KR101141810B1 - 신규 항암제 풀사틸라 사포닌 ｄ 및 이의 중간체 합성 - Google Patents

신규 항암제 풀사틸라 사포닌 ｄ 및 이의 중간체 합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 항암제 풀사틸라 사포닌D의 제조방법 및 이의 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 저렴한 원료로부터 효율적 전합성을 통해 천연물 기원의 글로벌 신규 폐암치료제로 개발될 수 있는 풀사틸라 사포닌D(PSD)를 대량생산할 수 있고, PSD는 폐암에 매우 뛰어난 효과가 있다.

Description

신규 항암제 풀사틸라 사포닌 Ｄ 및 이의 중간체 합성{New anticancer Pulsatilla Saponin D and Synthesis of Intermediates Thereof}
본 발명은 신규 항암제 풀사틸라 사포닌D의 제조방법 및 이의 중간체에 관한 것이다.
백두옹(白頭翁; Pulsatillae radix)은 미나리아재비과(Ranunculaceae)에 속하는 할미꽃(Pulsatilla koreana)(배기환, 한국의 약용식물, 1999)의 뿌리를 건조한 것이다. 한방에서 백두옹은 청열, 양혈, 해독의 효능이 있는 것으로 알려져 있고 소염, 수렴, 지혈, 지사약으로서 열독성 혈리, 말라리아, 비출혈, 치출혈, 인종(咽腫)의 치료제로 사용되어 왔다. 그 꽃을 백두옹화(白頭翁花)라고 하여 학질, 두창(頭瘡)을 치료하는데 사용하며, 그 잎을 백두옹엽(白頭翁葉)이라고 하여 요슬통풍(腰膝風痛), 부종, 심장통을 치료하는데 사용한다. 또한, 백두옹을 물로 달인 액은 아메바성 적리균에 대한 항균작용이 있고, 트리코모나스에 대해 살충작용이 있는 것으로 보고되어 있다.
백두옹에는 약 9%의 사포닌(saponins)이 함유되어 있으며, 현재까지 분리된 성분들로는 프로토아네모닌(protoanemonin), 아네모닌(anemonin), 라눈큘린(ranunculin), 헤데라게닌(hederagenin), 베튤린산(betulinic acid) 및 올레아놀산(oleanolic acid) 유도체와 그 배당체 등이 있다.
그 동안 백두옹은 할미꽃의 뿌리를 건조한 것으로 한방에서 청열, 양혈, 해독의 효능이 있는 것으로 알려져 있고, 지금까지의 백두옹 추출물은 임상 시험으로 고형 폐암에 매우 뛰어난 효과를 나타낸다는 것을 확인하였으나, 백두옹으로부터 풀사틸라 사포닌D를 직접 분리하는 방법은 비싼 sephadex와 HPLC를 이용하여 극소량만 얻을 수 있다는 한계가 있다(Chem. Pharm. Bull. 55(12) 1734-1739 (2007) Vol. 55, No. 12 참조).
본 발명자들은 저렴한 원료로부터 효율적 전합성을 통해 천연물 기원의 글로벌 신규 폐암치료제를 개발하고자 노력한 결과, 백두옹 추출물로부터 신규 폐암치료 제인 풀사틸라 사포닌D (PSD) 를 대량생산할 수 있는 방법을 실험적으로 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 항암제 풀사틸라 사포닌D의 제조방법 및 이의 중간체를 제공하는 것이다.
일 구체예에서, i) 하기 화학식 (19)의 화합물을 수소화 반응 조건 하에서 탈보호화시키고, ii) 상기 단계에서 탈보호화된 화합물을 하기 화학식 (2)와 반응시키고 탈보호화시켜 하기 화학식 (1) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011058613313-pat00001
<화학식 2>
Figure 112011058613313-pat00002
<화학식 19>
Figure 112012007804310-pat00029
일 구체예에서, 상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2')의 헤드라제닌으로부터 제조되고, 그 방법은 한 단계로 이루어지는데, 화학식 (2')의 화합물은 1차 알코올 부분은 Bz(벤조일(-OCC6H5))Cl로부터 보호되고, 3차 유기산은 TBDPS(tert-부틸디페닐실릴(tert-Butyldiphenylsilyl))의 보호기를 이용하여 보호된다.
<화학식 2'>
Figure 112011058613313-pat00004
일 구체예에서, 상기 화학식 (19)의 화합물은 하기 화학식 (4)의 보호된 아라비노즈로 부터 제조되는 방법을 제공한다.
<화학식 4>
Figure 112011058613313-pat00005
일 구체예에서, 하기 화학식 (2)의 화합물을 제공한다.
Figure 112011058613313-pat00006
일반적으로 사포닌은 스테로이드 트라이테르펜(triterpene)과 당사슬고리로 (glycosides) 연결된 화합물을 말하는데, 본 발명에서는 백두옹뿌리(Pulsatilla Koreana Root)로부터 분리 추출된 화합물 중 선행연구결과 우수한 폐암치료 효능을 보이는 풀사틸라 사포닌D (화학식 1)를 비대칭 유기합성 방법을 이용하여 전합성을 완성하였다. 하기 화학식 1에서 보는 바와 같이 풀사틸라 사포닌D 화합물은 트라이테르펜 계열인 헤드라제닌(hederagenin)과 그루코스, 아라비노즈, 람노즈의 삼당류가 결합된 구조로 이루어져 있다.
<화학식 1>
Figure 112011058613313-pat00007
이하, 풀사틸라 사포닌D 화합물의 전합성 과정을 설명한다.
① 3, 4-이소프로필리덴 유도체(4)의 합성
우선, L-아라비노즈로부터 피리딘 용매로 한 염기성 조건하에서 벤조일 클로라이드를 이용하여 4개의 히드록시 부분에 벤조일 에스테르 형태의 보호기를 도입하여 하기의 화합물(7)을 합성하고, NH3 가스를 이용하여 아노머릭 위치의 보호기만 선택적으로 OH 환원시켜 하기의 화합물(8a)를 합성하였다(문헌: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12196-12197).
하기의 화합물(8a)을 메틸렌 클로라이드 용매 하에서 트리클로로아세토니트릴 (CCl3CN) 과 DBU를 이용 트리클로로아세티미데이트 형태의 중간체 하기 화합물(8b) 를 합성한 후, 루이스 산인 TMSOTf 촉매와 벤질알코올을 이용 글라이코실화 반응을 통해 아노머릭 β 위치에 벤질이 치환된 하기 화합물(8c)를 합성(문헌: J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12196-12197)하였다. 또는 하기의 화합물(7)로부터 아노머릭 Bz 보호기를 선택적으로 탈락시킨 후　인 시튜(in situ) 반응으로 벤질 기로 보호하여, 직접 하기 화합물(8c)을 만들었다(문헌: J. Am. Chem. Soc 1950, 72, 4173-4177).
제안된 하기 화합물(8c)에 NaOMe를 이용하여 벤조일 보호기를 탈락시켜 하기 화합물(11)을 만든 후, 수분이 제거된 DMF 용매 하에서 2,2-디메톡시프로판과 p-TsOH를 이용하여 하기 화합물(4)를 합성하였다(문헌: Carbohydrate Research (2004), 339. 1285-1291).
Figure 112011058613313-pat00008
② 트리클로로아세티미데이트(5)의 합성
L-람노스로부터 피리딘 용매로 한 염기성 조건하에서 벤조일 클로라이드를 이용하여 4개의 하이드록시 부분에 벤조일 에스테르 형태의 보호기를 도입하여 하기 화합물(12)을 합성하고, NH3 가스를 이용하여 아노머릭 위치의 보호기만 선택적으로 OH 환원시켜 하기 화합물(13)을 합성하였다.
메틸렌 클로라이드 용매 하에서 트리클로로아세토니트릴 (CCl3CN) 과 DBU를 이용 트리클로로아세티미데이트 형태의 이탈기를 가지는 하기 화합물(5)을 합성(문헌: tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 765-780)하였다.
Figure 112011058613313-pat00009
③ 트리클로로아세티미데이트(6)의 합성
D-글루코스로부터 피리딘 용매로 한 염기성 조건하에서 벤조일 클로라이드를 이용하여 5개의 하이드록시 부분에 벤조일 에스테르 형태의 보호기를 도입하여 하기 화합물(14)을 합성하고, NH3 가스를 이용하여 아노머릭 위치의 보호기만 선택적으로 OH 환원시켜 하기 화합물(15)을 합성하였다.
메틸렌 클로라이드 용매 하에서 트리클로로아세토니트릴 (CCl3CN) 과 DBU를 이용하여 트리클로로아세티미데이트 형태의 이탈기를 가지는 하기 화합물(6)을 합성하였다(문헌: Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1994, 50, 21-12).　　
Figure 112011058613313-pat00010
④ 벤질-2,3,4-트리-O-벤조일-α-L-람노피라노실-(1→2)-[2,3,4,6 -테트라- O-벤조일-β-D-글루코피라노실-(1→4)]-3-O-벤조일-α-L-아라비노피라노사이드(20)합성
하기 화합물(4)와 상기 화합물(5)을 루이스 산인 TMSOTf 촉매를 이용하여 글라이코실화반응을 통해 하기 화합물(4)의 2번 탄소에 화합물(5)의 아노머릭 α 위치가 치환된 하기 화합물(16)을 합성하였다.
하기 화합물(16)의 아세토나이드 보호기를 제거하기 위해 MC와 MeOH 용매 1:2 비율 하에서 p-TsOH을 이용하여 하기 화합물(17)을 합성하였다. 피리딘 용매로 한 염기성 조건하에 온도를 낮춘 후 벤조일 클로라이드를 이용하여 하기 화합물(17)의 3번 위치의 하이드록시 부분만 선택적으로 보호기를 도입하여 하기 화합물(18)을 합성하기 위하여 중간체인 하기 화합물(9, 10)의 위치선택적 단계별(Stepwise) OH기의 보호 및 탈락을 거쳐 하기 화합물(18)을 합성하였다.
하기 화합물(18)에 글라이코실 주게인 화합물(6)을 루이스 산인 TMSOTf 촉매를 이용하여 글라이코실화반응을 통해 하기 화합물(19)을 합성한 후에, 팔라듐 클로라이드 촉매를 이용하여 1번 위치에 벤질 보호기만 선택적으로 탈락시켜 하기 화합물(20)을 합성하였다. 하기 화합물(20)의 3개 아노머릭 센터들의 입체화학을 분광학적 방법을 통해 천연 PSD(1)의 삼당류와 동일함을 확인하였다.
Figure 112011058613313-pat00011
⑤ 헤드라제닌(2)의 합성
상업적으로 쉽게 구입할 수 있는 헤드라제닌의 1차 알코올 부분은 BzCl를 이용하여 보호하고, 3차 유기산은 TBDPS의 보호기를 이용하여 보호하여 한 단계 인 시튜(In situ) 반응으로 2개 기능기를 보호하였고, 헤드라제닌(2)의 2차 알코올은 상기 화합물(19)와의 반응을 위해 남겨 두었다.
Figure 112011058613313-pat00012
⑥ 풀사틸라 사포닌 D의 전합성 과정
상기 ④ 단계에 따라 합성된 화합물(20)과 ⑤ 단계에 따라 합성된 화합물(2)을 무수 프탈릭산과 염기 DTBMP를 사용하여 혼합무수물(mixed anhydride)을 만들고 Tf2O 활성화 촉매를 이용하여 입체선택적 글라이코실화 반응을 통해 하기 화합물(21)을 합성하였다.
터트-부틸 암모늄 플로라이드(tert-butyl ammonium floride)를 이용하여 중간 단계를 거치고 모든 벤조일 보호기를 탈락하여 풀사틸라 사포닌D(1)을 최종 합성하였다.
합성된 풀사틸라 사포닌D(1)는 분광학적 방법(NMR, 2D-NMR, IR, MALDI-TOF MS, specific rotation [a]D, melting point, etc)과 항폐암 활성인 항암측정을 통해 천연물과 동일함을 확인하였다. 또한, L-아라비노즈로부터 최종 풀사틸라 사포닌D(1)까지 13 단계로 전체 수득율은 11%로 대량합성에 적합하다.
Figure 112011058613313-pat00013
본 발명은 저렴한 원료로부터 효율적 전합성을 통해 천연물 기원의 글로벌 신규 폐암치료제로 개발될 수 있는 풀사틸라 사포닌D(PSD)를 대량생산할 수 있고, PSD는 폐암에 매우 뛰어난 효과가 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1. 벤질-2,3,4- tri - O - 벤조일 - α -L- 람노피라노실 -(1→2)-3,4- O - 이소프로필리덴 -α-L- 아라비노피라노사이드 (16) 제조
Figure 112011058613313-pat00014
(16)
건조한 CH2Cl2(40 mL) 중 이소프로필리덴(4)(630mg, 2.25 mmol, 1 당량), 트리클로로아세티미데이트(5)(1.54 mg, 2.48 mmol, 1.1 당량) 및 4Å 분자체(1000 mg)의 완충을 실온에서 30분 동안 교반하였고, 그 때 N2 대기하에서 -78℃로 냉각하였다. TMSOTf(203 μL, 1.125 mmol, 0.5 당량)의 CH2Cl2 용액은 적상으로 추가하였다. 상기 온도에서 2시간 동안 교반한 후에 혼합물은 트리에틸아민(Et3N)으로 중화하고, 셀라이트로 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여액은 흰색의 무정형 고체(16)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 흰색의 무정형 고체(16)의 수득율은 1546mg, 93 %이었다.
[α]D +81.7 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.46 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 2932.23 1730.8 1601.59 1452.14 1383.68 1315.21 1263.15 1117.55; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (d, J = 6.16 Hz, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.54 (s, 3 H) 3.86 (dd, J = 12.79, 2.84 Hz, 1 H) 3.96 (dt, J = 7.23, 3.57 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J = 12.95, 2.53 Hz, 1 H) 4.25 - 4.34 (m, 2 H) 4.42 - 4.53 (m, 1 H) 4.56 (d, J = 7.42 Hz, 1 H) 4.66 (d, J = 11.69 Hz, 1 H) 4.97 (d, J = 11.69 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 5.62 (t, J = 9.87 Hz, 1 H) 5.76 - 5.79 (m, 1 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 7.17 - 8.13 (m, 20 H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ ppm 17.44 26.07 27.92 62.98 66.74 70.22 70.51 70.59 71.93 73.22 76.14 78.96 96.34 99.77 110.57 127.94 128.13 128.34 128.45 128.57 128.62 129.34 129.43 129.52 129.77 130.04 133.15 133.32 133.50 137.33 165.57 165.67 165.81 ; MALDI-TOF 761.1269 m/z (obsd [M+Na]+) 738.2676 (cald for C42H42O12).
실시예 2. 벤질-2,3,4-트리- O - 벤조일 -α-L- 람노피라노실 -(1→2)-α-L- 아라비노피라노사이드 (17) 제조
Figure 112011058613313-pat00015
(17)
p-TsOH (285 mg, 1.67 mmol, 0.8 당량)는 CH2Cl2-MeOH (1:2, 60 mL) 중 (16)(1.55 g, 2.09 mmol, 1 당량)의 용액에 추가하였고 실온에서 교반하였다.
TLC(1:1, 헥산/에틸 아세테이트)가 완전히 사라질 때, Et3N (1.50 mL)를 추가하고 상기 혼합물은 감압하에서 농축하였다. 잔여액은 흰색의 무정형 고체(16)을 얻기 위해 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 흰색의 무정형 고체(17)의 수득율은 1433 mg, 98 %이었다.
[α]D +85.3 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.12 (헥산/에틸 아세테이트, 1:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 3453.88 2925.48 1726.94 1601.59 1451.17, 1383.68 1315.21 1264.11 1175.4 1096.33 1H NMR (250 MHz CDCl3) δ ppm 1.09 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 3.22 (d, J = 5.05 Hz, 1 H) 3.60 (d, J = 10.27 Hz, 1 H) 3.71 (d, J = 6.95 Hz, 1 H) 3.89 - 4.02 (m, 4 H) 4.36 - 4.50 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.93 (d, J = 11.53 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.62 (t, J = 9.79 Hz, 1 H) 5.75 - 5.85 (m, 2 H) 7.15 - 8.08 (m, 20 H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ ppm 17.27 64.41 66.94 67.95 70.24 70.57 70.82 71.75 72.99 76.36 98.09 99.89 128.04 128.36 128.44 128.53 128.58 129.18 129.31 129.36 129.74 129.96 133.19 133.33 133.51 136.88 165.80 165.82 ; MALDI-TOF 721.2185 m/z (obsd [M+Na]+) 698.2363 (cald for C39H38O12).
실시예 3. 벤질-2,3,4-트리- O - 벤조일 -α-L- 람노피라노실 -(1→2)-4- O -아세틸-α-L 아라비노피라노사이드(9) 제조
Figure 112011058613313-pat00016
(9)
CH2Cl2 (30 mL) 중 (17)(1.43 g, 2.05 mmol, 1당량), CH3C(OEt)3 (1.5 mL, 8.20 mmol, 4 당량) 및 TsOH (175 mg, 1.03 mmol, 0.5 당량)의 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 그 전에 Et3N (1.0 mL)과 함께 퀀칭(quench)하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)에 희석하고, 물(20 mL)에 씻었다. 상기 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 반응 혼합물은 80% 수용액 HOAc (8 mL)에서 용해하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. NaHCO3가 퀀칭을 위해 상기 반응물에 첨가되고, NaHCO3, 포화 염수(brine)(20 mL)과 함께 씻었다. 상기 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하고, 흰색의 무정형 고체(9)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 흰색의 무정형 고체(9)의 수득율은 1.35 g, 89 %이었다.
[α]D +139 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.15 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 3424.96 2923.56 1731.76 1601.59 1451.17 1383.68 1266.04 1097.3 1027.87; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 3.21 (d, J = 6.16 Hz, 1 H) 3.64 (dd, J = 12.95, 1.26 Hz, 1 H) 3.92 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 4.43 - 4.54 (m, 1 H) 4.58 (d, J = 6.48 Hz, 1 H) 4.66 (d, J = 11.53 Hz, 1 H) 4.98 (d, J = 11.53 Hz, 1 H) 5.14 (d, J = 1.58 Hz, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 5.63 (t, J = 9.95 Hz, 1 H) 5.75 - 5.79 (m, 1 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 7.17 - 8.10 (m, 20 H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ ppm 17.27 21.19 63.10 66.97 70.18 70.73 70.97 71.03 71.81 72.28 76.03 98.16 100.36 128.11 128.34 128.40 128.43 128.57 129.26 129.42 129.74 129.95 133.18 133.31 133.49 136.81 165.64 165.76 165.79 171.28 ; MALDI-TOF 763.1484 m/z (obsd [M+Na]+) 740.2469 (cald for C41H40O13).
실시예 4. 벤질-2,3,4-트리- O - 벤조일 -α-L- 람노피라노실 -(1→2)-3- O - 벤조일 -4- O -아세틸-α-L- 아라비노피라노사이드 (10) 제조
Figure 112011058613313-pat00017
(10)
건조한 피리딘 (15 ml), BzCl (2.43 mL, 3.65 mmol, 2 당량)에서 (9)(1.35 g, 1.82 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 완전히 첨가된 후에, 반응 혼합물은 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 물(5 ml)이 반응물을 퀀칭하고 혼합물은 피리딘을 제거하기 위해 CH2Cl2 (60 mL)로 추출하고 포화 염수(25 mL)으로 씻고, 10 % HCl (20 mL X 3)로 중성화시켰다. 상기 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물은 흰색의 무정형 고체(10)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 흰색의 무정형 고체(10)의 수득율은 1.46 g, 95 %이었다.
[α]D +86.7 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.35 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 2923.56 1727.91 1602.56 1451.17 1383.68 1263.15 1101.15; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (d, J = 6.16 Hz, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 3.80 (d, J = 12.48 Hz, 1 H) 4.16 (dd, J = 13.11, 2.37 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J = 8.85, 7.11 Hz, 1 H) 4.42 - 4.57 (m, 1 H) 4.69 (d, J = 11.22 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 7.11 Hz, 1 H) 5.05 (d, J = 11.22 Hz, 1 H) 5.33 (d, J = 1.26 Hz, 1 H) 5.39 - 5.48 (m, 2 H) 5.51 - 5.64 (m, 2 H) 5.80 (dd, J = 10.11, 3.48 Hz, 1 H) 7.15 - 8.00 (m, 25 H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ ppm 17.09 20.89 63.69 67.18 68.54 69 57 70.43 71 31 71.74 73.50 73.74 98.28 100.68 128.14 128.20 128.30 128.38 128.53 128.60 129.15 129.19 129.32 129.62 129.70 129.74 133.03 133.15 133.31 136.64 164.70 165.34 165.39 165.71 170.09 ; MALDI-TOF 867.2094 m/z (obsd [M+Na]+) 844.2731 (cald for C48H44O14).
실시예 5. 벤질-2,3,4-트리- O - 벤조일 -α-L- 람노피라노실 -(1→2)-3- O - 벤조일 -α-L-아라비노피라노사이드(18) 제조
Figure 112011058613313-pat00018
(18)
CH2Cl2-MeOH (1:2, 60 mL) 중 (10)(1.46 g, 1.73 mol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 AcCl (800 μL)가 첨가하고 실온으로 가온한 후 12시간 동안 시작 물질이 완전히 사라질 때까지 교반하였다. Et3N (2.20 ml)를 산의 중성화를 위해 첨가하였다. 혼합물은 포화 염수(20 mL)으로 씻고 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물은 흰색의 무정형 고체(18)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 흰색의 무정형 고체(10)의 수득율은 1.12 g, 81 %이었다.
[α]D +127.5 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.17 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 3426.89 2922.59 1726.94 1601.59 1451.17 1383.68 1264.11 1097.3; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.05 (d, J = 6.16 Hz, 3 H) 2.57 (br. s., 1 H) 3.75 (d, J = 12.32 Hz, 1 H) 4.10 (dd, J = 12.24, 3.87 Hz, 1 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 4.37 - 4.50 (m, 1 H) 4.64 (d, J = 11.06 Hz, 1 H) 4.74 (d, J = 6.32 Hz, 1 H) 5.01 (d, J = 11.21 Hz, 1 H) 5.28 - 5.38 (m, 2 H) 5.50 - 5.62 (m, 2 H) 5.77 (dd, J = 10.11, 3.47 Hz, 1 H) 7.15 - 8.08 (m, 25 H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ ppm 17.16 64.91 66.61 67.20 69.74 70.57 70.98 71.80 73.84 75.53 98.21 100.33 128.07 128.27 128.37 128.45 128.53 128.60 129.19 129.25 129.33 129.37 129.70 129.78 129.86 129.91 133.11 133.25 133.37 136.91 164.93 165.48 165.79 165.90 ; MALDI-TOF 825.3529 m/z (obsd [M+Na]+) 802.2625 (cald for C46H42O13).
실시예 6. 벤질-2,3,4-트리- O - 벤조일 -α-L- 람노피라노실 -(1→2)-[2,3,4,6- 테트라 - O -벤 조 일-α-D- 글루코피라노실 -(1→4)]-3- O - 벤조일 -α-L- 아라비노피라노사이드 (19) 제조
Figure 112011058613313-pat00019
(19)
건조한 CH2Cl2 (10 ml) 중 (18)(500 mg, 0.623 mmol, 1 당량), 트리클로로아세티미데이트(6)(554 mg, 0.747 mmol, 1.2 당량) 및 4Å 분자체(1000 mg)의 완충을 화합물 16과 동일한 방법으로 TMSOTf (33.8 μL, 0.187 mmol, 0.3 당량)로 처리하였다. 수득물은 흰색의 무정형 고체(19)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 수득율은 628mg, 73%이었다.
[α]D +52.8 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.21 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 2932.23 1733.69 1601.59 1451.17 1384.64 1265.07 1093.44; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 6.16 Hz, 3 H) 3.75 (d, J = 11.22 Hz, 1 H) 4.09 - 4.23 (m, 2 H) 4.29 (dd, J = 12.24, 4.19 Hz, 1 H) 4.34 - 4.45 (m, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H) 4.60 (d, J = 11.37 Hz, 1 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 4.89 (s, 1 H) 4.96 (d, J = 1.90 Hz, 1 H) 5.00 (d, J = 5.69 Hz, 1 H) 5.24 (dd, J = 8.53, 3.00 Hz, 1 H) 5.39 - 5.45 (m, 1 H) 5.53 (t, J = 9.95 Hz, 1 H) 5.62 (dd, J = 9.71, 7.82 Hz, 1 H) 5.67 - 5.76 (m, 2 H) 5.82 - 5.92 (m, 1 H) 7.01 - 8.09 (m, 45 H); MALDI-TOF 1403.2394 m/z (obsd [M+Na]+) 1380.4202 (cald for C80H68O22).
실시예 7. t -부틸 디페닐 실릴 23- O - 벤조일헤드라지네이트 (2) 제조
Figure 112011058613313-pat00020
(2)
0℃에서 피리딘(2 mL) 중 헤드라제닌(70 mg, 0.148 mmol, 1 당량)의 용액에 BzCl (20.6 μL, 0.178 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 첨가가 완전히 끝난 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 물(0.5 mL)은 피리딘을 제거하기 위해 10 % HCl (5 mL X 3)로 중성화시키고, CH2Cl2 (10 mL)로 추출하고, 포화 염수(5mL)으로 씻고, MgSO4 로 건조하였다. 혼합물은 여과하였고, 여과액은 감압하에서 농축하여 미정제 물질(crude)을 얻었다. 미정제 물질 용액을 위해, DMF 내에 이미다졸(30mg, 0.444 mmol 3 당량)은 80℃에서 TBDPSCl (46 μL, 1.78 mmol, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응이 끝난 후에, 실온으로 냉각하고 반응 혼합물은 물(1 mL)을 천천히 첨가하며 퀀칭하였고, 에틸 아세테이트로 추출(10 mL) 하였고, 브라인(5 mL)으로 씻었다. 유기층은 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여액은 흰색의 무정형 고체(2)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 흰색의 무정형 고체(2)의 수득율은 96.6 mg, 80%이었다.
[α]D +26.2 (c 0.1, CHCl3); R f = 0.5 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 3449.32 2930.31 2859.92 1717.3 1653.66 1458.89 1384.64 1270.86 1115.62; 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ ppm 0.40 (s, 3 H) 0.83 (s, 3 H) 0.91 (s, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.13 (s, 9 H) 1.15 - 2.19 (m, 22 H) 2.88 (dd, J = 13.90, 4.26 Hz, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 1 H) 3.98 (d, J = 11.37 Hz, 1 H) 4.50 (d, J = 11.53 Hz, 1 H) 5.26 (br s, 1 H) 7.29 - 8.07 (m, 15 H); 13C NMR (63 MHz, CDCl3) δ ppm 12.20 16.00 17.17 18.33 19.48 23.52 23.65 25.49 26.29 27.24 27.61 30.88 32.51 32.78 33.23 34.15 36.92 38.62 39.39 41.87 42.00 42.64 46.41 48.08 48.40 66.91 72.53 122.48 127.63 127.68 128.62 129.68 130.05 130.33 132.09 132.21 133.24 135.89 135.93 143.68 166.91 176.70 ; MALDI-TOF 837.1901 m/z (obsd [M+Na]+) 814.4993(cald for C53H70O5Si).
실시예 8. t -부틸 디페닐 실릴 3- O -(2,3,4- tri - O - 벤조일 -α-L- 람노피라노실 -(1→2)-[2,3,4,6-테트라- O - 벤조일 -α-D- 글루코피라노실 -(1→4)]-3- O - 벤조일 -α-L- 아라비노피라노실 )-23- O - 벤조일헤드라지네이트 (21) 제조
Figure 112011058613313-pat00021
(21)
MeOH-THF (1:1, 40 mL) 중 (19)(770 mg, 0,56 mmol) 및 Pd/C (80 mg)의 용액을 H2 분위기와 실온 하에서 교반하였다. 반응이 끝난 후에, 반응 혼합물은 셀라이트로 여과하고, 여과액은 감압하에서 농축하여 미정제 물질(20)을 얻었다. CH2Cl2 (5mL) 중 (20)(144 mg, 0.11 mmol, 1 당량), 무수 프탈산(18.2 mg 0.12 mmol, 1.1 당량), 및 4Å 분자체(100mg) 및DBU (18.3 μL, 0.12 mmol, 1.1 당량)의 완충은 N2 분위기와 실온 하에서 교반하였고, 반응 혼합물은 -78℃에서 DTBMP (50.4 mg 0.25 mmol, 2.2 당량) 및 Tf2O (28 μL, 0.17 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 그때 반응 혼합물은 -78℃에서 보호된 헤드라제닌(2)(100 mg 0.12 mmol, 1.1 당량)으로 천천히 적가하고, 상기 온도에서 교반하였고, 1시간 동안 0℃로 가온하였다. 혼합물은 NaHCO3 (5 mL)로 중성화하고, 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였고, 포화 염수(5mL)으로 씻고, MgSO4로 건조하였다. 혼합물은 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여액은 흰색의 무정형 고체인 완전히 보호된 풀사틸라 사포닌D(21)을 얻기 위해 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 풀사틸라 사포닌D(21)의 수득율은 163mg, 70%이었다.
[α]D +71.0 (c 0.1, CHCl3) R f = 0.35 (헥산/에틸 아세테이트, 2:1, v/v); IR Vmax (KBr) cm-1 2932.23 2862.48 1726.94 1601.59 1451.17 1383.68 1264.11 1094.41; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36 (s, 3 H) 0.41 (s, 3 H) 0.83 (s, 3 H) 0.90 (s, 3 H) 0.94 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.16 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.18 - 1.97 (m, 22 H) 2.88 (dd, J=13.05, 3.51 Hz, 1 H) 3.48 (dd, J=11.29, 4.27 Hz, 1 H) 3.79 (dd, J=10.54, 4.02 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.10 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.23 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 4.25 - 4.32 (m, 3 H) 4.49 (dd, J=8.53, 4.52 Hz, 1 H) 4.54 (dd, J=12.55, 4.02 Hz, 1 H) 4.76 (dd, J=12.30, 3.26 Hz, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 5.15 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 5.27 (s, 2 H) 5.34 (br. s., 1 H) 5.54 (dd, J=10.04, 8.03 Hz, 1 H) 5.60 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.71 - 5.77 (m, 1 H) 5.77 - 5.81 (m, 1 H) 5.90 (t, J=9.54 Hz, 1 H) 7.08 - 8.11 (m, 55 H ; MALDI-TOF 2109.7308 m/z (obsd [M+Na]+) 2086.8620 (cald for C126H130O26Si).
실시예 9. 풀사틸라 사포닌D(1) 제조
Figure 112011058613313-pat00022
(1)
실온에서 THF (5 mL) 중 (21)(65 mg, 0.031 mmol, 1 당량)의 용액을 THF (1.0 mol/L, 62 μL) 중 TBAF로 첨가하였다. 시작 물질이 TLC 상에서 완전히 사라질 때, THF 용액(1.0 mol/L, 467 μL) 중 포타슘 t-부톡사이드를 첨가하였고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 pH 7 로 앰바라이트(amberlite) IR-120H 수지로 퀀칭하였고, 여과하고 여과액은 감압하에서 농축하였다. 잔여액은 흰색의 고체인 풀사틸라 사포닌D(1)을 얻기 위해 20:10:1 클로로포름/메탄올/물을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정화하였다. 풀사틸라 사포닌D(1)의 수득율은 22.4 mg, 79%(녹는점 239-242℃)이었다.
[α]D +14.5 (c 0.2, CH3OH), +11.03 (c 0.136, EtOH); R f = 0.29 (클로로포름/메탄올/물, 20:10:1, v/v); IR Vmax cm-1 3433.64 2931.27 1701.87 1637.27 1459.85 1384.64 1264.11 1075.12; 1H NMR (400 MHz, Pyr) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 0.99 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H) 1.08 (s, 3 H) 1.18 - 2.21 (m, 22 H) 1.23 (s, 3 H) 1.64 (d, J = 6.53 Hz, 3 H) 3.28 (d, J = 11.04 Hz, 1 H) 3.64 (d, J = 12.05 Hz, 1 H) 3.73 (d, J = 10.54 Hz, 1 H) 3.85 - 3.91 (m, 1 H) 3.98 - 4.07 (m, 2 H) 4.12 - 4.25 (m, 5 H) 4.25 - 4.32 (m, 1 H) 4.36 (m, 2 H) 4.45 - 4.54 (m, 2 H) 4.62 (dd, J = 9.03, 3.01 Hz, 1 H) 4.67 - 4.75 (m, 2 H) 4.97 (d, J = 7.03 Hz, 1 H) 5.11 (d, J = 7.53 Hz, 1 H) 5.46 (br s, 1 H) 6.25 (s, 1 H); 13C NMR (100 MHz, Pyr) δ ppm 13.94 15.97 17.34 18.01 18.52 23.57 23.67 23.73 26.06 26.20 28.24 30.84 32.75 33.11 33.16 34.10 36.78 38.87 39.63 41.85 42.04 43.39 46.31 46.53 47.66 48.05 62.37 63.77 65.34 69.52 71.10 72.16 72.34 74.00 74.95 75.37 76.13 78.42 78.67 80.36 80.92 101.57 104.31 106.65 122.47 144.72 180.14 ; MALDI-TOF 935.6226 m/z (obsd [M+Na]+) 912.5083 (cald for C47H76O17).
실시예 10. 항암 효과 실험
기존의 풀사틸라 사포닌D와 신규로 풀사틸라 사포닌D 시리즈 화합물의 2종 이상을 합성하고, 합성된 화합물의 인간 암세포주에 대한 항암활성을 IC50 값들을 측정하여 검증한 결과를 표 1에 나타내었다.
　 aIC50　
(uM)		 IC50
(ug/ml)		 Reference　
(SRB method MTT method)
IC50 (uM)
풀사틸라 사포닌D
MW. 913.096		 5.80 9.19 6.31
Iressa
MW. 466.90		 26.07 11.52 19.692
37.933
a IC50 value was calculated by GraphPad Prism software ver 5.0
1Arch Pharm Res 27 (2004) 915-918
2Chemico-Biological Interactions 189 (2011) 90-99
3Bioorg. Med. Chem. 18 (2010) 3812-3822
본원 발명에서 합성된 풀사틸라 사포닌D는 시판 중인 물질보다 약 5 배 높은 항폐암 효과를 나타내었다. 또한 In vitro 보다 In vivo 상에서 그리고 아드리아마이신(IR 60%)보다 더 높은 항암효과(IR 82%)(문헌: Arch. Pharm. Res. 2004, 27(9) 915-918)를 나타내었다.
지금까지 예시적인 실시 태양을 참조하여 본 발명을 기술하여 왔지만, 본 발명의 속하는 기술 분야의 당업자는 본 발명의 범주를 벗어나지 않고서도 다양한 변화를 실시할 수 있으며 그의 요소들을 등가물로 대체할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범주를 벗어나지 않고서도 많은 변형을 실시하여 특정 상황 및 재료를 본 발명의 교시내용에 채용할 수 있다. 따라서, 본 발명이 본 발명을 실시하는데 계획된 최상의 양식으로서 개시된 특정 실시 태양으로 국한되는 것이 아니며, 본 발명이 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 태양을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (6)

  1. i) 하기 화학식 (19)의 화합물을 수소화 반응 조건 하에서 탈보호화시키고,
    ii) 상기 단계에서 탈보호화된 화합물을 하기 화학식 (2)의 화합물과 반응시키고 탈보호화시켜 하기 화학식 (1) 의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112011058613313-pat00023

    <화학식 2>
    Figure 112011058613313-pat00024

    <화학식 19>
    Figure 112011058613313-pat00025
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 (2)의 화합물은 하기 화학식 (2')의 헤드라제닌으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 2'>
    Figure 112011058613313-pat00026
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 방법은 한 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 (2')의 화합물은 1차 알코올 부분은 BzCl로부터 보호되고, 3차 유기산은 TBDPS의 보호기를 이용하여 보호되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 (19)의 화합물은 하기 화학식 (4)의 보호된 아라비노즈로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 4>
    Figure 112011058613313-pat00027
  6. 하기 화학식 (2)의 화합물.
    <화학식 2>
    Figure 112011058613313-pat00028
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