KR100952808B1 - Ｅｇｏｎｏｌ의 효율적 전합성 - Google Patents

Ｅｇｏｎｏｌ의 효율적 전합성 Download PDF

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Abstract

본 발명은 때죽나무과 씨앗의 유효성분으로서 살충, 세포증식억제등의 약리작용을 갖는 egonol의 합성을 값싼 바닐린 화합물로부터 5단계의 짧은 반응 및 높은 수율(총 74%)로 합성하는 방법의 개발에 관한 것으로, 기존 합성법중 가장 높은 수율의 전합성 방법으로서 iodovanillin의 Sonogashira 커플링 반응으로 벤조푸란 고리를 도입한 효율적 egonol 합성방법의 개발을 포함하는 것을 특징으로 한다.
Egonol, 바닐린, 벤조푸란, 때죽나무, Sonogashira 커플링

Description

Ｅｇｏｎｏｌ의 효율적 전합성 {An efficient total synthesis of egonol}
본 발명은 때죽나무과 씨앗의 유효성분으로서 살충, 세포증식억제등의 약리작용을 나타내는 egonol의 효율적 합성법으로 값싼 바닐린 화합물로부터 5단계의 짧은 반응 및 높은 수율로 전합성 하는 방법의 개발에 관한 것이다.
Egonol은 살충 및 세포증식억제 [Phytochemistry, 2000, 55, 597] 생리활성을 갖는 물질로서 때죽나무과 (Styracaceae family)의 씨앗성분이다 [Can. J. Chem., 1967, 45, 1425]. 기존의 합성방법들은 Lewis acid induced Friedel-Crafts [Arch. Pharm. Res., 2000, 23, 438], Sonogashira coupling [J. Chem. Soc. Perkin 1, 1976, 1514] 및 dienylacethylene coupling [Tetrahedron, 2003, 59, 5609] 방법등을 이용하여 낮은 수율로 egonol을 합성하였다. 특히, 기존의 합성방법들은 커플링 반응 및 벤조푸란 고리화 반응이 치환그룹에 따라 매우 민감하며 반응성이 떨어져 합성의 효율성과 경제성을 매우 감소시킨다. Egonol의 새로운 유도체들이 때죽나무과에서 계속 발견되고 있고 그들의 다양한 생리활성이 계속 밝혀지고 있어 egonol 및 그 유도체들의 효율적 합성이 점점 요구되고 있다 [Bull. Korean Chem. Soc., 2007, 28, 1874]. 따라서 이러한 벤조푸란 화합물들 합성의 효율성 및 경제성을 높 이는 연구에 대한 요구가 증대되고 있다.
다음의 반응식 1은 상기 반응을 도식적으로 표시한 것이다.
Figure 112008019729594-pat00001
Egonol의 합성은 상업적으로 싸게 구할 수 있는 바닐린 (화학식 1)을 황산은을 이용한 요오드화 반응으로 ortho-요오드페놀 유도체 (화학식 2)를 합성하고 여기에 copperacetylide를 이용한 Sonogashira coupling반응을 하면 고리화 반응까지 일어나벤조푸란 화합물 (화학식 3)이 합성된다. Wittig 반응으로 carbethoxyethenyl 유도체 (화학식 4)을 합성하고 Pd-C/H2를 이용한 환원반응으로 이중결합이 환원된 벤조푸란 에스테르 화합물 (화학식 5)을 합성 후 DIBAL-H를 이 용한 환원반응으로 egonol (화학식 6) 을 합성한다. 바닐린을 출발물질로 하는 기존 합성법 [J. Chem. Soc. Perkin 1, 1976, 1514]에서는 bromovanillin을 이용한 커플링반응 및 합성순서의 차이로 인해 egonol합성의 경제성과 실효성이 떨어진다.
따라서, 본 발명은 이러한 문제점을 해결하고자 요오드를 벤젠고리에 도입하여 Sonogashira coupling 반응이 보호기의 도입 없이도 일어날 수 있게 하고 고리화 반응이 같은 반응조건에서 연이어 일어난 후 Wittig 반응을 도입하여 egonol 합성의 경제성 및 효율성을 높이는 합성방법을 제공하는 데 있다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 요오드를 바닐린의 ortho-페놀 위치에 선택적으로 도입하여 Sonogashira coupling 반응이 보호기 없이도 잘 일어나게 하고 벤조푸란 고리화 반응까지 같은 반응조건에서 일어나게 한 후 Wittig반응을 높은 수율로 성공시키는 방법을 제공한다.
화학식 1의 화합물로부터 화학식 6의 egonol을 제조하는데 있어 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5를 거치는 5단계로 반응단계를 간소화함으로 기존 발표된 egonol 합성법중 가장 효율적이며 수율이 가장 높은 합성방법이다 (전체수율 74%). 특히, 요오드그룹을 도입한 Sonogashira coupling 반응으로 반응성을 높이고 같은 반응조건에서 벤조푸란 고리화 반응이 일어나게 한 후 Wittig반응을 하여 반 응성 및 수율을 높이는 방법의 개발로 합성의 효율성 및 경제성을 크게 높였다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서 출발물질로 사용되는 바닐린 (vanillin)은 하기 화학식 1로 표시된다:
Figure 112008019729594-pat00002
상기 식에서, 바닐린은 알드리치등의 시약회사에서 쉽게 구입할 수 있으며 에탄올 용매에 녹여서 사용한다.
Figure 112008019729594-pat00003
상기식에서 4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde은 출발물질 바닐린으로부터 황산은을 이용한 요오드화 반응으로 얻어진다.
Figure 112008019729594-pat00004
상기식에서 5-formyl-7-methoxy-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)benzofuran 은 화학식 2와 acethylene 유도체와의 Sonogashira coupling 반응으로 얻어진다.
Figure 112008019729594-pat00005
상기식에서 5-carbethoxyethenyl-7-methoxy-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)benzofuran 은 화학식 3과 (carbethoxymethylene)triphenylphosphorane과의 Wittig 반응으로 얻어진다.
Figure 112008019729594-pat00006
상기식에서 5-carbethoxyethyl-7-methoxy-2-(3,4-methylenedioxyphenyl)benzofuran은 화학식 4와 Pd-C/H2와의 환원반응으로 얻어진다.
Figure 112008019729594-pat00007
상기식에서 egonol은 화학식 5와 DIBAL-H와의 환원반응으로 얻어진다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
바닐린 (화학식 1)으로부터 화학식 2의 합성방법
Vanillin (1.00g, 6.57mmol), iodine (2.08g, 7.89mmol) 및 silver sulfate (2.46g, 7.89mmol)를 EtOH (50mL)에 녹인 후 실온에서 1시간동안 교반 한 뒤 물을 첨가하여 반응을 종결 시키고 CH2Cl2로 추출한다. 추출 후 유기층을 물과 brine으로 씻어주고 Na2SO4를 이용하여 건조 후 감압 증류하여 남은 물질을 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:2)로 분리하여 하얀 고체인 목적 화합물 2를 얻었다.
수율 : 1.47g, 80%
Rf 0.34 (EtOAc:Hexane=1:3); mp 178-184; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 3.97 (3H, s, OMe), 6.69 (1H, s, OH), 7.36 (1H, d, J=1.5 Hz, C6-H), 7.81 (1H, d, J=1.5 Hz, C2-H), 9.75 (1H, s, CHO). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 56.8(OMe), 80.7(C3-I), 108.8(C6), 131.2(C1), 136.4(C2), 146.6(C5), 151.5(C4), 189.7(C=O).
실시예 2
화학식 2로부터 화학식 3의 합성방법
화학식 2의 화합물 0.06g (0.216mmol)를 Pd(PPh3)4 (0.012g, 0.011mmol), 3,4-methylenedioxyphenylacetylene (0.05g, 0.324mmol), CuI (0.001g, 0.043mmol) 및 DMF (3mL)에 녹여 준다. 여기에 Et3N (0.03mL, 0.216mmol)을 넣어주고 실온에서 15시간 동안 질소기류 하에 교반시킨다. 반응 후 물을 넣어주고 CHCl3로 추출한다. 추출 후 유기층을 물로 씻어주고 Na2SO4로 건조 시키고 감압 증류하여 남은 물질을 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:4)로 분리하여 노란 고체인 목적 화합물 3을 얻었다.
수율 : 0.042g, 95%
Rf 0.28 (EtOAc:Hexane=1:3); mp 176-178; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 4.08 (3H, s, OMe), 6.02 (2H, s, O-CH2-O), 6.88 (1H, d, J=8.4 Hz, C5'-H), 6.93(1H, s, C3-H), 7.31 (1H, d, J=1.8Hz, C2'-H), 7.33 (1H, br d, C6-H), 7.41 (1H, dd, J=1.8, 8.0Hz, C6'-H), 7.66 (1H, d, J=0.6Hz, C4-H), 9.97 (1H, s, CHO). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) d 56.5(OMe), 100.9(C3), 101.7(O-CH2-O), 104.6(C2'), 105.8(C6), 108.2(C5), 109.0(C5'), 119.3(C4), 119.8(C6'), 123.9(C1'), 131.1(C3a), 133.6(C7a), 146.1(C7), 148.4(C4'), 148.8(C3'), 157.8(C2), 191.9(CHO).
실시예 3
화학식 3으로부터 화학식 4의 합성방법
화학식 3의 화합물 (0.05g, 0.169mmol) 와 (carbethoxymethylene) triphenylphosphorane (0.088g, 0.253mmol)을 CH2Cl2(5mL)에 녹여준다. 이 혼합물을 7시간동안 질소기류 하에서 환류 시킨 후 실온으로 냉각한다. 여기에 물을 넣어주고 CH2Cl2로 추출한다. 추출 후 유기층을 brine으로 씻어 주고 Na2SO4로 건조 시킨 후 감압 증류하여 남은 물질을 컬럼크로마토그래피(EtOAc:Hexane=1:3)로 분리하여 하얀 고체인 목적 화합물 4를 얻었다.
수율 : 0.062g, 99%
Rf 0.44 (EtOAc:Hexane=1:3); mp 160-164; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.35 (3H, t, J=7.2 Hz, CH3), 4.05 (3H, s, OMe), 4.27 (2H, q, J=7.2 Hz, OCH2), 6.01 (2H, s, O-CH2-O), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz, trans ethenyl C1-H), 6.83 (1H, s, C6-H), 6.86 (1H, d, J=8.4 Hz, C5'-H), 6.94 (1H, br s, C3-H), 7.30 (2H, br s, C2'-H, C4-H), 7.39 (1H, dd, J=1.5, 8.7 Hz, C6'-H), 7.73 (1H, d, J=15.9 Hz, trans ethenyl C2-H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 14.8(CH3), 56.4(OCH3), 60.7(OCH2), 100.7(C3), 101.6(O-CH2-O), 105.5(C2'), 105.8(C6), 108.9(C5'), 114.7(C4), 117.1(ethenyl C1), 119.6(C6'), 124.3(C1'), 128.8(C5), 130.8(C3a), 131.5(C7a), 145.3(C7), 145.5(ethenyl C2), 148.3(C4'), 148.5(C3'), 157.1(C2), 167.3, (C=O).
실시예 4
화학식 4로부터 화학식 5의 합성방법
화학식 4의 화합물 0.07g (1.19mmol)과 Pd-C(0.089g, 10wt% dry basis on activated carbon) 을 methanol (1mL)에 넣고 수소풍선을 달아 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응 액을 Celite filter로 여과 후 감압 증류하여 얻은 농축액을 컬럼크로마토그래피 (EtOAc:Hexane=1:3)로 분리하여 하얀 고체인 목적화합물 5를 얻었다.
수율 : 0.07g, 99%
Rf 0.6 (EtOAc:Hexane=1:2); mp 88-92; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.24 (3H, t, J=7.2 Hz, CH3), 2.66 (2H, t, J=8.1 Hz, CH2), 3.01 (2H, t, J=8.1 Hz, CH2), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.13 (2H, q, J=7.1 Hz, OCH2), 6.00 (2H, s, O-CH2-O), 6.62 (1H, br s, C6-H), 6.78 (1H, s, C3-H), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz, C5'-H), 6.96 (1H, br s, C4-H), 7.30 (1H, d, J=1.8 Hz, C2'-H), 7.38 (1H, dd, J=8.1, 1.5 Hz, C6'-H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) d 14.0(CH3), 31.1(CH2), 36.3(CH2), 55.8(OCH3), 60.1(OCH2), 100.0(C3), 100.9(O-CH2-O), 105.1(C2'), 106.8(C6), 108.2(C5'), 111.8(C4), 118.8(C6'), 124.2(C1'), 130.6(C3a), 135.9(x2, C5, C7a), 144.3(C7), 147.5(C4'), 147.6(C3'), 155.6(C2), 172.5(C=O).
실시예 5
화학식 5로부터 egonol (화학식 6)의 합성방법
화학식 5의 화합물 (0.040g, 0.109mmol)을 THF (4mL)에 녹인 후 DIBAL-H(1.0M, 0.25mL)를 넣어주고 실온에서 질소기류 하에 1시간30분 동안 교반한다. 반응 후 포 화 Na2CO3 ·0H2O수용액을 넣어주고 중화시킨 후 CH2Cl2로 추출한다. 추출 후 유기층을 물과 brine으로 씻어주고 MgSO4로 건조 시킨 후 감압 증류하여 남은 물질을 컬럼크로마토그래피 (MeOH:CHCl3=1:15)로 분리하여 노란 고체인 목적 화합물 6을 얻었다.
수율 : 0.035g, 99%
Rf 0.22 (EtOAc:Hexane=1:1); mp 100-103; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 1.94 (2H, quintet, J=6.7 Hz, propyl C2-H), 2.77 (2H, t, J=7.5 Hz, propyl C1-H), 3.71 (2H, t, J=6.5 Hz, CH2OH), 4.02 (3H, s, OCH3), 5.99 (2H, s, O-CH2-O), 6.62 (1H, br s, C6-H), 6.77 (1H, s, C3-H), 6.85 (1H, d, J=7.8 Hz, C5'-H), 6.95 (1H, br s, C4-H), 7.31 (1H, d, J=1.5 Hz, C2'-H), 7.38 (1H, dd, J=8.2 J=1.5 Hz, C6'-H). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) d 32.8(propyl C2), 35.1(propyl C1), 56.5(OCH3), 62.6(CH2OH), 100.6(C3), 101.4(O-CH2-O), 101.5(C2'), 107.6(C6), 108.8(C5'), 112.5(C4), 119.4(C6'), 124.9(C1'), 131.2(C3a), 137.7(C5), 142.6(C7a), 144.9(C7), 148.1(C4'), 148.2(C3'), 156.2(C2).

Claims (2)

  1. 화학식 1로 표시되는 바닐린으로부터 화학식 6으로 표시되는 에고놀을 합성하는 방법중 화학식 2로 표시되는 요오드바닐린과 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐, 요오드화구리, 트리에틸아민을 디메틸포름아마이드용매를 이용한 3,4-메틸렌디옥시페닐아세틸렌과의 소노가시라 커플링 반응으로 화학식 3을 중간화합물로 거쳐 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 1
    Figure 112010011779998-pat00008
    화학식 2
    Figure 112010011779998-pat00009
    화학식 3
    Figure 112010011779998-pat00010
    화학식 6
    Figure 112010011779998-pat00011
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 6 화합물을 합성하는 방법중 화학식 3과 카베톡시메틸렌트리페닐포스포란을 메틸렌클로라이드용매를 이용한 위티그 반응으로 화학식 4로 표시되는 카베톡시에테닐벤조푸란 화합물을 중간화합물로 거쳐 생성되는 것을 특징으로 하는 방법.
    화학식 4
    Figure 112010011779998-pat00012
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Chemistry of Heterocyclic Compounds 1997, 33(11), 1245-1257.
Tetrahedron Letters 1998, 39, 6581-6584.
Tetrahedron Letters 1999, 40, 4211-4214.

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