KR101199919B1 - 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HMG-Co A 환원효소 억제제(HMG-Co A reductase inhibitor)로 유용한 아토르바스타틴 헤미칼슘 (Atorvastatin hemi-calcium)의 신규한 결정형 및 그의 제조 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 MCK-I , MCK-II, MCK-III로 표현되는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형과 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 및 그의 제조방법 {Novel crystal forms of atorvastatin hemicalcium and manufacturing method thereof}

본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형과 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정을 제조하는 제조방법에 관한 것으로서, 특히 여과능이 향상된 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형과 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정을 제조하는 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 삼수화물은 워너-램버트(Waner-Lambert)사에 의하여 개발, 화이자사(pfizer)의 상품명 리피토(Lipitor)로 시판되고 있는 심혈관 질환의 발병위험이 있는 환자의 혈류중 저밀도지단백(LDL) 농도를 낮추는데 유용한 고지혈증에 유용한 약물(참고문헌; The pharmacological basis of therapeutics 879,1996 ; Lipid research clinics program 1984a, 1984b)이다.

상기 화학식 1의 아토르바스타틴 헤미칼슘은 미국특허 제4,681,893호, 동 제5,273,995호, 대한민국 등록특허 제10-0075791호, 동 제10-0431038호 등에 공지되어 있으며, 공지내용은 아토르바스타틴 나트륨염을 염화칼슘(CaCl₂)을 이용하여 헤미칼슘으로 치환하여 생성된 염수 용액으로부터 결정화하여 얻어진 에틸아세테이트 및 헥산의 5:3 혼합물로부터 재결정화하여 순수한 결정체가 수득되는 방법이 공지되어있다.

워너-램버트사의 아토르바스타틴의 헤미칼슘의 결정형 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ는 미국특허 제5,959,156호, 동 제6,121,461호, 대한민국 등록특허 제10-0431038호 등에 자세히 공지되어 있으며, 결정체 I형은 산업적 제조면에서 비결정질 물질의 일부 결점의 보완을 기술하고 있다. 이는 비결정질의 아토르바스타틴의 물리적 성질을 더욱 개선시킬 필요가 있으며, 유동성, 증기 불투과성 및 용해성과 같은 다른 특성을 개선할 필요가 있으며, 약물의 신규한 결정질 다형체의 발견은 제형 전문가들이 표적화된 방출 프로필 또는 기타 제형의 바람직한 특성을 보유한 약물의 약학 제형을 디자인 하도록 물질의 다형체에 대한 다양성을 확대한다.

본 발명에 따른 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정체의 생산 방법은 대량생산에 적합한 것으로, 생성물의 결정체는 쉽게 여과되고, 건조되어 잔류용매의 문제를 극복하고, 또한 종래의 비결정질 또는 결정질의 난용성을 개선, 물리적 성질을 개선한 높은 용해도의 새로운 결정체를 생성하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형을 조직적이면서 끈질기게 연구한 결과, 유기용매 하에서의 무정형 아토르바스타틴 헤미칼슘과 또한 유기용매 속에서 신규한 결정형을 수득하는데 성공하였다. 또한 물과 유기용매의 혼합용매 하에서 수화물형태의 새로운 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘을 개발하는데 성공하였다.

본 발명은 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 삼수화물의 신규한 결정형과 유기용매하에서 결정형, 물과 유기용매의 혼합용매 하에서 선택적으로 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘 수화물 결정형과 이를 제조하는 신규한 제조방법을 제공한다.

본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 고순도(99.7% 이상, 주요 단일 불순물 0.10% 이하 ; 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 면적%)의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 MCK-Ⅰ 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 고순도(99.7% 이상, 주요 단일 불순물 0.10% 이하 ; HPLC 면적%)의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 MCK-Ⅱ 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 고순도(99.7% 이상, 주요 단일 불순물 0.10% 이하 ; HPLC 면적%)의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형 MCK-Ⅲ 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형을 고순도(99.6% 이상, 주요 단일 불순물 0.15% 이하 ; HPLC 면적%)의 무수무정형(Anhydrous amorphous)의 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 이의 신규한 제조방법을 제공한다.

따라서 본 발명에 의하면 여과능이 향상된 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형과 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정을 제조하는 제조방법을 제공함으로써 생산성, 특히 대량생산에 적합하도록 하는 효과를 제공한다.

도 1은 2분간 분쇄한 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅰ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘에 대해 20%이상의 상대강도를 가지는 X-선 회절도이다.
도 2는 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅰ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 별(*)표시로 확인된 회전측면밴드가 있는 고체상태 탄소-13 핵자기공명(¹³C-NMR) 스펙트럼(회전속도 : 7㎑)이다.
도 3은 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅰ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 별(*)표시로 확인된 회전측면밴드가 있는 고체상태 탄소-13 핵자기공명 스펙트럼(회전속도 : 9㎑)이다.
도 4는 2분간 분쇄한 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅱ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘에 대해 20% 이상의 상대강도를 가지는 X-선 회절도이다.
도 5는 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅱ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 별(*)표시로 확인된 회전측면밴드가 있는 고체상태 탄소-13 핵자기공명 스펙트럼(회전속도 : 7㎑)이다.
도 6은 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅱ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 별(*)표시로 확인된 회전측면밴드가 있는 고체상태 탄소-13 핵자기공명 스펙트럼(회전속도 : 9㎑)이다.
도 7은 2분간 분쇄한 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅲ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘에 대해 20%이상의 상대강도를 가지는 X-선 회절도이다.
도 8은 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅲ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 별(*)표시로 확인된 회전측면밴드가 있는 고체상태 탄소-13 핵자기공명스펙트럼(회전속도 : 7㎑)이다.
도 9는 본 발명에 따른 신규한 MCK-Ⅲ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 별(*)표시로 확인된 회전측면밴드가 있는 고체상태 탄소-13 핵자기공명스펙트럼(회전속도 : 9㎑)이다.

이하, 본 발명의 구체적인 실시예를 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.

본 발명은 신규한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정 MCK-Ⅰ, MCK-Ⅱ, MCK-Ⅲ 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 아토르바스타틴 헤미칼슘중 수분(Moisture)은 상기 화학식 1의 화합물에 흡수된(Absorbed) 상태와, 상기 화학식 1의 화합물에 수화된(Hydrate) 상태로 존재한다.

아토르바스타틴 칼슘염의 MCK-Ⅰ 결정형

하기 표 1은 2θ, d-스페이싱 및 2분간 분쇄한 후, CuKα 조사에 의한 X-선 회절기(Bruker D8 advance) 상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 아래의 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 본 발명의 결정질 MCK-Ⅰ형 아토르바스타틴 헤미칼슘염 및 그의 수화물에 관한 것이다.

2θ	d-값 (Å)	2분간 분쇄 후 상대적 강도(>20%)
4.080	21.51859	43.9
5.300	16.45748	56.1
6.360	13.79566	40.8
6.840	12.81155	49.0
7.862	11.23604	67.3
8.660	10.20933	54.1
8.720	10.12379	57.1
9.412	9.38905	44.9
10.960	7.99341	34.7
11.880	7.48175	43.9
18.100	4.89713	86.7
18.240	4.85985	100
18.720	4.76033	66.3
20.400	4.35853	69.4
21.620	4.12243	48.0
22.840	3.89784	57.1
23.200	3.84912	33.7
29.644	3.01113	36.7
32.668	2.73898	24.5
33.495	2.67325	39.8
36.200	2.47943	23.5
37.232	2.41301	23.5

본 발명의 MCK-Ⅰ결정형은 바람직하게는 아토르바스타틴 헤미칼슘 삼수화물의 신규결정질이다.

이론치 수화물 : 4.45% 측정치 : 4.68%

측정기기: 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기, 열중량 분석기(DSC-TGA)

더욱이 본 발명의 하기 표 2는 화학적 이동(Chemical shift ; ppm)이 브루커(Bruker) Advance 400WB, 400㎒ 분광계 상에서 측정된 ppm으로 표현되는 아래의 고체상태 탄소-13 핵자기공명스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅰ형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물에 관한 것이다.

[화학식 1]

지정 (회전 속도 7㎑)	화학적 이동 (ppm)
회전측면밴드(Spinning side band)	236.1
회전측면밴드	227.7
회전측면밴드	226.6
회전측면밴드	223.8
회전측면밴드	218.8
회전측면밴드	216.3
회전측면밴드	211.6
회전측면밴드	96.8
회전측면밴드	92.8
회전측면밴드	77.1
회전측면밴드	59.8
회전측면밴드	57.5
회전측면밴드	54.6
회전측면밴드	41.5
회전측면밴드	23.4
C12 또는 C25	186.4 및 184.5
C12 또는 C25	178.7 및 184.5
C16	166.5 및 159.7(광폭)
C2~C5, C13~C18, C19~C24, C27~C32	138.4 137.2, 134.3, 129.2, 126.8, 122.9, 122.0, 119.7, 116.1, 114.3
C8, C10	73.6, 71.3, 66.7, 65.3
C6, C7, C9, C11	46.3, 43.5, 40.9
C33	26.3, 25.2
C34	20.2, 17.9

본 발명의 MCK-Ⅰ의 아토르바스타틴 헤미칼슘은 X-선 회절분석, 열중량분석 및 탄소-13 핵자기공명 분석기에 따라 삼수화물의 신규한 결정질이다.

MCK-Ⅰ형의 신규 결정질 아토르바스타틴 헤미칼슘은 무정형 또는 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘으로부터 간단한 혼합용매와 물 하에서 아토르바스타틴 칼슘염의 MCK-Ⅰ 결정형을 제조할 수 있다.

더욱 상세히 설명하면 무정형 또는 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘을 메탄올과 메틸렌클로라이드(MC)의 혼합에 의해 이루어지는 제1혼합용매 또는 메탄올과 테트라하이드로퓨란(THF)의 혼합에 의해 이루어지는 제2혼합용매로 용해시킨다. 예를 들면, 실온에서 아토르바스타틴 헤미칼슘 50g을 제1혼합용매(메탄올 500㎖와 메틸렌클로라이드 25 내지 250㎖의 혼합물) 또는 제2혼합용매(메탄올 500㎖와 테트라하이드로퓨란 25 내지 250㎖의 혼합물)에 용해시킨다. 메탄올과 메틸렌클로라이드 또는 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합으로 이루어지는 상기 혼합용매의 적절한 혼합비는 제1혼합용매의 경우, 메탄올 대비 메틸렌클로라이드 5 내지 50v/v%(용적/용적%)로, 그리고 제2혼합용매의 경우, 메탄올 대비 테트라하이드로퓨란 5 내지 50v/v%이다. 상기 제1혼합용매에서 상기 메틸렌클로라이드의 사용량이 상기 메탄올 대비 5v/v% 미만으로 되는 경우, 불용물을 제거하기 위한 여과 시 여과성이 저하되어 생산성이 저하되는 문제점이 있을 수 있고, 반대로 50v/v%를 초과하는 경우 역시 불용물의 제거를 위한 여과에 많은 시간이 소요되는 등 생산성에 있어서 바람직하지 못하다는 문제점이 있을 수 있다.

상기 혼합용매들로 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘을 용해시킨 후, 여과하여 불용물을 제거한다. 수득되는 용액을 진공 하에 감압농축하여 50% 이상의 상기 제1혼합용매 또는 제2혼합용매를 제거한 후, 냉각된 과량의 물에 서서히 가함으로써 손쉽게 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅰ 결정이 생성된다. 수득된 결정은 가열건조시킬 수 있다. 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형인 MCK-Ⅰ 결정형은 우선 여과성이 매우 좋다. 종래의 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘의 재결정에 사용된 용매 중에 분산된 현탁액 500㎖을 여과하기 위해선 고성능의 감압기하에 2 내지 4시간 이상 여과를 해야만 한다. 이로 인한 산업적 이용은 매우 비효율적이라 할 수 있다. 하지만, 본 발명은 약 3ℓ의 혼합용매 속에서 재결정하여 생성된 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅰ 결정형은 30분 이내에 여과되는 매우 우수한 여과성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 고순도(99.7% 이상)의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅰ 결정이 수득된다.

순도 95 내지 98%의 무정형 또는 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘을 상기 제1혼합용매 또는 제2혼합용매로 실온에서 용해시킨 후, 여과하여 용해되지 않은 결정을 제거하고, 혼합용매의 부피를 줄인 후, 별도의 반응기에 냉각된 과량의 물 속에 농축액을 가함으로써 아토르바스타틴 헤미칼슘인 MCK-Ⅰ 결정이 고순도로 수득할 수 있다.

상기의 혼합용매들 중 제1혼합용매 또는 제2혼합용매를 이용한 결정은 기존의 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정형의 단점인 여과성을 개선하였을 뿐만 아니라 99.7%(HPLC 면적%) 이상의 고순도의 결정이 생성, 수득되어 산업적 어려움을 극복할 수 있다.

또한, 종래의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정들은 잔류용매 제거를 위해 80℃ 이상의 고온에서 15 내지 20시간의 장시간의 건조조건으로 잔류용매를 제거해야 하는 어려움이 있었으나, 본 발명의 상기 아토르바스타틴 칼슘염의 MCK-Ⅰ 결정형은 비교적 낮은 온도의 건조 조건(60℃ X 13시간)에서의 건조로도 잔류용매 즉 메탄올 50ppm 이하, 테트라하이드로퓨란 10ppm 이하의 허용범위 이하로 검출된다.

아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅱ 결정형

하기 표 3은 2θ, d-스페이싱 및 2분간 분쇄한 후, CuKα조사에 의한 X-선 회절기(Bruker D8 advance) 상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 아래의 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 본 발명의 결정질 MCK-Ⅱ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물에 관한 것이다.

2θ	d-값 (Å)	2분간 분쇄 후 상대적 강도(>20%)
2.829	31.20889	31.9
4.698	18.79334	56.0
5.300	16.66063	24.6
7.776	11.35997	100.0
9.519	9.28380	77.1
19.309	4.59311	37.3
20.225	4.38714	20.4
21.448	4.13972	23.1
22.823	3.89327	25.1
23.400	3.79856	21.6

본 발명의 MCK-Ⅱ 결정형은 바람직하게는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 삼수화물이다.

이론치 수화물 : 4.45% 측정치 : 4.52%

측정기기: 칼-피셔 수분측정기, 열중량 분석기(DSC-TGA)

더욱이, 하기 표 4는 화학적 이동(ppm)이 브루커(Bruker) Advance 400WB, 400MHz 분광계 상에서 측정된 ppm으로 표현되는 아래의 고체상태의 탄소-13 핵자기공명 스펙트럼을 특징으로 하는 본 발명의 결정질 MCK-Ⅱ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물에 관한 것이다.

지정 (회전 속도 7㎑)	화학적 이동 (ppm)
회전측면밴드	207.8
회전측면밴드	203.8
회전측면밴드	198.9
회전측면밴드	196.5
회전측면밴드	192.5
회전측면밴드	189.2
회전측면밴드	129.2
회전측면밴드	97.0
회전측면밴드	92.8
회전측면밴드	68.9
회전측면밴드	59.9
회전측면밴드	57.4
회전측면밴드	54.5
C12 또는 C25	186.1 및 184.4
C12 또는 C25	178.7
C16	166.6 및 159.6(광폭)
C2~C5, C13~C18, C19~C24, C27~C32	138.3 137.2, 134.3, 129.2, 126.8, 122.9, 122.0, 119.7, 116.0, 114.1
C8, C10	73.7, 66.6, 65.3
C6, C7, C9, C11	46.1, 43.8, 41.5
C33	26.3, 25.5
C34	20.2, 17.9

본 발명의 MCK-Ⅱ의 아토르바스타틴 헤미칼슘은 X-선 회절분석, 열중량분석 및 탄소-13 핵자기공명 분석기에 따라 삼수화물의 신규한 결정질이다.

본 발명의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅱ 결정형은 무정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘을 에탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합으로 이루어지는 제3혼합용매 중에서 1 내지 2시간 동안 가열, 환류시키고, 서서히 냉각함으로써 새로운 결정인 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅱ 결정이 생성된다.

더욱 상세히 설명하면 무정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘을 에탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합으로 이루어지는 제3혼합용매 속에 넣고 1 내지 5시간 동안 50 내지 90℃로 가열한다. 이때, 상기 제3혼합용매는 아토르바스타틴 헤미칼슘 30g을 기준으로 에탄올 240 내지 450㎖, 테트라하이드로퓨란 45 내지 90㎖ 및 물 240 내지 360㎖을 혼합하여 이루어진다. 70 내지 80℃로 2시간 가열함이 가장 적절하다. 상기한 바와 같이 상기 제3혼합용매 속에서의 가열에 의해 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘이 슬러리화 된다. 상기 제3혼합용매에서의 각 용매들의 혼합비는 여과성 등을 고려하여 생산성에 최적인 혼합비를 반복실험을 통하여 결정된 것으로서, 상기한 범위를 벗어나는 경우, 여과성의 저하 등으로 인한 생산성의 저하의 문제점이 있을 수 있다. 그 후, 서서히 실온(15 내지 25℃)으로 냉각시킨 후, 다시 실온에서 1 내지 2시간 더 교반한 다음, 0 내지 5℃로 더 냉각시킨 후, 이 온도에서 1 내지 2시간 더 교반시켜 백색고체를 생성시키고, 이 백색고체를 여과하여 99.7% 이상의 고순도 아토르바스타틴 헤미칼슘인 신규한 결정형 MCK-Ⅱ 결정형을 수득한다. 수득된 결정은 가열건조시킬 수 있다. 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형인 MCK-Ⅱ 결정형은 우선 여과성이 매우 좋다. 또한 비교적 낮은 온도의 건조 조건(60℃도 X 13시간)에서의 건조로도 잔류용매 즉 에탄올 50ppm 이하, 테트라하이드로퓨란 10ppm 이하의 허용범위 이하로 검출된다.

이는 MCK-Ⅱ 결정인 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정이 매우 순수하게 생성되어 결정 내에 용매가 포집되어 존재하지 않고, 결정 밖에 용매가 존재하는 매우 순수한 결정이기에 가능하다 할 수 있다.

또한, 본 발명의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅱ 결정형은 1ℓ의 용액이 20분 이내에 여과되는 매우 우수한 여과성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 99.7%의 고순도의 아토르바스타틴 헤미칼슘과 낮은 온도범위에서의 손쉬운 건조성으로 산업적으로 매우 용이하다 할 수 있다.

아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅲ 결정형

하기 표 5는 2θ, d-스페이싱 및 2분간 분쇄한 후, CuKα조사에 의한 X-선 회절기(Bruker D8 advance) 상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 아래의 X-선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 본 발명에 따른 결정질 MCK-Ⅲ 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물에 관한 것이다.

2θ	d-값 (Å)	2분간 분쇄 후 상대적 강도 (>20%)
2.989	29.53805	76.3
4.600	19.19426	21.6
5.951	14.84061	33.9
8.932	9.89242	38.4
9.259	9.54386	59.3
10.140	8.71688	55.5
10.375	8.51966	27.5
11.646	7.59248	27.7
16.884	5.24684	100
18.168	4.87888	26.2
19.195	4.62005	67.6
21.454	4.13860	88.6
22.201	4.02365	22.5
22.503	3.94790	48.6
23.160	3.83738	52.8
23.600	3.76682	36.0
24.345	3.65327	23.1
28.943	3.08243	21.0

본 발명의 MCK-Ⅲ 결정형은 바람직하게는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 삼수화물이다.

이론치 수화물 : 4.45% 측정치 : 4.47%

측정기기 : 칼-피셔 수분측정기, 열중량 분석기(DSC-TGA)

더욱이 하기 표 6은 화학적 이동(ppm)이 브루커(Bruker) Advance 400WB, 400MHz 분광계 상에서 측정된 ppm으로 표현되는 아래의 고체상태 탄소-13 핵자기공명스펙트럼을 특징으로 하는 본 발명의 결정질 MCK-Ⅲ 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물에 관한 것이다.

지정 (회전속도 7㎑)	화학적 이동 (ppm)
회전측면밴드	207.8
회전측면밴드	204.2
회전측면밴드	200.2
회전측면밴드	198.8
회전측면밴드	196.9
회전측면밴드	192.7
회전측면밴드	190.2
회전측면밴드	187.5
회전측면밴드	97.3
회전측면밴드	92.9
회전측면밴드	61.2
회전측면밴드	59.7
회전측면밴드	57.9
회전측면밴드	53.6
회전측면밴드	51.1
회전측면밴드	48.3
C12 또는 C25	182.5
C12 또는 C25	178.2
C16	166.6, 162.6 및 159.8(광폭)
C2~C5, C13~C18, C19~C24, C27~C32	137.0 134.8, 130.6, 129.2, 1223.2, 120.6, 117.8, 113.4
C8, C10	72.8, 70.2, 67,8, 64.6
C6, C7, C9, C11	48.3, 47.1, 46.4, 43.0, 41.3, 39.8
C33	26.1, 24.8
C34	20.9

본 발명의 MCK-Ⅲ의 아토르바스타틴 헤미칼슘은 X-선 회절분석, 열중량분석 및 탄소-13 핵자기공명 분석기에 따라 삼수화물의 신규한 결정질이다.

본 발명의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅲ 결정형은 무정형 또는 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘을 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합용매 그리고 물을 사용하는 온화한 결정조건에서 결정화함으로써 신규한 결정형인 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅲ 결정을 수득한다.

더욱 상세히 설명하면 실온에서 무정형 또는 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 100g을 메탄올 500 내지 1000㎖와 테트라하이드로퓨란 250 내지 500㎖를 혼합하여 이루어지는 혼합용매에 용해시킨 후, 여과하여 불용물을 제거한다. 상기 혼합용매에서의 메탄올이나 테트라하이드로퓨란의 사용량의 범위를 벗어나는 경우, 불용물 제거 시 여과성이 저하된다는 문제점이 있을 수 있다. 상기 혼합용매 총량을 기준으로 50% 이상 감압농축하여 제거한 후, 결정의 유도를 위한 MCK-Ⅲ 결정유도 결정 0.1 내지 1g을 가한 후(seeding), 실온에서 30분간 교반하여 농축교반액을 준비한다. 별도로 MCK-Ⅲ 결정유도 결정 0.1 내지 1g을 함유하고 있는 3 내지 4ℓ의 냉각수에 상기 농축교반액을 30 내지 60분간 서서히 가한 후, 교반시켜 결정을 석출시킨다. 0 내지 30℃의 온도 하에 2시간 더 교반 후, 여과하여 99.7% 이상의 고순도 아토르바스타틴 헤미칼슘인 신규한 결정형 MCK-Ⅲ 결정을 수득한다. 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형인 MCK-Ⅲ 결정형은 미합중국 소재 화이자사의 결정형인 Ⅰ형(대한민국 공개특허공보 제1999-29043호와 유사하나, 본 발명의 MCK-Ⅲ 결정형은 2Θ의 3 내지 5 범위, 18 내지 20 범위, 21 내지 22 범위 그리고 22 내지 24 범위에서 피크의 특이성들이 관찰된다.

아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 MCK-Ⅲ 결정형은 무정형 또는 결정형에 있어서, 상기와 같은 재현됨의 결정형이 생성됨이 장점이라 할 수 있다. 일반적인 결정형 수득과정에서의 사용되는 결정형, 결정화온도와 결정에 사용하는 결정용매 등의 결정조건 등에 따라서 결정의 재현의 어려움이 있으나, MCK-Ⅲ 결정은 무정형, 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘에 상관없이 항상 일정한 MCK-Ⅲ 결정형이 생성되어 우수한 재현성을 갖는다는 것이 특징이다. 또한 결정유도 결정(seeding crystal)의 순도와 일치되는 결정이 생성됨이 특징이라 할 수 있다.

또한, 본 발명의 아토르바스타틴 칼슘의 MCK-Ⅱ 결정형은 1ℓ의 용액이 20분 이내에 여과되는 매우 우수한 여과성을 가지고 있을 뿐만 아니라, 99.7%의 고순도의 아토르바스타틴 헤미칼슘과 낮은 온도범위에서의 손쉬운 건조성으로 산업적으로 매우 용이하다 할 수 있다. 결정화 과정 또한 비교적 낮은 온도의 건조 조건(60℃ X 13시간)에서의 건조로도 잔류용매 즉 메탄올 50ppm 이하, 테트라하이드로퓨란 10ppm 이하의 허용범위 이하로 검출된다.

이는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅲ 결정이 매우 순수하게 생성되어 결정 내에 용매가 포집되어 존재하지 않고, 결정밖에 용매가 존재하는 매우 순수한 결정이기에 가능하다 할 수 있다.

아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅰ, MCK-Ⅱ, MCK-Ⅲ 결정들은 무정형 또는 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘에 비해 균일한 결정으로 인해 여과성이 우수하여 대량생산에 용이하고, 또한 잔류용매 제거에 있어, 건조성이 우수할 뿐 만 아니라, 순도 또한 99.7% 이상의 고순도 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정이며, 공기의 접촉과 습기 등에도 안정성이 우수함이 특징이다.

또한 종래의 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정형은 온도와 결정화 용매등에 따른 재현성의 어려움이 있으나, 본 발명에 따른 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형인 MCK-Ⅰ, MCK-Ⅱ, MCK-Ⅲ들은 비교적 간단하고, 온화한 결정방법으로 결정형이 재현됨이 또 다른 특징이라 할 수 있다.

상기에서 결정형에 대한 확인은 다음과 같이 수행하였다.

아토르바스타틴 헤미칼슘에 흡수된 수분은 50 내지 60℃의 건조기 속에서 10시간 건조시킴으로써 제거할 수 있다. 아토르바스타틴 헤미칼슘 수화물의 확인은 아토르바스타틴 헤미칼슘 결정을 60℃의 건조기 속에서 10시간 건조하여 인습된 수분을 제거한 후, 수분측정기(Karl-Fisher) 및 열중량분석기(Thermogravimetric Analysis ; TGA) 측정 후, 확인하였다. 또한 아토르바스타틴 헤미칼슘의 결정 형태는 X-선 회절분석기(X-Ray Diffractometry ; XRD), 탄소-13 핵자기공명분광분석(¹³C-NMR(고체)), 퓨리에변환-적외선 분광분석(Fourier Transform Infrared spectrometry ; FT-IR)을 이용하여 결정을 확인하였다. 구리 방사선(CuKα)을 사용하는 X-선 회절분석방법은 고체상태 검출기가 장착된 SCINTAG분말 X-선 회절 모델 엑스트라(X'TRA)를 사용하여 공지된 방법으로 수행하였다. 구리 방사선(λ=1.5418Å)이 사용되었다. 측정범위는 2 내지 40° 2θ, 바닥에 둥근형 제로백그라운드 수정 플레이트가 장착된 둥근형 표준알루미늄 샘플 수용기를 사용하여 샘플을 넣었다. 분말화된 샘플들을 2분간 가볍게 분쇄시키고, 유리플레이트로 가압하여 이를 샘플수용기의 둥근형 공동에 충진시켰다.

이하에서 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예들이 기술되어질 것이다.

이하의 실시예들은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어져서는 안될 것이다.

실시예 1

무정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 20g을 메탄올 200㎖와 테트라하이드로퓨란 60㎖의 혼합용매에 실온에서 1시간 교반하여 용해시켰다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 농축액을 최초 용적 기준 50용적/용적%로 감압농축시킨 후, 별도의 반응기에 0 내지 5℃(아이스배스(ice bath))로 얻어지는 온도)로 냉각된 물 800㎖ 내로 상기에서 감압농축된 농축액을 30분간 서서히 가하였다. 상기 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 건조시켜 수화물 결정형인 MCK-Ⅰ 결정을 백색고체로 16.3g(순도 99.74%)을 수득하였다.

실시예 2

무정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 20g을 메탄올 200㎖와 메틸렌클로라이드 80㎖의 혼합용매에 실온에서 1시간 교반하여 용해시켰다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 농축액을 최초 용적 기준 50용적/용적%로 감압농축시킨 후, 별도의 반응기에 0 내지 5℃로 냉각된 물 800㎖ 내로 상기 감압농축된 농축액을 30분간 서서히 가하였다. 상기 온도를 유지하면서 2시간 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 건조하여 수화물 결정형인 MCK-Ⅰ결정을 백색고체로 14.3g(순도 99.71%)을 수득하였다.

실시예 3

결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 20g을 메탄올 200㎖와 테트라하이드로퓨란 60㎖의 혼합용매에 실온에서 1시간 교반하여 용해시켰다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 농축액을 최초 용적 기준 50용적/용적%로 감압농축시킨 후, 별도의 반응기에 0 내지 5℃로 냉각된 물 800㎖ 내로 상기 감압농축된 농축액을 30분간 서서히 가하였다. 상기 온도를 유지하면서 2시간 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 건조하여 수화물 결정형인 MCK-Ⅰ결정을 백색고체로 15.8g(순도 99.76%)을 수득하였다.

실시예 4

무정형 아토르바스타틴헤미칼슘 30g을 에탄올 300㎖, 테트라하이드로퓨란 60㎖ 및 물 300㎖의 혼합용매에 72℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 다시 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시켜 백색고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 건조시켜 수화물 결정형인 MCK-Ⅱ 결정을 백색고체로 24.7g(순도 99.81%)을 수득하였다.

실시예 5

결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 30g을 에탄올 300㎖, 테트라하이드로퓨란 60㎖ 및 물 300㎖의 혼합용매에 72℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응액을 서서히 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 다시 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시켜 백색고체을 생성시켰다. 생성된 고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 건조시켜 수화물 결정형인 MCK-Ⅱ 결정을 백색고체로 24.7g(순도 99.81%)을 수득하였다.

실시예 6

무정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 20g을 메탄올 200㎖와 테트라하이드로퓨란 60㎖의 혼합용매에 실온에서 1시간 교반시켜 용해시켰다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 용액을 최초 용적 기준 50용적/용적%로 감압농축시킨 후, MCK-Ⅲ 결정 0.1g을 가한 후, 10분간 교반시켰다. 별도의 반응기에 0 내지 5℃로 냉각된 물 800㎖ 내로 MCK-Ⅲ 결정 0.1g을 가한 후, 30분간 교반시켰다. 상기 감압농축된 농축액을 상기 냉각된 물에 30분간 서서히 가한 후, 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 동안 건조시켜 수화물 결정형인 MCK-Ⅲ 결정을 백색고체로 16.6g(순도 99.81%)을 수득하였다.

실시예 7

결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘 20g을 메탄올 200㎖와 테트라하이드로퓨란 60㎖의 혼합용매에 실온에서 1시간 교반시켜 용해시켰다. 여과에 의해 불용물을 제거한 후, 용액을 최초 용적 기준 50용적/용적%로 감압농축시킨 후, MCK-Ⅲ 결정 0.1g을 가한 후, 10분간 교반시켰다. 별도의 반응기에 0 내지 5℃로 냉각된 물 800㎖ 내로 MCK-Ⅲ 결정 0.1g을 가한 후, 30분간 교반시켰다. 상기 감압농축된 농축액을 상기 냉각된 물에 30분간 서서히 가한 후, 0 내지 5℃의 온도를 유지하면서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 백색고체를 여과한 후, 60℃에서 13시간 동안 건조시켜 수화물 결정형인 MCK-Ⅲ 결정을 백색고체로 16.6g(순도 99.81%)을 수득하였다.

본 발명은 심혈관 질환의 발병위험이 있는 환자의 혈류중 저밀도지단백(LDL) 농도를 낮추는데 유용한 고지혈증에 유용한 약물인 아토르바스타틴 헤미칼슘을 제조하는 산업에 이용될 수 있으며, 특히 아토르바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정형인 MCK-Ⅰ, MCK-Ⅱ 및 MCK-Ⅲ 결정의 제조는 산업적으로 매우 유효한 여과성 및 온화한 결정화 조건 그리고 결정형의 반복 재현성, 결정화의 안정성에 따른 고순도의 결정화 조건 등으로 대량생산의 산업적 양산화 과정에 유효하다는 장점을 갖는다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (12)

1. 2θ, d-스페이싱, 및 2분간 분쇄한 후 CuKα조사에 의한 X회절기 회절계 상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 하기 표 7의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅰ형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물. 2θ d-값 (Å) 2분간 분쇄 후 상대적 강도(>20%) 4.080 21.51859 43.9 5.300 16.45748 56.1 6.360 13.79566 40.8 6.840 12.81155 49.0 7.862 11.23604 67.3 8.660 10.20933 54.1 8.720 10.12379 57.1 9.412 9.38905 44.9 10.960 7.99341 34.7 11.880 7.48175 43.9 18.100 4.89713 86.7 18.240 4.85985 100 18.720 4.76033 66.3 20.400 4.35853 69.4 21.620 4.12243 48.0 22.840 3.89784 57.1 23.200 3.84912 33.7 29.644 3.01113 36.7 32.668 2.73898 24.5 33.495 2.67325 39.8 36.200 2.47943 23.5 37.232 2.41301 23.5
2. 화학적 이동이 ppm으로 표현되는 하기 표 8의 고체상태의 13C 핵자기공명스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅰ형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물. 지정 (회전속도 7㎑) 화학적 이동 (ppm) 회전측면밴드(Spinning side band) 236.1 회전측면밴드 227.7 회전측면밴드 226.6 회전측면밴드 223.8 회전측면밴드 218.8 회전측면밴드 216.3 회전측면밴드 211.6 회전측면밴드 96.8 회전측면밴드 92.8 회전측면밴드 77.1 회전측면밴드 59.8 회전측면밴드 57.5 회전측면밴드 54.6 회전측면밴드 41.5 회전측면밴드 23.4 C12 또는 C25 186.4 및 184.5 C12 또는 C25 178.7 및 184.5 C16 166.5 및 159.7(광폭) C2~C5, C13~C18, C19~C24, C27~C32 138.4 137.2, 134.3, 129.2, 126.8, 122.9, 122.0, 119.7, 116.1, 114.3 C8, C10 73.6, 71.3, 66.7, 65.3 C6, C7, C9, C11 46.3, 43.5, 40.9 C33 26.3, 25.2 C34 20.2, 17.9
3. θ, d-스페이싱 및 1분간 분쇄한 후 CuKα조사에 의한 X회절기 회절계 상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 하기 표 9의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅱ형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물. 2θ d-값 (Å) 2분간 분쇄 후 상대적 강도(>20%) 2.829 31.20889 31.9 4.698 18.79334 56.0 5.300 16.66063 24.6 7.776 11.35997 100.0 9.519 9.28380 77.1 19.309 4.59311 37.3 20.225 4.38714 20.4 21.448 4.13972 23.1 22.823 3.89327 25.1 23.400 3.79856 21.6
4. 화학적 이동이 ppm으로 표현되는 하기 표 10의 고체상태의 탄소-13 핵자기공명스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅱ형의 아토르바스타틴헤미칼슘 및 그의 수화물. 지정 (회전속도 7㎑) 화학적 이동 (ppm) 회전측면밴드 207.8 회전측면밴드 203.8 회전측면밴드 198.9 회전측면밴드 196.5 회전측면밴드 192.5 회전측면밴드 189.2 회전측면밴드 129.2 회전측면밴드 97.0 회전측면밴드 92.8 회전측면밴드 68.9 회전측면밴드 59.9 회전측면밴드 57.4 회전측면밴드 54.5 C12 또는 C25 186.1 및 184.4 C12 또는 C25 178.7 C16 166.6 및 159.6(광폭) C2~C5, C13~C18, C19~C24, C27~C32 138.3 137.2, 134.3, 129.2, 126.8, 122.9, 122.0, 119.7, 116.0, 114.1 C8, C10 73.7, 66.6, 65.3 C6, C7, C9, C11 46.1, 43.8, 41.5 C33 26.3, 25.5 C34 20.2, 17.9
5. 2θ, d-스페이싱 및 1분간 분쇄한 후 CuKα조사에 의한 X회절기 회절계 상에서 측정된 >20%의 상대강도를 가지는 상대강도의 용어로 표현되는 하기 표 11의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅲ형 아토르바스타틴 헤미칼슘 및 그의 수화물. 2θ d-값 (Å) 2분간 분쇄 후 상대적 강도(>20%) 2.989 29.53805 76.3 4.600 19.19426 21.6 5.951 14.84061 33.9 8.932 9.89242 38.4 9.259 9.54386 59.3 10.140 8.71688 55.5 10.375 8.51966 27.5 11.646 7.59248 27.7 16.884 5.24684 100 18.168 4.87888 26.2 19.195 4.62005 67.6 21.454 4.13860 88.6 22.201 4.02365 22.5 22.503 3.94790 48.6 23.160 3.83738 52.8 23.600 3.76682 36.0 24.345 3.65327 23.1 28.943 3.08243 21.0
6. 화학적 이동이 ppm으로 표현되는 하기 표 12의 고체상태의 13C 핵자기공명스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 MCK-Ⅲ형의 아토르바스타틴헤미칼슘 및 그의 수화물. 지정 (회전속도 7㎑) 화학적 이동 (ppm) 회전측면밴드 207.8 회전측면밴드 204.2 회전측면밴드 200.2 회전측면밴드 198.8 회전측면밴드 196.9 회전측면밴드 192.7 회전측면밴드 190.2 회전측면밴드 187.5 회전측면밴드 97.3 회전측면밴드 92.9 회전측면밴드 61.2 회전측면밴드 59.7 회전측면밴드 57.9 회전측면밴드 53.6 회전측면밴드 51.1 회전측면밴드 48.3 C12 또는 C25 182.5 C12 또는 C25 178.2 C16 166.6, 162.6 및 159.8(광폭) C2~C5, C13~C18, C19~C24, C27~C32 137.0 134.8, 130.6, 129.2, 1223.2, 120.6, 117.8, 113.4 C8, C10 72.8, 70.2, 67,8, 64.6 C6, C7, C9, C11 48.3, 47.1, 46.4, 43.0, 41.3, 39.8 C33 26.1, 24.8 C34 20.9
7. (1) 무정형 또는 결정형 아토르바스타틴 헤미칼슘을 메탄올과 메틸렌클로라이드(MC)의 혼합에 의해 이루어지는 제1혼합용매 또는 메탄올과 테트라하이드로퓨란(THF)의 혼합에 의해 이루어지는 제2혼합용매로 용해시키되, 여기에서 상기 제1혼합용매가 아토르바스타틴 헤미칼슘 50g에 대하여 메탄올 500㎖와 메틸렌클로라이드 25 내지 250㎖의 혼합물로 이루어지거나, 또는 상기 제2혼합용매가 아토르바스타틴 헤미칼슘 50g에 대하여 메탄올 500㎖와 테트라하이드로퓨란 25 내지 250㎖의 혼합물로 이루어지는 용해단계;
   (2) 상기 제1혼합용매 또는 제2혼합용매에 상기 아토르바스타틴 헤미칼슘을 용해시킨 후, 여과하여 불용물을 제거하는 여과단계;
   (3) 상기 여과단계에서 수득되는 용액을 진공 하에 감압농축하되, 감압농축 전 용액 총량을 기준으로 하여 70% 이상의 상기 제1혼합용매 또는 제2혼합용매를 제거하는 감압농축단계; 및
   (4) 상기 감압농축단계에서 농축된 농축액을 0 내지 5℃로 냉각된 과량의 물에 서서히 가하는 결정화단계;
   를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅰ 결정의 제조방법.
8. 제 7 항에 있어서,
   상기 결정화단계에서 수득되는 결정을 40 내지 80℃에서 5 내지 20시간 건조시키는 건조단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅰ 결정의 제조방법.
9. (1) 무정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘을 에탄올, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합으로 이루어지는 제3혼합용매 속에 넣고 1 내지 5시간 동안 50 내지 90℃로 가열시키되, 상기 제3혼합용매는 아토르바스타틴 헤미칼슘 30g을 기준으로 에탄올 300㎖, 테트라하이드로퓨란 60㎖ 및 물 300㎖을 혼합하여 이루어지는 슬러리화단계;
   (2) 상기 슬러리화단계에서 얻어지는 반응생성물을 실온(15 내지 25℃)으로 냉각시킨 후, 다시 실온에서 1 내지 2시간 더 교반시키는 제1냉각단계; 및
   (3) 상기 제1냉각단계에서 얻어지는 반응생성물을 0 내지 5℃로 더 냉각시킨 후, 이 온도에서 1 내지 2시간 더 교반시켜 생성되는 백색고체를 여과하여 분리하는 분리단계;
   를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅱ 결정의 제조방법.
10. 제 9 항에 있어서,
    상기 분리단계에서 수득되는 결정을 40 내지 80℃에서 5 내지 20시간 건조시키는 건조단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅱ 결정의 제조방법.
11. (1) 실온에서 무정형 또는 결정형의 아토르바스타틴 헤미칼슘 1g을 기준으로 메탄올 5 내지 10㎖와 테트라하이드로퓨란 2.5 내지 5㎖을 혼합하여 이루어지는 혼합용매에 용해시키는 용해단계;
    (2) 상기 용해단계에서 수득되는 용액을 여과하여 불용물을 제거하는 여과단계;
    (3) 상기 여과단계를 거친 용액을 용액 총량을 기준으로 50% 이상 감압농축하여 제거하는 농축단계;
    (4) 상기 농축된 용액에 결정의 유도를 위한 MCK-Ⅲ 결정유도 결정 0.1 내지 1g을 가한 후(seeding), 실온에서 30분간 교반하여 농축교반액을 준비하는 농축교반액준비단계;
    (5) 별도로 MCK-Ⅲ 결정유도 결정 0.1 내지 1g을 함유하고 있는 과량의 냉각수를 준비하는 냉각수 준비단계;
    (6) 상기 냉각수 준비단계에서 수득되는 결정유도 결정 함유 냉각수에 상기 농축교반액준비단계에서 수득되는 농축교반액을 30 내지 60분간 서서히 가한 후, 교반시켜 결정을 석출시키는 결정화단계; 및
    (7) 상기 결정화단계에서 수득되는 반응생성물을 0 내지 30℃의 온도 하에 2시간 더 교반 후, 여과하는 여과단계;
    를 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅲ 결정의 제조방법.
12. 제 11 항에 있어서,
    상기 여과단계에서 수득되는 결정을 40 내지 80℃에서 5 내지 20시간 건조시키는 건조단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아토르바스타틴 헤미칼슘의 MCK-Ⅲ 결정의 제조방법.
    

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