KR101119561B1 - 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 미생물 - Google Patents
고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 미생물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 미생물에 관한 것으로, 본 발명의 균주에서 생산되는 고리형 펜타뎁시펩타이드들은 약제내성 억제 활성 및 암세포의 증식 억제 활성이 뛰어나므로, 항생제 내성균의 치료 및 암치료용 의약으로 이용될 수 있다.
고리형 뎁시펩타이드, 푸사리움, 약제내성, 항생제 내성균, 암치료
Description
본 발명은 의약을 생산하는 미생물에 관한 것이다. 본 발명의 의약은 약제내성 억제 활성 및 암세포의 증식 억제 활성이 뛰어난 고리형 펜타뎁시펩타이드들이고, 이는 토양 유래 푸사리움속 미생물에서 생산된다.
해양 식물과 관련된 푸사리움속 곰팡이는 산살바미드 같은 세포독성을 가진 신규 고리형 뎁시펩타이드를 생산하는 원천임이 밝혀져 왔다.
산살바미드 A는 해양 미생물의 일종인 할로듈레 리게티(Halodule wrightii)에서 생산되는 것이 최초로 보고되었다[Belofsky GN, Jensen PR, Fenical W. (1999) Sansalvamide: A new cytotoxic cyclic depsipeptide produced by a marine fungus of the genus Fusarium . Tetrahedron Lett . 40, 2913-2916]. 산살바미드 A는 4개의 소수성 아미노산(페닐알라린, 2개의 로이신 및 발린)과 1개의 하이드록시산((S)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid; OLeu)으로 이루어지고, 5개의 입체중심(stereogenic center)이 모두 S-형이다. 산살바미드 A는 미국 국립암센터의 60 개의 세포주에 대해서 현저한 증식 저해 효과를 나타내고, 토포아이소머레이즈 I의 저해제라는 것이 밝혀졌다. 산살바미드 A의 항암 활성은 최소한 부분적으로는 토포아이소머레이즈 I의 저해와 관련된 메카니즘을 통해서 오는 것일 수 있다. 또한 도 1에 나타낸 산살바미드 A에 N-메틸화 또는 파라-브롬화를 통한 동족체들 역시 산살바미드 A와 유사하게 인간 췌장암세포에 대해 현저한 세포독성을 나타낸다는 사실은 이들 화합물들이 매우 뛰어난 항암제로 활용될 수 있음을 시사한다[Ujiki MB, Milam B, Ding XZ, Roginsky AB, Salabat MR, Talamonti MS, Bell RH, Gu W, Silverman RB, Adrian TE. (2006) A novel peptide sansalvamide analogue inhibits pancreatic cancer cell growth through G0/G1 cell-cycle arrest. Biochem. Bioph. Res. Co. 340, 1224-1228].
최근에는 녹조류로부터 분리된 푸사리움 종에서 산살바미드의 N-메틸 동족체인 N-메틸산살바미드가 생산되었다. N-메틸산살바미드는 4개의 아미노산(페닐알라린, 로이신, N-메틸로이신 및 발린)과 1개의 하이드록시산(OLeu)으로 이루어지고, 미국 국립 암센터 인간 암세포주 스크리닝에서 시험관내 세포독성이 보고되었다[Cueto M, Jensen PR, Fenical W. (2000) N-Methylsansalvamide, a cytotoxic cyclic depsipeptide from a marine fungus of the genus Fusarium Phytochemistry. 55, 223-226].
다약제내성(Multidrug resistance; MDR)은 화학요법제에 의한 성공적인 암치료의 주요 장애물중 하나이고, 최근 이를 극복하기 위한 다양한 생화학적, 의약학적 및 임상학적 시도가 고안되고 있다[Teodori E, Dei S, Scapecchi S, Gualtieri F. (2002) The medicinal chemistry of multidrug resistance (MDR) reversing drugs. II Farmaco 57, 385-415]. 다약제내성에는 여러 메카니즘이 관련되어 있지만, P-당단백질 및 다약제내성-관련 단백질의 과잉발현이 암세포의 다약제내성의 원인으로 나타나고 있다[Thomas H, Coley HM. (2003) Overcoming multidrug resistance in cancer: an update on the clinical strategy of inhibiting P-glycoprotein. Cancer Control 10, 159-165; Perez-Tomas R. (2006) Multidrug resistance: retrospect and prospects in anti-cancer drug treatment. Curr . Med. Chem . 13, 1859-1876].
산살바미드 A는 프로테아제 내성 및 세포막 투과성을 지닌 친지성의 고리형 뎁시펩타이드로서 다른 약제에 비해 경구 투여가 용이하고, 4개의 아미노산과 1개의 하이드록시산이 결합된 코어구조는 결합의 회전이 제한되어 더욱 단단한 배열을 형성하므로 생체 내에서 친화성이 뛰어나고 반감기가 길다는 장점이 있다.
이러한 구조적인 장점과 산살바미드 A 또는 N-메틸산살바미드가 가지는 암세포에 대한 세포독성을 암치료에 이용하기 위하여, 지금까지 이들을 변형시킨 수많은 동족체들이 유기합성되었으나, 본 발명에서 분리된 고리형 펜타뎁시펩타이드들에 대해서는 보고된 바 없었다.
본 발명의 목적은 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 균주를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 푸사리움속 균주를 배양하여 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 푸사리움속 균주에서 생산된 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드를 제공하는데 있다.
본 발명은 신규한 화합물인 하기 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드 또는 하기 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 균주를 제공한다.
또한 도 1에 예시된 것과 같이 종래 산살바미드A의 코어 구조를 이용하여 유기합성된 다양한 동족체들은 페닐알라닌의 벤젠고리의 브롬화 또는 로이신 또는 발린의 N-메틸화를 통한 세포독성의 증대만을 염두에 두었을 뿐, 구성 아미노산들 및 하이드록시산의 결합순서를 변경한 시도는 보고된 바 없다. 더 나아가 인위적인 유기합성을 통해 구성 아미노산들 및 하이드록시산의 결합순서를 변경하려할 경우 에는 코어 구조에 포함된 하이드록시산((S)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid; OLeu)과 페닐알라닌 사이의 에스터 결합이 파괴되는 문제가 있다.
화학식 1 및 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 산살바미드A 및 N-메틸산살바미드와 4개의 구성 아미노산들 및 1개의 하이드록시산의 결합순서가 다른 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드로서 다양한 암세포주에 대하여 산살바미드 A와 동등한 수준의 세포독성을 나타낸다. 특히 화학식 1 및 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 산살바미드 A, N-메틸산살바미드 및 이들을 기본 고리구조로 이용하여 유기합성된 동족체들에서 보고된 바 없는 세포의 약제내성의 억제 활성을 갖는다. 바람직하게는 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드에서 약제내성 억제 활성이 뛰어나다. 본 발명에서 약제내성의 억제 활성이란 화학요법제에 세포가 노출되는 경우 구조적으로 관련이 없는 다수의 약제에 대해 내성을 지닌 세포가 발생하게 되는데, 이러한 약제내성의 발생을 억제 또는 약제에 대한 민감성을 유지시키는 경우는 물론 이미 약제내성을 가지게 된 세포의 약제에 대한 민감성을 증가 또는 회복시키는 활성의 의미로도 사용된다.
따라서 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 약제내성을 지닌 세포를 치료하고, 약제내성의 발현을 억제하며, 특히 다약제내성 암의 치료에 특히 적합하게 사용될 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 화학식 1, 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 종래 알려진 약제내성 억제제, 즉 사이클로스포린 및 그 유사체, 페노티아진, 티옥산테레스, 베라파밀 등과 조합하여 사용될 수 있다.
또한 바람직하게는 본 발명의 화학식 1, 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 항암제, 즉 표준 화학요법제와 조합하여 종양의 치료에 사용될 수 있고, 특히 바람직하게는 선천적으로 또는 후천적으로 약제에 내성이 있는 종양의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 1 또는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 균주를 제공한다. 상기 푸사리움속 균주는 푸사리움 솔라니인 것을 특징으로 한다. 상기 푸사리움 솔라니는 푸사리움 솔라니(Fusarium solani) KCCM90040 [기탁번호 : KCCM10881P]인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 균주를 배양하여 화학식 1 또는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 방법을 제공한다. 상기 배양은 곡류를 이용한 고체 배양인 것을 특징으로 한다. 상기 곡류는 쌀, 밀, 옥수수, 호밀, 밀, 수수, 보리 등이 하나 이상 이용될 수 있고, 바람직하게는 쌀, 밀, 옥수수, 호밀을 이용하는 것이고, 더욱 바람직하게는 쌀 또는 밀, 가장 바람직하게는 쌀을 이용하는 것이다.
산살바미드는 바닷물 기재 배지(seawater-based medium)에서 해양 푸사리움 균주를 배양했을 때 0.642 g/17 L 생산되는 것으로 보고되었다[Belofsky GN, Jensen PR, Fenical W. (1999) Sansalvamide: A new cytotoxic cyclic depsipeptide produced by a marine fungus of the genus Fusarium . Tetrahedron Lett. 40, 2913-2916]. 또한 N-메틸산살바미드는 바닷물 기재 배지에서 푸사리움 CNL-619 균주를 배양했을 때 3.1 mg/L 생산되는 것으로 보고되었다[Cueto M, Jensen PR, Fenical W. (2000) N-Methylsansalvamide, a cytotoxic cyclic depsipeptide from a marine fungus of the genus Fusarium Phytochemistry . 55, 223-226].
위와 같이 산살바미드 또는 N-메틸산살바미드는 해양 유래 푸사리움에서 생산되는 것으로, 산살바미드 또는 N-메틸산살바미드의 생산을 위해 바닷물 기재 배지가 이용되고, 단위 배지당 생산량이 극히 낮았으나, 본 발명의 푸사리움 균주는 토양에서 유래된 균주로서 곡류를 이용한 고체배양을 통해 고농도로 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 생산한다.
상기 배양에 사용되는 곡류는 바람직하게는 쌀이고, 화학식 1 및 화학식 2를 생산하기에 적합한 배양 조건은 20 ~ 30 ℃, 습도 21 ~ 50%, 배양기간 10 ~ 20일이고, 최적 조건은 25.84 ℃, 습도 37.99%, 배양기간 16.03일이다.
본 발명의 고리형 펜타뎁시펩타이드들은 다양한 암세포에 세포독성을 나타내므로 종양 치료제로 사용될 수 있고, 더 나아가 세포의 약제내성 억제제로서 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 푸사리움 균주는 암세포에 대한 세포독성 및 약제 내성 억제 활성을 나타내는 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산한다.
한국 문경의 감자로부터 고리형 뎁시펩타이드 생산 균주를 분리하였고, 분리 된 균주는 푸사리움 솔라니로 동정되었다. 상기 균주는 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani) KCCM90040로 명명하고, 한국미생물보존센터에 2008년 1월 15일 기탁번호 KCCM10881P로 부다페스트조약에 의거하여 국제기탁하였다.
상기 균주는 화학식 1의 고리형 뎁시펩타이드 및 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드를 생산하였다. 상기 화학식 1 및 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 종래 보고된 N-메틸산살바미드와 구성 아미노산들 및 하이드록시산의 결합순서에 차이가 있는 15환 원자의 고리형 펩타뎁시펩타이드로서 신규 화합물로 판명되었다.
본 발명의 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 세포의 약제내성 억제용 약학조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다. 상기 세포는 종양세포 또는 항생제 내성균일 수 있다.
또한 본 발명의 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 종양세포 증식 억제활성을 가지는 암치료용 약학조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염이란 염기 화합물의 무독성 유기 또는 무기산 부가염을 의미한다. 적합한 염을 형성하는 무기산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산금속염(예, 오르토인산일수소나트륨 및 황산수소칼륨)이 있다. 적합한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카르복실산이 있다. 이와 같은 산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레인산, 히드록시말 레인산, 벤조산, 히드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산 및 2-페녹시벤조산이 있다. 그 밖에, 적합한 염을 형성하는 유기산에는 메탄 술폰산 및 2-히드록시에탄 술폰산과 같은 술폰산이 있다. 이들 염 및 염기 화합물은 수화된 형태 또는 거의 무수물 형태로 존재할 수 있다. 산성염은 수용액 또는 알코올 수용액 또는 적당한 산을 함유하는 다른 적합한 용매 중에 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 단리시키는 방법이나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기를 반응시키는 방법 (이 경우, 염은 직접 분리되거나 또는 용액을 농축시켜 얻을 수 있음)과 같은 통상의 기술에 의해서 제조된다. 일반적으로, 본 발명에 의한 화합물의 산부가염은 물 및 각종 친수성 유기 용매 중에 용해되는 결정성 물질로, 이는 이들의 유리 염기 형태에 비해서 융점 및 용해도가 더 높은 것으로 나타난다.
본 명세서에서 환자란 인간을 비롯한 영장류와 염소, 말, 소, 돼지, 개, 고양이, 쥐 및 생쥐와 같은 포유동물을 의미한다.
화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들의 투여량은 사용되는 특정한 투약 단위, 치료 기간, 치료받는 환자의 연령 및 성별, 치료하고자 하는 종양의 특성 및 약제 내성도에 따라 폭넓게 변할 수 있다.
화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 종양의 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 항암제, 특히 화합요법제와 병용하여 사용된다. 약제 내성을 반전시키기 위한 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약 학적으로 허용되는 염들의 유효량은 일반적으로 약 15㎎/㎏ 내지 500㎎/㎏ 범위일 것이다. 단위 투여량은 25 내지 500㎎의 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들을 함유할 수 있고 매일 1회 이상에 걸쳐 투여될 수 있다. 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 통상의 투약 단위 형태로 제약학적 담체와 함께 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들을 이용한 종양의 치료에는 종양 억제에 유효한 용량의 항암제, 특히 화학요법제를 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들과 함께 투여해야 한다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 종양으로는 양성 및 악성 종양 또는 신생물 뿐만 아니라 흑색종, 임파종, 백혈병 및 육종을 들 수 있다. 이와 같은 종양의 예로는 피부 종양(예, 악성 흑색종 및 균상식육증), 백혈병과 같은 혈액 종양(예, 급성 임파구 백혈병, 급성 또는 만성 골수 백혈병), 임파종(예, 호지킨병 또는 악성 임파종), 부인과학 종양(예, 난소 종양 및 자궁 종양), 비뇨기 종양(예, 전립선 종양, 방광 또는 고환 종양), 연조직 육종, 골성 또는 비골성 육종, 유방 종양, 뇌하수체 종양, 갑상선 종양, 부신 피질 종양, 위장 종양(예, 식도 종양, 위 종양, 장 종양 및 결장 종양), 췌장 종양, 간 종양, 후두 종양, 유두육종 및 폐종양이 있다. 물론 전형적으로 다약제내성이 있거나 또는 다약제내성을 갖게 되는 종양이 본 발명의 방법에 의해서 가장 효과적으로 치료된다. 이러한 종양에는 결장 종양, 폐 종양, 위 종양 및 간 종양이 있다.
화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들과 함께 사용되는 화학요법제에는 종양의 치료에 통상 사용되는 세포독소제가 있다. 화학요법제의 예로는 시클로포스파미드, 메토트렉 세이트, 프레드니손, 6-메르캅토푸린, 프로카르바진, 다우노루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 클로람부실, 시토신 아라비노사이드, 6-티오구아닌, 티오 TEPA, 5-플루오로우라실, 5-플루오로-2-데옥시우디린드, 5-아자시티딘, 니트로겐 머스타드, 1,3-비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아(BCNU), (1-(2-클로로에틸)-3-시클로헥실-1-니트로소우레아)(CCNU), 부술판, 아드레아마이신, 블레오마이신, 빈데신, 시클로로이신 또는 메틸글리옥살 빅스(구아닐 히드라존) (즉, MGBG)이 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화학요법제의 유효량은 환자, 종양 조직의 형태와 크기 및 사용되는 특정 화학요법제와 같은 같은 요인에 의해서 좌우되며 폭넓게 가변한다. 그 양은 효과가 있는 임의 량으로, 당업계의 숙련된 사람은 그 양을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로 화학요법제가 단독으로 투여할 때에 비해서, 화학요법제가 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들과 함께 투여될 때 소량으로 필요할 것이며, 그 주된 이유는 화학요법제를 다량 첨가하여 약제 내성의 문제를 일으킬 필요가 없기 때문이다. 물론, 화학요법제의 혼합물을 사용할 수 있으며, 수술에 의한 절제나 방사선 치료와 같은 보조 수단도 종양 치료에 유용할 수 있다. 위에서는 화학식 1 또는 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 그 염 및 화학요법제가 함께 투여되는 것으로 기재하였으나, 이들이 같은 투약 형태로 제제되거나 또는 동시 투여되는 것을 반드시 의미하지는 않는다. 여기서, 함께란 표현은 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들 및 화학요법제가 혼합된 투약 형태로 투여 되거나 또는 치료 과정 중에 나뉘어서 투여되는 것을 의미한다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 경구 투여용 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 고상 또는 액상 제제, 예를 들면 캡슐제, 환제, 정제, 트로키제, 로진제, 멜트제, 분제, 액제, 현탁액제 또는 유제로 제형될 수 있다. 고상 단위 투여 제형은 통상의 경질 또는 연질 젤라틴 외피 형태로 구성될 수 있는 캡슐을 들 수 있으며, 이 캡슐은 예를 들면 계면활성제, 윤활제 및, 락토스, 슈크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분과 같은 불활성 충전제를 함유한다. 또 다른 실시태양에서 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스(예, 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 결합제(예, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 투여 후 정제의 분해 및 용해를 돕기 위한 붕해제(예, 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아검), 정제 과립의 유출을 향상시키고, 타정용 다이 및 펀치 표면에 정제의 약물이 접착되는 것을 방지하기 위한 윤활제(예, 탈크, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연), 정제의 미적 특성을 향상시키고 환자에 더욱 적합하게 하기 위한 염료, 착색제 및 풍미제와 함께 혼합시켜 정제로 제형될 수 있다. 경구용 액상 투여 제형에 유용한 적절한 부형제에는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은 물 및 알코올(예, 에탄올, 벤질 알코올 및 폴리에틸렌 알코올)과 같은 희석제가 포함된다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들은 제약학적 담체와 함께 생리학적으로 허용되는 희석제 중에 용해시킨 주사제로서 비경구 경로, 즉 피하, 정맥내, 근육내 또는 복막내로 투여될 수 있으며, 상기 담체로는 제약상 허용되는 계면활성제(예, 비누 또는 세제), 현타제(예, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀롤로오스) 또는 유화제 및 다른 제약학적 보조제를 첨가하거나 첨가하지 않은 물, 염수, 덱스트로스 및 그 유사당 수용액, 알코올(예, 에탄올, 이소프로판을 또는 헥사데실 알코올), 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예, 폴리(에틸렌-글리콜)400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드와 같은 무균액 또는 혼합액일 수 있다. 본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 오일의 예에는 석유, 동물성유, 식물성유 또는 합성유, 예를 들면 땅콩유, 대두유, 참깨유, 면화유, 옥수수유, 올리브유, 광유 및 무기유가 있다. 적당한 지방산에는 올레인산, 스테아르산 및 이소스테아린산이 포함된다. 적당한 지방산 에스테르에는 올레인산 에틸 및 미리스트산 이소프로필이 있다. 적당한 계면활성제에는 지방산 알칼리 금속염, 암모늄염 및 트리에탄올아민염이 있고, 적당한 세제에는 양이온성 세제(예, 디메틸 디 알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트), 음이온성 세제 (예, 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트), 비이온성 세제(예, 지방 아민 옥시드, 지방산 알카놀아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 코폴리머), 및 양성 세제 (예, 알킬-β-아미노 프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄염) 및 그의 혼합물이 포함된다. 통상적으로 본 발명의 비경구 조성물은 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드, 화학식 2의 고리형 뎁시펩타이드 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염들을 용액 중 약 0.5 내지 약 25 중량%로 함유한다. 또한, 방부제와 완충제를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 주사 부위의 자극을 감소 또는 제거하기 위해 상기 조성물은 약 12 내지 약 17의 치수성-친유성 밸런스(HLB) 값을 갖는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분이거나 또는 원하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분들의 혼합물일 수 있다. 비경구 조성물에 사용된 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 예를 들면 소르비탄 모노올레이트 및 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합으로 형성된 소수성 염기를 갖는 산화에틸렌의 고분자량 부가물이다.
본 발명의 화학식 1 또는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하기 위해서는, 푸사리움 속 균주, 바람직하게는 푸사리움 솔라니, 더욱 바람직하게는 푸사리움 솔라니(Fusarium solani) KCCM90040 [기탁번호 : KCCM10881P]을 배양하는 방법이 이용된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 균주의 분리 및 동정
(1) 분리 및 형태학적 동정
한국 문경의 감자로부터 고리형 뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움속 균주를 분리하였다. 분리된 균주는 삼손 등 그리고 넬슨 등의 방법으로 동정하였다[Samson RA, Hoekstra ES, Oorschot V, Connie AN. (1981) Introduction to food-borne fungi. Published and distributed by Centraalbureau voor Schimmelcultures; Nelson PE, Toussoun TA, Marasas WF. (1983) Fusarium species: An illustrated manual for identification. The Pennsylvania State University. Press].
분리된 푸사리움속 균주는 카네이션 립 아가(CLA) 및 리얼 포테이토 덱스트로스 아가(RPDA)에서 형태학적 특성을 조사하였다.
소형분생자는 다량으로 존재하고, 일반적으로 단세포로서, 난형에서 콩팥형이었다(도 2a). 분생자병은 도 2b와 같이 가지를 뻗고 있었다. 푸사리움 솔리니의 소형분생자 및 분생자병은 푸사리움 옥시스포럼에서 발견되는 것과 유사하다. 다만, 푸사리움 옥시스포럼의 소형분생자는 솔라니의 것에 비해 더 크고 더 두꺼운 세포벽을 가지고 있고, 분생자병은 짧은 단경자를 형성하고 있다(Nelson 등, 1983). 분리된 푸사리움속 균주의 성장은 빠르고, 슬랜트 배양의 표면은 흰색 균사체로 대부분 덮었으며 그 이면은 어두운 크림형태였다(도 2c).
이러한 형태학적 특성을 통해 분리된 푸사리움속 균주는 푸사리움 솔라니로 동정되었다.
(2) 분자생물학적 동정
가.
DNA
추출
본 발명의 분리된 푸사리움 솔라니 균주의 전체 게놈 DNA를 포테이토 덱스트로즈 아가 배지에서 키운 균사체에서 코렐 등의 방법으로 추출하였다[Correll JC, Klittich CJR, Leslie JF. (1987) Nitrate nonutilizing mutants of Fusarium oxysporum and their use in vegetative compatibility tests. Phytopathology , 77, 16401646].
본 발명의 푸사리움 솔라니 균주를 배양하여 균사가 덮어 있는 배지에 액체 질소를 채운 후, 상온에서 액체 질소를 증발시킨다. 액체 질소가 증발된 후 한번 더 넣어 상기 과정을 반복한다. 액체 질소가 모두 증발된 후에 65℃ 라이시스 용액 [50mM Tris pH 8.0, 50mM ethylenediaminetetraacetic acid(EDTA), 3% sodium dodecylsulfate (SDS), 1% 2-mercaptoethanol 과 0.1 m/ml proteinase K]을 첨가 한 후 65 ℃에서 한 시간 반응시킨다. 반응 후 0.5 ml 페놀 용액을 넣고 조심스럽게 흔든 후 8,000 rpm의 속도로 5 분 동안 원심분리하여 페놀층과 수용액층을 분리한다. 수용액층을 조심스럽게 다른 튜브로 옮긴 후 수용액층에 남아 있는 페놀 층을 제거하기 위해 클로로포름과 아소아밀알콜이 24 : 1의 비율로 섞여 있는 용액 0.4 ml을 넣고 흔들 후 원심분리하여 수용액층을 새 튜브로 옮긴다. 여기에 0.05 ml의 7.5M 암모늄 아세테이트 용액을 넣어 조심스럽게 섞는다. 이 후 -20 ℃의 95 % 에탄올을 0.88 ml을 넣은 후 13,000 rpm의 속도로 20 분 동안 원심분리하여 DNA를 침전시킨다. 상등액을 버리고 70 % 에탄올을 넣어 DNA를 씻어주고 다시 원심분리하여 DNA를 침전시켜 70 % 에탄올을 버리고 TE 용액(10 mM Tris, 1 mM EDTA, pH8.0)을 넣어 보관한다.
나.
DNA
전기영동 및
상동성을
이용한 동정
휴 등이 제안한 푸사리움 특이 프라이머인 서열번호 1의 P28SL(5'-ACA AAT TAC AAC TCG GGC CCG AGA-3')와 서열번호 2의 P58SL(5'-AGT ATT CTG GCG GGC ATG CCT GT-3')을 이용한 대조군 PCR 분석이 이용되었다[Hue, F.X., M.Huerre, M.A. Rouffault, and C.D. Bievre. Specified detection of Fusarium species in blood and tissues by a PCR technique. Journal of Clinical Microbiology, 37: 2434-2438. 1999]. 상기 푸사리움 특이 프라이머쌍은 PCR에 의해 푸사리움속 균주의 rDNA를 코딩하는 유전자의 단편을 증폭시킨다. 상기 P28SL 및 P58SL 프라이머쌍의 결합부위는 rDNA의 ITS2 및 5.8S와 28S 부분으로 푸사리움 균주들에서 보존되는 부분이다.
상기 가.에서 추출한 1 ng의 DNA, 상기 P28SL 및 P58SL 프라이머쌍 및 프로메가에서 구입한 PCR 프리-믹스쳐(pre-mixture)를 사용하였고, PCR 조건은 최초 변성(denaturation)은 94 ℃에서 10 분 반응 시켰다. 그 후 94 ℃, 1 분 동안 변 성(denaturation), 60 ℃에서 1 분 동안 어닐링(annealing), 72 ℃에서 1분 동안 신장(extention) 반응을 40 번 반복하여 DNA 단편을 증폭하였다. 증폭 후 마지막 신장(extention)을 72 ℃에서 10 분 동안 반응시켰다.
상기 PCR 반응산물을 2 % 아가로스 겔을 제조하여 트리스-아세테이트-이디티에이(Tris-acetate-EDTA) 완충액에서 전기영동하였다. 전기영동이 끝난 후 에티듐 브로마이드(ethidium bromide) 용액에 넣어 염색하고, 염색된 겔을 자외선에 쬐어 주면 증폭된 밴드를 확인하였다.
본 발명의 푸사리움 균주의 PCR 증폭산물(F)은 대조군으로 사용된 푸사리움 모닐리포르메 NRRL 13569(S-2) 및 푸사리움 옥시스포럼 KTCC 16909(S-1)와 동일하게 300 내지 400 bp 사이의 DNA 단편 크기를 나타내었다(도 3).
상기 본 발명의 푸사리움 균주의 PCR 증폭산물을 정제한 후 마크로젠(한국)에서 서열을 분석하고, GenBank 데이터베이스의 BLAST 검색을 통해 상동성을 조사하였다. 본 발명의 푸사리움 균주의 ITS-5.8 rDNA 서열은 서열번호 3에 나타내었다. 본 발명의 푸사리움 균주의 ITS-5.8 rDNA 서열은 푸사리움 솔라니의 것과 98% 이상 상동성을 나타내었다(도 4).
따라서 본 발명의 균주는 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani) KCCM90040로 명명하고, 한국미생물보존센터에 2008년 1월 15일 기탁번호 KCCM10881P로 부다페스트조약에 의거하여 국제기탁하였다.
실시예
2: 고리형
뎁시펩타이드의
생산 및 분리
(1)
푸사리움
제한 배지
브로스에서의
배양
1 × 105 spore/mL 의 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani) KCCM90040을 푸사리움 제한 배지 브로스(FDM broth; 25 g of sucrose, 4.25 g of NaNO3, 5 g of NaCl, 2.5 g of MgSO47H2O, 1.36 g of KH2PO4, 0.01 g of FeSO47H2O, and 0.0029 g of ZnSO47H2O per liter) 100 mL에 접종하여 25 ℃, 7일간 배양하였다.
(2) 곡류 배지에서의 배양
1 × 105 spore/mL 의 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani) KCCM90040을 50 g의 쌀을 멸균 증류수로 40 중량% 수분함량으로 조정한 쌀 배지에 접종하여 25 ℃, 7일간 배양하였다.
(3) 배양물에서 고리형
뎁시펩타이드의
추출
상기 (1)의 균사체를 포함하고 있는 배양액에 배양액의 2 배에 해당하는 클로로포름을 넣고 격렬하게 흔들어준 후 아래층인 클로로포름층을 취하고, 이를 건조시킨 후, 메탄올로 다시 용해시켰다.
상기 (2)의 푸사리움이 배양된 곡류 배지는 12시간 상온에서 건조시킨다. 건조되어진 균사체들은 균질한 뒤, 아세토니트릴 : 메탄올 : 물을 16 : 3 : 1의 부피비로 혼합한 용매 75 mL로 하룻밤동안 추출한 후 멸균 여과지로 여과하였다. 여과액은 25 mL n-헵탄으로 2회 지방을 제거하고, 아래층을 건조시킨 후, 이를 다시 메탄올 : 물을 55 : 45 부피비로 혼합한 용매 50 mL에 용해시키고, 이염화메탄 45 mL로 2회 추출하였다. 이염화메탄층을 건조시킨 후, 메탄올로 다시 용해시켰다.
(4) 추출물에서 고리형
뎁시펩타이드의
분리
상기 (1) 및 (2)의 배양물로부터 제조된 (3)의 추출물 각각을 시세이토 팩 C18컬럼(0.46 × 25 cm)[시세이도, 일본]을 이용하여 아세토니트릴 : 물을 70 : 30 부피비로 혼합한 용액을 분당 1 mL 유속으로 40분동안 용출시키고, 210 nm에서 피크를 검출하였다.
상기 (1)의 푸사리움 제한 배지 브로스에서 추출한 추출액에는 2차 대사산물을 확인할 수 없었다(도 5). 그러나 상기 (2)의 곡류 배지에서 추출한 추출액에서는 9.7분과 13.4분에 각각 피크를 확인할 수 있었다(도 6). 도 6에서 9.7분에 용출된 화합물은 화합물 A, 13.4분에 용출된 화합물은 화합물 B로 명명하여 구분하였다.
Grom-sil pack ODS preparative column (1.0 ×25 cm)을 이용하여 아세토니트릴:물을 65 : 35 부피비로 혼합한 용액을 분당 3 mL의 유속으로 하여 상기 화합물 A 및 B를 분리하고, 이들 화합물 각각을 다시 시세이도 팩 C18 컬럼을 이용하여 아세토니트릴:물을 70 : 30 부피비로 혼합한 용액을 분당 1 mL의 유속으로 정제하였다.
(5) 분자량 확인
상기 (4)의 화합물 A 및 B는 전자분사 이온화 질량분석기(elecrospray ionization mass spectrometry, ESI-MS)를 이용하여 분자량을 측정한 결과 분자량은 각각 586.36 및 600.36 m/z임을 확인할 수 있었다(도 7 및 도 8).
실시예
3: 고리형
뎁시펩타이드의
구조분석
(1) 화합물 A
화합물 A의 기능기 확인을 위하여 FT IR-8400S 적외선 분광기(시마츠, 일본)을 이용하였다. 화합물 A는 IR 분석 결과 아마이드 결합(1654.42 cm-1) 및 에스터 결합(1745.52 cm-1)를 가지고 있었다(도 9). 최대 UV 스펙트럼은 메탄올에서 287 nm였고, 융해점 측정기(Thermo fisher scientific Inc. Waltham, 미국)로 측정한 융해점은 82 ℃였다.
*1D-NMR (1H NMR, 13C NMR, 및 DEPT) 측정은 Bruker DMX 600 spectrometer system을 이용하였고, 2D-NMR (COSY, HMQC, 및 HMBC) 은 Bruker AVANCE 800 spectrometer system을 사용하여 메탄올(CD3OD)에서 측정하였다.
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼 결과는 화합물 A가 전형적인 고리형 뎁시펩타이드라는 것을 보여주었다(표 1).
DEPT 및 2D-NMR 스펙트럼 결과(COSY, HMQC, 및 HMBC)는 화합물 A가 로이식산(OLeu), 로이신(Leu), 발린(Val), 페닐알라닌(Phe) 및 로이신(Leu)의 5개 단위로 이루어져 있음을 확인할 수 있게 했다. 화합물 A에서 상기 5개 단위의 순서는 HMBC 상관관계 데이터 분석으로 결정하였다(도 10).
이를 통해 화합물 A는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드임을 확인할 수 있었다.
[화학식 2]
상기 화학식 2의 화합물은 산살바미드와 4개의 아미노산 및 1 개의 하이드록시산의 결합순서에서 차이를 나타내는 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드로서, 네오-산살바미드로 명명하였다.
(2) 화합물 B
화합물 B는 IR 분석 결과 아마이드 결합(1653.24 cm-1) 및 에스터 결합(1742.65 cm-1)를 가지고 있었다(도 11). 최대 UV 스펙트럼은 메탄올에서 213 nm였고, 융해점은 82 ℃였다.
1D-NMR (1H NMR, 13C NMR, 및 DEPT) 측정은 Bruker DMX 600 spectrometer system을 이용하였고, 2D-NMR 중 COSY, HMQC, 및 HMBC은 Bruker DMX 600 spectrometer system을 사용하여 CDCl3에서 측정하였고, NOESY(nuclear overhauser effect spectroscopy)의 경우 Varian VNS 600 spectrometer system (Palo Alto, CA, USA)을 사용하여 CDCl3에서 측정하였다.
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼 결과는 화합물 B가 전형적인 고리형 뎁시펩타이드라는 것을 보여주었다(표 2).
DEPT 및 2D-NMR 스펙트럼 결과(COSY, HMQC, 및 HMBC)는 화합물 A가 로이식산(OLeu), N-메틸로이신(N-MeLeu), 발린(Val), 페닐알라닌(Phe) 및 로이신(Leu)의 5개 단위로 이루어져 있음을 확인할 수 있게 했다. 화합물 B에서 상기 5개 단위의 순서는 HMBC 상관관계 데이터 분석으로 결정하였다(도 12).
이를 통해 화합물 B는 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드임을 확인할 수 있었다.
[화학식 1]
상기 화학식 1의 화합물은 N-메틸산살바미드와 4개의 아미노산 및 1 개의 하이드록시산의 결합순서에서 차이를 나타내는 신규 고리형 펜타뎁시펩타이드로서, 네오-N-메틸산살바미드로 명명하였다.
또한 하이드록시산(OLeu)의 배열을 확인하기 위해 NOESY 상관관계 분석을 실시한 결과, NMeLeu의 CH3 양성자(3.180 ppm)은 OLeu의 H-2(4.970 ppm), 그리고 각각 Phe, Leu 및 Val 잔기의 H-8(4.803 ppm), H-16(4.694 ppm) 및 H-23(4.590 ppm)과 NOESY 상관관계를 나타내었다. 따라서 이들 양성자들은 모두 같은 쪽에 위치하는 것으로 하이드록시산(OLeu)의 입체화학구조는 S-배열임을 확인할 수 있었다(도 12).
(3) 입체화학구조의 결정
화합물 A 및 B에 포함된 아미노산들의 입체화학구조를 확인하기 위해 산 가수분해 후, Marfey 시약으로 각 아미노산을 유도체화시킨 다음, 대조군과 함께 HPLC로 분석하여 그 결과를 도 13(화합물 A) 및 도 14(화합물 B)에 각각 나타내었다. 화합물 A에 포함된 모든 아미노산들은 L형임을 확인할 수 있었다. 또한 화합물 B의 아미노산들도 모두 L형이고, 하이드록시산(OLeu)의 입체화학구조는 S-배열이므로 화합물 B의 화합물은 도 15의 입체화학구조를 갖는 화합물임을 확인할 수 있었다.
실시예
4: 세포독성 측정
공지의 고리형 헥사뎁시펩타이드(부버리신, 엔니아틴 H, I 및 MK1688)과 화학식 1 및 2의 화합물의 다약제내성이 없는 암세포주 및 다약제내성을 지닌 암세포주를 대상으로 SRB 방법으로 세포독성을 측정하였다.
폐암세포주(A549), 난소암세포주(SK-OV-3) 및 피부암세포주(SK-MEL-2), 자궁육종세포주(MEA-SA) 및 그 다약제내성 암세포주(MES-SA/DX5)는 American Type Culture Collection(미국)에서 구입하였고, 대장암세포주(HCT15)는 미국 국립암센터에서 공급받았으며, HCT15의 다약제내성 암세포주(HCT15/CL02)는 한국화학연구원에서 HCT15을 독소루비신에 연속적 및 계단식으로 노출시켜 제조된 세포주를 공급받았다. EC50은 분석 조건에서 50%의 세포 성장이 저해되는 농도로 결정하였다. 대조군으로 독소루비신이 함께 사용되었다.
산살바미드의 조 추출물이 대부분의 암 세포에 시험관내 세포독성을 나타내고, 대장암세포주 HCT116에 대해서 IC50 값이 9.8 ㎍/ml라고 Belofsky 등에 의해 보고되었다[Belofsky et al., 1999]. 또한 N-메틸산살바미드의 미국 국립 암센터의 암세포주에 대한 시험관내 세포독성 시험결과에서도 GI50 8.3 μM임이 Ceuto 등에 의해 보고되었다[Ceuto et al., 2000]. 표 4 및 표 5의 결과에 따르면 화학식 1 및 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 다약제내성의 보유 여부에 관계없이 대부분의 암세포주에 대해서 산살바미드 A 또는 N-메틸산살바미드와 동등한 수준의 세포독성을 나타내었다. 또한 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드에 비해 다약제내성 암세포주에 대한 증식 억제 활성이 뛰어났다(도 16 및 도 17).
실시예
5:
다약제내성
억제 활성 측정
화학식 1 및 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드의 다약제내성 억제 활성을 다약제내성이 없는 암세포주(MES-SA 및 HCT15)와 비교하여 다약제내성을 지닌 암세포, 즉 MES-SA/DX5 및 HCT15/CL02에서 확인하였다. 다약제내성 암세포주에 대한 파크리탁셀(TAX)의 세포독성에 대한 화학식 1 및 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드의 다약제내성의 역전 효과를 측정하였다(표 5). 대조군으로 P-당단백질 저해 활성을 가지고, 다약제내성 억제제로 이용되고 있는 베라파밀(VER)을 이용하였다.
화학식 1 및 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 다약제내성을 지닌 암세포주에 대한 파크리탁셀의 세포독성에 증진시키는 활성을 나타내었다. 특히 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 파크리탁셀의 세포독성을 현저히 증진시켰다(도 18 및 18). 따라서, 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드에서 N-메틸 그룹은 다약제내성 억제 활성의 발현에 중요한 인자일 것으로 보인다. 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 양성 대조군으로 사용된 베라파밀과 유사한 다약제내성 억제 활성을 나타내었다.
실시예
6: 배지의 선정
1 × 105 spore/mL 의 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani) KCCM90040을 50 g의 곡류를 멸균시킨 후, 증류수로 40 중량% 수분함량으로 조정한 곡류 배지에 접종하여 25 ℃에서 배양하면서 하루에 한번 교반하여 배양하였다. 6가지 다른 고체 곡류 배지에서 배양했을 때 배양기간에 따라 생산되는 화학식 1 및 2의 화합물의 생산량을 도 20에 나타내었다.
화학식 2의 화합물은 쌀 배지를 사용하여 2주 배양했을 때 최대 생산량(평균 0.375 g/kg)을 나타내었다. 쌀을 옥수수, 밀 및 수수로 변경하면 생산량은 쌀에서의 생산량에 비해 약 80%로 감소하였다. 보리 배지에서는 특히 0.112 g/kg으로 생산량이 낮았다.
화학식 1의 화합물도 쌀 배지를 사용하여 2주 배양했을 때 최대 생산량(평균 0.689 g/kg)을 나타내었고, 밀 배지는 3주 배양했을 때 0.672 g/kg을 나타내었다. 쌀을 옥수수 및 호밀로 대체했을 때 화학식 1의 화합물의 생산은 약 25% 감소되었다. 화학식 1의 화합물의 최종 생산량은 호밀이나 보리에 비해 2 배 정도 되었다.
실시예
7: 배양 조건의 선정
본 발명의 푸사리움 솔라니 KCCM90040 균주에서 화학식 1 및 2의 화합물을 생산하기 위한 배양 조건 실험결과는 표 6에 나타내었다.
본 발명의 푸사리움 균주를 쌀 배지에서 배양했을 때 화학식 1과 2의 화합물을 생산하기에 적합한 배양 조건은 20 ~ 30 ℃, 습도 21 ~ 50%, 배양기간 10 ~ 20일이고, 더욱 바람직한 배양 조건은 23 ~ 28 ℃, 습도 35 ~ 45%, 배양기간 13 ~ 18일이며, 최적 조건은 화학식 1 고리형 펜타뎁시펩타이드는 25.84 ℃, 습도 37.99%, 배양기간 16.03일이다(도 21 내지 도 23). 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드의 경우, 25.87 ℃, 습도 33.87%, 배양기간 15.58일이 최적 조건이였다. 상기 최적 조건에서 배양했을 때 화학식 1의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 0.7 g/kg 생산되고, 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드는 0.4 g/kg 생산되었다.
도 1은 산살바미드 A 동족체들의 화학구조를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 균주의 형택학적 특징으로 소형분생자(a), 분생자병(b) 및 슬랜트 배양의 표면과 이면의 모습(c)를 나타낸 사진이다.
도 3은 푸사리움 균주 확인을 위한 푸사리움 특이 프라이머를 이용한 PCR 증폭산물의 아가로스겔 전기영동 사진이다. M은 100 bp 단위로 된 DNA 마커, F는 본 발명의 균주의 PCR 증폭산물, S-1 및 S-2는 각각 푸사리움 모닐리포르메 NRRL 13569 및 푸사리움 옥시스포럼 KTCC 16909의 증폭산물을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 균주(sample)의 푸사리움 솔라니(solani)의 ITS-5.8 rDNA 서열의 상동성을 비교한 것이다.
도 5는 본 발명의 균주를 푸사리움 제한 배지에서 침지 배양한 후 배양액에서 추출한 추출물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 6은 본 발명의 균주를 곡류 배지에서 고체 배양한 후 배양액에서 추출한 추출물의 HPLC 크로마토그램이다.
도 7은 본 발명의 균주에서 생산된 화합물 A의 전자분사 이온화 질량분석기를 이용하여 분자량을 측정한 결과이다.
도 8은 본 발명의 균주에서 생산된 화합물 B의 전자분사 이온화 질량분석기를 이용하여 분자량을 측정한 결과이다.
도 9는 화합물 A의 FT IR-8400S 적외선 분광기로 측정한 IR스펙트럼이다.
도 10은 화합물 A의 HMBC 상관관계 데이터를 분석한 것이다.
도 11은 화합물 B의 FT IR-8400S 적외선 분광기로 측정한 IR스펙트럼이다.
도 12는 화합물 B의 HMBC 및 NOESY 상관관계 데이터를 분석한 것이다.
도 13은 화합물 A에 포함된 아미노산들의 입체화학구조를 확인하기 위한 HPLC 크로마토그램이다.
도 14 화합물 B에 포함된 아미노산들의 입체화학구조를 확인하기 위한 HPLC 크로마토그램이다.
도 15는 화합물 B의 입체화학구조를 나타낸 것이다.
도 16는 화학식 1의 화합물의 세포독성을 나타낸 것으로 (a)는 다약제내성이 없는 암세포주에 대한 것이고, (b)는 다약제내성을 지닌 암세포주에 대한 것이다.
도 17은 화학식 2의 화합물의 세포독성을 나타낸 것으로 (a)는 다약제내성이 없는 암세포주에 대한 것이고, (b)는 다약제내성을 지닌 암세포주에 대한 것이다.
도 18은 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 다약제내성 억제 활성을 나타낸 것으로 (a)는 HCT15 세포주에 대한 것, (b)는 HCT15/CL02에 대한 것이다.
도 19은 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 다약제내성 억제 활성을 나타낸 것으로 (a)는 MEA-SA 세포주에 대한 것, (b)는 MEA-SA/DX5에 대한 것이다.
도 20는 6가지 다른 고체 곡류 배지에서 배양했을 때 배양기간에 따라 생산되는 화학식 1 및 2의 화합물의 생산량을 나타낸 것으로, (a)는 화학식 2의 화합물의 생산량이고, (b)는 화학식 1의 화합물의 생산량이다.
도 21은 화학식 1 및 2의 화합물의 배양기간에 따른 생산량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 22은 화학식 1 및 2의 화합물의 온도에 따른 생산량의 변화를 나타낸 그래프이다.
도 23는 화학식 1 및 2의 화합물의 습도에 따른 생산량의 변화를 나타낸 그래프이다.
<110> Chung-Ang University Industry-Academy Cooperation Foundation
<120> Microorganism of Fusarium genus producing cyclic
pentadepsipeptides
<160> 3
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fusarium specific primer P28SL
<400> 1
acaaattaca actcgggccc gaga 24
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fusarium specific primer P58SL
<400> 2
agtattctgg cgggcatgcc tgt 23
<210> 3
<211> 305
<212> DNA
<213> Fusarium solani
<400> 3
gggcctggcg ttggggatcg gcggagcccc ctgtgggcac acgccgtccc tcaaatacag 60
tggcggtccc gccgcagctt ccattgcgta gtagctaaca cctcgcaact ggagagcggc 120
gcggccatgc cgtaaaacac ccaacttctg aatgttgacc tcgaatcagg taggaatacc 180
cgctgaactt aagcatatca ataagcggag gaaaagaaac caacagggat tgccccagta 240
acggcgagtg aagcggcaac agctcaaatt tgaaatctgg ctctcgggcc cgagttgtaa 300
tttgt 305
Claims (9)
- 화학식 1 또는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 푸사리움 솔라니(Fusarium solani) KCCM90040 [기탁번호 KCCM10881P].
[화학식 1]
[화학식 2] - 삭제
- 삭제
- 제 1 항의 균주를 배양하여 제 1 항의 화학식 1 또는 화학식 2의 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 방법.
- 제 4 항에 있어서, 상기 배양은 곡류를 이용한 고체 배양인 것을 특징으로 하는 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 곡류는 쌀인 것을 특징으로 하는 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 배양 조건은 20 ~ 30 ℃, 습도 21 ~ 50%, 배양기간 10 ~ 20일인 것을 특징으로 하는 고리형 펜타뎁시펩타이드를 생산하는 방법.
- 삭제
- 삭제
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