KR101069009B1 - Ｃｅｔｐ 억제제로서의 벤즈아마이드 및 헤테로아렌 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 약제로서의 용도 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008056627345-pct00036
벤즈아마이드, 헤테로아렌, CETP, 관상동맥성 심질환.

Description

ＣＥＴＰ 억제제로서의 벤즈아마이드 및 헤테로아렌 유도체{BENZAMIDE AND HETEROARENE DERIVATIVES AS CETP INHIBITORS}
본 발명은 신규 벤즈아마이드 및 헤테로아렌 유도체, 이들의 제조 방법, 이들의 약제로서의 용도 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 제 1 양태에서 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008056627345-pct00001
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 헤테로사이클릴, 치환되지 않 은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, -OR6, -NR7R8 또는 -C(O)-OR9로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며;
R6은 C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 또는 페닐이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R3은 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 할로겐-C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며;
R4는 기 (a)
Figure 112008056627345-pct00002
이고;
A는 CR17 또는 N이고;
R17은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
B는 CR18 또는 N이고;
R18은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
D는 CR19 또는 N이고;
R19는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고;
E는 CR20 또는 N이고;
R20은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나; 또는 A가 CR17인 경우, R11과 R17은 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고;
R은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이며;
n은 1, 2 또는 3이다.
C1-C6알킬의 예는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성질체 펜틸 및 이성질체 헥실을 포함한다.
할로겐의 예는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
할로-C1-C6알킬의 예는 알킬기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 예컨대 플루오로 또는 클로로로 대체된 상기 정의된 알킬기, 예를 들어 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 1,2,2,2-테트라플루오로-1-트라이플루오로메틸-에틸, 펜타플루오로에틸 및 클로로다이플루오로메틸을 포함한다.
C3-C8사이클로알킬의 예는 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소환상 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
알켄일(단독으로 또는 조합된)의 예는 올레핀 결합 및 6개 이하, 예컨대 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일을 포함한다.
아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
헤테로환상 기는 포화 또는 불포화일 수 있으며, 하나 이상의 추가적인 헤테로환 원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있다.
페닐 및 헤테로아릴은 포화 또는 불포화 잔기와 고리를 형성하여 이환상 기를 형성할 수 있다.
불포화 헤테로환상 기의 예는 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 티오펜일, 퓨란일, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일, 4,5,6,7- 테트라하이드로-벤조티아졸릴, 예를 들어 아미노피리딘일, 아미노피리다진일, 아미노피리미딘일, 아미노티오펜일, 아미노피라졸릴, 아미노티아졸릴, 아미노아이소티아졸릴, 아미노아이속사졸릴, 예컨대 2-아미노피리딘-3-일, 3-아미노피리딘-2-일, 4-아미노피리딘-3-일, 3-아미노피리딘-4-일, 3-아미노피리다진-2-일, 4-아미노피리다진-3-일, 5-아미노피리다진-4-일, 3-아미노피리다진-4-일, 4-아미노피리미딘-5-일, 5-아미노피리미딘-4-일, 5-아미노티아졸-4-일, 5-아미노아이소티아졸-4-일 및 3-아미노아이속사졸-4-일, 2-아미노티오펜-3-일, 3-아미노티오펜-2-일, 3-아미노티오펜-4-일, 5-아미노피라졸-4-일 같은 헤테로아릴기를 포함하고, 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알킬, 할로겐알킬, 사이클로알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기(이들은 다시 치환되지 않거나 상기 언급된 치환기중 하나 이상에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직한 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효율 및 특성을 보유하는 염을 일컫는다. 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산 같은 무기 산, 및 메테인설폰산, 에테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기 산을 사용하여 염을 생성시킨다. 또한, 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 부가함으로써 이들 염을 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 환상 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아이소프로필아민, 트라이메 틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 화학식 I의 화합물은 또한 양쪽성 이온의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염이다.
화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예컨대 수화될 수도 있다. 용매화는 제조 공정 과정에서 이루어질 수 있거나, 또는 예를 들어 처음에는 무수성인 화학식 I의 화합물의 흡습성의 결과로서 이루어질 수 있다(수화). 용어 약학적으로 허용가능한 염은 또한 생리학적으로 허용가능한 용매화물도 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 특성 또는 이들의 원자의 결합 순서 또는 이들의 원자의 공간에서의 배열 면에서 상이한 화합물이다. 이들의 원자의 공간에서의 배열 면에서 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 불린다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체이성질체"로 불리고, 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 동일하지 않은 치환기에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"이라고 불린다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 및 -OR6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이고, R6이 C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 또는 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R2가 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 페닐이고, 상기 치환기가 3 또는 4 위치에 있거나 또는 상기 치환기가 3 및 4 위치에 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 피리딘일, 티아졸릴, 티오펜일, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 치환되지 않거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 할로겐-C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가, -A-B-D-E-가 -CR17-CR18-CR19-CR20-이고, R17, R18 및 R20이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일 이고, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나 또는 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가, -A-B-D-E-가 -CR17-CR18-CR19-CR20-이고, R17, R18 및 R20이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, R10이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이고, R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가, -A-B-D-E-가 -CR17-CR18-CR19-CR20-이고, R18, R19 및 R20이 독립적으로 수소 또는 할로겐이고, R10이 수소이며, R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가, A, B, D 및 E중 하나 이상이 N인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가, A가 N이고, B가 CR18 또는 N이고, R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19 또는 N이며, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, E가 CR20 또는 N이고, R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가, A가 N이고, B가 CR18이고, R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19이고, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, E가 CR20이고, R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이며, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가, A가 N이고, B가 CR18이고, R18이 수소이고, D가 CR19이며, R19가 수소 또는 할로겐이고, E가 CR20이며, R20이 수소 또는 할로겐이며, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가, B가 N이고, A가 CR17이고, R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19 또는 N이며, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, E가 CR20 또는 N이고, R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클 로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가, B가 N이고, A가 CR17이고, R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19이고, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, E가 CR20이고, R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이며, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R4가, B가 N이고, A가 CR17이고, R17이 수소이고, D가 CR19이며, R19가 수소 또는 할로겐이고, E가 CR20이며, R20이 수소 또는 할로겐이며, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 n인 1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고; R2가 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며; R3이 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며; R4가 기 (a)
Figure 112008056627345-pct00003
이고; A가 CR17 또는 N이고; R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고; B가 CR18 또는 N이고; R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고; D가 CR19 또는 N이고; R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고; E가 CR20 또는 N이고; R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고; R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐 이거나; 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나; 또는 A가 CR17인 경우, R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고; R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이며; n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고; R2가 수소, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, -OR6, -NR7R8 또는 -C(O)-OR9로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며; R6이 C1-C6알킬 또는 페닐이고; R7 및 R8이 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이며; R9가 수소 또는 C1-C6알킬이고; R3이 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴로서, 피리딘일, 티아졸릴, 티오펜일, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴로부 터 선택되는 헤테로아릴이며; R4가 기 (a)
Figure 112008056627345-pct00004
이고; A가 CR17 또는 N이고; R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고; B가 CR18 또는 N이고; R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고; D가 CR19 또는 N이고; R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고; E가 CR20 또는 N이고; R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고; R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나; 또는 A가 CR17인 경우, R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고; R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이며; n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고; R2가 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며; R3이 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴로서, 피리딘일, 티아졸릴, 티오펜일, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이며; R4가, -A-B-D-E-가 -CR17-CR18-CR19-CR20-이고, R17, R18 및 R20이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이며, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나, 또는 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)이고; n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고; R2가 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며; R3이 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로 겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴로서, 피리딘일, 티아졸릴, 티오펜일, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이며; R4가, A가 N이고, B가 CR18 또는 N이고, R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19 또는 N이며, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, E가 CR20 또는 N이고, R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)이며; n인 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고; R2가 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며; R3이 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴로 서, 피리딘일, 티아졸릴, 티오펜일, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이며; R4가, B가 N이고, A가 CR17 또는 N이고, R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19 또는 N이고, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이며, E가 CR20 또는 N이고, R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이며, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이며, R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인 기 (a)이며; n이 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기에 덧붙여, 본 발명은 또한 산 유도체인 하기 화학식 II의 화합물을 2급 아민 유도체인 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 모든 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법도 제공한다:
화학식 I
Figure 112008056627345-pct00005
Figure 112008056627345-pct00006
Figure 112008056627345-pct00007
상기 식에서,
R1은 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고;
R2는 수소, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C2-C6알켄일, 헤테로사이클릴, 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, -OR6, -NR7R8 또는 -C(O)-OR9로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이며;
R6은 C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 또는 페닐이고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고;
R9는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R3은 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 할로겐-C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이며;
R4는 기 (a)
Figure 112008056627345-pct00008
이고;
A는 CR17 또는 N이고;
R17은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
B는 CR18 또는 N이고;
R18은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
D는 CR19 또는 N이고;
R19는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고;
E는 CR20 또는 N이고;
R20은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나; 또는 함께 C1-C6알킬렌이거나; 또는 A가 CR17인 경우, R11과 R17은 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고;
R은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
W는 하이드록시, OLi, ONa, OK 또는 할로겐, 예컨대 Cl이다.
화학식 II의 카복실산(W=OH) 또는 카복실레이트 염(W=OLi, ONa, OK)을 이 방법에 사용하는 경우에는, 표준 펩타이드 커플링 시약을 적용시켜 커플링 반응 전에 산을 활성화시킬 수 있다. 전형적으로는, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드(DMA) 또는 다이클로로메테인(DCM) 같은 불활성 용매 중에서 화학식 III의 적절한 2급 아민 유도체와 함께 화학식 II의 산 유도체(R=OH, OLi, ONa, OK)를 EDC 또는 EDC·HCl, DCC, HBTU 또는 TBTU 같은 커플링 시약과 혼합한다. 임의적으로는, 염기(예를 들어, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린) 및/또는 1-하이드록시벤조트라이아졸(HOBT)을 첨가할 수 있다. 반응 혼합물 을 약 -30 내지 약 70℃(예를 들어, 주위 온도)에서 1 내지 24시간동안 교반한다.
다르게는, 표준 절차를 이용하여, 산 클로라이드(W=Cl)를 화학식 III의 2급 아민 유도체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 II의 산 유도체는 시판중이거나 또는 실시예 부분에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다.
표준 방법에 의해 화학식 III의 2급 아민을 합성할 수 있다. 아래 개략적으로 기재된 바와 같이 이들을 합성할 수 있다.
벤즈알데하이드 유도체인 하기 화학식 IV의 화합물을 아민인 하기 화학식 V의 화합물로 환원성 아민화시킴으로써, 하기 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다:
화학식 III
Figure 112008056627345-pct00009
O=CH-R3
Figure 112008056627345-pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 상기 정의된 의미를 갖는다.
필요한 출발 아민 및 알데하이드는 시판되고 있거나 또는 표준 방법을 이용하여, 예컨대 실시예 부분에 기재되어 있는 바와 같이 합성될 수 있다.
다르게는, 당해 분야에 공지되어 있는 방법 및 시약을 사용하여 아마이드 유도체인 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시킴으로써 화학식 III의 2급 아민을 합성할 수 있다:
Figure 112008056627345-pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
산 유도체인 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 V의 화합물과 커플링시킴으로써 아마이드 유도체인 화학식 VII의 화합물을 입수할 수 있다:
R3-COOH
상기 식에서, R3은 상기 정의된 바와 같다.
필요한 출발 산은 시판되고 있거나, 또는 예컨대 실시예 부분에 기재되어 있는 바와 같은 표준 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 표준 절차에 의해 염 형태를 제조한다.
일반적으로, 본원에 사용되는 명칭은 IUPAC 계통명을 생성시키기 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AUTONOM™) v.4.0에 기초한다.
하기 약어가 사용된다: RT: 실온; HBTU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트라이아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트; THF: 테트라하이드로퓨란; DMF: N,N-다이메틸폼아마이드.
화학식 I의 화합물은 콜레스테릴 에스터 운반 단백질(CETP) 억제제이다.
아테롬성 동맥경화증 및 그와 관련된 관상동맥성 심질환은 산업화된 세계에서 사망의 주요 원인이다. 관상동맥성 심질환의 발병 위험은 특정 혈장 지질 수준과 강력한 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 지질은 지단백에 의해 혈액에서 수송된다. 지단백의 일반적인 구조는 중성 지질(트라이글라이세라이드 및 콜레스테롤 에스터) 코어 및 극성 지질(인지질 및 에스터화되지 않은 콜레스테롤) 외피이다. 상이한 코어 지질 내용물을 갖는 혈장 지단백의 하기 3가지 상이한 부류가 있다: 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 저밀도 지단백(LDL), 또한 콜레스테릴 에스터(CE)가 풍부한 고밀도 지단백(HDL), 및 트라이글라이세라이드(TG)가 풍부한 초저밀도 지단백(VLDL). 상이한 지단백은 이들의 상이한 부유 밀도 또는 크기에 기초하여 분리될 수 있다.
높은 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 및 트라이글라이세라이드 수준은 심혈관 질환의 발병 위험과 양의(positively) 상관관계가 있는 반면, 높은 HDL-콜레스테롤(HDL-C) 수준은 심혈관 질환의 발병 위험과 음의(negatively) 상관관계를 갖는다.
혈장 지단백 대사는 간과 다른 조직 사이에서의 콜레스테롤의 유출로서 기재될 수 있다. LDL 경로는 간으로부터 VLDL이 분비되어 LDL에 의해 콜레스테롤을 조직으로 전달하는데 상응한다. LDL 이화 작용에서의 임의의 변화는 혈관 벽에 과량의 콜레스테롤이 흡수되도록 하여 거품 세포 및 아테롬성 동맥경화증을 생성시킬 수 있다. 반대 경로는 말초 조직으로부터의 유리 콜레스테롤이 HDL에 의해 이동하여 콜레스테롤을 간에 전달함으로써 궁극적으로는 담즙을 분비시키는 것이다. 인간에서, 콜레스테릴 에스터(CE)의 상당 부분은 HDL로부터 VLDL, LDL 경로로 운반된다. 이 운반은 70,000달톤의 혈장 당단백인 콜레스테릴 에스터 운반 단백질(CETP)에 의해 매개된다.
CETP 결핍을 수반하는 CETP 유전자에서의 돌연변이는 높은 HDL-콜레스테롤 수준(60mg/dL 초과) 및 감소된 심혈관 위험을 그 특징으로 한다. 이러한 발견은 토끼에서 CETP의 약리학적으로 매개되는 억제 연구(이는 효과적인 치료 접근법으로서 CETP 억제를 강력하게 옹호하여 주장함)[르 고프(Le Goff) 등, Pharmacology & Therapeutics 101:17-38 (2004); 오카모토(Okamoto) 등, Nature 406:203-207 (2000)]와 일치된다.
완전히 만족스러운 HDL-상승 요법은 존재하지 않는다. 나이아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있으나, 순응성을 감소시키는 심각한 내약성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 리덕타제 저해제는 HDL-콜레스테롤을 약간만(약 10 내지 12%) 증가시킨다. 그 결과, 의료계에서는 혈장 HDL 수준을 상당히 높일 수 있는 내약성이 우수한 약제에 대한 충족되지 못한 요구가 상당히 존재한다. CETP 활성의 최종 적인 결과는 HDL-C를 낮추고 LDL-C를 증가시키는 것이다. 지단백 프로파일에 대한 이러한 효과는 특히 그의 지질 프로파일이 관상동맥성 심질환의 증가된 위험을 구성하는 개체에서 전-동맥경화증 유발성(pro-atherogenic)인 것으로 생각된다. 따라서, CETP 활성을 억제함으로써 이 관계를 더욱 낮은 위험 및 궁극적으로는 관상동맥성 심질환 및 그에 수반되는 사망으로부터의 보호 쪽으로 반전시킬 가능성이 있다.
그러므로, CETP 억제제는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 유용하다.
또한, CETP 억제제는 다른 화합물, 즉 HMG-CoA 리덕타제 저해제, 마이크로좀 트라이글라이세라이드 운반 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 흡착제와 함께 사용될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 CETP에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상 지질혈증을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제로서의 사용이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분, 특히 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 CETP에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상 지질혈증의 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
본 발명은 추가로 CETP에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상 지질혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, 본 발명은 CETP에 의해 매개되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질환의 예는 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증이다. 이상 지질혈증을 치료 및/또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
또한, CETP 억제제는 다른 화합물, 즉 HMG-CoA 리덕타제 저해제, 마이크로좀 트라이글라이세라이드 운반 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 흡착제와 함께 유용하다.
그러므로, 본 발명은 또한 HMG-CoA 리덕타제 저해제, 마이크로좀 트라이글라이세라이드 운반 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 흡착제와 함께 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증 같은 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, HMG-CoA 리덕타제 저해제, 마이크로좀 트라이글라이세라이드 운반 단백질(MTP)/ApoB 분비 억제제, PPAR 활성화제, 담즙산 재흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 피브레이트, 나이아신, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 저해제 또는 담즙산 흡착제와 조합된 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 용도, 및 상응하는 약제를 제조하기 위한 이러한 조합의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 가치있는 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 콜레스테릴 에스터 운반 단백질(CETP)의 억제제인 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물의 활성을 결정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
완충액 분석 시스템을 이용하여 CETP 억제제의 활성을 결정하였다. 부분적으로 정제된 CETP는 방사성 라벨링된 콜레스테릴 에스터를 HDL 공여체 입자로부터 바이오틴-라벨링된 LDL 수용체 입자로 운반하였다. 스트렙트아비딘-커플링된 섬광 근접 측정법(SPA) 비드를 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 이들 비드는 바이오틴일화된 수용체 입자를 포획하였고, 운반된 방사능을 측정하였다. 분석 시스템을 구입하였고, 제조업체[애머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences)]의 권고에 따라 수행하였다. 공여체 입자 및 수용체 입자와 함께 CETP를 함유하는 양성 대조용 활성의 백분율로서 화합물의 억제 활성을 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여 화합물의 연속적인 희석을 수행하였다.
이어, CETP의 공급원이 인간 지단백-결핍된 혈청(LPDS)인 것을 제외하고는 상기 기재된 것과 동일한 분석법을 이용하여 혈장의 존재하에 화합물의 활성을 측정하였다. 화합물을 제외한 모든 분석 성분을 함유하는 양성 대조용 활성의 백분율로서 화합물의 억제 활성을 결정하였다. IC50 값을 결정하기 위하여 화합물의 연속 희석을 수행하였다.
후자의 분석 조건하에서, 본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 100μM, 예를 들어 약 1nM 내지 약 1μM, 예컨대 약 1 내지 약 200nM의 IC50 값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물의 경우에 측정된 값을 보여준다.
IC50(nM)
화합물 1 7020
화합물 53 56
화합물 38 282
하기 절차를 이용하여 햄스터에서 화학식 I의 화합물의 생체내 활성을 결정하였다:
표준 식사를 제공받는 수컷 골든 시리안 햄스터(6주령, 100 내지 130g)에게, 적절한 비히클을 사용하는 경구 위관영양법에 의해 아침에 화합물을 먹이고, 2시간 후에 아이소플루란 마취하에 안구 뒤쪽에서 채혈함으로써, 또한 7시간 후에 동물을 죽여서 혈액을 채취하였다. 저속 원심분리를 이용하여 혈장을 혈액으로부터 분리하고, 희석된 혈장이 LPDS를 대체한 것을 제외하고는 상기 기재된 방사성 CETP 활성 분석법을 이용하여 혈장 중에서 CETP 활성을 측정하였다. 처치된 동물의 혈장에 잔류하는 CETP 활성을 위약 처치된 동물의 혈장 CETP 활성과 비교함으로써 생체내 CETP 억제를 표현하였다.
화합물을 7일간 매일 투여한 후 햄스터에서 혈장 지질 수준을 조정함에 있어서의 화합물의 효능을 결정할 수 있다. 수컷 햄스터를 3 내지 4일간 순응시켜, 매일 식사 10g과 물 10g으로 제조된 페이스트로서의 식사를 먹게 한다. 이어, 이 페이스트에 화합물을 혼합하고, 적당량의 화합물을 함유하는 분량을 7일간 매일 아침에 먹인다. 다르게는, 적절한 비히클을 사용하는 경구 위관영양법에 의해 화합물을 공급할 수 있다. 화합물 처치 전에 안구 뒤쪽에서 채혈함으로써, 또한 처치 후에 동물을 죽여서 혈액을 채취한다. 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고, 선택된 기관(예컨대, 간, 지방, 뇌 등)을 채취한다. 측색 효소 분석법[로슈 다이아그노스틱 게엠베하(Roche Diagnostic GmbH), 독일 만하임]을 이용하여 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드를 측정 함으로써 혈장 지질 수준에 대한 화합물의 효과를 결정한다. 예컨대 스마트(SMART™) 시스템[파마시아(Pharmacia)]을 사용하는 슈퍼포즈(superpose)-6 칼럼 상에서의 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 HDL-C, LDL-C 및 VLDL-C를 정량한다. 비선형 최소 자승 곡선-핏팅 절차를 이용하여 각 피크에 대한 가우스 분포를 추정하여 곡선 아래의 면적을 계산함으로써, 지단백 분포를 계산한다. 또한, 혈장 샘플을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 CETP 활성을 정량한다. 간, 지방, 심장, 근육 및 뇌 같은 선택된 조직 및 혈장에서 화합물 농도를 또한 결정한다.
또한, 콜레스테롤/지방을 섭취한 햄스터에서도 혈장 지질 수준을 조정함에 있어서의 화합물의 효능을 결정할 수 있다. 동물에게 10%(w/w) 포화 지방 및 0.05%(w/w) 콜레스테롤로 풍부화시킨 식사를 섭취시킨 것을 제외하고는 상기 기재된 절차와 동일하다. 동물은 화합물 투여를 개시하기 전 2주일동안 이 고지방 식사를 섭취하고 연구 기간 전체에 걸쳐 이 식사를 계속한다. 2주간의 전처리는 혈장 콜레스테롤 및 트라이글라이세라이드 수준의 증가를 유도하여 LDL-C 및 트라이글라이세라이드 저하를 더욱 우수하게 평가할 수 있게 한다.
HDL-C를 급속하게 상승시키는 능력 면에서의 화합물의 효능을 필리핀 원숭이(cynomolgus monkey)에서 평가할 수 있다. 동물에게 표준 영장류 유지 식사를 공급한다. 적절한 비히클과 화합물을 배합하고, 이를 경구 위관영양법에 의해 동물에게 투여한다. 화합물 투여 전 및 화합물 투여 후 몇몇 시점에서(통상, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 7시간 및 24시간) 혈액을 채취한다. 저속 원심분리에 의해 혈액으로부터 혈장을 분리하고, CETP 활성 및 혈장 지질을 정량한다. 이 단일-투 여 후 HDL-C 증가를 측정함으로써 화합물 효능 및 효력을 평가할 수 있다. 이러한 약동학적 모델에서는 약리학적 효과의 동력학과 함께 그 정도를 평가할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 예컨대 장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 이들을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여, 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여, 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구 투여, 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부 투여할 수 있다.
상기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한 비독성 및 불활성의 치료 면에서 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여형으로 만듦으로써 당해 분야의 숙련자가 정통한 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 활성 성분의 특성에 따라서는 담체가 불필요하다). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전환당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적 합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 성분, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되어야 하는 질환, 환자의 연령 및 개인적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000mg, 특히 약 1 내지 약 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 투여량에 따라, 1일 투여량을 수회의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 500mg, 예컨대 0.5 내지 100mg을 편리하게 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세하게 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 한정하고자 하지 않는다.
실시예 1: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 벤조퓨란-2-일-메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
DMF(5ml)중 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 72mg(0.37밀리몰) 및 벤조퓨란-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 118mg(0.37밀리몰)의 용액에 TBTU 131mg(0.41밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸 아민 126㎕(0.74밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물, 염수, 포화 NaHCO3 용액, 1N HCl 및 다시 염수로 세척하였다. 이어, 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류하는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 9:1)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 오일(145mg, 79%)로서 수득하였다. MS (ISP) 497.3 (M+H)+.
실시예 2: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 벤조[b]티오펜-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 64mg(0.33밀리몰) 및 벤조[b]티오펜-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 109mg(0.33밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 129mg(77%)을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00012
실시예 3: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,7-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 36mg(0.19밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,7-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 65mg(0.19밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 50mg(51%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 523.2 (M-H)-.
실시예 4: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5,7-다이클로로-벤조퓨란-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 29mg(0.15밀리몰) 및 (5,7-다이클로로-벤조퓨란-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 57mg(0.15밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 33mg(40%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 567.2 (M+H)+.
실시예 5: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 68mg(0.35밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 116mg(0.35밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 147mg(83%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 511.4 (M+H)+.
실시예 6: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 54mg(0.28밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 92mg(0.28밀리 몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 22mg(15%)을 회백색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 511.4 (M+H)+.
실시예 7: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 42mg(0.22밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 76mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 53mg(46%)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00013
실시예 8: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 45mg(0.23밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 81mg(0.23밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 77mg(63%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 525.3 (M+H)+.
실시예 9: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,6-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 42mg(0.21밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,6-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 74mg(0.21밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 73mg(65%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 525.2 (M+H)+.
실시예 10: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 33mg(0.17밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 59mg(0.17밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 23mg(26%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 525.2 (M+H)+.
실시예 11: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-프로필-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 36mg(0.19밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-프로필-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 67mg(0.19밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 63mg(63%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS (ISP) 539.3 (M+H)+.
실시예 12: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (6-클로로-벤조[b]-티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 27mg(0.14밀리몰) 및 (6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 52mg(0.14밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 57mg(74%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 547.2 (M+H)+.
실시예 13: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 32mg(0.16밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 63mg(0.16밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 39mg(63%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 565.2 (M+H)+.
실시예 14: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5-클로로-벤조[b]-티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 16mg(0.08밀리몰) 및 (5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 37mg(0.08밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 27mg(61%)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 547.2 (M+H)+.
실시예 15: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 28mg(0.14밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 50mg(0.14밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 35mg(47%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 530.9 (M+H)+.
실시예 16: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 24mg(0.12밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 50mg(0.12밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 35mg(49%)을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 584.9 (M+H)+.
실시예 17: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 28mg(0.14밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 50mg(0.14밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 28mg(37%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 530.9 (M+H)+.
실시예 18: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 27mg(0.14밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 50mg(0.14밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 26mg(35%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 545.1 (M+H)+.
실시예 19: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 27mg(0.14밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 50mg(0.14밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 19mg(26%)을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 545.1 (M+H)+.
실시예 20: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 53mg(0.27밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 100mg(0.27밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 87mg(59%)을 핑크색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 545.1 (M+H)+.
실시예 21: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 53mg(0.27밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 100mg으로부터 출발하여 표제 화합물 39mg(23%)을 무색 검으 로서 수득하였다. MS (ISP) 545.1 (M+H)+.
실시예 22: 5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-에틸아미노-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-에틸아미노-벤조산 29mg(0.15밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 54mg(0.15밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 31mg(38%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 549.0 (M+H)+.
실시예 23: 5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-메틸아미노-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산(WO 9530676 호에 따라 합성됨) 27mg(0.15밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 54mg(0.15밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 42mg(53%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 535.9 (M+H)+.
실시예 24: 5-클로로-2-사이클로프로필아미노-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-사이클로프로필아미노-벤조산 48mg(0.23밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 83mg(0.23밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 68mg(53%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 561.2 (M+H)+.
실시예 25: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 47mg(0.24밀리몰) 및 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 70mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 67mg(61%)을 핑크색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 495.1 (M+H)+.
실시예 26: 5-클로로-N-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 45mg(0.24밀리몰) 및 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 70mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 73mg(68%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 486.2 (M+H)+.
실시예 27: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 47mg(0.24밀리몰) 및 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 73mg(68%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 545.1 (M+H)+.
실시예 28: 5-클로로-N-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-에틸아미노-니코틴산 45mg(0.24밀리몰) 및 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 84mg(72%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 536.1 (M+H)+.
실시예 29: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 13mg(0.07밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일메틸)-아민 23mg(0.06밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 6mg(18%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 546.0 (M+H)+.
실시예 30: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 54mg(0.28밀리몰) 및 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.25밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 81mg(65%)을 점 성 핑크색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 495.4 (M+H)+.
실시예 31: 5-클로로-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 47mg(0.25밀리몰) 및 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.25밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 110mg(90%)을 점성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 486.4 (M+H)+.
실시예 32: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 47mg(0.24밀리몰) 및 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 66mg(56%)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 545.4 (M+H)+.
실시예 33: 5-클로로-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 41mg(0.22밀리몰) 및 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 67mg(57%)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 536.3 (M+H)+.
실시예 34: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 67mg(0.32밀리몰) 및 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.32밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 78mg(48%)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 513.4 (M+H)+.
실시예 35: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로-메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 58mg(0.27밀리몰) 및 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 100mg(0.27밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 87mg(57%)을 황색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 563.4 (M+H)+.
실시예 36: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 58mg(0.27밀리몰) 및 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로- 벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민 100mg(0.27밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 72mg(47%)을 오렌지색 검으로서 수득하였다. MS (ISP) 563.4 (M+H)+.
실시예 37: N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 505.3 (M+H)+.
실시예 38: N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-5-메틸아미노-아이소니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 2-클로로-5-메틸아미노-아이소니코틴산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 505.3 (M+H)+.
실시예 39: N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 및 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 황색 오일, MS (ISP) 505.0 (M+H)+.
실시예 40: N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페 닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸-아미노)벤조산[J. Heterocycl . Chem. 1979, 16, 661에 따라 합성됨] 및 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 오일, MS (ISP) 506.0 (M+H)+.
실시예 41: N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸-아미노)벤조산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 오일, MS (ISP) 504.3 (M+H)+.
실시예 42: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체, MS (ISP) 532.1 (M+H)+.
실시예 43: N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 505.5 (M+H)+.
실시예 44: N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸-아미노)벤조산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 504.3 (M+H)+.
실시예 45: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 532.3 (M+H)+.
실시예 46: N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 및 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 505.4 (M+H)+.
실시예 47: N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸-아미노)벤조산 및 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 고체, MS (ISP) 504.4 (M+H)+.
실시예 48: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 및 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 갈색 발포체, MS (ISP) 532.3 (M+H)+.
실시예 49: N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸-아미노)벤조산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 검, MS (ISP) 470.5 (M+H)+.
실시예 50: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 및 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 백색 발포체, MS (ISP) 498.4 (M+H)+.
실시예 51: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 36mg(0.17밀리몰) 및 (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 58mg(0.17밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 46mg(51%)을 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 537.4 (M+H)+.
실시예 52: N-(5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸아미노)벤조산 31mg(0.17밀리몰) 및 (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 57mg(0.17밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 57mg(67%)을 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 509.5 (M+H)+.
실시예 53: N-(5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-메틸아미노-니코틴산 28mg(0.15밀리몰) 및 (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 51mg(0.15밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 65mg(85%)을 밝은 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 510.5 (M+H)+.
실시예 54: N-(4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸-아미노-N-[2-(3-트라 이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸아미노)-벤조산 42mg(0.22밀리몰) 및 (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 58mg(35%)을 점성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 510.5 (M+H)+.
실시예 55: N-(4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-5-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-2-(메틸아미노)-벤조산 45mg(0.24밀리몰) 및 (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.24밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 45mg(27%)을 점성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 476.2 (M+H)+.
실시예 56: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드의 제조
실시예 1과 유사하게, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 48mg(0.22밀리몰) 및 (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 80mg(0.22밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 54mg(31%)을 점성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 538.2 (M+H)+.
화학식 II의 화합물은 시판되고 있거나 또는 공지 기법을 적용시켜 제조할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 시판중이거나 또는 공지 기법을 적용시켜 제조할 수 있다.
실시예 S1: 벤조퓨란-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
메탄올(4ml)중 벤조퓨란-2-카브알데하이드 150mg(1.03밀리몰) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 195mg(1.03밀리몰)의 용액을 3시간동안 가열하여 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 수소화붕소나트륨 58mg(1.54밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 가열하여 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, 0.1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 다이클로로메테인 및 다이클로로메테인/메탄올 95:5)에 의해 정제시켰다. 표제 화합물을 황색 오일(249mg, 76%)로서 단리하였다. MS (ISP) 320.2 (M+H)+.
실시예 S2: 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산의 제조
a) 0℃에서 2-브로모-4-클로로-아닐린 8.26g(40밀리몰)을 질소하에 다이클로로메테인중 삼염화붕소의 1M 용액 44ml(44밀리몰)에 적가하였다. 다 첨가한 후 1,2-다이클로로에테인 25ml를 첨가하였다. RT에서 30분간 교반한 후, 클로로아세토나이트릴 3ml(48밀리몰), 삼염화알루미늄 5.9g(44밀리몰) 및 1,2-다이클로로에테인 55ml를 첨가하였다. 75℃에서 다이클로로메테인을 증류해내고 반응 혼합물을 하룻밤동안 가열하여 환류시켰다. RT까지 냉각시킨 다음, HCl의 2N 수용액을 적가 하고 반응 혼합물을 1시간동안 80℃까지 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 여과하였다. 고체를 다이클로로메테인으로 세척하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켜, 출발 물질과 1-(2-아미노-3-브로모-5-클로로-페닐)-2-클로로-에탄온의 혼합물을 수득하였다.
b) 단계 a)에서 수득한 조질 혼합물을 90% 다이옥세인 수용액에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 750mg(20밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시켰다. 유기 층을 1N HCl 수용액으로 1회, NaHCO3 포화 수용액으로 1회, 염화나트륨 포화 수용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(100g 실리카겔, 헵테인/다이클로로메테인 4:1)에 의해 정제시켜, 7-브로모-5-클로로-1H-인돌 3.37g(37%)을 황색 결정으로서 수득하였다. MS (EI) 229.0 (80), 230.9 (100), 233.0 (25) (M)+.
c) 7-브로모-5-클로로-1H-인돌 1.15g(5밀리몰)을 THF 30ml에 용해시켰다. -75℃에서 아르곤하에 헥세인중 1.6M n-뷰틸리튬 용액 9.4ml(15밀리몰)를 적가하였다. 다 첨가한 다음, 반응 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하고 -75℃로 냉각시킨 다음, 드라이 아이스 10g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 15분간 교반하였다. 이를 물 100ml에 부어넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 수용액으로 산성화시키고 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합 쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥세인으로 처리하고 10분간 교반하였다. 침전을 여과하고 헥세인으로 세척한 다음 건조시켜, 5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 700mg(72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 194.0 (M-H)-.
실시예 S3: 벤조[b]티오펜-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
a) DMF(8ml)중 벤조[b]티오펜-2-카복실산 300mg(1.68밀리몰)의 용액에 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 320mg(1.68밀리몰) 및 TBTU 595mg(1.85밀리몰)을 첨가하였다. 10분 후, N,N-다이아이소프로필에틸 아민 1.47ml(8.42밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 염수, 포화 NaHCO3 용액, 1N HCl 및 다시 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류하는 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 9:1)에 의해 정제시켜, 벤조[b]티오펜-2-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 515mg(87%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 350.2 (M+H)+.
b) THF 10ml중 벤조[b]티오펜-2-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드 364mg(1.04밀리몰)의 용액을 0℃에서 THF중 BH3-THF 착체의 1몰 용액 5.2ml에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30분간 교반한 다음 하룻밤동안 가열 하여 환류시켰다. 이어, 6N HCl 2ml를 주위 온도에서 매우 조심스럽게 첨가한 다음, 혼합물을 다시 2시간동안 가열하여 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액을 첨가함으로써 pH를 8 내지 9로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 최종 정제시켜(실리카겔; 다이클로로메테인/메탄올 95:5), 벤조[b]티오펜-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 113mg(32%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 336.2 (M+H)+.
실시예 S4: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,7-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S1)과 유사하게, 6,7-다이메틸-벤조퓨란-2-카브알데하이드[J. Org . Chem. 2000, 43, 2929-2937에 따라 합성됨] 49mg(0.28밀리몰) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 54mg(0.28밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 91mg(92%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00014
실시예 S5: (5,7-다이클로로-벤조퓨란-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S1)과 유사하게, 5,7-다이클로로-벤조퓨란-2-카브알데하이드[Eur . J. Org. Chem . 1996, 31, 449-460에 따라 합성됨] 51mg(0.24밀리몰) 및 2-(3,4-다이클 로로-페닐)-에틸아민 45mg(0.24밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 87mg(93%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00015
실시예 S6: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민의 제조
a) DMF(1ml)중 2-하이드록시-5-메틸-벤즈알데하이드 100mg(0.73밀리몰)의 용액에 2-브로모-1,1-다이메톡시-에테인 109㎕(0.92밀리몰) 및 탄산칼륨 112mg(0.81밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분간 가열하여 환류시켰다. 이어, 물을 RT에서 첨가하고 혼합물을 에터로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 농축시켜, 2-(2,2-다이메톡시-에톡시)-5-메틸-벤즈알데하이드를 황색 오일(154mg, 93%)로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00016
b) 2-(2,2-다이메톡시-에톡시)-5-메틸-벤즈알데하이드 154mg(0.69밀리몰)을 트라이플루오로아세트산에 용해시키고, 반응 혼합물을 15분간 가열하여 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후 에터를 첨가하고 혼합물을 물 및 10% KHCO3 수용액으로 세척하였다. 이어, 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨 다음, 잔류물을 칼럼 크로마 토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/사이클로헥세인 4:1)에 의해 정제시켜, 5-메틸-벤조퓨란-2-카브알데하이드 76mg(48%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00017
c) 실시예 S1)과 유사하게, 5-메틸-벤조퓨란-2-카브알데하이드 111mg(0.69밀리몰)과 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 144mg(0.76밀리몰)을 반응시켜, [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 206mg(89%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하엿다.
Figure 112008056627345-pct00018
실시예 S7: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-벤조퓨란-2-일-메틸)-아민의 제조
a) 사염화주석 109㎕(0.93밀리몰) 및 트라이-n-뷰틸아민 882㎕(3.70밀리몰)를 톨루엔(12ml)중 3-메틸-페놀 1.0g(9.25밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 이어, 파라폼알데하이드 611g을 첨가하고 생성된 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. RT까지 냉각시킨 후, 물(40ml)을 첨가하고 1N HCl을 첨가함으로써 pH를 2로 조정하였다. 이 혼합물을 에터로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 다음 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 에터/사이클로헥세인 1:15)에 의해 정제시켜, 2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드 131mg(10%)을 무색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00019
b) 실시예 S6(단계 a 내지 c)와 유사하게, 2-하이드록시-4-메틸-벤즈알데하이드 131mg(0.96밀리몰)을 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 204mg(0.49밀리몰)으로 전환시켰다. 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00020
실시예 S8: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S1)과 유사하게, 5-메틸-벤조[b]티오펜-2-카브알데하이드[J. Chem . Soc.(C) 1970, 1013-1016] 150mg(0.85밀리몰) 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민 178mg(0.94밀리몰)으로부터 출발하여 표제 화합물 76mg(25%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00021
실시예 S9: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-벤조퓨란-2-일-메틸)-아민의 제조
실시예 S6(단계 a 내지 c)과 유사하게, 5-에틸-2-하이드록시-벤즈알데하이드 316mg(2.11밀리몰)을 표제 화합물 240mg으로 전환시켰다. 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00022
실시예 S10: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,6-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S6(단계 a 내지 c)과 유사하게, 2-하이드록시-4,5-다이메틸-벤즈알데하이드 318mg(2.12밀리몰)을 표제 화합물 305mg으로 전환시켰다. 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00023
실시예 S11: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-벤조퓨란-2-일-메틸)-아민의 제조
실시예 S7(단계 a 내지 b)과 유사하게, 3-에틸-페놀 500mg(4.09밀리몰)을 표제 화합물 135mg으로 전환시켰다. 화합물을 밝은 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00024
실시예 S12: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-프로필-벤조퓨란-2-일-메틸)-아민의 제조
실시예 S7(단계 a 내지 b)과 유사하게, 4-프로필-페놀 500mg(3.67밀리몰)을 표제 화합물 146mg으로 전환시켰다. 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00025
실시예 S13: (6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
a) 0℃에서 DMF(7ml)중 4-클로로-2-나이트로-벤즈알데하이드 600mg(3.23밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 559mg(4.04밀리몰) 및 메틸 티오글라이콜레이트 294㎕(3.23밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 RT에서 24시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 빙수에 부어넣고 침전을 여과에 의해 수거한 다음, 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터 630mg(86%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00026
b) THF(5ml)중 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터 630mg(2.78밀리몰)의 용액에 1N LiOH-용액 6.95ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 4시간동안 교반하였다. 이어, 1N HCl을 첨가함으로써 pH를 2 내지 3으로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 농축시켜, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 579mg(98%)을 백색 고 체로서 수득하였다. MS (ISP) 211.0 (M-H)-.
c) 실시예 S3(단계 a 내지 b)와 유사하게, 6-클로로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 139mg(0.65밀리몰)을 (6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민 52mg(0.14밀리몰)으로 전환시켰다. 생성물을 무색 액체로서 수득하였다. MS (ISP) 370.0 (M+H)+.
실시예 S14: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민의 제조
a) THF(3ml)중 2-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-벤조산 600mg(2.91밀리몰)의 용액에 0℃의 THF중 BH3-THF 착체의 1몰 용액 5.82ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18시간동안 교반한 후, 물을 첨가하여 과량의 환원제를 제거하였다. 이어, 2N NaOH-용액 15ml를 첨가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 이어, 에터(10ml)를 첨가하고 수성 상을 분리하였다. 유기 상의 휘발성 용매를 제거하고 잔류하는 잔류물을 수성 상과 합쳤다. 0℃의 묽은 아세트산을 첨가함으로써 수성 상의 pH를 6 내지 7로 조심스럽게 조정하고, 혼합물을 에터로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜, 조질 2-하이드록시메틸-5-트라이플루오로메틸-페놀(순도 약 80%) 649mg(93%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 191.2 (M-H)-.
b) 2-하이드록시메틸-5-트라이플루오로메틸-페놀(단계 a에서 수득함) 649mg 의 용액에 이산화망간 2g을 첨가하고 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하였다. 여과한 다음, 여액을 농축시키고 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 사이클로헥세인/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제시켰다. 2-하이드록시-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 밝은 황색 고체(292mg, 57%)로서 단리하였다. MS (ISP) 189.2 (M-H)-.
c) 실시예 S6(단계 a 내지 c)과 유사하게, 2-하이드록시-4-트라이플루오로-메틸-벤즈알데하이드 220mg(1.16밀리몰)을 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아민 275mg으로 전환시켰다. 화합물을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 388.2 (M+H)+.
실시예 S15: (5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S13)과 유사하게, 5-클로로-2-나이트로-벤즈알데하이드 600mg(3.23밀리몰)을 표제 화합물 76mg으로 전환시켰다. 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 370.0 (M+H)+.
실시예 S16: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
a) 트라이클로로에틸렌 5ml중 DMF 446㎕(5.80밀리몰)의 용액에 4℃의 옥시염화인 449㎕(4.90밀리몰)를 첨가하였다. 이어, 혼합물을 RT까지 가온하고 트라이클로로에틸렌 5ml중 3-메틸-사이클로헥산온 500mg(4.46밀리몰)의 용액을 적가하였다. 4시간동안 60℃로 가열한 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 차가운 아세트산나트륨 용액 10ml를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켜, 조질 2-클로로-4-메틸-사이클로헥스-1-엔카브알데하이드(2-클로로-6-메틸-사이클로헥스-1-엔카브알데하이드 10% 함유) 769mg을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
b) 단계 a)에서 수득된 조질 2-클로로-4-메틸-사이클로헥스-1-엔카브알데하이드 769mg을 DMF(10ml)에 용해시켰다. 이어, 탄산칼륨 837mg(6.06밀리몰) 및 메틸 티오글라이콜레이트 440㎕(4.85밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 16시간동안 100℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 잔류하는 잔류물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어, 유기 추출물을 50% 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켜, 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터 10% 함유) 704mg을 암갈색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 211.1 (M+H)+.
c) THF(5ml) 및 메탄올(2ml)의 혼합물중 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스터(단계 b에서 수득함) 704mg의 용액에 1N LiOH 8.37ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 2N HCl을 첨가함으로써 pH를 2로 조정하고 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 다음 농축시켰다. 잔류하는 잔류물을 뜨거운 다이클로로메테인으로부터 결정화시킴으로써 정제시켜, 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 574mg(87%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 195.1 (M-H)-.
d) 실시예 S2(단계 a 내지 b)와 유사하게, 6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-카복실산 228mg(1.16밀리몰)을 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-아민 298mg(0.76밀리몰)으로 전환시켰다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 354.0 (M+H)+.
실시예 S17: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S16)과 유사하게, 3-(트라이플루오로메틸)-사이클로헥산온 500mg(3.01밀리몰)을 표제 화합물 246mg으로 전환시켰다. 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 408.1 (M+H)+.
실시예 S18: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S16)과 유사하게, 4-메틸-사이클로헥산온 500mg(4.46밀리몰)을 표제 화합물 232mg으로 전환시켰다. 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 354.0 (M+H)+.
실시예 S19: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S16)과 유사하게, 4-에틸-사이클로헥산온 500mg(3.96밀리몰)을 표제 화합물 264mg으로 전환시켰다. 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 367.9 (M+H)+.
실시예 S20: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S16)과 유사하게, 4,4-다이메틸-사이클로헥산온 500mg(3.96밀리몰)을 표제 화합물 227mg으로 전환시켰다. 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 367.9 (M+H)+.
실시예 S21: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S16)과 유사하게, 3-에틸-사이클로헥산온 500mg(3.96밀리몰)을 표제 화합물 189mg으로 전환시켰다. 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 367.9 (M+H)+.
실시예 S22: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민의 제조
실시예 S16)과 유사하게, 3,3-다이메틸-사이클로헥산온 500mg(3.96밀리몰)을 표제 화합물 144mg으로 전환시켰다. 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 367.9 (M+H)+.
실시예 S23: 5-클로로-2-에틸아미노-벤조산의 제조
a) 0℃에서 DMF(20ml)중 6-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온 1g(5.06밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(광유중 55%) 265mg을 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 RT에서 30분간 교반한 다음, 에틸 아이오다이드 1.18ml(7.59밀리몰)를 첨가하였다. RT에서 16시간동안 계속 교반한 다음, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 잔류하는 잔류물을 헵테인으로부터 결정화시킴으로써 정제시켜, 6-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온 682mg(60%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00027
b) 6-클로로-1-에틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-다이온 150mg(0.67밀리몰)을 2N KOH 1.33ml에 현탁시키고, 혼합물을 2시간동안 95℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 1N HCl을 조심스럽게 첨가함으로써 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 이어, 침전을 여과해내고 물로 세척한 후 건조시켜, 5-클로로-2-에틸아미노-벤조산 93mg(71%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008056627345-pct00028
실시예 S24: 5-클로로-2-사이클로프로필아미노-벤조산의 제조
2-아미노-5-클로로벤조산 500mg(2.91밀리몰)을 메탄올(25ml)에 용해시킨 후, 3Å 분자체, 아세트산 1.67ml 및 (1-에톡시-사이클로프로폭시)-트라이메틸-실레인 2.34ml(11.66밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 30분간 교반한 다음, 소듐 사이아노보로하이드라이드 916mg(14.57밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간동안 가열하여 환류시켰다.
RT로 냉각시킨 후, 고체를 여과해내고 휘발성 성분을 진공에서 제거하였다. 잔류하는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 이 용액을 1N HCl 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜, 조질 5-클로로-2-사이클로프로필아미노-벤조산 312mg을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 추가 반응에 사용하였다.
Figure 112008056627345-pct00029
실시예 S25: (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조
[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민(실시예 S22)과 유사하게 표제 화합물을 제조하고 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 332.1 (M+H)+.
실시예 S26: (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민(실시예 S22)과 유사하게 표제 화합물을 제조하고 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 368.1 (M+H)+.
실시예 S27: [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일메틸)-아민의 제조
a) -10℃에서 브롬 1.71g(10.7밀리몰)을 메탄올(10ml)중 4,4-다이메틸-사이클로헥산온 1.35g(10.7밀리몰)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 10분간, 0℃에서 30분간, 마지막으로 RT에서 8시간동안 교반하였다. 이어, 물(5ml)을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고 RT에서 하룻밤동안 교반하였다. 추가의 물을 첨가하여(20ml) 침전을 생성시키고 이를 여과에 의해 수거하였다. 오렌지색 고체로서 수득한 조질 2-브로모-4,4-다이메틸-사이클로헥산온(1.72g, 78%)을 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에 사용하였다.
Figure 112008056627345-pct00030
b) 0℃에서 에탄올(10ml)중 조질 2-브로모-4,4-다이메틸-사이클로헥산온(단 계 a에서 수득됨) 1.69g(8.24밀리몰)의 용액에 에틸 티오옥사메이트 1.56g(8.24밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간동안 가열하여 환류시켰다. RT로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축시킨 다음, 포화 탄산나트륨 용액을 잔류하는 잔류물에 첨가하였다. 이 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 이어, 조질 물질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; 100% 헵테인 내지 헵테인/에틸 아세테이트 5:1)에 의해 정제시켜, 6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-카복실산 에틸 에스터 237mg(12%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 240.2 (M+H)+.
c) 1N 수산화리튬 용액 1.37ml를 THF(1ml)중 6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-카복실산 에틸 에스터 235mg(0.98밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2.5시간동안 교반하였다. 이어, 모든 휘발성 성분을 감압하에 제거하여, 6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-카복실산 230mg(92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
d) 실시예 S2(단계 a 내지 b)와 유사하게, 6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-카복실산의 리튬 염 230mg(0.98밀리몰)을 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일메틸)-아민 23mg(0.06밀리몰)으로 전환시켰다. 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 368.8 (M+H)+.
실시예 S28: (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-[2- (4-플루오로-페닐)-에틸]-아민의 제조
[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민(실시예 S20)과 유사하게 표제 화합물을 제조하고 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 318.1 (M+H)+.
실시예 S29: (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아민(실시예 S20)과 유사하게 표제 화합물을 제조하고 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 368.3 (M+H)+.
실시예 S30: 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산의 제조
a) 4-클로로-3-플루오로-페닐아민 10g(68.7밀리몰)을 다이클로로메테인 38ml에 용해시키고, 물(110ml)중 중탄산나트륨 6.82g(72.1밀리몰)의 용액으로 처리하였다. RT에서, 메틸 클로로폼에이트 8ml(103밀리몰)를 25분간에 걸쳐 적가하였다(온도가 22℃에서 28℃로 높아짐). RT에서 1.5시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메테인(100ml)으로 희석시켰다. 상 분리 후, 유기 층을 염수(45ml)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 헥세인(140ml)으로 희석시켰다. 다이클로로메테인을 진공에서 제거하고 생성된 현탁액을 여과하여, (4-클로로-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스터 13g을 백색 분말로서 수득하였다(92%). MS (EI) 203.1 (M)+.
b) (4-클로로-3-플루오로-페닐)-카밤산 메틸 에스터 5.34g(26.2밀리몰)을 아세토나이트릴(50ml)에 용해시키고, 질소하에 N-아이오도석신이미드 6.49g(28.85밀리몰) 및 트라이플루오로메테인설폰산 0.23ml(2.62밀리몰)로 처리한 다음 RT에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 50ml에 부어넣고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 여과하고 진공에서 농축시켜, (4-클로로-5-플루오로-2-아이오도-페닐)-카밤산 메틸 에스터 8.2g(95%)을 암청색 분말로서 수득하였다. MS (EI) 328.9 (M)+.
c) Pd(PPh3)2Cl2 153mg(0.22밀리몰) 및 CuI 42mg(0.22밀리몰)을 아르곤하에 트라이에틸아민 40ml에 용해시키고, 혼합물을 20분간 가열하여 환류시켰다. 이어, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 (4-클로로-5-플루오로-2-아이오도-페닐)-카밤산 메틸 에스터 7.2g(21밀리몰)을 첨가하였다. RT에서 10분간 교반한 다음, 에틴일트라이메틸실레인 3.45ml(24.9밀리몰)를 적가하고(발열성, 온도가 18℃에서 33℃로 높아짐), 반응 혼합물을 RT에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 1N HCl 수용액 180ml 및 얼음에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류하는 조질 물질(약 21밀리몰)을 THF(200ml)에 용해시키고, RT에서 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(THF중 1M) 43.3ml(43.3밀리몰)로 처리하였다. 5분간 RT에서 교반한 후, 반응 혼합물을 아르곤하에 1시간동안 환류시켰다. 이어, 반응 혼 합물을 RT로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류하는 오일을 물(55ml)로 처리하고 10분간 교반한 후 마지막으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1M HCl(50ml), 포화 중탄산나트륨(50ml), 염수(50ml)로 연속적으로 세척한 후 마지막으로 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류하는 잔류물을 헥세인(200ml)에 현탁시키고 혼합물을 가열하여 환류시킨 다음, 5℃로 냉각시키고 고체를 여과에 의해 수거하여, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌 3.15g을 밝은 갈색 고체(85%)로서 수득하였다. MS (EI) 169.1 (M)+.
d) THF 35ml를 -75℃로 냉각시키고, 헥세인중 n-뷰틸리튬 1.6M 용액 19.05ml(30.5밀리몰)를 아르곤하에 첨가하였다. 이어, THF(9ml)중 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌 2.35g(13.7밀리몰)의 용액을 15분간에 걸쳐 적가하였다(온도를 -70 내지 -75℃로 유지시킴). 이 온도에서 추가로 5분간 교반한 다음, THF(15ml)중 포타슘 3급-뷰틸레이트 3.7g의 용액을 10분간에 걸쳐 첨가하였다(온도를 -70 내지 -75℃로 유지시킴). 이어, 생성된 갈색 용액을 동일한 온도에서 2시간동안 교반하고 매우 과량의 고체 CO2로 처리하였다. 이어, 온도를 75분간에 걸쳐 10℃로 높이고 물(30ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 에터로 추출하고 진한 HCl로 처리하여 pH를 1로 조정하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 고체를 물로 세척한 다음 고진공에서 건조시켰다. 잔류하는 잔류물을 헥세인/에터 9:1 10ml에 현탁시키고 15분간 교반한 후, 여과해내고 동일한 용매 혼합물 5ml로 세척하고 고진공에서 건조시켜, 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 2.2g을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(75%). MS: 212.2 (M-H)-.
실시예 S31: 2-클로로-5-메틸아미노-아이소니코틴산의 제조
a) n-뷰틸리튬(헥세인중 1.6M, 6.78mL, 10.8밀리몰)을 -78℃에서 THF(40mL)중 (6-클로로-4-아이오도-피리딘-3-일)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터(WO 2005002577 호에 따라 합성됨; 2.00g, 5.43밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 용액을 이산화탄소 기체로 15분간 퍼지시킨 다음 RT에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 헥세인과 물 사이에 분배시키고 유기 층을 1% 암모니아 수용액으로 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 헥세인/에틸 아세테이트 1:1로 세척하고, 1M 염산 수용액을 첨가함으로써 pH를 4로 설정하였다. 침전을 여과에 의해 제거하고 물로 세척하여, 5-(3급-뷰톡시-카본일-메틸-아미노)-2-클로로-아이소니코틴산(1.28g, 83%)을 수득하였다. 황색 고체, MS (ISP) 287.1 (M+H)+.
b) 5-(3급-뷰톡시카본일-메틸-아미노)-2-클로로-아이소니코틴산(1.04g, 3.63밀리몰)을 볼 튜브(Kugelrohr) 장치에서 240℃에서 10분간 가열함으로써 2-클로로-5-메틸아미노-아이소니코틴산(625mg, 92%)으로 전환시켰다. 황색 고체, MS (ISP): 187.1 (M+H)+.
실시예 S32: (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S1과 유사하게, 6-3급-뷰틸-피리딘-3-카브알데하이드[J. Med . Chem . 2005, 48, 71-90에 따라 합성함] 및 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표 제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 오일, MS (ISP): 337.4 (M+H)+.
실시예 S33: (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S1과 유사하게, 6-3급-뷰틸-피리딘-3-카브알데하이드 및 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 오일, MS (ISP): 337.4 (M+H)+.
실시예 S34: (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S1과 유사하게, 6-3급-뷰틸-피리딘-3-카브알데하이드 및 2-(4-클로로-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 오일, MS (ISP): 303.1 (M+H)+.
실시예 S35: (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
a) RT에서 THF(2.6mL)중 5-3급-뷰틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터[J. Org . Chem. 1998, 63, 7840-7850에 따라 합성됨; 189mg, 0.98밀리몰]의 용액에 수산화칼륨(2M 수용액, 0.98mL, 1.96밀리몰)을 첨가하고 2시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DMF(12mL)에 넣고, 2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸아민(204mg, 1.07밀리몰), 4-메틸-모폴린(297mg, 2.93밀리몰) 및 HBTU(556mg, 1.47밀리몰)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 RT에서 16시간동안 교반하고 물과 에틸 아세테 이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시킨(MgSO4) 후 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)에 의해 5-3급-뷰틸-피리딘-2-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(200mg, 58%)를 생성시켰다. 백색 고체, MS (ISP): 351.4 (M+H)+.
b) 0℃에서 THF(2mL)중 5-3급-뷰틸-피리딘-2-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드(195mg, 0.555밀리몰)의 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드(THF중 1M 용액, 0.40mL, 0.40밀리몰)를 적가하고, 15분 후 물을 조심스럽게 첨가함으로써 반응을 중단시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M 타타르산나트륨칼륨 수용액 사이에 분배시키고 유기 층을 염수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4) 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트 1:1, 이어 다이클로로메테인/메탄올 9:1)에 의해, (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일-메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아민(128mg, 68%)을 수득하였다. 황색 오일, MS (ISP): 337.3 (M+H)+.
실시예 S36: (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S35와 유사하게, 5-3급-뷰틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터 및 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민으로부터 표제 화합물을 수득하였다. 밝은 황색 오일, MS (ISP): 337.4 (M+H)+.
실시예 S37: (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
실시예 S3(단계 a 내지 b)와 유사하게, 5-3급-뷰틸-티오펜-2-카복실산 300mg(1.63밀리몰)을 (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일-메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 483mg(1.42밀리몰)으로 전환시켰다. 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 342.0 (M+H)+.
실시예 S38: (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민의 제조
a) 0℃에서 에탄올 15ml중 1-브로모피나콜론 1.8g(10.05밀리몰)의 용액에 에틸 티오옥사메이트 1.41g(10.05밀리몰)을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 1.5시간동안 가열하여 환류시키고, RT로 냉각시킨 다음 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어, 포화 NaHCO3-용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜, 4-3급-뷰틸-티아졸-2-카복실산 에틸 에스터 2.1g(98%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 214.3 (M+H)+.
b) 4-3급-뷰틸-티아졸-2-카복실산 에틸 에스터 640mg(3.00밀리몰)을 THF 1.5ml에 용해시키고 1N LiOH 용액 4.5ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간동안 교반하였다. 이어, 모든 휘발성 성분을 제거하고 4-3급-뷰틸-티아졸-2-카복실산의 리튬 염을 함유하는 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하 였다. MS (ISP) 184.1 (M-H)-.
c) 실시예 S3(단계 a 내지 b)와 유사하게, 단계 b)에서 수득된 4-3급-뷰틸-티아졸-2-카복실산 345mg을 (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아민 315mg(0.92밀리몰)으로 전환시켰다. 생성물을 점성 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 S39: (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아민의 제조
표제 화합물을 실시예 S38과 유사하게 제조하고 점성 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 309.3 (M+H)+.
실시예 S40: 5-클로로-2-메틸아미노-벤조산의 제조
표제 화합물을 실시예 S23과 유사하게 제조하고 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 183.9 (M-H)-.
실시예 A: 필름 코팅된 정제
구성성분 정제 1개당
알맹이:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미정질 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
함수 락토즈 60.0mg 70.0mg
포비돈(Povidone) K30 12.5mg 15.0mg
소듐 전분 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
스테아르산마그네슘 1.5mg 4.5mg
(알맹이 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티탄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 후, 혼합물을 물중 폴리비 닐피롤리돈의 용액으로 과립화시킨다. 과립을 소듐 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압축시켜, 각각 120mg 또는 350mg의 알맹이를 수득한다. 알맹이를 상기 언급된 필름 코팅의 수용액/수성 현탁액으로 칠한다.
실시예 B: 캡슐
구성성분 캡슐 1개당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
성분을 체질하고 혼합한 후 크기 2의 캡슐에 채워넣는다.
실시예 C: 주사 용액
화학식 I의 화합물 3.0mg
젤라틴 150.0mg
페놀 4.7mg
탄산나트륨 최종 pH 7을 수득하도록
주사 용액용 물 1.0ml까지
실시예 D: 연질 젤라틴 캡슐
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황랍 8.0mg
수소화된 대두유 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물유 34.0mg
대두유 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글라이세롤 85% 32.0mg
카리온(Karion) 83 8.0mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
산화철 황색 1.1mg
다른 성분의 따뜻한 용융물에 활성 성분을 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채워넣는다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010078264978-pct00037
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-C6알킬, 하이드록시 또는 할로겐이고;
    R2는 수소; C1-C6알킬; 할로겐-C1-C6알킬; C2-C6알켄일; 헤테로사이클릴; 치환되지 않은 아릴; 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴; -OR6; -NR7R8; 또는 -C(O)-OR9이고, 이때 R6은 C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 또는 페닐이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 페닐이고, R9는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R3은 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 할로겐-C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이고;
    R4는 기 (a)
    Figure 112010078264978-pct00038
    이고;
    이때, A는 CR17 또는 N이고, 이때 R17은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
    B는 CR18 또는 N이고, 이때 R18은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
    D는 CR19 또는 N이고, 이때 R19는 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고;
    E는 CR20 또는 N이고, 이때 R20은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, 함께 C1-C6알킬렌이거나, 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17은 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고, 이때 R은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2가 치환되지 않은 아릴, 또는 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 및 -OR6으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이고, 이때 R6이 C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬 또는 페닐인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R3이 피리딘일, 티아졸릴, 티오펜일, 인돌릴, 벤조[b]티오펜일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜일, 벤조퓨란일 및 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴이 할로겐, C1-C6알킬, 할로겐-C1-C6알킬, C3-C8사이클로알킬 및 할로겐-C3-C8사이클로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는, 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R4가 기 (a)
    Figure 112010078264978-pct00039
    이고,
    이때, (i) -A-B-D-E-가 -CR17-CR18-CR19-CR20-이고, 이때 R17, R18 및 R20이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, 함께 C1-C6알킬렌이거나, 또는 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고, 이때 R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이거나; (ii) A가 N이고, B가 CR18 또는 N이고, 이때 R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알케닐이고, D가 CR19 또는 N이고, 이때 R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고,, E가 CR20 또는 N이고, 이때 R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, 또는 함께 C1-C6알킬렌이고, 이때 R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이거나; 또는 (iii) B가 N이고, A가 CR17 또는 N이고, 이때 R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, D가 CR19 또는 N이고, 이때 R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고, E가 CR20 또는 N이고, 이때 R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고, R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, 함께 C1-C6알킬렌이거나, 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고, 이때 R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2가 치환되지 않은 아릴; 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 아릴이고;
    R3이 치환되지 않은 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1-C6알킬 및 할로겐-C1-C6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 헤테로아릴이고;
    R4가 기 (a)
    Figure 112010078264978-pct00040
    이고;
    이때, A가 CR17 또는 N이고, 이때 R17이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
    B가 CR18 또는 N이고, 이때 R18이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
    D가 CR19 또는 N이고, 이때 R19가 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C2-C6알켄일 또는 페닐이고;
    E가 CR20 또는 N이고, 이때 R20이 수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C2-C6알켄일이고;
    R10 및 R11이 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6알킬, COR, S(O)2-C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 페닐이거나, 함께 C1-C6알킬렌이거나, 또는 A가 CR17인 경우 R11과 R17이 함께 -CH=CH-, -CH2-CH2- 또는 -N=CH-이고, 이때 R이 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    n이 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 산 유도체인 하기 화학식 II의 화합물을 2급 아민 유도체인 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 임의적으로는 생성된 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112010078264978-pct00041
    화학식 III
    Figure 112010078264978-pct00042
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 n은 제 1 항에 정의된 의미를 갖고,
    W는 하이드록시, OLi, ONa, OK 또는 할로겐이다.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 이들 둘다를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 이상 지질혈증, 고베타지단백혈증, 저알파지단백혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트라이글라이세라이드혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 심혈관 장애, 협심증, 허혈, 심근 허혈, 졸중, 심근 경색, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 고혈압, 및 당뇨병, 비만 또는 내독소혈증의 혈관 합병증으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물:
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 벤조퓨란-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 벤조[b]티오펜-2-일메틸-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,7-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5,7-다이클로로-벤조퓨란-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,6-다이메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-프로필-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (6-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-벤조퓨란-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5-클로로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-트라이플루오로메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일-메틸)-아마이드;
    5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-에틸아미노-벤즈아마이드;
    5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-메틸아미노-니코틴아마이드;
    5-클로로-2-사이클로프로필아미노-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-N-(6-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-벤즈아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-N-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-N-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(6,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일메틸)-아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-N-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드;
    5-클로로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-N-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 [2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-(5,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜-2-일메틸)-아마이드;
    N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드;
    N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-2-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-5-메틸아미노-아이소니코틴아마이드;
    N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-니코틴아마이드;
    N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드;
    N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-N-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3,4-다이클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드;
    N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
    N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드;
    N-(5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5-3급-뷰틸-피리딘-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
    N-(6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-5-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (6-3급-뷰틸-피리딘-3-일메틸)-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아마이드;
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드;
    N-(5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드;
    N-(5-3급-뷰틸-티오펜-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아마이드;
    N-(4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-5-클로로-2-메틸아미노-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-벤즈아마이드;
    N-(4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-5-클로로-N-[2-(4-클로로-페닐)-에틸]-2-메틸아미노-벤즈아마이드; 및
    5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-7-카복실산 (4-3급-뷰틸-티아졸-2-일메틸)-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸]-아마이드.
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