KR101033030B1 - 면역 억제 기능을 가지는 인공 혈관 및 이 인공 혈관의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 국소적인 면역 억제 기능을 가지는 인공 혈관 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 인공 혈관은, ⅰ) 혈액이 흐르는 통로를 제공하는 관 부재와, ⅱ) 관 부재의 입구측과 출구측에 각각 위치하며, 기 설정된 두께를 가지는 고체 기재를 구비하는 미세 필터를 포함한다. 고체 기재의 일면에는 나노 스케일의 제1 홈부가 형성되고, 고체 기재의 반대측 일면에는 제1 홈부와 연통되는 마이크로 스케일의 제2 홈부가 형성된다. 인공 혈관은 미세 필터에 의해 관 부재 내부로 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 차단하고 혈장을 통과시킨다.

인공 혈관, 미세 필터, 고체 기재, 나노 스케일, 마이크로 스케일, 면역 세포, 혈장

Description

면역 억제 기능을 가지는 인공 혈관 및 이 인공 혈관의 제조 방법 {ARTIFICIAL BLOOD VESSEL WITH IMMUNOSUPPRESSIVE PROPERTIES AND MANUFACTURING THEREOF}

본 발명은 면역 억제 기능을 가지는 인공 혈관과 이 인공 혈관의 제조 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 인공 혈관의 입구와 출구에 위치하여 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 물리적으로 차단하는 미세 필터에 관한 것이다.

일반적인 면역 억제 방법은 면역 세포의 기능을 감소시키는 면역 억제제를 사용하는 것이다. 그런데 세포 치료가 발전하면서 전신에 작용하는 면역 억제제 대신 국소적인 면역 억제가 필요하게 되었다. 예를 들어, 장기 이식과 같이 특정 부위에 이식된 세포에 대해 면역 세포의 유입을 차단할 수 있다면, 면역 세포의 공격을 최소화하고, 이식된 세포의 생존 기간을 연장시키며, 면역 억제제로 인한 부작용을 예방할 수 있다.

이를 위해 미세 필터를 이용하여 면역 세포와 면역 글로불린의 접근을 차단하는 물리적인 면역 억제 방법이 연구되고 있다. 이때 미세 필터는 면역 세포와 면역 글로불린의 유입은 차단하면서 혈장을 효율적으로 통과시키고, 세포의 유 착(adhesion)을 방지해야 하며, 혈압에 잘 견디는 견고한 구조로 이루어져야 한다.

본 발명은 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 차단하면서 혈장을 효율적으로 통과시키고, 세포의 유착이 일어나지 않으며, 혈압에 잘 견디는 견고한 구조로 이루어진 미세 필터를 구비한 인공 혈관 및 이 인공 혈관의 제조 방법을 제공하고자 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관은, ⅰ) 혈액이 흐르는 통로를 제공하는 관 부재와, ⅱ) 관 부재의 입구측과 출구측에 각각 위치하며, 기 설정된 두께를 가지는 고체 기재를 구비하는 미세 필터를 포함한다. 고체 기재의 일면에는 나노 스케일의 제1 홈부가 형성되고, 고체 기재의 반대측 일면에는 제1 홈부와 연통되는 마이크로 스케일의 제2 홈부가 형성된다. 인공 혈관은 미세 필터에 의해 관 부재 내부로 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 차단하고 혈장을 통과시킨다.

고체 기재는 관 부재의 내경에 대응하는 직경을 가지며, 금속으로 제조될 수 있다. 제1 홈부는 고체 기재의 일면 전체에 형성될 수 있다. 제1 홈부는 4nm 내지 8nm의 범위에 속하는 직경을 가질 수 있다. 제2 홈부는 복수로 형성될 수 있으며, 복수의 제2 홈부는 고체 기재의 중심에 대하여 대칭이 되도록 배치될 수 있다.

인공 혈관은 생체 혈관에 바이패스(bypass)형으로 장착되기 위한 것일 수 있다. 다른 한편으로, 인공 혈관은 동맥과 정맥 사이에 션트(shunt)형으로 장착되기 위한 것일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관의 제조 방법은, ⅰ) 관 부재와 고체 기재를 준비하고, ⅱ) 고체 기재의 일면을 양극 산화 처리하여 나노 스케일의 제1 홈부를 형성하고, ⅲ) 고체 기재의 반대측 일면을 가공하여 제1 홈부와 연통되는 마이크로 스케일의 제2 홈부를 형성하고, ⅳ) 제1 홈부 및 제2 홈부를 구비한 미세 필터를 관 부재의 입구측과 출구측에 고정시키는 단계들을 포함한다.

고체 기재는 알루미늄과 티타늄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 제1 홈부는 4nm 내지 8nm의 범위에 속하는 직경을 가지도록 형성될 수 있다.

제2 홈부는 습식 식각과 건식 식각 중 어느 한 방법으로 형성될 수 있다. 제2 홈부는 복수로 형성될 수 있으며, 복수의 제2 홈부는 고체 기재의 중심에 대하여 대칭이 되도록 형성될 수 있다.

본 발명에 의한 인공 혈관은 나노 스케일의 제1 홈부와 마이크로 스케일의 제2 홈부를 형성한 미세 필터를 구비한다. 따라서 물리적으로 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 차단하고 혈장만을 투과시킬 수 있으므로, 국부적인 면역 억제 기능을 가지며, 면역 억제제 복용에 의한 부작용을 최소화할 수 있다.

또한, 본 발명에 의한 인공 혈관은 혈압에 잘 견디는 견고한 구조를 이루며, 마이크로 스케일과 나노 스케일이 혼합된 듀얼 스케일의 요철 구조에 의해 세포가 미세 필터의 표면에 잘 유착되지 않으므로 세포 유착에 따른 미세 필터의 막힘을 최소화할 수 있다. 본 발명에 의한 인공 혈관은 다양한 세포 이식에 이용될 수 있 다.

이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관(10)의 부분 절개 사시도이다.

도 1을 참고하면, 본 실시예의 인공 혈관(10)은 생체 혈관을 대체하여 혈액이 흐르는 통로를 제공하는 관 부재(12)와, 관 부재(12)의 입구측과 출구측에 각각 위치하는 미세 필터(14)를 포함한다.

관 부재(12)로는 현재까지 인공 혈관으로 개발된 모든 종류의 관 부재가 사용될 수 있다. 예를 들어, 관 부재(12)는 다크론(dacron) 또는 연신 폴리테트라플루오로에틸렌(ePTFE)으로 제조되고, 알부민(albumin), 콜라겐(collagen), 젤라틴(gelatin), 피브린(fibrin) 또는 알긴산(alginic acid) 등으로 표면 처리될 수 있다. 관 부재(12)의 소재는 전술한 예에 한정되지 않으며 다양하게 변형 가능하다.

도 2는 도 1에 도시한 인공 혈관(10) 중 미세 필터(14)의 단면도이다.

도 1과 도 2를 참고하면, 미세 필터(14)는 기 설정된 두께를 가지는 고체 기재(16)와, 고체 기재(16)의 일면에 형성되는 나노 스케일의 제1 홈부(18)와, 고체 기재(16)의 반대측 일면에 형성되며 제1 홈부(18)와 연통되는 마이크로 스케일의 제2 홈부(20)를 포함한다. 여기서, 나노 스케일은 1nm 이상 1,000nm 미만의 범위에 속하는 크기를 의미하고, 마이크로 스케일은 1㎛ 이상 1,000㎛ 미만의 범위에 속하는 크기를 의미한다.

고체 기재(16)는 관 부재(12)의 내경에 대응하는 직경을 가지며, 여러 가지 고체 소재 중 금속으로 제조될 수 있다. 특히 제1 홈부(18)는 양극 산화 처리를 통해 형성하는 것이 바람직하므로, 고체 기재(16)는 양극 산화 처리가 가능한 금속으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 고체 기재(16)는 알루미늄과 티타늄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 마이크로 스케일의 제2 홈부(20)는 나노 스케일의 제1 홈부(18)와 연통되므로, 미세 필터(14)는 고체 기재(16)의 두께 방향을 따라 제1 홈부(18)와 제2 홈부(20)로 이루어진 미세 홀(22)을 형성한다.

면역 글로불린은 면역 세포 및 기타 다른 세포들보다 작은 크기를 가지며, 그 크기는 대략 8.5nm이다. 이를 고려할 때 제1 홈부(18)는 8nm 이하의 범위에 속하는 직경을 가진다. 따라서 미세 필터(14)는 제1 홈부(18)에 의해 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 차단하면서 혈장만을 통과시킬 수 있다. 한편, 양극 산화 처리를 통해 형성 가능한 제1 홈부(18)의 크기는 대략 4nm이므로, 제1 홈부(18)는 4nm 내지 8nm의 범위에 속하는 직경을 가질 수 있다.

제2 홈부(20)는 복수개로 구비되고, 고체 기재(16)의 중심에 대하여 대칭이 되도록 배치될 수 있다. 즉, 복수의 제2 홈부(20)는 고체 기재(16)의 상하 방향 및 좌우 방향을 따라 대칭이 되도록 배치될 수 있다. 이 경우, 미세 필터(14)의 강도 저하를 최소화하면서 미세 필터(14)가 어느 한 방향으로 휘어지거나 굽어지는 것을 예방할 수 있다.

도 1과 도 2에서는 일례로 고체 기재(16)의 중앙에 하나의 원형 제2 홈부(20)가 배치되고, 고체 기재(16)의 둘레를 따라 4개의 원형 제2 홈부(20)가 등간격으로 배치된 구조를 도시하였다. 제2 홈부(20)의 형상과 개수 및 배열 상태 등은 도시한 예에 한정되지 않으며, 다양하게 변형 가능하다.

이와 같이 미세 필터(14)는 나노 스케일의 제1 홈부(18)와 마이크로 스케일의 제2 홈부(20)를 복합적으로 형성하고 있으므로, 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 효과적으로 차단하고, 일정한 기구적 강도를 확보하여 혈압에 잘 견디는 견고한 구조를 구현할 수 있다. 또한, 미세 필터(14)는 마이크로 스케일과 나노 스케일이 혼합된 듀얼 스케일의 요철 구조를 가지므로 세포의 유착을 억제하는데 효과적이다.

즉, 면역 세포와 면역 글로불린은 나노 스케일의 제1 홈부(18)를 통과할 수 없으며, 통과하더라도 극히 일부가 통과하게 된다. 따라서 인공 혈관(10)은 관 부재(12)의 내부에 이식된 세포를 면역 세포의 공격으로부터 보호하여 효과적인 국소 면역 억제 기능을 구현할 수 있다. 한편, 혈장은 입구측 미세 필터(14)를 통과해 관 부재(12)의 내부로 유입되어 이식된 세포에 영양을 공급하고, 출구측 미세 필터(14)를 통과해 관 부재(12)의 외부로 배출된다.

미세 필터(14)는 작은 두께의 고체 기재에 나노 스케일의 미세 홀만 형성한 경우보다 고체 기재(16)의 두께를 확대시켜 기구적 강도를 높일 수 있다. 특히 다음에 설명하는 인공 혈관(10)의 제조 과정에서 제1 홈부(18)는 양극 산화 처리를 통해 형성되는데, 이때 형성되는 산화막은 매우 강한 취성을 가진다. 따라서 산화되지 않은 부분(즉, 제2 홈부(20)가 형성되는 부분)을 두어 미세 필터(14)의 깨짐을 방지하면서 미세 필터(14)의 가공성을 높일 수 있다.

또한, 미세 필터(14)는 제1 홈부(18)와 제2 홈부(20)를 서로 반대면에 형성함에 따라 구조적인 안정성을 확보할 수 있고, 나노 스케일의 제1 홈부(18)와 마이크로 스케일의 제2 홈부(20)를 복합적으로 형성함에 따라 혈액 내의 세포가 미세 필터(14)에 쉽게 붙지 않도록 할 수 있다. 따라서 인공 혈관(10)은 미세 필터(14)에 세포가 유착되는 것을 억제하여 미세 필터(14)의 막힘을 효과적으로 예방할 수 있다. 이때 나노 스케일의 제1 홈부(18)는 고체 기재(16)의 일면 전체에 형성되어 제2 홈부(20)와 연통되지 않은 부위에서도 나노 스케일의 요철 구조를 형성할 수 있다.

도 3은 본 실시예의 인공 혈관(10)을 생체 혈관에 바이패스형으로 장착한 적용예를 나타낸 개략도이다.

도 3을 참고하면, 인공 혈관(10)이 바이패스형으로 장착됨에 따라, 혈액은 생체 혈관과 인공 혈관(10)으로 나누어 흐른 후 다시 생체 혈관으로 합류한다. 이때 인공 혈관(10)의 내부에는 인슐린을 분비하는 췌도가 이식되어 있으며, 인공 혈관(10)의 입구측과 출구측에 미세 필터(14)가 위치한다.

전술한 경우, 대식 세포(macrophage)와 T-세포 및 B-세포와 같은 면역 세포는 미세 필터(14)를 통과하지 못하고 혈장만 인공 혈관(10) 내부로 유입된다. 따라서 인공 혈관(10) 내의 췌도는 면역 세포의 공격을 피할 수 있음과 동시에 혈장과 접촉하여 혈당을 인지하고 혈당에 적합한 인슐린을 분비하는 제기능을 수행할 수 있다. 그 결과, 혈장이 인공 혈관(10)을 통과하고 나면 인슐린 농도가 증가한다.

도 4는 본 실시예의 인공 혈관(10)을 동맥과 정맥 사이에 션트(shunt)형으로 장착한 적용예를 나타낸 개략도이다.

도 4를 참고하면, 인슐린을 분비하는 췌도가 이식된 인공 혈관(10)으로 동맥과 정맥을 연결할 수 있다. 이 경우에는 전술한 바이패스형 인공 혈관(10)과 동일한 기능을 수행하면서 동맥의 압력과 정맥의 압력 차이가 크기 때문에 미세 필터(14)를 통한 혈장의 유입을 보다 용이하게 할 수 있다.

다음으로, 전술한 인공 혈관(10)의 제조 방법에 대해 설명한다.

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관의 제조 방법을 나타낸 공정 순서도이다.

도 5를 참고하면, 본 실시예에 따른 인공 혈관의 제조 방법은, 관 부재와 고체 기재를 준비하는 제1 단계(S1)와, 고체 기재의 일면을 양극 산화 처리하여 나노 스케일의 제1 홈부를 형성하는 제2 단계(S2)와, 고체 기재의 반대측 일면을 가공하여 마이크로 스케일의 제2 홈부를 형성하는 제3 단계(S3)와, 관 부재와 제2, 3 단계를 거쳐 완성된 미세 필터를 결합시키는 제4 단계를 포함한다.

고체 기재는 양극 산화 처리가 가능한 금속으로 제조되며, 예를 들어 알루미늄과 티타늄 중 적어도 하나를 포함하는 금속으로 제조될 수 있다. 고체 기재는 관 부재의 단면 형상에 대응하도록 형성되고, 관 부재의 내경에 대응하는 직경을 가진다.

도 6은 양극 산화 장치를 개략적으로 나타낸 단면도이다.

도 6을 참고하면, 양극 산화 장치(30)는 냉각수가 순환하는 순환식 수조(32)와, 수조(32) 내부의 전해액을 일정한 속도로 교반하는 자석 교반기(34)를 포함한다. 수조(32) 내부의 전해액에 고체 기재(16)와 상대 전극(36)을 담그고, 고체 기재(16)와 상대 전극(36)에 각각 양극 전원과 음극 전원을 인가하여 양극 산화 공정을 실시한다. 전해액은 황산, 인산 및 옥살산 중 적어도 하나를 포함할 수 있으며, 상대 전극(36)은 백금(Pt)일 수 있다.

도 7은 도 5의 제2 단계를 거친 고체 기재를 나타낸 부분 단면도이다.

도 7을 참고하면, 양극 산화 공정이 진행되면서 고체 기재(16)의 일면에는 산화막(24)이 형성되고, 산화막(24)에 나노 스케일의 제1 홈부(18)가 형성된다. 제1 홈부(18)의 직경과 깊이는 전해액의 농도, 인가 전압의 세기 또는 식각 시간 등을 조절하여 용이하게 제어할 수 있다. 제1 홈부(18)는 4nm 내지 8nm의 범위에 속하는 직경을 가지도록 형성된다.

양극 산화 공정은, 제조 비용이 낮고 대량의 고체 기재(16)를 용이하게 처리할 수 있으며 공정 조건을 변화시켜 제1 홈부(18)의 직경과 깊이 등의 형상적인 특성을 비교적 정확하게 제어할 수 있는 장점이 있다. 이와 같이 제2 단계를 거친 고체 기재(16)는 일면에 산화막(24)과 제1 홈부(18)를 형성하며, 산화막(24)이 형성되지 않은 고체 기재(16)의 나머지 부위는 산화되지 않은 초기 상태를 유지한다.

도 8과 도 9는 각각 도 5의 제3 단계 진행 중 상태와 진행 후 상태를 나타낸 고체 기재의 단면도이다.

도 8과 도 9를 참고하면, 산화막(24)이 형성되지 않은 고체 기재(16)의 반대측 일면에 마스크 패턴(26)을 형성하여 제2 홈부(20)를 형성할 고체 기재(16)의 표면 일부를 노출시킨다. 그리고 마스크 패턴(26)이 형성된 고체 기재(16)의 일면을 식각하여 마이크로 스케일의 제2 홈부(20)를 형성한다.

식각은 건식 식각 또는 습식 식각일 수 있으며, 제2 홈부(20)가 제1 홈부(18)에 도달할 때까지 식각을 진행한다. 그러면 제2 홈부(20)가 제1 홈부(18)와 연통되면서 제1 홈부(18)와 제2 홈부(20)로 이루어진 미세 홀(22)이 형성된다. 제2 홈부(20)는 도 1에 도시한 바와 같이 고체 기재(16)의 상하 방향과 좌우 방향을 따라 대칭을 이루도록 형성될 수 있다. 이후 마스크 패턴(26)을 제거하여 미세 필터(14)를 완성한다.

미세 필터(14) 중 제1 홈부(18)를 형성하는 산화막(24)은 높은 취성을 가지나, 제2 홈부(20)를 형성하는 고체 기재(16)의 나머지 부위가 초기 상태 그대로 존재하므로, 미세 필터(14)의 깨짐을 방지하며, 가공성을 높일 수 있다. 전술한 과정으로 완성된 미세 필터(14)를 관 부재의 입구측과 출구측에 각각 설치하여 인공 혈관을 완성한다.

전술한 인공 혈관은 다양한 세포 이식에 이용될 수 있으며, 약물을 이용한 화학적 면역 억제 방법과 달리 물리적으로 면역 세포를 차단하기 때문에 국부적인 면역 억제에 효과적이며, 면역 억제제 복용에 따른 부작용을 최소화할 수 있다.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것이 아니고 특허청구범위와 발명의 상세한 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관의 부분 절개 사시도이다.

도 2는 도 1에 도시한 인공 혈관 중 미세 필터의 단면도이다.

도 3은 본 실시예의 인공 혈관을 생체 혈관에 바이패스형으로 장착한 적용예를 나타낸 개략도이다.

도 4는 본 실시예의 인공 혈관을 동맥과 정맥 사이에 션트(shunt)형으로 장착한 적용예를 나타낸 개략도이다.

도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관의 제조 방법을 나타낸 공정 순서도이다.

도 6은 양극 산화 장치를 개략적으로 나타낸 단면도이다.

도 7은 도 5의 제2 단계를 거친 고체 기재를 나타낸 단면도이다.

도 8은 도 5의 제3 단계 진행 과정에서 고체 기재를 나타낸 단면도이다.

도 9는 도 5의 제3 단계를 거친 고체 기재를 나타낸 단면도이다.

Claims (12)

1. 혈액이 흐르는 통로를 제공하는 관 부재; 및

   상기 관 부재의 입구측과 출구측에 각각 위치하며, 기 설정된 두께를 가지는 고체 기재를 구비하는 미세 필터

   를 포함하고,

   상기 고체 기재의 일면에는 나노 스케일의 직경을 가지는 제1 홈부가 형성되고, 상기 고체 기재의 반대측 일면에는 상기 제1 홈부와 연통되면서 마이크로 스케일의 직경을 가지는 마이크로 스케일의 제2 홈부가 형성되며,

   상기 미세 필터에 의해 상기 관 부재 내부로 면역 세포와 면역 글로불린의 유입을 차단하고 혈장을 통과시키는 인공 혈관.
2. 제1항에 있어서,

   상기 고체 기재는 상기 관 부재의 내경에 대응하는 직경을 가지며, 금속으로 제조되는 인공 혈관.
3. 제1항에 있어서,

   상기 제1 홈부는 상기 고체 기재의 일면 전체에 형성되는 인공 혈관.
4. 제3항에 있어서,

   상기 제1 홈부는 4nm 내지 8nm의 범위에 속하는 직경을 가지는 인공 혈관.
5. 제1항에 있어서,

   상기 제2 홈부는 복수로 형성되며, 상기 복수의 제2 홈부는 상기 고체 기재의 중심에 대하여 대칭이 되도록 배치되는 인공 혈관.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 인공 혈관은 생체 혈관에 바이패스(bypass)형으로 장착되기 위한 것인 인공 혈관.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

   상기 인공 혈관은 동맥과 정맥 사이에 션트(shunt)형으로 장착되기 위한 것인 인공 혈관.
8. 관 부재와 고체 기재를 준비하고;

   상기 고체 기재의 일면을 양극 산화 처리하여 나노 스케일의 직경을 가지는 제1 홈부를 형성하고;

   상기 고체 기재의 반대측 일면을 가공하여 상기 제1 홈부와 연통되면서 마이크로 스케일의 직경을 가지는 제2 홈부를 형성하고;

   상기 제1 홈부 및 상기 제2 홈부를 구비한 미세 필터를 상기 관 부재의 입구측과 출구측에 고정시키는 단계들

   을 포함하는 인공 혈관의 제조 방법.
9. 제8항에 있어서,

   상기 고체 기재는 알루미늄과 티타늄 중 적어도 하나를 포함하는 인공 혈관의 제조 방법.
10. 제8항에 있어서,

    상기 제1 홈부는 4nm 내지 8nm의 범위에 속하는 직경을 가지도록 형성되는 인공 혈관의 제조 방법.
11. 제8항에 있어서,

    상기 제2 홈부는 습식 식각과 건식 식각 중 어느 한 방법으로 형성되는 인공 혈관의 제조 방법.
12. 제11항에 있어서,

    상기 제2 홈부는 복수로 형성되며, 상기 복수의 제2 홈부는 상기 고체 기재의 중심에 대하여 대칭이 되도록 형성되는 인공 혈관의 제조 방법.

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