KR101083105B1 - 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법 및 그 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다. 본 발명에 따른 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법은, 아비딘으로 코팅된 제1 비드, 화학적으로 변형 처리되어 있는 제2 비드, 제1 비드와 제2 비드 사이에 결합되어 있으며 양단에 비오틴이 접착된 편모성 사상을 포함하는 박테리아 로봇을 인체 내부 기관에 주입하는 단계, 그리고 제2 비드에 전달되는 자기장의 세기를 조절하여 박테리아 로봇을 목표 지점까지 이동시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따르면 박테리아의 편모성 사상을 이용하여 박테리아 로봇을 제작함으로써, 돌연변이를 방지할 수 있으며, 캡슐 상태의 약물을 그대로 이용함으로써 제작 비용을 줄일 수 있다. 또한 전자장을 이용하여 마그네틱 비드가 부착된 박테리아 로봇에게 추진력을 제공함으로써, 다른 정상 세포를 손상시키지 않으면서 박테리아 로봇이 정확한 환부 위치에 이동하여 약물을 전달할 수 있도록 한다. 그리고, 박테리아 로봇의 운동성을 이용하여 동맥 경화나 협심증 같은 심혈 관계 질환의 치료에 널리 활용할 수 있다.
박테리아 로봇, 편모, 사상, 아비딘, 비오딘, 비드
Description
본 발명은 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법 및 그 시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 약물을 포함하고 있는 박테리아 로봇을 인체 내부 기관의 목표 지점에 정확하게 이동시킬 수 있는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법 및 그 시스템에 관한 것이다.
현대 사회에서는 다양한 환경 호르몬과 유해 환경 요인으로 인해 암을 비롯한 다양한 질병들이 급증하고 있으며, 이에 따라 수술뿐만 아니라 약물을 이용하여 병을 치료하는 비율도 점차 증가하고 있다. 특히 현대 의학의 발달로 인하여 인체의 특정 세포 또는 조직에 약물을 전달하기 위한 다양한 기법들이 제안되고 있다.
그러나, 인체의 특정 기관을 목표로 하여 약물을 전달하는 방법은 약물을 전달하는 과정에서 건강한 세포나 조직에게 치명적인 손상을 줄 수 있다. 특히 암이 발생한 경우 화학 치료 과정에서 이와 같은 문제점은 자주 발견된다. 약물 전달 과정에서, 암세포를 죽임과 동시에 건강한 정상 세포도 같이 죽이게 되는 역효과가 발생할 수 있다.
최근에는 나노 입자를 이용하여 특정 목표 기관에 약물을 전달하는 방법들이 제안되고 있으나, 이는 완전한 방법이 아니며 목표 기관이 아닌 다른 내부 기관에 약물을 전달할 수 있다는 문제점이 있다. 또한 프로바이오틱스(probiotics)를 이용한 박테리아를 통하여 특정 목표 기관에 약물을 전달하는 방법은 의학계에서 큰 관심을 끌고 있으나 현재까지 프로바이오틱스를 이용한 약물 전달 메커니즘이 정확하게 알려지지 않았으며, 의도하지 않은 내부 반응을 일으킬 소지가 있다. 또한 프로바이오틱스는 살아있는 조직이므로, 약물 전달 과정에서 돌연 변이를 일으킬 수도 있다.
따라서, 인체에 약물 전달의 정확성과 효율성을 증가시키고, 약물 전달 과정에서 건강한 세포를 죽이는 것을 방지하기 위하여 능동적인 운동성을 가지는 약물 전달 시스템에 대한 개발이 필요하다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 약물을 환부에 정확하게 전달하고 다른 건강한 세포에 손상을 주지 않도록 하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법 및 그 시스템을 제공하는 것이다.
이러한 과제를 해결하기 위한 본 발명의 한 실시예에 따른 박테리아 로봇의제작 방법은, 박테리아 편모성 사상(flagella filament)을 탈중합 시킨 뒤 재중합 시키는 단계, 재중합된 편모성 사상의 양단에 비오틴을 접착하는 단계, 그리고 아 비딘으로 코팅된 제1 비드를 상기 편모성 사상의 일단에 부착하고, 화학적으로 변형처리 되어 있는 제2 비드를 상기 편모성 사상의 타단에 부착하는 단계를 포함한다.
상기 제1 비드는 상기 제2 비드보다 직경이 더 크며, 전달하고자 하는 약물을 포함할 수 있다.
상기 제1 비드는 바이오 마커가 부착되어 있을 수 있다.
상기 제2 비드는 마그네틱 비드일 수 있다.
상기 편모성 사상을 탈중합 시킨 뒤 재중합 시키는 단계는, 상기 편모성 사상을 전단 가공 처리하는 단계, 전단 가공 처리된 상기 편모성 사상을 원심 회전 분리하고 가열하여 탈중합 시키는 단계, 그리고 상기 분리된 편모성 사상을 초음파 처리하여 획득한 종자(seed)를 첨가하고 냉각시켜 재중합시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 제1 비드 및 제2 비드를 상기 편모성 사상에 부착하는 단계는, 소수성으로 코팅된 실리콘 기질(OTS)을 생성하고, 복수의 상기 제1 비드와 복수의 상기 제2 비드의 부착 부위를 에칭하는 단계, 아비딘으로 코팅된 복수의 상기 제1 비드와 복수의 상기 제2 비드를 상기 부착 부위에 각각 부착시키는 단계, 상기 제1 비드와 상기 제2 비드 사이에 비오틴화된 상기 재중합된 편모성 사상을 결합시켜 복수의 상기 박테리아 로봇을 생성하는 단계, 그리고 상기 박테리아 로봇을 상기 실리콘 기질로부터 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 부착 부위의 직경은 다음의 수학식과 같이 나타낼 수 있다.
Deff = 2[R-(R-t)2]0.5
여기서, Deff는 상기 부착 부위의 직경이고, R은 비드의 반경이고, t는 상기 실리콘 기질(OTS)층의 두께이다.
상기 실리콘 기질(OTS)과 상기 제1 비드 또는 제2 비드는 친수성 결합을 할수 있다.
상기 부착 부위를 에칭하는 단계는, 상기 제1 비드의 부착 부위들 간의 거리가 일정한 간격을 유지하고, 상기 제1 비드의 부착 부위와 상기 제2 비드의 부착 부위 간의 거리가 일정한 간격을 유지하도록 에칭할 수 있다.
상기 박테리아 로봇은 온도 또는 pH에 따라 형태가 변할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법은, 아비딘으로 코팅된 제1 비드, 화학적으로 변형 처리되어 있는 제2 비드, 상기 제1 비드와 상기 제2 비드 사이에 결합되어 있으며 양단에 비오틴이 접착된 편모성 사상을 포함하는 박테리아 로봇을 인체 내부 기관에 주입하는 단계, 그리고 상기 제2 비드에 전달되는 자기장의 세기를 조절하여 상기 박테리아 로봇을 목표 지점까지 이동시키는 단계를 포함한다.
상기 자기장의 세기는, x축, y축 및 z축 방향에 각각 대응하여 형성된 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기에 따라 조절될 수 있다.
상기 코일은 x축, y축 및 z축 방향에 대하여 각각 균일한 자기장의 세기를 가질 수 있다.
상기 박테리아 로봇을 목표 지점까지 이동시키는 단계는, 상기 박테리아 로봇의 이동 경로를 설정하는 단계, 상기 이동 경로에 따라 상기 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 조절하여 상기 박테리아 로봇을 추진시키는 단계, 이동 중인 상기 박테리아 로봇을 촬상하고, 상기 박테리아 로봇의 현재 위치 및 이동 방향을 검출하는 단계, 그리고 상기 설정된 이동 경로와 상기 검출된 박테리아 로봇의 현재 위치를 비교하고, 상기 전류량 또는 주파수의 크기를 피드백 조절하여 상기 박테리아 로봇의 이동을 조절하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템은, 인체 내부 기관에 삽입되어 있는 박테리아 로봇에 자기장을 전달하는 전력 공급부, 이동중인 상기 박테리아 로봇을 촬상하여 영상 처리하는 영상 처리부, 그리고 상기 박테리아 로봇의 촬상된 영상으로부터 상기 박테리아 로봇의 현재 위치 및 이동 방향을 검출하고, 상기 전력 공급 장치를 피드백 제어하여 상기 박테리아 로봇의 이동을 조절하는 제어부를 포함하며, 상기 박테리아 로봇은, 아비딘으로 코팅된 제1 비드, 화학적으로 변형 처리되어 있는 제2 비드, 그리고 상기 제1 비드와 상기 제2 비드 사이에 결합되어 있으며 양단에 비오틴이 접착된 편모성 사상을 포함한다.
삭제
상기 전력 공급부는, x축, y축 및 z축 방향에 각각 대응하여 형성된 코일을 포함할 수 있다.
상기 제어부는, 상기 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 조절하여 상기 자기장의 세기를 조절할 수 있다.
상기 박테리아 로봇의 설정된 이동 경로에 따라 상기 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 조절하여 상기 박테리아 로봇을 이동시키고, 촬상된 상기 박테리아 로봇의 영상으로부터 상기 박테리아 로봇의 현재 위치 및 이동 방향을 검출하며, 상기 설정된 이동 경로와 상기 검출된 박테리아 로봇의 현재 위치를 비교하고, 상기 전류량 또는 주파수의 크기를 피드백 조절하여 상기 박테리아 로봇의 이동을 조절할 수 있다.
상기 영상 처리부는, 카메라에 의해 촬영된 영상 또는 MRI를 통해 촬영된 자기 공명 영상 또는 CT 촬영 영상에 대해 영상 처리할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 박테리아의 편모성 사상을 이용하여 박테리아 로봇을 제작함으로써, 돌연변이를 방지할 수 있으며, 캡슐 상태의 약물을 그대로 이용함으로써 제작 비용을 줄일 수 있다. 또한 전자장을 이용하여 마그네틱 비드가 부착된 박테리아 로봇에게 추진력을 제공함으로써, 다른 정상 세포를 손상시키지 않으면서 박테리아 로봇이 정확한 환부 위치에 이동하여 약물을 전달할 수 있도록 한다. 그리고, 박테리아 로봇의 운동성을 이용하여 동맥 경화나 협심증 같은 심혈 관계 질환의 치료에 널리 활용할 수 있다.
또한, 박테리아 로봇의 구부러진 형태의 정도에 따라 인체 내부 기관의 온도 또는 pH의 크기를 감지할 수 있어, 인체 내부의 건강 상태를 더욱 정확하게 판단할 수 있다. 그리고 본 발명을 CT 또는 MRI에 적용하면 박테리아 로봇이 환부에 정확하게 이동하여 약물을 전달하는지를 확인할 수 있다.
첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다.
이하에서는 먼저 본 발명의 실시예에 따른 생체를 모방한 약물 전달용 박테리아 로봇의 디자인 및 제작 방법에 대하여 설명한다.
도 1은 본 발명을 설명하기 위한 박테리아의 형태를 도시한 것이다.
대부분의 박테리아 구조는 유동성 진핵세포와 비교하여, 상대적으로 단순하다. 일반적으로, 박테리아는 막대형, 구형 또는 나선형과 같은 세포체의 모양에 따라 분류될 수 있다. 편모가 박테리아 추진력에 필수적인 역할을 수행하므로, 편모화의 패턴이 또한 유동성 박테리아의 확인에 있어서 중요한 특징 중 하나이다. 주모성 편모는 유기체 표면 주위에 랜덤하게 분포되어 있다. 대장균 및 살모넬라 티피무리움은 막대형이며, 주모성 편모를 지니며, 직경 1㎛ 및 길이 2㎛의 그람 음성 박테리아이다. 살모넬라 티피무리움은 약 50㎛/s의 속도로 헤엄치며, 길고(10㎛) 얇은(20nm) 약 4~5개의 나선형 편모 운동에 의해 앞으로 나아가게 된다.
박테리아는 외부 수용성 매질 속에서 밖으로 뻗치는 길고 얇은 나선형 편모를 회전시켜 헤엄치게 된다. 대장균은 150Hz 이하에서 회전하는 약 4~5개의 편모성 사상을 지니고 있다. 운동신경이 시계반대방향으로 회전하면 왼쪽으로 향하는 사상이 관속(bundle)을 형성하여 세포가 앞으로 움직이도록 한다.
한편, 운동신경들이 모두 시계방향으로 회전하면 관속들이 산산히 흩어지고 모든 사상들은 배열을 변경시킨다. 보다 작은 수가 시계방향으로 회전한다면 이러한 양상은 더욱 포착하기 곤란할 것이다. 예를 들어, 하나의 운동신경이 방향을 변경하면 이의 사상이 그 관속 밖으로 나오고 왼쪽 방향성 배열에서 오른쪽 방향성 세미-코일 배열로 감는다. 그 후, 오른쪽 방향성 오그라진 배열로 풀린다. 그 후 신경세포가 반시계 방향으로 돌아가면 정상형으로 되돌아가고 관속을 재결합시킨다. 다양한 종류의 관속들을 도 1에 도시하였으며, A로 표시한 정상형 관속이 가장 흔한 형태이다.
약물을 원하는 신체의 기관으로 전달하기 위하여, 본 발명의 실시예에서는 편모성 박테리아의 운동성을 이용한다. 특히, 박테리아성 편모는 화학적, 전기적, 열적, 기계적 또는 광학적 영향에 의한 어떤 조건에서도 여러 가지 형태의 변형이 가능하다. 게다가, 편모성 사상은 주목할만한 내구성 및 안정성을 가지고 있다. 실제로 편모는 고온(생리식염수에서 60℃) 및 극도의 pH(7±4)를 견딜 수 있다고 알려져 있다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 제작 과정을 나타낸 순서도이다. 도 3a는 본 발명의 실시예에 따른 재중합된 편모성 사상을 촬상한 도면이고, 도 3b는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇을 촬상한 도면이다.
본 발명의 실시예에서는 자기조합 덤벨성 구조 상에 이용될 수 있는 다른 분자 또는 재료들과 함께 또는 단독으로 마이크로/나노구조 내 부착을 위한 편모성 사상을 기능화하기 위한 새로운 방법을 제안한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 먼저 박테리아 편모성 사상(Flagella Filament) 을 탈중합(depolymerization) 시킨 뒤 재중합(repolymerization) 하도록 한다(S210). 즉, 편모성 사상을 먼저 분리시키고 단계적으로 재조합 시킨다.
먼저 배양된 박테리아에 포함된 사상은 전단 가공 처리된다. 그리고 사상은 원심 회전에 의해 분리되며 65℃로 가열되어 탈중합되며, 종자(seed, 분리된 사상을 초음파 처리하여 얻어진 짧은 사상)를 첨가함으로써 재중합되고, 그 후에 냉각된다. 이러한 사상들은 종자의 한쪽 끝에서부터 일방향으로 자란다. 따라서, 완충액 용액의 상등액 분획에서 플라젤린의 종류를 변경시킴으로써 간단한 블록 공중합체(co-polymer)를 구성할 수 있다. 이러한 사상은 세포로부터 분리되면 일반적으로 10㎛보다 짧고 길이의 분포가 넓다. 그러나, 이들은 생체외에서 재중합되어 대부분의 경우 도 3a와 같이 10-25㎛의 범위에 있으며, 예외적으로 75㎛일 수 있다. 일단 만들어지면 이들은 중합 완충액에서 장시간 동안 저장될 수 있다.
박테리아 편모성 사상의 탈중합 및 재중합 과정이 수행되면, 편모에 비드(bead)를 부착함으로써 편모성 사상에 화학적으로 기능성을 부여한다. 여기서, 비드와 편모의 연결은 아비딘-비오틴을 이용하여 수행한다.
먼저, 편모(flagella)는 사상(filament)의 각 끝에 비오틴(biotion) 기능성을 갖도록 한다(S220). 이를 위해, 먼저 편모를 채취하고, 채취된 편모의 분획(fraction)에 비오틴을 접착한다. 그리고 나서, 비오틴화된 편모 중 종자(seeds)로 사용할 작은 분획을 제외한 비오틴화된 편모를 탈중합하는 반면, 모든 정상 편모는 플라젤린의 단량체로 탈중합시킨다. 비오틴화된 편모 종자는 정상 플라젤린의 중합을 개시하는 데 사용된다. 일정 시간 경과 후, 비오틴화된 플라젤린 단량체를 용액에 가하여 플라젤린 블록 공중합체(co-polymer)를 제조한다. 이러한 플라젤린 블록 공중합체는 사상의 말단 끝에서 비오틴화된 플라젤린의 작은 분획을 제외한 정상 플라젤린이 대부분이다. 비오틴화된 플라젤린은 아비딘(avidin)으로 코팅된 비드에 결합된다(S230).
또, 화학적 반응성 핸들을 지닌 사상을 제작하기 위하여, 2개 유형의 박테리아 즉, 야생형 플라젤린(F)의 사상을 지닌 박테리아 및 유전자 변형 플라젤린, 예를들어 설프히드릴기를 나타내는 유전자 변형 플라젤린(S)의 사상을 지닌 다른 박테리아를 자라게 한다. F-필라멘트 상에 S-핸들은 말레이미도비오틴(maleimido-biotin)을 포함한 몇 가지 표준 시약에 의해 화학적으로 변형될 수 있다.
그 후, 이들 사상들을 이용하여 간단히 S 단량체의 중합을 개시하기 위하여 또 다른 S-핸들을 사상의 반대편 끝에 가한다. 마지막으로, 숙시니미딜-말레이미도 가교 시약을 이용하여 아미노 비드를 변형시키고, 설프히드릴기를 나타내는 사상에 연결한다. 이와 같이 화학적으로 변형 처리된 비드는 반대쪽 단에 결합되며(S240), 본 발명의 실시예에 따르면 반대쪽에 결합된 비드는 마그네틱 성분으로 변형 처리된다.
이와 같은 과정을 통하여 도 4와 같은 박테리아 로봇을 생성할 수 있다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 구조를 나타낸 것이다. 도 4의 (a)에 도시한 것처럼 폴리스티렌 비드(polystyrene bead)와 마그네틱 비드(magnetic bead)는 편모(flagella)를 통하여 연결되어 있다. 여기서, 폴리스티렌 비드는 직경이 마그네틱 비드에 비하여 크며, 내부에 전달용 약물(drug)이 포함 되어 있다. 여기서 본 발명의 실시예에서는 폴리스티렌 비드를 예로 들었으나, 폴리스티렌 비드 뿐만 아니라 약물을 포함할 수 있는 형태의 비드로 대체가 가능하며, 캡슐 형태로도 대체 가능하다. 또한 폴리스티렌 비드에는 바이오 마커를 부착하여, 바이오 마커에 특이성을 갖는 특정 세포에 대해서만 약물을 전달하도록 설정할 수 있다. 예를 들어, 전립선 암 세포에게 약물을 전달을 하는 경우, 전립선 암 세포에 대해 특이성을 갖는 바이오 마커를 폴리스티렌 비드에 부착함으로써 전립선 암 세포로 정확하게 약물을 전달할 수 있도록 한다.
반면, 마그네틱 비드는 폴리스티렌 비드에 비하여 직경이 작으며, 화학적으로 변형 처리되어 자기장에 의하여 사용자가 원하는 방향으로 이동할 수 있도록 한다.
도 4의 (b)와 같이 하나의 폴리스티렌 비드에는 여러 개의 편모성 사상이 결합될 수 있으며, 여기서 폴리스티렌 비드는 아비딘으로 코팅되고, 폴리스티렌 비드와 편모성 사상은 비오틴에 의해 결합된다. 편모성 사상 합성의 블록 공중합체 양상의 예를 도 3b에 도시하였다. 도 3b에 나타낸 바와 같이, 폴리스티렌 비드는 형광색으로 표식화 하였다.
이와 같이 약물 전달용 박테리아 로봇을 제작한 다음, 약물 전달의 효율성을 증가시키기 위하여 박테리아 로봇을 대량으로 제작할 필요가 있는 바, 이하에서는 도 5를 통하여 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇을 대량으로 생산하는 방법에 대하여 설명한다. 도 5는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇을 대량으로 생산하는 과정을 설명하기 위한 도면이고, 도 6a 및 도 6b는 도 5의 과정을 통해 생성된 박테리아 로봇을 나타낸 도면이다.
박테리아 로봇에 사용되는 비드는 약 350nm 내지 3㎛ 사이의 직경을 지닌다. 모든 비드는 스트렙트아비딘(streptavidin)으로 코팅되었다. 스트렙트아비딘은 아비딘과 유사한 단백질로서 높은 비오틴 친화성과 낮은 비선택적 결합성을 지닌다. 편모는 앞서 기술된 방법으로 회수되었다고 가정한다. 도 5의 (a) 내지 (d)에 따르면 정렬된 친수성 부착 부위에 멀티-편모 박테리아 로봇을 결합시키는 과정을 나타낸다.
먼저 도 5의 (a)와 같이 실리콘 기질을 소수성으로 코팅하여, 소수성 코팅 실리콘 기질(OTS)를 생성하고, 비드의 부착 부위를 리소그래피적으로 에칭한다. 260nm 직경의 작은 홀과 550nm 직경의 큰 홀이 형성되고, 큰 비드가 가해질 때는 이들은 작은 비드를 위한 친수성 공경(opening)에 부착될 수 없다. OTS층의 꼭대기와 접촉하는 지점에서의 효과적인 직경(Deff), 즉 원형 단면적 직경은 다음의 수학식 1과 같이 나타낼 수 있다.
여기서, R은 비드의 반경이고, t는 OTS층의 두께이다.
박테리아 로봇의 대량 제작을 위한 다음 단계는 비드와 편모 사상의 배열이다. 웨이퍼는 10mM 포타슘 포스페이트 완충액(pH 7.0)에 두어 OTS층의 조건이 안정화되도록 하고, 직경이 큰 비드(3 ㎛ 직경)를 인산 완충 용액에 첨가한다. 온도는 0℃보다 조금 높게 낮추어 분자 에너지가 낮아져서 비드와 실리콘 기질 간의 친수성 결합을 가능하도록 한다. 그리고 도 5의 (b)와 같이 직경이 큰 비드를 정착시킨 후, 직경이 더 작은 비드(350nm 직경)를 첨가하고 또 OTS층에서 작은 친수성 공경에 정착시켰다.
이와 같은 방식으로 도 5의 (b)와 같이 두 종류의 비드가 실리콘 기질에 정착되면 편모 사상(10㎛ 이하)을 인산 완충액에 가한다. 도 5의 (c)와 같이 편모의 비오틴화된 말단은 아비딘으로 코팅된 비드와 결합시켜 도 6a와 같이 박테리아 로봇을 제조한다. 또한 도 6b과 같이 2개의 박테리아 로봇이 서로 결합할 수도 있다.
직경이 큰 비드가 다른 큰 비드에, 또는 직경이 작은 비드가 다른 작은 비드에 결합하는 것을 피하기 위하여, 에칭 패턴을 결정하여 각 박테리아 로봇 조립체 간을 15㎛가 되도록 한다.
마지막으로, 온도를 올리고 웨이퍼를 포함한 유리제품을 가볍게 흔들어서 도 5의 (d)와 같이 박테리아 로봇을 기질로부터 분리한다. 나노-브리징 자기 조립 구조체와 작은 비드를 결합하기 위하여 작은 비드 대신 다양한 미세 제작된 비드를 이용할 수 있다. 박테리아 로봇은 특이적 박테리아 로봇을 제작하는 비드에 따라 전기장 또는 자기장에 의해 작동된다.
이하에서는 앞에서 설명한 방법으로 제작한 박테리아 로봇을 원하는 신체 기관에 이동시켜 약물을 전달하는 방법에 대하여 설명한다. 도 7은 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 이동 시스템의 구성을 나타낸 도면이다. 도 7에 따르 면 박테리아 로봇의 이동 시스템은 전력 공급부(100), 영상 처리부(200) 및 제어부(300)를 포함한다.
박테리아 로봇(10)를 인체 내부에 주입한 상태에서, 전력 공급부(100)는 자기장의 크기를 변화시키면서 박테리아 로봇(10)가 원하는 방향으로 이동시키도록 한다. 도 7에 따르면 박테리아 로봇(10)는 'T' 또는 'Y' 형태의 인체 내부 기관에 위치하고 있는 것으로 도시하였다. 박테리아 로봇(10)는 혈관 주사를 통해서도 인체 내부 기관에 주입될 수 있고, 사람이 직접 먹음으로써 인체 내부 기관에 주입될 수도 있다.
전력 공급부(100)는 인체에 인접하고 있으며, 한 쌍의 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 변화시킴으로써, x, y 및 z 축으로 각각 자기장을 생성하여 박테리아 로봇(10)에 생성된 자기장을 전달한다. 영상 처리부(200)는 인체 내부 기관에서 이동 중인 박테리아 로봇(10)의 이동 영상을 촬영하고, 촬영된 영상을 인식하기 쉽게 영상 처리한다. 영상 처리부(200)는 매초당 2000 프레임을 기록할 수 있는 고속 카메라 또는 적외선 카메라에 의해 촬영된 영상 또는 MRI를 통해 촬영된 자기 공명 영상 또는 CT 촬영 영상 등을 수신하고, 수신된 영상을 영상 처리한다. 특히 박테리아 로봇의 편모성 사상을 형광성으로 표식화하여, 촬영되는 박테리아 로봇(10)의 움직임은 마이크로 현미경을 통하여 감지할 수 있다.
제어부(300)는 실시간으로 영상 처리부(200)에 의해 촬영된 영상을 신호 처리하여 표시한다. 이미 알려진 박테리아 로봇(10)의 크기나 광학적 성질에 기초하여 박테리아의 특성에 부합하도록 제어부(300)는 최적화된다. 제어부(300)에는 박 테리아 로봇(10)의 최종 목표(target) 지점에 대한 정보가 저장된다. 사용자는 촬영되는 박테리아 로봇(10)의 이동 경로를 관찰할 수 있으며, 전력 공급부(100)를 통해 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 변화시켜가면서 박테리아 로봇(10)를 목표 지점까지 이동시킬 수 있다. 설명의 편의상 전력 공급부(100), 영상 처리부(200) 및 제어부(300)는 분리된 것으로 도시하였으나, 전력 공급부(100), 영상 처리부(200) 및 제어부(300)는 일체화되어 형성될 수 있으며, 특히 MRI 장치 내에 일체화되어 구현될 수 있다. 따라서 본 발명의 실시예에 따르면 MRI 장치를 통하여 진단을 받으면서, 박테리아 로봇(10)를 원하는 위치로 이동시켜 약물을 전달하도록 설정할 수 있다.
이하에서는 전력 공급부(100)를 통해 자기장을 변화시킴으로써 박테리아 로봇(10)에게 추진력을 제공하는 원리에 대하여 설명한다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 전력 공급 장치에 포함되는 코일을 도식화한 것이며, 도 9는 도 8에 따른 코일의 주변에 생성되는 자기장을 나타낸 도면이다.
도 8에 따르면, 전력 공급부(100)의 내부에는 쌍으로 된 코일들이 포함되어 있으며, x축, y축 및 z축에 대하여 각각 평행하게 한 쌍의 코일들이 페어링(pairing)되어 있다. 즉, 도 8에서 녹색으로 된 한 쌍의 코일, 보라색으로 된 한 쌍의 코일, 파란색으로 된 한 쌍의 코일은 각각 x축, y축 및 z축 방향에 대하여 자기장을 발생시켜 박테리아 로봇(10)의 움직임을 조절한다.
세 가지 축에 의해 형성되는 전자기장을 이용함으로써, 박테리아 로봇 이동 시스템은 박테리아 로봇(10)에게 추진력을 줄 수 있다. 미세한 박테리아 로봇은 충분한 발동원(actuator)과 에너지 저장 능력을 구비할 수 없으므로, 박테리아 로봇은 자기장에 의하여 추진되고, 마그네틱이나 쌍극성을 갖는 입자를 조절함으로써 박테리아 로봇에게 이동성을 부여할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면 하나의 강자성 마그네틱 비드(bead)를 가지는 박테리아 로봇은 자기장을 이용하여 회전을 하게 된다. 박테리아 로봇의 마그네틱 비드가 로우터(rotor)로서 기능하는 반면, 자기장은 전지 모터에서 스타터(stator, 고정자)로서 작용하여 편모성 사상의 이동 방향을 바꾸고 적은 레이놀드 수로 유체 내에서 박테리아 로봇을 추진시키도록 한다. 즉, 박테리아 로봇은 실제 박테리아의 이동 메커니즘을 모방함으로써 이동할 수 있다.
편모를 추진시키는 모터의 방향을 반시계 방향에서 시계 방향으로 바꿈으로써 박테리아는 이동 방향을 바꿀 수 있다. 이와 같은 변화는 박테리아 로봇의 전진을 방해하고, 활발한 회전을 시작하도록 한다. 자기장의 크기를 역전시킴으로써 박테리아 로봇에 대해서도 동일한 현상이 발생될 수 있다. 이로 인하여 비드는 편모의 다형성의 변화를 일으키면서 시계 방향으로 이동한다.
한편, 전력 공급부(100)에 포함되는 코일은 도 8과 같이 3개의 축을 포함하며, 3개의 축에 대하여 균일 자기장의 세기를 가지는 헬름홀츠 코일(Helmholz coil)로 이루어진다. 헬름홀츠 코일을 통해 발생하는 정현파장(sinusoidal field)이 겹쳐짐에 따라, 박테리아 로봇의 마그네틱 비드가 회전하게 된다. 회전하는 마그네틱 비드에 부착된 편모의 스크류 운동은 박테리아 로봇의 움직임을 추진시킨 다. 외부의 회전하는 전자장은 헬름홀츠 콘피규레이션(Helmholtz configuration)에서 한 쌍의 전자기적 코일에 의해 형성된다. 자기장은 마그네틱 비드에 결합되는 편모의 회전을 유도하여, 편모가 회전할 때 추진력을 생성시킨다.
쌍으로 된 코일은 각각의 반경이 균일한 전자장을 가지려면 동일한 거리만큼 떨어져 있어야 한다. 한 쌍의 코일에서 발생하는 자기장의 세기 B는 다음의 수학식 2와 같이 나타낼 수 있다.
μ는 자유 공간의 투과율, I는 전류, R은 코일의 반경을 나타낸다.
3차원적인 자기장은 서로 직교하는 3개의 축에 의해 형성된다. 특히 2개의 축(예를 들면 x축과 y축)은 박테리아 로봇이 z 방향으로 진행하도록 하는데 필요하다. 각각의 코일에 공급되는 전류량의 크기를 변화시킴으로써 3가지 데카르트 좌표(Cartesian coordinates)을 엄격하게 따르지 않는 운동 벡터가 생성될 수 있다.
한편, 한 쌍의 코일로부터 발생하는 자기장의 세기를 시뮬레이션을 하면, 도 9와 같이 자기장은 균일하게 나타난다. 균일한 자기장은 박테리아 로봇이 균형이 잡힌 상태에서 편모를 회전시키는데 필요한 인자이다.
이와 같이, 편모는 박테리아 로봇의 유동적인 발동원로 작용하며, 폴리스티렌 비드에 대하여 연결 장치(coupler)로 작용하여, 약물이 채워진 소포체(vesicle) 또는 캡슐화된 중합체를 포함하는 박테리아 로봇을 이동시키도록 한다.
실제의 박테리아에서 발견되는 박테리아 로봇의 유도된 움직임은 편모성 사상의 형태의 다양한 변환을 통해 이루어진다. 마그네틱 코일은 아날로그적으로 프래그램된 전력 공급부(100)에 의하여 조절되고, 전력 공급부(100)는 제어부(300)에 의해 조절된다. 제어부(300)는 특정한 회전 자기장을 생성하기에 필요한 전압 공급과 주파수를 실시간으로 조절한다.
이하에서는 제어부(300)를 이용하여 박테리아 로봇(10)를 원하는 신체 기관으로 이동시키는 방법에 대하여 더욱 상세하게 설명한다. 도 10은 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법에 대한 순서도이다.
먼저 박테리아 로봇(10)를 인체 내부 기관에 삽입하고, 이동 경로를 미리 설정한다(S1010). 예를 들면 박테리아 로봇(10)를 0˚ 각도의 방향으로 100㎛ 만큼 이동시킨 다음, 50˚ 만큼 각도를 튼 후, 가지 형태의 기관 방향으로 50㎛ 만큼 이동시킨 후 정지하도록 경로를 설정할 수 있다.
그리고, 자기장의 실험적인 특성 결과를 이용하여, 전력 공급부(100)를 통하여 출력되는 전류와 주파수를 박테리아 로봇(10)의 이동 경로에 대응하여 적용한다(S1020).
다음으로, 이동하는 박테리아 로봇(10)의 영상은 영상 처리부(200)에 의하여 실시간으로 촬영되어 제어부(300)에 저장된다(S1030). 촬영된 박테리아 로봇(10)의 영상을 통하여 박테리아 로봇(10)의 위치와 이동 방향을 검출한다(S1040).
다음으로, 검출된 박테리아 로봇(10)의 위치 및 이동 방향을 기 설정된 박테리아 로봇(10)의 예상 이동 경로와 비교하고(S1050), 전류량의 크기를 적절하게 피 드백 조절함으로써 박테리아 로봇(10)가 원하는 위치에 도달할 수 있도록 한다(S1060). 박테리아 로봇(10)는 환부 위치에 도달하여 약물을 방출하고 스스로 분해된다. 여기서, 마그네틱 비드는 약물 방출이 수행되면 추출되며, 이에 따라 인체에 유해한 영향을 전혀 주지 않게 된다.
이와 같이, 본 발명의 실시예에 따르면, 미리 설정된 이동 경로를 이탈하는 박테리아 로봇(10)에 공급되는 전류량의 크기를 조절함으로써, 사용자가 원하는 신체 기관에 정확하게 약물을 전달할 수 있도록 한다. 즉, 본 발명의 실시예에 따르면 박테리아 로봇의 편모성 사상의 다형 변환을 이용하여 다양한 유체역학적인 환경에서 적은 레이놀드 수를 통하여 피드백이 조절되는 약물 전달을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따르면 박테리아 로봇의 운동성(motility)을 이용하여 약물 전달 뿐만 아니라 혈류 막힘을 치료하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 동맥 경화나 협심증 환자의 혈관에 박테리아 로봇을 삽입함으로써, 박테리아 로봇의 왕복 운동 또는 회전 운동을 통하여 혈관을 팽창시켜 혈액이 원활하게 순환할 수 있도록 할 수 있다.
이미 알려진 편모의 이형성에 기초하여 박테리아 로봇을 이동시키는 편모성사상은 센서와 발동원(actuator)로서 각각 이용된다. 단기간 동안 여러 박테리아 로봇의 움직임을 관찰함으로써 유체나 조직의 온도와 pH와 같은 환경적인 파라미터가 통계적으로 결정될 수 있으며, 그 정보에 기초하여 능동적인 피드백 회로(loop)가 생성될 수 있다.
한편, 박테리아 로봇의 운동성은 인체 내부 기관의 온도와 pH에 의하여 크게 영향을 받을 수 있다. 특히, 박테리아 로봇의 이동 속도나 추진력은 온도에 영향을 받으며, 박테리아 로봇의 구부러짐 또는 곧게 펴지는 형태는 pH에 의해 영향을 받는다.
도 11은 pH에 따른 박테리아 로봇의 구부러짐 특성을 나타낸 도면이다. 도 11에 따르면 pH의 변화(가로 축에 나타냄)에 따라서 박테리아 로봇이 구부러지는 각도 또는 형태가 달라진다는 것을 알 수 있다.
따라서, 박테리아 로봇의 구부러지는 각도나 형태에 따라 인체 내부 기관의 pH 또는 온도를 감지할 수 있다. 즉, 박테리아 로봇은 추진체뿐만 아니라 인체 내부 기관의 상태를 감지할 수 있는 감각 센서로서 작용한다. 또한, 박테리아 로봇의 온도에 따른 특성을 이용하여, 박테리아 로봇이 일정 온도 이상에서 약물을 방출하도록 설정할 수 있다.
이와 같이 본 발명에 따르면, 박테리아의 편모성 사상을 이용하여 박테리아 로봇을 제작함으로써, 돌연변이를 방지할 수 있으며, 캡슐 상태의 약물을 그대로 이용함으로써 제작 비용을 줄일 수 있다. 또한 전자장을 이용하여 마그네틱 비드가 부착된 박테리아 로봇에게 추진력을 제공함으로써, 다른 정상 세포를 손상시키지 않으면서 박테리아 로봇이 정확한 환부 위치에 이동하여 약물을 전달할 수 있도록 한다. 그리고, 박테리아 로봇의 운동성을 이용하여 동맥 경화나 협심증 같은 심혈 관계 질환에 널리 활용할 수 있다.
또한, 박테리아 로봇의 구부러진 형태의 정도에 따라 인체 내부 기관의 온도 또는 pH의 크기를 감지할 수 있어, 인체 내부의 건강 상태를 더욱 정확하게 판단할 수 있다. 그리고 본 발명을 CT 또는 MRI에 적용하면 박테리아 로봇이 환부에 정확하게 이동하여 약물을 전달하는지를 확인할 수 있다.
이상에서 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고 다음의 청구범위에서 정의하고 있는 본 발명의 기본 개념을 이용한 당업자의 여러 변형 및 개량 형태 또한 본 발명의 권리범위에 속하는 것이다.
도 1은 본 발명을 설명하기 위한 박테리아의 형태를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 제작 과정을 나타낸 순서도이다.
도 3a는 본 발명의 실시예에 따른 재중합된 편모성 사상을 촬상한 도면이고, 도 3b는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇을 촬상한 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 구조를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇을 대량으로 생산하는 과정을 설명하기 위한 도면이다.
도 6a 및 도 6b는 도 5의 과정을 통해 생성된 박테리아 로봇을 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 이동 시스템의 구성을 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 전력 공급 장치에 포함되는 코일을 도식화한 것이다.
도 9는 도 8에 따른 코일의 주변에 생성되는 자기장을 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 실시예에 따른 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법에 대한 순서도이다.
도 11은 pH에 따른 박테리아 로봇의 구부러짐 특성을 나타낸 도면이다.
<도면의 주요부분에 대한 부호의 간단한 설명>
10: 박테리아 로봇 100: 전력 공급부
200: 영상 처리부 300: 제어부
Claims (27)
- 박테리아 편모성 사상(flagella filament)을 탈중합 시킨 뒤 재중합 시키는 단계,재중합된 편모성 사상의 양단에 비오틴을 접착하는 단계, 그리고아비딘으로 코팅된 제1 비드를 상기 편모성 사상의 일단에 부착하고, 화학적으로 변형처리 되어 있는 제2 비드를 상기 편모성 사상의 타단에 부착하는 단계를 포함하는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제1항에 있어서,상기 제1 비드는 상기 제2 비드보다 직경이 더 크며, 전달하고자 하는 약물을 포함하고 있는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제2항에 있어서,상기 제1 비드는 바이오 마커가 부착되어 있는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제3항에 있어서,상기 제2 비드는 마그네틱 비드인 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제4항에 있어서,상기 편모성 사상을 탈중합 시킨 뒤 재중합 시키는 단계는,상기 편모성 사상을 전단 가공 처리하는 단계,전단 가공 처리된 상기 편모성 사상을 원심 회전 분리하고 가열하여 탈중합 시키는 단계, 그리고상기 분리된 편모성 사상을 초음파 처리하여 획득한 종자(seed)를 첨가하고 냉각시켜 재중합시키는 단계를 포함하는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제4항에 있어서,상기 제1 비드 및 제2 비드를 상기 편모성 사상에 부착하는 단계는,소수성으로 코팅된 실리콘 기질(OTS)을 생성하고, 복수의 상기 제1 비드와 복수의 상기 제2 비드의 부착 부위를 에칭하는 단계,아비딘으로 코팅된 복수의 상기 제1 비드와 복수의 상기 제2 비드를 상기 부착 부위에 각각 부착시키는 단계,상기 제1 비드와 상기 제2 비드 사이에 비오틴화된 상기 재중합된 편모성 사상을 결합시켜 복수의 상기 박테리아 로봇을 생성하는 단계, 그리고상기 박테리아 로봇을 상기 실리콘 기질로부터 분리하는 단계를 포함하는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제6항에 있어서,상기 부착 부위의 직경은 다음의 수학식과 같이 나타내는 박테리아 로봇의 제작 방법:Deff = 2[R-(R-t)2]0.5여기서, Deff는 상기 부착 부위의 직경이고, R은 비드의 반경이고, t는 상기 실리콘 기질(OTS)층의 두께이다.
- 제6항에 있어서,상기 실리콘 기질(OTS)과 상기 제1 비드 또는 제2 비드는 친수성 결합을 하는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제6항에 있어서,상기 부착 부위를 에칭하는 단계는,상기 제1 비드의 부착 부위들 간의 거리가 일정한 간격을 유지하고, 상기 제 1 비드의 부착 부위와 상기 제2 비드의 부착 부위 간의 거리가 일정한 간격을 유지하도록 에칭하는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 제1항에 있어서,상기 박테리아 로봇은 온도 또는 pH에 따라 형태가 변하는 박테리아 로봇의 제작 방법.
- 아비딘으로 코팅된 제1 비드, 화학적으로 변형 처리되어 있는 제2 비드, 상기 제1 비드와 상기 제2 비드 사이에 결합되어 있으며 양단에 비오틴이 접착된 편모성 사상을 포함하는 박테리아 로봇을 인체 내부 기관에 주입하는 단계, 그리고상기 제2 비드에 전달되는 자기장의 세기를 조절하여 상기 박테리아 로봇을 목표 지점까지 이동시키는 단계를 포함하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법.
- 제11항에 있어서,상기 제1 비드는 상기 제2 비드보다 직경이 더 크며, 전달하고자 하는 약물을 포함하고 있는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법.
- 제12항에 있어서,상기 제1 비드는 바이오 마커가 부착되어 있는 박테리아 로봇의 이동을 제어 하는 방법.
- 제13항에 있어서,상기 제2 비드는 마그네틱 비드인 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법.
- 제11항에 있어서,상기 자기장의 세기는,x축, y축 및 z축 방향에 각각 대응하여 형성된 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기에 따라 조절되는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법.
- 제15항에 있어서,상기 코일은 x축, y축 및 z축 방향에 대하여 각각 균일한 자기장의 세기를 가지는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법.
- 제16항에 있어서,상기 박테리아 로봇을 목표 지점까지 이동시키는 단계는,상기 박테리아 로봇의 이동 경로를 설정하는 단계,상기 이동 경로에 따라 상기 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 조절하여 상기 박테리아 로봇을 추진시키는 단계,이동 중인 상기 박테리아 로봇을 촬상하고, 상기 박테리아 로봇의 현재 위치 및 이동 방향을 검출하는 단계, 그리고상기 설정된 이동 경로와 상기 검출된 박테리아 로봇의 현재 위치를 비교하고, 상기 전류량 또는 주파수의 크기를 피드백 조절하여 상기 박테리아 로봇의 이동을 조절하는 단계를 포함하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 방법.
- 인체 내부 기관에 삽입되어 있는 박테리아 로봇에 자기장을 전달하는 전력 공급부,이동중인 상기 박테리아 로봇을 촬상하여 영상 처리하는 영상 처리부, 그리고상기 박테리아 로봇의 촬상된 영상으로부터 상기 박테리아 로봇의 현재 위치 및 이동 방향을 검출하고, 상기 전력 공급 장치를 피드백 제어하여 상기 박테리아 로봇의 이동을 조절하는 제어부를 포함하며,상기 박테리아 로봇은,아비딘으로 코팅된 제1 비드,화학적으로 변형 처리되어 있는 제2 비드, 그리고상기 제1 비드와 상기 제2 비드 사이에 결합되어 있으며 양단에 비오틴이 접착된 편모성 사상을 포함하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 삭제
- 제18항에 있어서,상기 제1 비드는 상기 제2 비드보다 직경이 더 크며, 전달하고자 하는 약물을 포함하고 있는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제20항에 있어서,상기 제1 비드는 바이오 마커가 부착되어 있는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제21항에 있어서,상기 제2 비드는 마그네틱 비드인 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제18항에 있어서,상기 전력 공급부는,x축, y축 및 z축 방향에 각각 대응하여 형성된 코일을 포함하고 있는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제23항에 있어서,상기 코일은 x축, y축 및 z축 방향에 대하여 각각 균일한 자기장의 세기를 가지는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제24항에 있어서,상기 제어부는,상기 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 조절하여 상기 자기장의 세기를 조절하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제25항에 있어서,상기 박테리아 로봇의 설정된 이동 경로에 따라 상기 코일에 공급되는 전류량 또는 주파수의 크기를 조절하여 상기 박테리아 로봇을 이동시키고, 촬상된 상기 박테리아 로봇의 영상으로부터 상기 박테리아 로봇의 현재 위치 및 이동 방향을 검출하며, 상기 설정된 이동 경로와 상기 검출된 박테리아 로봇의 현재 위치를 비교하고, 상기 전류량 또는 주파수의 크기를 피드백 조절하여 상기 박테리아 로봇의 이동을 조절하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
- 제18항에 있어서,상기 영상 처리부는,카메라에 의해 촬영된 영상 또는 MRI를 통해 촬영된 자기 공명 영상 또는 CT 촬영 영상에 대해 영상 처리하는 박테리아 로봇의 이동을 제어하는 시스템.
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