론 영역에서 2개, 엑손에서 밀접(synonymous) 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphisms, SNP) 1개 및 3'UTR 영역에서 1개의 총 4개의 새로운 SNP가 발견되었다.
상기 33개의 유전자 다형성 중에서 MAF가 10%를 넘는 공통(common) SNP 17개를 선택하였다. 완전한 LD(linkage equilibrium)를 나타내고 MAF가 10%를 넘는 SNP 중 하나는 인트론이 아닌 조절(regulatory) 영역에 위치하였다.
Figure 112010022158632-pat00002
·아미노산 번역 시작 지점의 첫 염기가 뉴클레오타이드 +1로 언급된다.
·HWE : Hardy-Weinberg equilibrium; UTR: 번역되지 않는 영역; dbSNP: NCBI(National Center for Biotechnology Information)의 공개 SNP.
* 는 총 33개 중에서 MAF가 10%를 넘는 공통 SNP 17개를 의미한다.
3. 유전자형 결정(genotyping)
BeadExpress?Illumina, San Diego, CA, USA)를 사용하여 실험군과 대조군에서 SNP의 유전자형을 결정하였다. 상기 유전자형 품질 스코어는 0.25로 맞춰졌다. 상기 과정에 따라 487명의 실험군과 286명의 대조군의 유전자형이 성공적으로 결정되었다.
(1) 천식과 관련된 SNP
17개의 SNP에 대한 쌍 비교(pair-wise comparison)는 5개의 타이트 LD 블록(tight LD block)을 보여주었고, 일배체형(haplotype)이 PHASE 소프트웨어에 의해 추론되었다(도 2 및 도 3 참조). 연령, 성별, 흡연 여부 및 아토피를 반영한 로지스틱 분석에서, LD 블록 2-5의 모든 SNP들이 천식과 유의미한 관련이 있음을 알 수 있었다(표 4 참조, p < 0.05).
Figure 112010022158632-pat00003
상기 표 4에서 알 수 있듯이, 인트론 6의 +11431T>C(rs1315971)과 인트론 8의 +12927A>G(rs2240792)는 대조군에 비해 천식 환자에게서 빈도 수가 높았다(+11431T>C의 경우 OR = 1.58; 95% CI = 1.22 - 2.04; +12927A>G의 경우 OR = 1.57; 95% CI = 1.21 - 2.04; 모두 p = 6.0 > 10-4). 코딩 및 조절 영역의 SNP 중 synonymous +13410T>C(Phe386Phe)의 소수 대립형질(minor allele)은 천식 환자에게서 많이 나타난 반면(p=0.01), +13446C>T(Asp398Asp)는 드물었다(p=0.003). 또한, 3'UTR 영역 중 2개의 SNP가 천식 환자에게서 의미있는 우세함을 보였다(p=0.02 내지 0.001).
일배체형 관련성에서, BL2, BL3-ht1, BL3-ht2, BL4-ht1, BL4-ht2, 및 BL5는 각각 +6343G>A, +13446C>T, +11431T>C, +15931G>A, +15091A>G, 및 +20113T>C와 거의 대응되었다. 예를 들어, BL4-ht1은 4개의 주요 BL3 일배체형 중에서 +13446T 대립형질 고유한 것이었고, 천식과 관련된 것으로 관찰되었다.
코돈-매개 번역 조절이 유전자 발현의 조절에 있어 중요한 단계일 수 있기 때문에, 최근 tRNA 발현에서의 특정 조직 차이 및 인간 유전자의 특정 조직 사용 코돈이 연구되고 있다. 실제로, 상기 SLC6A7 단백질의 아미노산 Phe386Phe와 Asp398Asp은 트랜스멤브레인(transmembrane) 알파-나선형 도메인 8에 위치하고, 페닐알라닌과 아스파트산의 빈도는 synonymous 코돈에 따른 알파 나선 영역마다 다르다(표 5 및 도 4 참조). 표 5는 사용 코돈에 따라 알파-나선 영역의 페닐알라닌과 아스파트산의 빈도가 상이함을 보여준다.
코돈 α-나선에서 관찰되는 빈도
Phe TTC 55.57%
TTT 44.42%
Asp GAC 46.67%
GAT 53.32%
사용 코돈에 따라 상이한 tRNA 발현은 단백질의 활성에 영향을 미칠 수 있고, 이를 통해 천식에 영향을 미칠 수 있다.
(2) 천식 환자의 기관지 확장제 반응과 SNP
천식 환자에게 있어 호흡 흐름(airflow) 한계 심각도의 지표인 기관지 확장제 반응은 대조군에 비해 천식 환자에게 있어 유의미하게 증가하는 것으로 알려져 있다. 이를 토대로 기관지 확장제 반응과 SLC6A7의 변이와의 관련성에 대해 분석하였다.
회귀 분석에서, LD 블록 3의 +11431T>C, +12213C>T 및 +12927A>G 변이와 블록 5의 +20113T>C가 기관지 확장제 반응과 관련이 있었다(표 6 참조, 열성 모델에서 p = 0.008 이상). 구체적으로, 대조군에 비해 +11431T>C, +12213C>T 및 +12927A>G 고유의 BL3-ht2 및 +20113T>C에 대응되는 BL5의 빈도가 천식 환자에게서 높게 나타나는 것을 고려해 볼 때, SLC6A7의 BL3-ht2와 BL5의 일배체형이 천식에 기능적으로 영향을 줄 수 있다고 볼 수 있을 것이다.
각 이형접합체(heterozygous) 유전자형은 기관지 확장제 반응의 증가를 가져오지 않은 반면, 각 레어(rare) 대립형질의 동형(homozygous) 유전자형은 기관지 확장제 반응을 유의미하게 증가시켰으며, 이는 이형접합체가 공동 우성 및 우성형이 아니라 열성형을 통해 기관지 확장제 반응의 표현형을 나타낸다는 것을 보여준다.
Figure 112010022158632-pat00004
· C/C, C/R 및 C/R은 각각 공통(common) 대립형질의 동형 접합체(homozygous), 레어(rare) 대립형질의 이형 접합체(heterozygous) 및 동형 접합체를 의미한다. 하기 표 7에서도 동일하다.
(3) 아토피가 있는 천식 환자와 SNP
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 천식 환자들은 대조군에 비해 아토피 비율이 약 2배 정도 높다. 이를 토대로 기관지 확장제 반응에 있어 유전자적 영향을 관찰함에 있어, 아토피가 있는 경우의 관련성에 대한 추가적인 연구를 수행하였다. 그 결과를 아래 표 7에 나타내었다.
아래 표 7에서 볼 수 있듯이, LD 블록 2의 소수 대립형질 변이 및 블록 3의 +13410T>C(Phe386Phe)가 유의미하게 기관지 확장제 반응을 증가시킴에 반해, +2124C>G, +13446C>T(Asp398Asp), +15770T>G 및 +15931G>A 변이는 기관지 확장제 반응을 감소시켰다. 아토피가 없는 천식 환자에게서는 이러한 관계가 관찰되지 않았다.
따라서 추가적인 대립형질 및 일배체형이 아토피를 동반한 천식과 유의미하게 관련 있음을 알 수 있고, 이는 SLC6A7 유전자의 유전적 변이가 아토피 발생의 요인이 될 수 있다는 것을 보여준다.
Figure 112010022158632-pat00005
4. 통계적 방법
SLC6A7 SNP의 LD를 결정함에 있어 Haploview v4.1 소프트웨어를 사용하였다. 이 대립형질 좌위(biallelic loci)의 모든 쌍 간의 Lewontin's D'(|D'|) 및 LD 계수 r 2 또한 결정되었다. PHASH 소프트웨어를 사용한 평가 후에 Statistical Analysis System(SAS)을 사용하여 일배체형을 로지스틱 분석하였다. 해당 유전자형이 없는 대상들은 SNP 및 일배체형 분석에서 제외하였다. 천식 환자와 대조군 간의 SNP 유전자형 분포는 연령(연속 값), 성별(남성=0, 여성=1), 아토피(아토피 아님=0, 아토피=1) 및 흡연 여부(비흡연자=0, 전-흡연자=1, 흡연자=2)를 공변수로 하여 로지스틱 분석 되었다. 변이들과 기관지 확장제 반응 간의 관련성은 SAS를 사용하여 회귀 분석되었다. 유의미한 관련성은 P 값 <0.05로 나타난다.
서열목록 전자파일 첨부

Claims (5)

  1. 서열번호 37로 기재되는 SLC6A7(Solute carrier family 6, member 7) 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터
    +11431번째이며, T 또는 C인 염기를 포함하는 20-100개의 연속적인 핵산 분자로 구성된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커는
    서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터
    +12213번째이며, C 또는 T인 염기;
    +12927번째이며, A 또는 G인 염기; 및
    +20113번째이며, T 또는 C인 염기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-100개의 연속 핵산 분자로 구성된 폴리뉴클레오티드를 더 포함하고,
    상기 천식은 기관지 확장제(bronchodilator) 양성 반응성 천식인 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커는
    서열번호 37로 기재되는 SLC6A7 게놈 유전자 내에서 선택되며, 번역 시작점(서열 번호 37의 2372번째 염기)으로부터
    +12213번째이며, C 또는 T인 염기;
    +12927번째이며, A 또는 G인 염기;
    +20113번째이며, T 또는 C인 염기;
    +13410번째이며, T 또는 C인 염기;
    +2124번째이며, C 또는 G인 염기;
    +13446번째이며, C 또는 T인 염기;
    +15770번째이며, T 또는 G인 염기; 및
    +15931번째이며, G 또는 A인 염기로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 염기를 포함하는 20-100개의 연속적인 핵산 분자로 구성된 폴리뉴클레오티드를 더 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 천식 예측 또는 천식 진단용 다형성 마커를 증폭시킬 수 있는 프라이머쌍을 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단용 키트.
  5. 대상으로부터 분리된 혈액 시료로부터 게놈 DNA를 추출하는 단계;
    상기 단계에서 추출한 게놈 DNA 상에 존재하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 다형성 마커를 검출하는 단계;
    상기 단계에서 얻은 다형성 마커 검출 결과와 정상군의 다형성 부위 검출 결과를 비교하는 단계를 포함하는 천식 예측 또는 천식 진단을 위해 정보를 제공하는 방법.
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