KR100944034B1 - 프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형 - Google Patents

Abstract

프로테아제 내성인 치료용 폴리펩티드의 경구 투여 제형이 제공된다. 1일당 또는 1주당 투여되는 투여 제형 투여량은 피하 투여량보다 많다. 경구 투여 제형에는 정제 및 캡슐제, 예컨대 장용-피복된 제형도 포함된다. 또한, 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 투여하여 치료 또는 예방할 수 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법도 제공한다.

프로테아제, 경구 투여, 장용-피복된 제형, 프로테아제 내성

Description

프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형{Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides}

도 1(A)는 천연 또는 야생형 치료용 폴리펩티드가 장 내강의 위장 프로테아제에 의해 분해되어, 혈액으로 폴리펩티드가 거의 또는 전혀 흡수되지 않게 되는 과정을 예시한 것이다. 각 도면 위의 그래프는 혈액 내의 활성 폴리펩티드의 함량을 도시한 것이다.

도 1(B)는 프로테아제 내성 폴리펩티드가 장 내강의 위장 프로테아제에 내성이어서 혈액으로 폴리펩티드가 지속적으로 흡수되는 과정을 예시한 것이다. 각 도면 위의 그래프는 혈액 내의 활성 폴리펩티드의 함량을 도시한 것이다.

도 2는 성장 호르몬 결핍증인 뇌하수체절제한 랫트 모델에서 경구(경구) 또는 피하(SC)로 단백질 액체 제형을 투여한 후 체중 증가에 미치는 천연 hGH 및 hGH(Y42I)의 효과를 도시한 것이다.

관련 출원

본 출원은 "RATIONAL EVOLUTION OF CYTOKINES FOR HIGHER STABILITY, THE (sold as) CYTOKINES AND ENCODING NUCLEIC ACID MOLECULES"이라는 명칭으로 2003년 9월 8일에 출원되고 미국 출원번호 US-2004-0132977-A1로 공개된 Rene Gantier, Thierry Guyon, Manuel Vega 및 Lila Drittanti의 미국 출원 일련 번호 10/658,834의 연속 출원인, "RATIONAL EVOLUTION OF CYTOKINES FOR HIGHER STABILITY, THE CYTOKINES AND ENCODING NUCLEIC ACID MOLECULES"이란 명칭으로 2005년 7월 6일에 출원되고 미국 출원번호US 2006-0020116으로 공개된 Rene Gantier, Thierry Guyon, Manuel Vega 및 Lila Drittanti의 미국 출원 일련번호 11/176,830에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 "RATIONAL DIRECTED PROTEIN EVOLUTION USING TWO-DIMENSIONAL RATIONAL MUTAGENESIS SCANNING"라는 명칭으로 2003년 9월 8일에 출원되고 미국 출원번호 US2005-0202438로 공개된 Rene Gantier, Thierry Guyon, Cruz Ramos Hugo, Manuel Vega 및 Lila Drittanti의 미국 출원 일련번호 10/658,355의 연속 출원인, "RATIONAL DIRECTED PROTEIN EVOLUTION USING TWO-DIMENSIONAL RATIONAL MUTAGENESIS SCANNING"이라는 명칭으로 2005년 8월 2일에 출원되고 미국 출원번호 US-2006-0020396-A1으로 공개된 Rene Gantier, Thierry Guyon, Cruz Ramos Hugo, Manuel Vega 및 Lila Drittanti의 미국 출원 일련번호 11/196,067에 관한 것이다.

또한, 본 출원은 "RATIONAL EVOLUTION OF CYTOKINES FOR HIGHER STABILITY, THE CYTOKINES AND ENCODING NUCLEIC ACID MOLECULES"라는 명칭으로 Rene Gantier, Thierry Guyon, Manuel Vega 및 Lila Drittanti에 의해 2003년 9월 8일에 출원된 미국 출원 일련번호 10/658,834 및 공개된 국제 PCT 출원 WO2004/022593에 관한 것이다. 또한, 본 출원은 "RATIONAL DIRECTED PROTEIN EVOLUTION USING TWO-DIMENSIONAL RATIONAL MUTAGENESIS SCANNING"라는 명칭으로 Rene Gantier, Thierry Guyon, Cruz Ramos Hugo, Manuel Vega 및 Lila Drittanti에 의해 2003년 9월 8일에 출원된 미국 출원 일련번호 10/658,355 및 국제 PCT 출원 WO 2004/022747에 관한 것이다.

위에 언급한 각 관련 출원의 주제는 허용되는 범위 내에서 그 전체가 참고 인용되었다.

발명의 분야

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형이 제공된다. 또한, 프로테아제 내성 폴리펩티드의 투여로 치료하거나 예방할 수 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법도 제공된다.

배경기술

치료용 폴리펩티드는 암과 같은 증식성 질환, 염증 질환, 자가면역 질환, 바이러스 감염, 세균 감염, 혈액 질환, 심장 질환, 호흡기 질한, 신경 장애, 위장 장애 및 비만과 같은 대사 질환 등을 비롯한 다양한 질병 및 상태의 치료용으로 인정받았다. 경구 투여는 바람직하지만, 치료용 단백질은 통상적으로 주사 또는 소화관 을 피하는 다른 경로를 통해 투여된다.

이러한 단백질은 경구 투여시 위장관의 내강 프로테아제에 의해 끊임없이 분해되어 치료용 단백질이 혈액 내로 거의 또는 전혀 흡수되지 못한다. 치료용 단백질의 위장 분해 또는 다른 단백질분해적 분해는 경구 투여를 방해한다. 즉, 임상용 치료용 단백질의 경구 전달은 의학계에서 풀어야 할 과제다.

이러한 치료용 폴리펩티드를 경구 투여 제형화하는 것이 필요한 실정이다. 따라서, 본 발명의 목적 중 하나는 치료용 폴리펩티드의 경구용 제형을 제공하는 것이다.

개요

치료용 폴리펩티드의 경구 투여 제형, 예컨대 정제 및 캡슐제를 제공한다. 치료용 폴리펩티드는 통상 1개 또는 2개의 아미노산 변화를 통해 그 1차 서열이 변형되어, 이러한 변형이 없는 것보다 프로테아제에 대한 내성을 증가시킨 것이다. 이러한 제형은 경구 투여시 치료적 유효량의 폴리펩티드가 혈류로 전달될 정도의 함량으로 변형된 치료용 폴리펩티드를 함유한다. 투여 제형은 투여 전량이나 이의 분할 투여량을 각각 함유하는 하나 이상의 투여 단위를 포함할 수 있다. 투여 제형은 일반적으로 프로테아제 내성이 되도록 변형된 아미노산 변화를 보유하지 않는 동일한 치료용 단백질을 사용하여 동일한 징후에 대해 피하 투여되는 함량보다 1일당 투여해야 하는 치료용 폴리펩티드의 함량이 약 또는 6-200배 높은, 예컨대 약 또는 10-100배, 예컨대 15-50, 20-30, 10-35, 10-45, 통상 약 또는 15-40배 높은(치료용 단백질 및 치료되는 징후 및 제형에 따라서 달라진다) 함량을 함유한다. 즉, 예를 들어 70kg 남성에게 1mg/일을 투여한다면, 경구 투여 제형을 통해 6mg 내지 200mg 또는 그 이상을 투여한다. 구체적인 투여량은 치료용 폴리펩티드 및 경구 투여 제형에 따라 달라지는 바, 필요하다면 실험적으로 결정할 수 있다. 1주 당 투여 횟수와 같은 투여 방법은 치료용 단백질 및 징후에 따라 달라질 수 있다. 경구 투여시, 예를 들어 1주 당 총 투여량은 프로테아제 내성을 위해 변형되지 않은 동일 치료용 단백질의 주당 피하 투여량보다 10 내지 200배 이상 많다.

특히, 본 발명은 피험체에게 경구 투여시, 피험체의 혈류에 치료적 유효량이 달성되기에 충분한 치료용 단백질의 함량을 함유하는 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 투여 제형을 제공한다. 이 치료용 단백질은 아미노산의 1차 서열이 변형되어 그 변형이 없는 것보다 프로테아제 내성이 큰 것으로서, 이 단백질은 경구 투여시에도 혈류에 치료적 유효량이 달성될 수 있으며, 그 함량은 프로테아제 내성화되도록 변형되지 않은 동일 치료용 단백질의 동일 징후에 대한 피하 투여량보다 약 또는 10-100배, 통상 10-50배, 15-45배, 15-40배이다. 투여량은 1일에 투여되는 양을 의미한다. 상기 투여량은 1일에 투여된 것을 의미한다. 따라서, 주당 기준으로 비교하면 피하 투여량에 비해 경구 투여량은 10-1000배, 10-600배 이상 큰 차이가 있을 수 있다. 하지만, 경구 투여량은 투여하기가 더 편리하고 환자의 순응성이 더 높다. 뿐만 아니라, 본 명세서에 제시되는 바와 같이 경구 투여량 투여의 약동학은 더 잘 조절되어 더욱 균일할 수 있다.

프로테아제 내성인 치료용 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 단위 투여량은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)와 배합될 수 있다. 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 위장관이나 이의 일부에 폴리펩티드의 전달을 달성하기 위해 피복된 투여 단위를 함유할 수 있다. 예를 들어, 1회 이상의 투여 단위를 함유하고 장용-피복된 경구 투여 제형 또는 투여 단위가 제공된다.

경구 투여 제형의 단위 투여량(들)에 함유된 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드는 추가로 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화(hasylation), 카르바밀화, 황산화, 인산화 및/또는 PEG화 등의 구조 활성이 변형될 수 있다. 또한, 과다글리코실화된(hyperglycosylated) 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드도 포함한다. 폴리펩티드의 다른 활성 및 성질도 변형될 수 있다.

프로테아제 내성인 치료용 폴리펩티드는 추가 변형을 함유할 수 있다. 이러한 변형에는 활성 증가, 면역원성 개조, 안정성, 고온 내성, 프로테아제 내성, 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바밀화, 황산화, 인산화 또는 PEG화에 기여하는 아미노산 변형이 포함된다. 이러한 아미노산 변형은 천연 아미노산, 비천연 아미노산 및/또는 이들의 조합일 수 있다.

변형된 치료용 단백질 중에는 응고인자, 사이토카인, 성장인자, 호르몬, 가수분해효소, 면역글로불린, 억제제 단백질, 핵단백질 및 프로테아제의 프로테아제 내성 변이체가 있으며, 구체적으로 인터루킨-10, 인터페론-β; 인터페론 알파, 인터페론 감마, 과립구 콜로니 자극 인자, 백혈병 억제 인자, 성장 호르몬, 섬모성 신경영양성 인자, 렙틴(leptin), 인슐린, 온코스타틴 M, 릴랙신, 인터루킨-6, 인터루킨-12, 에리스로포이에틴, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 인터루킨-2, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-5, 인터루킨-13, Flt3 리간드와 같은 수용체 리간드, 모노클로날 항체, 항체 단편, 카멜로이드 및 줄기 세포 인자 등이 있다. 프로테아제 내성을 증가시키는 변형은 야생형 단백질에 비해 오로지 아미노산 서열의 변형일 수 있다. 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드는 야생형 단백질에 비해 아미노산 서열에 프로테아제 내성 외에 다른 성질을 개조시키는 추가 변형을 포함할 수 있다. 추가 변형에는 적당한 발현시스템에서 발현시 하나 이상의 글리코실화 부위를 첨가하여 과다글리코실화 단백질을 생산하는 변형이 포함된다. 프로테아제 내성에 관한 변형은 프로테아제 내성을 초래하는 변형의 부재와 비교된다.

증가된 프로테아제 내성을 나타내기 위해 변형될 수 있는 미변형 치료용 단백질의 예에는 서열 목록에 기술한 임의의 단백질이 있으며, 구체적으로 인터루킨-10(IL-10; 서열번호 809), 인터페론 베타(IFN-β; 서열번호 147), 인터페론 알파-2a(IFNα-2a; 서열번호 2162), 인터페론 알파-2b(IFNα-2b; 서열번호 2067), 인터페론 감마(IFN-γ; 서열번호 661), 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF; 서열번호 85), 백혈병 억제 인자(LIF; 서열번호 1148), 성장 호르몬(GH; 서열번호 1260), 섬모성 신경영양성 인자(CNTF; 서열번호 1), 렙틴(서열번호 1126), 온코스타틴 M(서열번호 1181), 인터루킨-6(IL-6; 서열번호 1080), 인터루킨-12(IL-12; 서열번호 860), 에리스로포리에틴(EPO; 서열번호 1886), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF; 서열번호 47); 인터루킨-2(IL-2; 서열번호 946), 인터루킨-3(IL-3; 서열번호 995), 인터루킨-4(IL-4; 서열번호 1018), 인터루킨-5(IL-5; 서열번호 1044), 인터루킨-13(IL-13; 서열번호 917), Flt3 리간드(서열번호 118) 및 줄기 세포 인자(SCF; 서열번호 1215) 등이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 구체적인 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드에는 인터페론-α2a 및 -α2b, 사람 성장 호르몬이 있다. 변형된 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드에는 서열번호 2-46, 48-84, 86-117, 119-146, 148-660, 662-808, 810-859, 861-916, 918-945, 947-994, 996-1017-, 1019-1043, 1045-1079, 1081-1125, 1127-1147, 1149-1180, 1182-1214, 1216-1259, 1261-1885, 1887-1981, 1983-2066 및 2176-2182에 기술된 임의의 서열을 보유한 폴리펩티드가 있다.

본 발명은 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다. 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 1차 서열이 통상 1개 또는 2개의 아미노산 변화를 통해 변형되어, 이러한 변형이 없는 것보다 프로테아제에 대한 내성이 증가된 임의의 IFN-α 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명은 서열번호 2067에 기술된 성숙 IFN-α 폴리펩티드의 41번 위치 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체에서의 대응 위치에서 글루탐산 잔기(E)가 글루타민 잔기(Q)로 교체 변형된 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드 및 다른 위치가 변형된 다른 변이체의 경구 투여 제형을 제공한다.

본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합된 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다. 이러한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 위장관이나 이의 일부로 폴리펩티드의 전달을 달성하기 위해 피복되거나 피복되지 않을 수 있다.

본 발명은 하위 위장관으로 폴리펩티드의 전달을 달성하기 위해 장용-피복으로 피복된 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다.

본 발명은 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드는 1차 서열이 통상 하나 이상의 아미노산 변화에 의해 변형되어 이러한 변형이 없는 것보다 프로테아제에 대한 내성이 큰 임의의 성장 호르몬 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명은 서열번호 1260에 기술된 성숙 성장 호르몬 폴리펩티드의 위치 42 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체의 대응 위치에 있는 티로신 잔기(Y)가 이소류신 잔기(I)로 교체된 변형이 이루어진 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다. 본 발명은 서열번호 1260에 기술된 성숙 성장 호르몬 폴리펩티드의 위치 42 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체의 대응 위치에 있는 티로신 잔기(Y)가 히스티딘 잔기(H)로 교체된 변형이 이루어진 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다.

본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합된 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 제공한다. 이러한 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 위장관이나 이의 일부로 폴리펩티드의 전달을 달성하기 위해 장용피 등으로 피복될 수 있다.

또한, 본 발명은 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드를 함유하는 정제 및 캡슐제를 제공한다. 이러한 정제 및 캡슐제는 투여량 단위이다. 하나 이상, 예컨대 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 정제 및 캡슐제를 함유하는 투여 제형을 제공한다.

또한, 본 발명은 인터페론-α(IFN-α) 약 또는 10 내지 100㎍, 예컨대 3, 5 또는 10㎍ 내지 50㎍, 3, 5 또는 10㎍ 내지 30㎍, 3, 5 또는 10㎍ 내지 40㎍, 3, 5 또는 10㎍ 내지 45㎍, 예컨대 10 내지 50㎍을 함유하는 정제 및 캡슐제도 제공한다. 이러한 정제 또는 캡슐제의 예로는 IFN-α2a 또는 -α2b와 같은 IFN-α 20, 30, 40 또는 50㎍을 함유하는 것이 있다. IFN-α2는 아미노산의 1차 서열에 변형으로 인해 프로테아제 내성이다. IFN-α는 IFN-α2a 또는 IFN-α2b일 수 있다. 이러한 정제 또는 캡슐제는 인터페론과 같은 동일 징후에 대한 제2 치료제 등의 추가 치료제 또는 활성제를 포함할 수 있다. 제2 치료제의 예에는 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 리바비린, L-뉴클레오시드, 타입 II 인터페론 수용체 길항제, 종양 괴사 인자(TNF) 길항제, 티모신-α, SAPK 억제제, 아만티딘, NS3 억제제, NS5B 억제제 및 알파 글루코시다제 억제제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. IFN-α2b와 같은 IFN-α는 발현시 과다글리코실화되는 것과 같이 추가로 다른 변형도 포함할 수 있다. 이러한 경우에는 과다글리코실화 또는 다른 변형으로 인한 질량 증가를 반영하여 함량 보정을 수행한다. 이러한 정제 또는 캡슐제는 장용-피복될 수 있다. 변형된 IFN-α2b의 예에는 서열번호 2067의 E41Q이거나 이에 상응하는 변형을 포함하는 IFN-α2b, 예컨대 서열번호 1995에 기술된 서열을 보유한 폴리펩티드 또는 이의 대립형질 및 종 변이체와 같은 IFN-2α이다.

또한, 본 발명은 사람 성장 호르몬과 같은 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드를 함유하는 정제 및 캡슐제를 제공한다. 변형된 hGH를 함유하는 정제 또는 캡슐제는 예컨대 프로테아제 내성인 사람 성장 호르몬 1-, 3- 또는 5-50mg, 10-50mg, 10-40mg, 15-35mg, 1-40mg, 1-45mg, 5-30mg, 10-20mg 또는 3-30mg을 함유할 수 있다. 이러한 정제 또는 캡슐제는 성장 호르몬과 같은 동일 징후에 대한 제2 치료제, 예컨대 고나도트로핀 방출 호르몬(GNRH) 유사체, 인슐린 유사 성장 인자 1(rhIGF-1), 성장 호르몬 방출 펩티드(GRP), 유리 지방산 조절제, 황체호르몬 방출 호르몬 및 단백동화 스테로이드와 같은 추가 치료제 또는 활성제를 함유할 수 있다. 그 예에는 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드 3mg, 12mg, 24mg 또는 30mg을 함유하는 정제 또는 캡슐제가 있다. 정제 및 캡슐제는 장용-피복되게 조제될 수 있다.

사람 성장 호르몬은 다른 기능성 성질 및/또는 활성을 변형시키는 추가 변형, 예컨대 적당한 반응계에서의 발현시 폴리펩티드를 과다글리코실화시키는 글리코실화 부위의 첨가 등을 포함할 수 있다. 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 예에는 서열번호 1260 및/또는 이의 대립형질 또는 종 변이체의 Y42I이거나 이에 상응하는 변형을 함유하는 사람 성장 호르몬, 예컨대 서열번호 1318에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 보유한 사람 성장 호르몬이 있다.

본 발명은 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드 또는 IFN-α 폴리펩티드의 1회 이상의 투여 단위를 함유하는 경구 투여 제형 및 정제 및 캡슐제와 같은 투여 단위를 제공한다. 투여 단위는 정제 또는 캡슐제가 소화관에서의 소화 또는 분해에 대한 내성이 증가하도록 장용-피복으로 피복되거나 장용-피복을 형성하도록 조제될 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 사람 성장 호르몬 약 1-100mg, 1-50mg, 10-50mg, 10-40mg, 15-35mg, 1-40mg, 1-45mg, 5-30mg, 10-20mg 또는 3-30mg을 함유하는 정제 및 캡슐제를 제공한다. 이러한 사람 성장 호르몬은 아미노산의 1차 서열의 변형을 통해 프로테아제 내성이다. 이러한 정제 및 캡슐제는 경우에 따라 장용-피복된다.

본 발명은 IFN-α 약 또는 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 125㎍ 이상 함유하는 정제 및 캡슐제를 제공한다. IFN-α 폴리펩티드는 아미노산의 1차 서열의 변형에 의해 프로테아제 내성이다. 이러한 정제 및 캡슐제는 경우에 따라 장용-피복된다.

본 발명은 질병이나 상태의 치료에 사용되는 투여 제형 및 투여 단위 및/또는 정제 및 캡슐제의 용도도 제공한다. 또한, 본 발명은 아미노산의 1차 서열이 변형되어 이러한 변형이 없는 것보다 프로테아제 내성이 더 크며, 경구 투여시 혈류에 치료적 유효량을 달성할 수 있는 질병 치료에 유용한 변형된 치료용 단백질의 용도를 제공하며, 제형 중에 치료용 단백질의 함량은 프로테아제 내성으로 변형되지 않은 동일 치료용 단백질이 동일 징후에 사용되는 피하 투여량의 15 내지 40배이다.

본 발명은 질병 치료용 약제 조제에 사용되는 변형된 치료용 단백질의 용도를 제공한다. 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드는 아미노산의 1차 서열이 변형되어, 변형이 없는 것보다 프로테아제 내성이 더 크며, 경구 투여시 혈류에 치료적 유효량이 달성될 수 있으며, 제형 중에 치료용 단백질의 함량은 프로테아제 내성으로 변형되지 않은 동일 치료용 단백질이 동일 징후에 사용되는 피하 투여량의 15 내지 40배이다. 임의의 변형된 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드는 IFN-α 또는 성장 호르몬의 투여에 의한 치료가 나타나는 질병이나 상태의 치료 등에 이용될 수 있고, 여기서 단백질은 IFN-α가 치료 작용을 나타내는 질병의 치료에서는 IFN-α이고 성장 호르몬이 치료 작용을 나타내는 질병의 치료에서는 성장 호르몬이다.

또한, 본 발명은 본 명세서에 제시된 투여 제형 또는 정제 또는 캡슐제를 투여하여 질병이나 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 투여 제형은 1개 또는 복수개의 투여 단위를 함유할 수 있고, 모두 하루 동안 투여한다. 임의의 적당한 방법으로 처방될 수 있으며, 예컨대 투여 제형은 1주에 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 7회 이상 투여하는 방법, 또는 1일에 1회, 2회, 3회 또는 4회, 또는 매일, 1주에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7회 투여하는 방법으로 처방될 수도 있다.

상세한 설명

개요

A. 정의

B. 프로테아제 내성 폴리펩티드의 위장 흡수 및 검출

C. 경구 투여 제형

1. 경구 투여 단위

2. 경구 투여 제형 및 경구 투여 단위의 제조

a. 전달 조절

i. 장용-피복

ii. 복수 피복 및 서브-피복

b. 다른 전달 첨가제 및 담체

D. 경구 투여 제형의 프로테아제 내성 폴리펩티드

1. 프로테아제 내성 폴리펩티드

2. 사이토카인

a. 인터페론/인터루킨-10 패밀리

b. 장쇄 사이토카인 패밀리

c. 단쇄 사이토카인 패밀리

3. 다른 폴리펩티드

a. 혈액 인자

b. 인슐린

c. 릴랙신

d. 항체

e. 성장인자

f. 가용성 수용체

g. 케모킨

h. 혈관형성제

i. 신경활성 펩티드

j. 추가 단백질

E. IFN-α 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형

1. 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드

a. 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 추가 변형

2. 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 발현

3. 경구 제형 및 단위 투여 형태

F. 성장 호르몬 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형

1. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드

a. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 추가 변형

2. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드이 발현

3. 경구 제형 및 단위 투여 형태

G. 치료 방법

1. IFN-α를 이용한 치료 방법

a. 섬유증 장애

i. 특발성 폐 섬유증

ii. 간 섬유증

iii. 신장 섬유증

b. 암

c. 바이러스 감염

d. 간염 바이러스 감염

2. 성장 호르몬을 이용한 치료 방법

a. 성장 결핍

b. 악액질

c. 노화억제

d. 신장 골형성장애

e. 낭성 섬유증

f. 다른 상태

H. 복합 요법

I. 제조 물품 및 키트

J. 실시예

A. 정의

다른 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 숙련된 자가 일반적으로 이해하고 있는 바와 같은 의미를 갖는 것이다. 본 명세서를 통해 언급된 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 공보, GenBank 서열, 웹사이트 및 다른 공개 자료들은 모두 다른 언급이 없는 한 전문을 참고인용한다. 본 명세서에서 용어들이 여러 정의로 표현된 경우에는 각 섹션에 정의가 우선한다. URL 또는 이와 같은 다른 식별명이나 주소가 언급된 경우에는 이러한 식별자가 변화될 수 있고 인터넷 상의 특정 정보가 변천할 수 있으며, 인터넷이나 다른 소스를 탐색하여 동일한 정보를 수득할 수도 있다는 것을 이해하고 있어야 한다. 이에 대한 언급은 그러한 정보의 입수용이성 및 공중 전파성을 증 명하는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 투여 방법은 1일 또는 1주와 같은 시간 기간 당 투여되는 경구 투여 제형의 횟수를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 경구 투여 제형은 경구 전달을 위해 조제한 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 1회 이상의 경구 투여 단위를 함유하는 제형을 의미하는 것으로서, 1회 용량으로 투여되는 1회 이상의 경구 투여 단위를 함유하는 경구 투여 제형은 위장관을 통해 흡수되어 혈액 중에 폴리펩티드의 치료적 유효량을 달성하기에 충분한 양의 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드를 제공한다. 따라서, 경구 투여 제형은 용량당 투여되어 혈류에 치료적 유효량을 달성하는 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 함량을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "경구 투여 단위"는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 완전 또는 분할 치료 유효량을 함유한다. 따라서, 경구 투여 제형은 1회 이상의 경구 투여 단위를 포함할 수 있다. 즉, 프로테아제 내성 폴리펩티드를 함유하는 환제, 정제 또는 캡슐제는 경구 투여 단위의 일 예이다. 이러한 환제, 정제 또는 캡슐제는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 동결건조된 분말, 과립, 입자, 겔 또는 졸 등의 형태로 함유할 수 있다. 또한, 프로테아제 내성 폴리펩티드와 같은 활성 약제를 제조하고 전달하는데 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제(예컨대, 현탁제, 계면활성제, 붕해제, 결합제, 희석제, 윤활제,안정제, 산화방지제, 삼투압제, 착색제, 가소제 및 피복재)와 같은 1종 이상의 불활성 성분을 추가로 함유할 수도 있다. 이러한 환제, 정제 또는 캡슐제는 장 전달을 위해 피복하거나 피복하지 않을 수도 있다. 캡슐제는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 장용-피복 비드 또는 장용-피복 과립을 함유할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "투여된 치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 피험체 중에서 치료 효과를 달성하기에 적어도 충분한 투여 제형 중의 작용제(agent), 화합물, 물질의 함량을 의미한다. 통상, 이 함량은 혈액에 치료적 유효량을 달성하기에 충분할 만큼 높다. 혈액에 달성하기 위한 치료적 유효량은 미변형 단백질들에 확립되어 있는 방법 및 투여 제형 유효 투여량에 이용되는 많은 치료용 폴리펩티드들에 대해서는 공지되어 있다. 변형된 단백질의 투여량은 동일한 효과를 달성하기 위해 선택할 수 있다. 치료용으로 사용하기 위한 프로테아제 내성 폴리펩티드의 치료적 유효량은 치료받는 특정 상태, 치료받는 환자의 연령 및 신체 상태, 상태의 병도, 치료 기간, 병행 요법의 특성, 이용되는 구체적인 프로테아제 내성 폴리펩티드, 담당 의사의 지식과 경험에 의한 구체적인 약제학적으로 허용되는 부형제 및/또는 인자에 따라 달라질 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 혈액 중의 치료적 유효량은 피험체에 치료 효과를 제시하기에 적어도 충분한 함량이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "프로테아제 내성 폴리펩티드"는 천연 또는 야생형 폴리펩티드와 비교했을 때 아미노산의 1차 서열에 하나 이상의 변형을 함유하고 하나 이상의 아미노산 변형이 없는 천연 또는 야생형 폴리펩티드와 비교했을 때 단백질분해에 대한 증가된 내성을 나타내는 단백질이다. 따라서, 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드와 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드는 아미노산 1차 서열의 변화, 통상 오로지 1개, 2개 또는 3개 변화로 인해 경구 투여용으로 조제할 수 있고 투여시 혈류로 유입될 수 있다. 일반적으로, 이러한 폴리펩티드는 소화관에 존재하는 프로테아제에 내성이지만, 프로테아제의 관련도로 인하여 혈액중의 프로테아제에도 내성을 나타내거나 내성인 것으로 선택될 수 있다. 이러한 내성 증가는 수반되는 혈청 반감기의 증가로 확인될 수 있다. 프로테아제 내성 증가란 본 명세서에 예시된 것을 비롯한 시험관내 또는 생체내 분석법으로 평가된 바와 같은 증가를 의미하고, 아미노산 서열 변화가 없는 폴리펩티드와 비교한다. 최종 폴리펩티드가 치료적 유효량으로 혈액에 흡수되도록 경구 투여될 수 있다면, 어떠한 내성 증가라도 고찰되어야 한다.

프로테아제에 대한 증가된 내성은 위장관 및/또는 혈청에 존재하는 특정 프로테아제에 노출시킨 후 활성 검사를 통해 평가할 수 있다. 일반적으로, 프로테아제 내성의 증가는 내성을 부여하는 아미노산 서열의 변화가 없는 동일 폴리펩티드에 비해 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500% 이상이다. 다른 양태에 따르면, 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 사용되는 폴리펩티드 변이체의 프로테아제에 대한 내성은 이 내성을 부여하는 아미노산 서열의 변화가 없는 동일 폴리펩티드에 비해 적어도 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배, 100배, 200배, 300배, 400배, 500배, 600배, 700배, 800배, 900배, 1000배 이상의 양이 증가된 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "단백질분해에 대한 내성"은 프로테아제와 같은 단백질분해 작용제에 의한 폴리펩티드 절단의 임의의 감소 양을 의미한다. 이것은 특정 프로테아제에 의한 절단에 민감한 폴리펩티드의 특정 아미노산 잔기를 변형시켜, 이러한 변형이 없는 폴리펩티드를 동일 조건 하에서 동일 프로테아제로 절단하는 경우에 비해 덜 민감하게 함으로써 달성할 수 있다. 단백질분해에 대한 내성 증가를 나타내는 변형된 폴리펩티드는 아미노산 변형이 없는 동일 폴리펩티드에 비해 단백질분해에 대해 예컨대 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500% 이상의 내성을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 천연 또는 야생형 치료용 단백질은 프로테아제 내성이도록 변형되지 않은 단백질을 의미한다. 이러한 단백질은 경구 투여했을 때 임의의 징후에 대한 치료적 유효량에 도달하지 않는다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "프로테아제", "프로테이나제" 또는 "펩티다제"는 공유 펩티드 결합의 가수분해를 촉매하는 효소를 의미하는 것으로서 혼용될 수 있다. 프로테아제에는 예컨대 세린 프로테아제 및 기질 메탈로프로테이나제가 있다. 세린 프로테아제 또는 세린 엔도펩티다제는 효소의 활성 중심에 세린 잔기의 존재를 특징으로 하는 펩티다제류에 속한다. 세린 프로테아제는 체내의 다양한 범위의 기능, 예컨대 혈액 응고, 염증 뿐만 아니라 원핵생물 및 진핵생물에서의 소화 등에 관여한다. "세린 프로테아제"에 의한 절단 기전은 세린의 펩티드 결합을 표적으로 한 친핵 공격을 기초로 한다. 시스테인, 트레오닌 또는 아스파테이트 또는 금 속에 결합된 물 분자 역시 이러한 역할을 할 수 있다. 세린, 히스티딘 및 아스파테이트의 정렬된 측쇄는 대부분의 세린 프로테아제에 일반적인 촉매성 트라이어드(triad)를 형성한다. 세린 프로테아제의 활성 부위는 폴리펩티드 기질이 결합하는 틈(cleft)처럼 형성되어 있다. 아미노산 잔기는 폴리펩티드 기질의 N 말단에서부터 C 말단까지 (Pi, ..., P3, P2, P1, P1', P2', P3',..., Pj)로 부른다. 각각의 결합 준부위(subsite)는 (Si, ..., S3, S2, S1, S1', S2', S3', ..., Sj)라고 부른다. 절단은 P1과 P1' 사이에서 촉매된다. 하위 위장관의 프로테아제는 십이지장을 통해 위장관으로 담즙을 분비하는 췌장에 의해 제공된다. 이러한 프로테아제에는 예컨대 트립신, 키모트립신, 엘라스타제 및 카르복시펩티다제가 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 부형제"란 용어에는 선택한 특정 프로테아제 내성 폴리펩티드의 물리적 및 화학적 특성과 화합성인, 당업자에게 공지된 임의의 생리적 불활성, 약리학적 불활성 물질이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 부형제에는 중합체, 수지, 가소제, 충전제, 윤활제, 용매, 공용매, 완충제계, 계면활성제, 보존제, 감미제, 향미제, 약학 등급의 염료 또는 안료 및 점도제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물에 함유되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 전부 또는 일부가 장용-피복의 일부일 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "장용-피복된 경구 투여 제형" 또는 "장용-피복된 경구 투여 형태"는 하위 장관에서 프로테아제 내성 폴리펩티드의 방출을 나타내는 장용-피복을 보유한, 변형된 치료용 단백질 함유 경구 투여 제형을 의미한다. 장용-피복은 정제, 캡슐제 또는 다른 경구 투여 형태의 조기 소화 또는 분해를 방지한다. 장용-피복된 경구 투여 제형에는 예컨대 과립을 함유하는 압착 정제(피복형 또는 무피복형), 자체에 피복이 되어 있거나 되어 있지 않은 입자, 또는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 동결건조 분말이 포함된다. 장용-피복된 경구 투여 제형은 비드 과립을 함유하는 젤라틴 캡슐제(피복형 또는 무피복형), 자체에 피복이 되어 있거나 되어 있지 않은 입자, 또는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 동결건조 분말일 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "장용-피복"이란 용어는 프로테아제 내성 폴리펩티드에 적용되거나, 배합되거나, 혼합되거나 또는 다르게 첨가되는 약제학적으로 허용되는 부형제의 혼합물에 관한 것이다. 이 피복은 전분이나 젤라틴 캡슐제에 캡슐제화되거나 정제로 압착된, 프로테아제 내성 폴리펩티드의 압착 정제, 젤라틴 캡슐제 및/또는 비드, 과립, 입자 또는 동결건조 분말에 적용될 수 있다.

따라서, 장용-피복은 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립, 입자 또는 동결건조 분말을 함유하는 압착 정제에 적용될 수 있다. 하지만, 과립이나 입자가 정제로 압착되기 전에 자체에 장용-피복이 이루어진 경우에는 압착 정제 자체의 장용-피복은 선택 사항이다. 장용-피복은 또한 전분이나 젤라틴 캡슐제에 캡슐제화될 수 있는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 비드 또는 작은 입자에 적용될 수도 있다. 그 다음, 필요한 경우에는 캡슐제를 장용-피복으로 피복할 수도 있다. 이러한 장용-피복으로 인해, 경구 투여 제형은 구강, 인두 및 식도와 같은 상위 위장관의 잠막 및 상피 조직으로의 불필요한 프로테아제 내성 폴리펩티드의 전달이 방지될 것이다. 또한, 피복은 피복, 피복의 종류 및/또는 피복의 두께를 구성하는 부형제를 선택함으로서 당업자가 조작할 수 있는 시점에서 활성제가 하위 위장관으로 전달되게 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료용 폴리펩티드"는 사람을 비롯한 동물의 치료를 위해 투여되는 임의의 폴리펩티드를 의미한다. 이러한 폴리펩티드는 임의의 방법으로 제조할 수 있으며, 그 예로는 재조합 생산된 폴리펩티드, 합성 생산된 폴리펩티드, 세포 또는 조직과 다른 근원에서 추출된 치료용 폴리펩티드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 임의의 근원에서 분리되거나 생산되는 경우에 성숙 치료용 폴리펩티드의 길이는 불균일할 수 있다. 이러한 치료용 폴리펩티드의 불균일성은 치료용 폴리펩티드의 근원에 따라 다를 수 있다. 따라서, 치료용 폴리펩티드라 하는 것은 생산되거나 분리된 상태의 불균일한 집단을 의미하는 것이다. 균일한 제조물인 경우에는, 그렇게 기술될 것이다. 본 명세서에서 치료용 폴리펩티드라 하는 것은 적당한 경우에 따라 이의 단량체 형태, 이량체 형태 또는 다른 다량체 형태를 의미하는 것이다.

사람 치료용 폴리펩티드에는 대립형질 변이체 이소폼(isoform), 암호화 핵산 분자로부터 생산된 합성 분자, 사람 조직 및 세포로부터 분리된 단백질, 합성 단백질 및 이의 변형된 형태가 있다. 미변형 성숙 사람 치료용 폴리펩티드의 예에는 미변형 및 천연(즉, 야생형) 치료용 폴리펩티드 및 시그널 펩티드 및/또는 프로펩티드와 다형태 천연 치료용 폴리펩티드를 포함하는 미변형 및 천연 치료용 폴리펩티드 전구체가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 기타 사람 치료용 폴리펩티드의 예에는 N 말단 또는 C 말단이 절단된 것이 있다.

치료용 폴리펩티드에는 또한 대립형질 또는 종 변이체의 치료용 폴리펩티드 및 프로테아제 내성을 증가시키는 것 외에도 변형을 함유하는 형태가 포함된다. 치료용 폴리펩티드에는 다른 종 유래의 동종 폴리펩티드, 예컨대 사람 및 사람을 제외한 종, 예컨대 다른 포유동물을 비롯한 동물(이에 국한되지 않는다) 유래의 동종 폴리펩티드가 포함된다. 사람의 치료용 폴리펩티드처럼 사람외 치료용 폴리펩티드도 역시 전장 성숙 폴리펩티드의 적어도 하나의 활성을 보유하기에 충분한 길이이거나 또는 적당한 영역을 포함하는 치료용 폴리펩티드의 불균일한 길이 또는 그 단편 또는 일부를 포함한다.

사람외 치료용 폴리펩티드에는 치료용 폴리펩티드, 대립형질 변형 이소폼, 핵산으로부터 제조한 합성 분자, 사람외 조직 및 세포에서 분리한 단백질, 및 이의 변형 형태가 포함된다. 사람외 기원의 치료용 폴리펩티드에는 소, 양, 돼지, 말, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 조류 및 다른 영장류, 예컨대 침팬지 및 짧은 꼬리 원숭이의 치료용 폴리펩티드가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 바와 같이. 질병 또는 상태를 보유한 피험체를 "치료하는"이란, 피험체의 증후군이 치료 후 부분적으로 또는 완전하게 완화되거나, 또는 정지 상태를 유지하는 것을 의미한다. 따라서, 치료는 예방, 요법(therapy) 및/또는 치유(cure)를 포함한다. 예방은 잠재적인 질병 또는 상태의 예방 및/또는 증후군의 악화 또는 질병이나 상태의 진행의 예방을 의미한다. 질병이나 상태의 예방은 질병이나 상태가 발달하게 하는 위험 요인 하나 이상의 완화 또는 제거를 포함한 다. 또한, 치료는 본 명세서에 제시된 변형된 치료용 폴리펩티드 및 경구 조성물의 임의의 약제학적 사용을 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "환자" 또는 "피험체"는 사람 또는 사람외 동물을 포함한다. 포유동물은 사람, 침팬지, 고릴라 및 원숭이와 같은 영장류; 개, 말, 고양이, 돼지, 염소, 소와 같은 가축; 및 마우스, 랫트, 햄스터 및 저빌쥐와 같은 설치류가 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "위장관"이란 용어는 소화관, 즉 구강에서부터 항문까지와 같이 사람 피험체에 존재하는 약 30피트 길이의 근육막 관을 의미한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "상위 위장관"이란 용어는 협측강, 인두, 식도 및 위장을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "하위 위장관"이란 용어는 소장 및 대장을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "협측강"이란 용어는 입이나 구강을 의미하며, 입술의 외피 및 인두의 내층과 연속적인 점막이 안에 대어져 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "인두"란 용어는 코, 입 및 후두 뒤에 위치한 상위 위장관 부분에 관한 것이다. 인두는 약 4인치 길이의 점막성 관이며, 정배향에 입과 후방에 식도와 인접해 있고, 점액성 피막, 섬유성 피막 및 근육성 피막으로 구성되어 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "식도"는 인두에서 위까지 뻗어 있는 약 9인치 길이의 근육성 관이다. 식도는 3가지 피막, 즉 내강을 둘러싼 내측 점막성 피 막, 중간 소공형 피막 및 외측 근육성 피막을 보유한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "위장"이란 용어는 식도와 소장 사이에 존재하는 위장관의 일부를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "소장"이란 용어는 십이지장, 공장 및 회장을 포함하는 하위 위장관의 일부, 즉 위장 바닥의 십이지장 조임근 말단이며 대장에 인접해 있는 장관의 일부이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "대장"이란 용어는 소장에 말단이며, 맹장에서부터 시작해서, 상행 결장, 가로 결장, 하행 결장, 구불 결장 및 직장을 포함하는 하위 위장관의 일부를 포함하는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "구강점막"은 구강 및/또는 코인두강의 안에 대어진 점막을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "지연 방출"이란 용어는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 전달에 어떠한 개조가 없었더라면 수행되었을 지점보다 더 먼 하위 장관에 일반적으로 예측가능한 일부 위치에서 방출이 수행될 수 있도록 약제학적 조성물로 조제하여 나타나는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 전달을 의미한다. 활성 성분의 지연 방출을 나타내기 위한 방법의 일 예로는, 장관의 바람직한 특정 지점에 도달할 때까지는 활성 성분 방출을 위해 위장액에 의해 흡수되거나 다른 형식으로 붕괴되지 않는 물질로 활성 성분을 피복(또는 다른 방식의 캡슐제화)하는 방법이 있다. 본 발명에서 사용되는 지연 방출 제형 종류의 예는 pH 의존적인, 즉 소장에 일반적으로 존재하는 pH에서는 붕괴되지만 구강, 인두, 식도 또는 위장에 존재 하는 pH에서는 붕괴되지 않는 물질로 황성 성분의 정제, 캡슐제 또는 입자, 과립, 또는 비드를 피복함으로써 달성된다. 하지만, 프로테아제 내성 폴리펩티드를 함유하는 약제학적 조성물의 경구 투여를 통해 오로지 대장으로만 또는 소장에서부터 장관 길이 전체로 국소 전달하고자 한다면, 피복 물질의 선택 및/또는 선택된 피복 물질 또는 다른 약제학적으로 허용되는 부형제로 프로테아제 내성 폴리펩티드를 피복하거나 또는 다른 방식으로 배합하는 방법은 본 명세서에 기술된 바와 같이 또는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 따라 변경 또는 개조될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, AIDS 소모병 및 다른 형태의 악액질은 신체가 에너지를 얻기 위해 체지방 공급물에 의존하는 대신에 생명 유지에 필요한 근육 및 기관 조직(제지방량)을 소비하게 하는 대사 장애이다. AIDS 소모병이 있는 피험체는 근육 조직, 신체 기관, 혈액 세포 및 림프액을 포함하는 제지방량 5 내지 10% 또는 그 이상의 유실을 일반적으로 경험한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "지속 방출"이란 용어는 지연 방출형 용량의 전달과 대조적으로, 활성 성분의 전달이 장기간 동안에 걸쳐 실시되도록 설계된 방출 기전 형태를 의미한다. 지속 방출형 방법의 예에는 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로스을 포함하는 그룹 중에서 선택되는 pH 독립적 피복으로 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립을 피복하는 방법이 포함된다. 이러한 지속 방출 투여 형태는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 소장 및 대장으로, 소장으로만, 또는 대장으로만 전달하기 위해, 당업자라면 다양한 피복 물질 및/또는 피복 두께의 선택에 따라 다양하게 제조할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료용 폴리펩티드 이량체는 동일하거나 다른 수의 아미노산 및/또는 다른 서열의 아미노산을 보유한 2개의 치료용 폴리펩티드 단량체의 조합을 의미한다. 통상, 이량체형 폴리펩티드는 2개의 단량체가 비공유 상호작용, 예컨대 소수성 상호작용, 수소 결합, 반데르발스 및 이와 같은 다른 상호작용을 통해 결합된 것을 포함한다. 이러한 이량체는 발현될 때 자발적으로 형성될 수 있고, 통상 예컨대 본 명세서에 기술된 단백질 생산 방법을 이용하여 만들 때 자발적으로 형성될 수 있다. 또한, 이량체는 동일 또는 상이한 단량체의 직접 또는 간접 결합으로 인한 일본쇄 이량체 치료용 폴리펩티드 형태 등의 융합 단백질로서 생산될 수도 있다. 본 발명의 목적 상, 이량체의 제1 단량체는 "A"로 표시하고 이량체의 제2 단량체는 "B"로 표시한다. 각 단량체의 나선은 번호를 매겨, 6개 나선으로 이루어진 폴리펩티드의 나선은 단량체 A에서는 A1 내지 A6으로, 단량체 B에서는 B1 내지 B6으로 표시했다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 대립형질 변이체 또는 대립형질 변형은 집단 중에서 유전자의 참조 형태와 다른 유전자에 의해 암호화된(즉, 대립형질에 의해 암호화된) 폴리펩티드를 의미한다. 통상, 유전자의 참조 형태는 집단이나 참조군 단일 종에서 유래되는 폴리펩티드의 천연 형태 및/또는 주요 형태를 암호화한다. 통상, 대립형질 변이체는 동일 종에서 유래되는 천연 형태 및/또는 주요 형태와 적어도 80%, 90%, 95% 이상의 아미노산 동일성을 갖는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 종 변이체는 동일 폴리펩티드의 종간 변이체 를 의미한다. 일반적으로 종간 대립형질 변이체는 다른 종에서 유래되는 천연 및/또는 주요 형태와 적어도 약 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일성 또는 그 이상, 예컨대 폴리펩티드의 천연 및/또는 주요 형태와 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 동일성을 갖는 것이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "천연 치료용 폴리펩티드" 또는 "야생형 치료용 폴리펩티드"는 천연 유기체, 예컨대 사람이나 다른 포유동물을 비롯한 동물에 존재하는 천연 발생의 유전자에 의해 암호화된 치료용 폴리펩티드를 의미한다. 천연 치료용 폴리펩티드 중에는 암호화된 폴리펩티드 전구체, 이의 단편 및 이의 가공된 형태, 예컨대 시그널 펩티드가 결실된 성숙 형태 및 임의의 해독전 또는 해독후 가공 또는 변형된 형태도 포함된다. 예를 들어, 사람은 치료용 폴리펩티드를 발현한다. 천연 사람 치료용 폴리펩티드의 예에는 시그널 펩티드를 함유하는 치료용 폴리펩티드 전구체 및 시그널 펩티드가 결실된 성숙 치료용 폴리펩티드가 있다. 또한, 천연 치료용 폴리펩티드 중에는 해독후 변형된 폴리펩티드, 예컨대 단백질분해적으로 가공된 것이나, 또는 글리코실화와 같은 다른 해독후 변형을 포함하는 폴리펩티드도 포함된다. 포유동물과 같은 다른 동물은 천연 치료용 폴리펩티드를 발현하며, 그 예에는 햄스터, 마우스, 랫트, 토끼, 새, 소, 말, 돼지, 고양이, 개, 원숭이, 오랑우탄, 개코원숭이, 침팬지, 짧은꼬리원숭이, 긴팔원숭이 및 고릴라가 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 자연에서 폴리펩티드는 다양한 길이와 후성학적 변형, 예컨대 글리코실화 패턴의 차이를 가진 폴리펩티드를 함유하는 불균일한 혼합물로서 발생한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료용 폴리펩티드의 일부 또는 단편" 또는 "활성제 일부"는 전장 폴리펩티드의 하나 또는 그 이상의 활성을 나타내는 사람 또는 사람외 동물의 치료용 폴리펩티드의 임의의 일부를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료용 폴리펩티드의 "활성"은 치료용 폴리펩티드가 나타내는 임의의 활성을 의미한다. 이러한 활성은 시험관내 및/또는 생체내에서 검사할 수 있다. 활성은 폴리펩티드 활성 백분율의 임의의 레벨(level), 예컨대 전장 폴리펩티드와 비교했을 때 기능적 활성의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상(이에 국한되지 않는다)일 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드의 활성 백분율은 또한 전장 폴리펩티드에 비해 96%, 97%, 98%, 99%, 100%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상의 기능적 활성도 포함한다. 활성은 공인된 분석법을 이용하여 시험관내 또는 생체내에서 측정할 수 있다. 폴리펩티드가 활성을 나타내는 지를 보여주는 분석법의 결과는 생물학적 활성이라 불릴 수 있는 생체내 폴리펩티드의 활성과 상관성이 있을 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "EC50"은 최대 반응의 절반을 제공하는데 필요한 치료용 폴리펩티드의 유효 농도를 의미한다. 본 발명의 목적상, 측정된 반응은 치료용 폴리펩티드의 임의의 활성, 예컨대 항바이러스 활성 또는 증식 활성(이에 국한되지 않는다) 등이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "반감기"는 폴리펩티드 또는 분자의 효능, 활성 또는 유효 농도와 같은 측정된 매개변수가 본래 수준의 절반, 예컨대 0시간째본래 효능, 활성 또는 유효 농도의 절반으로 떨어지는데 소요되는 시간을 의미한 다. 즉, 폴리펩티드 분자의 효능, 활성 또는 유효 농도와 같은 매개변수는 일반적으로 경시적으로 측정된다. 본 발명의 목적 상, 반감기는 생체내 또는 시험관내에서 측정할 수 있다. 예를 들어, 치료용 폴리펩티드 또는 변형된 치료용 폴리펩티드의 반감기는 특정 조건 하에서 경시적으로 배양한 후, 예컨대 프로테아제에 노출시킨 후에 활성을 평가하여 시험관내에서 측정할 수 있다. 다른 예로서, 치료용 폴리펩티드 또는 변형된 치료용 폴리펩티드의 반감기는 사람이나 다른 동물에게 폴리펩티드를 투여(예, 정맥내, 피하, 십이지장내, 경구)한 후, 경시적으로 혈액을 샘플링하여 혈액 샘플 중의 폴리펩티드의 남은 유효 농도 및/또는 활성을 측정함으로써 생체내 측정할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료용 폴리펩티드의 "성질은 이러한 폴리펩티드가 나타내는 임의의 성질을 의미한다. 이러한 성질에는 단백질 안정성, 단백질분해에 대한 내성, 형태 안정성, 고온 내성 및 pH 조건에 대한 허용성이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 성질의 변화는 폴리펩티드의 "활성"을 개조시킬 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "혈청 안정성"은 혈청 내의 단백질 안정성을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "지향적 진화 방법(directed evolution method)"은 단백질, 예컨대 천연 단백질, 합성 단백질 또는 단백질 도메인이 변화된 성질, 예컨대 다른 또는 기존 천연 또는 인공 화학적 또는 생물학적 환경에서 작용하는 능력 및/또는 새로운 기능의 유도 및/또는 소정 활성의 증가 또는 저하 및/또는 소정 특징의 조정 능력 등을 갖도록 "적응"시키는 방법을 의미한다. 지향적 진환 방법의 예에는 특히 미국 출원 일련번호 10/022,249; 및 미국 공개 출원번호 US-2004/0132977-A1에 기술된 합리적 지향적 진화 방법이 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "2차원 합리적 돌연변이유발 스캐닝(2-D scanning)"은 특정 단백질 서열의 2차원이 스캐닝되는 방법으로서, (1) 제1차원은 is-HIT 표적 위치라고도 불리는 다른 아미노산으로 치환할 특정 아미노산 잔기를 단백질 서열을 따라 동정하는 것이고, (2) 제2차원은 치환 아미노산이라고도 불리는 특정 is-HIT 표적을 치환하기 위한 선택된 아미노산 종류이다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "변이체", "치료용 폴리펩티드 변이체", "변형된 치료용 폴리펩티드" 및 "변형된 치료용 단백질"이란, 미변형된 치료용 폴리펩티드와 비교했을 때 하나 이상의 돌연변이를 보유한 치료용 폴리펩티드를 의미한다. 하나 이상의 돌연변이는 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실 및 이의 임의의 조합일 수 있다. 통상, 변형된 치료용 폴리펩티드는 미변형 치료용 폴리펩티드와 비교했을 때 1차 서열에 하나 이상의 변형을 보유한다. 예를 들어, 본 명세서에 제시된 변형된 치료용 폴리펩티드는 미변형 치료용 폴리펩티드와 비교했을 때 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상의 돌연변이를 보유할 수 있다. 본 명세서에 제시된 변형된 치료용 폴리펩티드는 특정 또는 언급된 변형을 포함하지만, 불균일한 혼합물로서 생산될 수 있고(있거나) 다양한 길이로 생산될 수 있다. 최종 폴리펩티드가 적어도 하나의 치료용 폴리펩티드 활성을 나타내는 한 임의의 길이의 폴리펩티드가 생각되어야 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "단일 아미노산 치환"은 한 아미노산이 다른 아미노산으로 치환되는 것을 의미한다. 이러한 치환은 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에 의해 이루어질 수 있다. 하나의 아미노산이 단백질 내의 다른 아미노산으로 치환될 때, 단백질의 총 아미노산 수는 변화되지 않는다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 대응 잔기는 대립형질 또는 종 변이체 또는 다른 이소폼인 폴리펩티드 간에 비교되는 잔기를 의미한다. 당업자는 그러한 폴리펩티드 간에 상응하는 잔기를 쉽게 동정할 수 있다. 예를 들어, 그러한 폴리펩티드의 서열을 정렬시키면, 당업자는 보존적인 동일 아미노산 잔기를 가이드로 사용하여 대응 잔기를 동정할 수 있다. 다른 경우에는 대응 영역도 동정할 수 있다. 또한, 당업자는 사람과 사람외 동물의 서열 간에 대응 아미노산 잔기를 찾기 위한 가이드로서 보존적 아미노산 잔기를 이용할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "구조 상동성"은 2개 이상의 단백질 주쇄 사이에 공간적인 일치 정도를 의미한다. 동일한 단백질 구조를 채택하여 접혀지고 공간에서 3차원 구조 중첩 시 유사성을 나타내는 단백질 주쇄는 구조 상동성이라고 생각할 수 있다. 구조 상동성은 서열 상동성에 기초하지 않고, 오히려 3차원 상동성을 기초로 한다. 두 단백질 사이에 구조 상동성에 기초하여 상동성인 2개의 다른 단백질에 존재하는 두 아미노산은 서열을 기반으로 한 상동성 영역에 반드시 있어야 하는 것은 아니다. 예를 들어, 서로 간에 소정의 공간 위치 또는 일정 영역에서 제곱평균(root mean squared; RMS) 편차가 3.5, 3.0, 2.5, 2.0, 1.7 또는 1.5 옹스트롬 미만인 단백질 주쇄는 그 영역에서 구조적으로 상동성인 것으로 간주할 수 있 고, 본 명세서에서는 주쇄 간에 "고 일치성"인 것이라고 말하고 있다. 본 명세서에서는 특정 정도의 구조적 상동성을 공유한 2 이상의 다른 단백질 서열에 위치하는 거의 동등한(예, "구조적으로 관련된") 아미노산 위치는 비슷한 기능적 임무를 갖는 것이라 생각하고, 본 명세서에서는 "구조적 상동성좌"라고 부르기도 한다. 이러한 두 아미노산은 서열을 정렬했을 때 아미노산 서열에 존재하는 이들의 정확한 1차 선형 위치가 서로 부합(match)하지 않을지라도 서로 "구조적으로 유사한" 또는 "구조적으로 관련된" 것으로 간주한다. "구조적으로 관련된" 아미노산은 고전적 서열 상동성의 규칙에 따라 서열을 정렬할 때 1차 단백질 서열에서 서로 멀리 떨어져 있을 수 있다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "에 상응하는 위치에서"는 다른 참조 핵산 분자 또는 단백질의 위치에 상대적인 핵산 분자 또는 단백질의 당해 위치(즉, 염기 번호 또는 잔기 번호)를 의미한다. 다른 참조 단백질의 위치에 대한 당해 위치는 예컨대 전구체 단백질, 대립형질 변이체, 이종 단백질, 다른 종의 동일 단백질(즉, 종 변이체) 유래의 아미노산 서열 등에 있을 수 있다. 대응 위치는 부합 뉴클레오티드 또는 잔기의 수가 최대화되도록, 예컨대 서열 간의 동일성이 95% 초과, 예컨대 96%, 97%, 98%, 99% 및 그 이상이 되도록 서열을 비교하고 정렬하여 측정할 수 있다. 그 다음, 당해 위치에 참조 핵산 분자에서 지정된 번호를 부여한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "상동성" 및 "동일성"이란 용어는 혼용되지만, 상동성 단백질은 보존적 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 일반적으로, 대응 위치를 동정하기 위해서는 아미노산의 서열을 최고 부합도가 수득되도록 정렬한다 (예컨대, Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; Carillo et al. (1988) SIAM J Applied Math 48:1073 참조).

본 명세서에 사용된 바와 같이, "서열 동일성"은 검사 및 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 간에 비교 시 동일한 아미노산(또는 뉴클레오티드 염기)의 수를 의미한다. 상동성 폴리펩티드는 소정 수의 동일 또는 상동성 아미노산 잔기를 의미한다. 상동성은 동일한 잔기뿐만 아니라 보존적 아미노산 치환을 포함한다. 서열 동일성은 표준 정렬 알고리듬 프로그램을 각 공급업체에서 설정한 디폴트 갭 페널티(default gap penalty)에 따라 사용하여 측정할 수 있다. 상동성 핵산 분자는 소정 수의 동일성 또는 상동성 뉴클레오티드를 의미한다. 상동성에는 동일한 잔기뿐만 아니라 암호화된 아미노산를 변화시키지 않는 치환체(즉, "침묵 치환체")도 포함한다. 실질적으로 상동성인 핵산 분자는 통상 중간 엄중도(stringency) 또는 높은 엄중도에서 핵산의 전 길이에 걸쳐서 또는 당해 전장 핵산 분자의 적어도 약 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%에 걸쳐서 하이브리드화한다. 또한, 하이브리드화 핵산 분자의 코돈 위치에 축퇴성 코돈을 함 유하는 핵산 분자도 생각되어야 한다. (단백질의 상동성 측정을 위해, 동일 아미노산뿐만 아니라 보존적 아미노산도 정렬될 수 있고, 이 경우에 동일성 백분율과 상동성 백분율은 달라진다). 임의의 두 핵산 분자(또는 임의의 두 폴리펩티드)가 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% "동일성"인 뉴클레오티드 서열(또는 아미노산 서열)을 보유하는지는 "FAST A" 프로그램과 같은 공지된 컴퓨터 알고리듬으로, 예컨대 Pearson et al. Proc . Natl . Acad . Sci. USA 85: 2444 (1988)에서와 같은 디폴트 매개변수를 이용하여 측정할 수 있다(다른 프로그램으로는 GCG 프로그램 패키지(Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(I): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, FASTA (Atschul, S.F., et al., J. Molec. Biol. 215:403 (1990); Guide to Huge Computers, Martin J. Bishop, ed., Academic Press, San Diego (1994), and Carillo et al. SIAM J Applied Math 48: 1073 (1988))가 있다). 예를 들어, NCBI(the National Center for Biotechnology Information) 데이터베이스의 BLAST 기능은 동일성 측정에 사용할 수 있다. 다른 시중이나 공개적으로 이용할 수 있는 프로그램에는 DNAStar "MegAlign" 프로그램(Madison, WI) 및 UWG(the University of Wisconsin Genetics Computer Group) "Gap" 프로그램(Madison WI)이 있다. 단백질 및/또는 핵산 분자의 상동성 또는 동일성 백분율은 예컨대 GAP 컴퓨터 프로그램을 이용해 서열 정보를 비교하여 측정할 수 있다(예, Needleman et al. J. Mol. Biol. 48: 443 (1970), as revised by Smith and Waterman (Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981)). 간략히 설명하면, GAP 프로그램은 정렬된 유사 기호(즉, 뉴클레오티드 또는 아미노산)의 수 를 두 서열 중 짧은 서열의 기호 총 수로 나눈 값으로서 유사성을 정의한다. GAP 프로그램의 디폴트 매개변수는 (1) 단일 비교 매트릭스(동일체는 1의 값, 비동일체는 0의 값을 함유한다) 및 문헌[Gribskov et al. Nucl. Acids Res. 14: 6745 (1986)]의 가중 비교 매트릭스(Schwartz and Dayhoff, eds., Atlas of Protein Sequence and Structure, National Biomedical Research Foundation, pp. 353-358 (1979)에 설명되어 있다); (2) 각 갭마다 3.0의 페널티, 각 갭의 각 기호마다 추가 0.10 페널티; 및 (3) 말단 갭(gap)에는 페널티 0을 포함할 수 있다.

따라서, 본 명세서에 사용된 바와 같이, "동일성"이란 검사 및 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 사이의 비교를 나타낸다. 비제한적 일 예에서, "적어도 90% 동일한"이란 참조 폴리펩티드에 대해 90 내지 100%의 동일성%임을 의미한다. 90% 이상 레벨의 동일성은 예시 목적으로서 100개 아미노산의 검사 및 참조 폴리뉴클레오티드 길이를 비교한다고 가정하면, 검사 폴리펩티드의 10%이하의 아미노산(즉, 100개 중 10개)이 참조 폴리펩티드의 아미노산과 다르다는 것을 나타낸다. 이와 마찬가지로, 검사 폴리뉴클레오티드와 참조 폴리뉴클레오티드 간에도 비교될 수 있다. 이러한 차이는 아미노산 서열 전체 길이에 걸쳐 무작위로 분포된 점 돌연변이로서 나타날 수도 있고, 또는 허용되는 최대 길이 이하(예컨대, 10개/100개 아미노산 차이(약 90% 동일성))로 다양한 길이의 하나 이상의 위치에 밀집되어 있을 수 있다. 차이는 핵산 또는 아미노산 치환, 삽입 또는 결실로서 정의되는 것이다. 약 85-90% 이상의 상동성 또는 동일성 레벨에서, 결과는 프로그램 및 갭 매개변수 세트에 무관하게 수득되어야 하고, 이러한 높은 레벨의 동일성은 종종 소프트웨어에 관계없이 쉽게 평가될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "서열 관련 단백질"이란 표현은 서로 아미노산 서열 동일성 또는 상동성이 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%인 단백질을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 비관련 단백질 또는 "서열 비관련 단백질" 군에는 서로 아미노산 동일성 또는 상동성이 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만인 단백질을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 동일한" 또는 "유사한"이란 용어는 당업자라면 이해하는 전후관계가 다른 것으로 이해되어야 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "나출형 폴리펩티드 사슬"은 해독후 변형이나 다른 방식의 화학적 변형이 이루어지지 않고, 오로지 공유 결합된 아미노산만을 함유하는 폴리펩티드를 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 명세서에 제시된 다양한 아미노산 서열에서 나타나는 아미노산은 공지된 3문자 또는 1문자 약어에 따라 동정된 것이다(표 1). 다양한 핵산 단편에서 나타나는 뉴클레오티드는 당업계에 통상적으로 사용되는 표준 1문자 표시로 나타냈다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "아미노산"은 아미노기 및 카르복시산기를 함유하는 유기 화합물이다. 폴리펩티드는 2개 이상의 아미노산을 함유한다. 본 발명의 목적 상, 아미노산은 20개의 천연 발생의 아미노산, 비천연 아미노산 및 아미 노산 유사체(예컨대, α-탄소에 측쇄를 보유한 아미노산)를 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물의 약어는 다른 표시가 없는 한 각각의 일반적인 용법, 공인된 약어 또는 IUPAC-IUB (Commission on Biochemical Nomenclature (1972) Biochem. 11: 1726)에 따른다. 각 천연 발생의 L-아미노산은 표준 3문자 코드(또는 1문자 코드) 또는 "L-"이 붙은 표준 3문자 코드로 나타내고, "D-"는 아미노산의 입체이성질체 형태가 D임을 나타낸다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "아미노산 잔기"는 펩티드 결합에서 폴리펩티드의 화학적 분해(가수분해) 시 형성된 아미노산을 의미한다. 본 명세서에 기술된 아미노산 잔기는 "L" 이성질체 형태인 것으로 가정한다. 표시된 "D" 이성질체 형태의 잔기는 폴리펩티드가 원하는 기능적 성질을 보유하는 한 임의의 L-아미노산 잔기 대신에 치환될 수 있다. "NH₂"는 폴리펩티드의 아미노 말단에 존재하는 유리 아미노 기를 의미한다. "COOH"는 폴리펩티드의 카르복시 말단에 존재하는 유리 카르복시 기를 의미한다. 문헌[J.Biol.Chem., 243: 3552-3559(1969)]에 기술된 표준 폴리펩티드 명명법 및 공인 37 C.F.R. §§1.821-1.822와 일치하는 아미노산 잔기의 약어는 이하 표 1과 같다:

본 명세서에 공식에 따라 나타낸 모든 아미노산 잔기 서열은 아미노산 말단에서 카르복시 말단으로 통상적인 방향인 좌에서 우 배향으로 나타내었음을 유의해야 한다. 또한, "아미노산 잔기"란 표현은 상기 대응 표(표 1)에 열거된 아미노산 및 변형 아미노산 및 변이 아미노산, 예컨대 본원에 참고인용되는 37 C.F.R.§§1.821-1.822에 언급된 바와 같은 아미노산을 포함하는 것으로 광범위하게 한정되어야 한다. 또한, 아미노산 잔기 서열의 처음 또는 마지막에 대시(dash)는 하나 이상의 아미노산 잔기의 추가 서열에 대한, NH₂와 같은 아미노 말단 기에 대한 또는 COOH와 같은 카르복시 말단 기에 대한 펩티드 결합을 나타내는 것임을 유의해야 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "천연 발생의 아미노산"은 폴리펩티드에서 나타나는 20개 L-아미노산을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "비천연 아미노산"은 천연 아미노산과 구조는 유사하지만, 구조적으로 변형되어 천연 아미노산의 구조 및 반응성을 모방한 유기 화합물을 의미한다. 따라서, 비천연 발생 아미노산에는 20개의 천연 발생의 아미노산외에 다른 아미노산 또는 아미노산 유사체 등이 포함되며, 예컨대 아미노산의 D-이소입체이성질체가 있다(이에 국한되지 않는다). 비천연 아미노산의 예는 본 명세서에 기술되어 있고, 당업자에게 공지되어 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 세포 또는 숙주 또는 다른 근원으로부터 제조한 "정제된" 제형은 당해 단백질 또는 DNA의 미정제 추출물을 비롯한 제시된 DNA 또는 단백질을 함유하는 적어도 일정 순도의 세포 추출물을 의미한다. 예를 들어, 단백질인 경우에, 정제된 제형은 각각의 기술이나 일련의 정제용 또는 생화학적 기술 후에 수득될 수 있고, 이러한 제형에 당해 DNA 또는 단백질은 다양한 정도의 순도로 존재할 수 있다. 상기 절차는 황산암모늄 분별, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 밀도 구배 원심분리 및 전기영동 등(이에 국한되지 않는다)을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한" 또는 "분리된" DNA 또는 단백질 제조물은 상기 DNA 또는 단백질이 보통 자연에서 관련되어 있는 천연 발생의 물질이 실질적으로 없는 제조물을 의미하며, 일반적으로 다른 오염물이 5% 이하인 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 조성물은 2종 이상의 산물 또는 화합물(예, 작용제, 변형인자, 조절인자 등)의 임의의 혼합물을 의미한다. 조성물에는 용액, 현탁액, 액체, 분말, 페이스트, 수성, 비수성 제형 또는 이의 임의의 배합물이 포함된다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 배합은 2종 이상의 항목 간에 임의의 회합을 의미한다. 피험체에 투여하기 위한 조합 항목들은 각각 또는 함께 투여되거나, 동시에 또는 순차적으로 사용되거나, 또는 함께 또는 별도로 포장될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "제조 물품"은 포장된 조성물이다. 본 명세서를 통해 사용된 바와 같이, 이 용어는 투여 지침서, 특히 경구 투여 제형으로서의 지침서를 선택적으로 함유하는 포장 물품에 담긴 본 명세서에 기술된 변형된 폴리펩티드 및/또는 핵산의 약제학적 조성물을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "키트"란 용어는 약제학적 조성물로 제공되는 본 명세서에 기술된 바와 같은 변형된 폴리펩티드 또는 핵산 분자와 본 명세서에 기술된 폴리펩티드의 투여, 진단 및 활성이나 성질의 평가 등을 위해 여타 항목의 조합을 의미한다. 키트는 경우에 따라 사용 지침서를 포함한다.

B. 프로테아제 내성 폴리펩티드의 위장 흡수 및 검출

본 명세서에 사용된 바와 같이, 1차 서열의 변화로 인해 프로테아제 내성이 되도록 변형되지 않은 치료용 단백질은, 경구 투여를 통해 천연 또는 야생형 폴리펩티드의 치료적 유효량을 혈류에 전달할 수 있는 단백질의 양으로 투여될 수 없다. 이것은 위장관에서 위장 프로테아제에 의해 폴리펩티드가 분해되기 때문이다(도 1A). 천연 폴리펩티드는 하위 장관에 존재하는 프로테아제에 의해 빠르게 분해되기 쉽다(도 1A(a-c)). 따라서, 치료용 단백질은 단백질분해적 분해로 인해 위장관으로부터 흡착 작용하기가 용이하지 않다. 천연 폴리펩티드를 장용 전달을 위한 피복과 함께 조제할 수도 있지만, 혈류로 방출되게 하는 위장관의 프로테아제에 대한 내성을 나타내기에는 충분하지 않다. 일단 장용-피복이 용해되어 천연 폴리펩티드가 위장관의 내강으로 방출되면, 그 폴리펩티드의 높은 레벨의 단백질분해적 분해가 장으로부터 혈액으로 폴리펩티드가 효과적으로 흡수되지 못하게 한다(도 1A(d-e)). 따라서, 혈류에 치료용 폴리펩티드의 치료적 유효량은 천연 폴리펩티드의 경구 전달로 달성될 수 없다. 본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형 및 투여 단위에 사용되는 변형된 치료용 단백질은 그와 같이 변형되지 않은 치료용 단백질보다 혈류의 프로테아제에 대한 내성이 더 크다.

이에 반해, 위장 프로테아제와 같은 프로테아제에 의한 분해에 내성인 프로테아제 내성 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 바와 같이, 혈액으로의 흡수 및 섭취가 용이하다(도 1B). 프로테아제 내성 펩티드는 장 프로테아제에 대한 내성으로 인해 위장관의 내강으로 방출될 때 고 농도로 존재한다(도 1B(a-c)). 결과적으로, 치료적 유효량의 프로테아제가 장에서 혈류로 흡수될 수 있다(도 1B(d-e)). 또한, 소화관 및 혈류에서의 단백질분해적 분해에 대한 내성은 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 지속적인 섭취를 가능하게 한다. 따라서, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 장기간의 시간 동안 치료적 유효 농도로 혈류에 흡수 및 유지될 수 있다(도 1B(f-h)). 즉, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 경구 투여할 수 있다. 본 발명은 프로테아제 내성 폴리펩티드의 제형을 제공하는 투여 제형을 제시한다. 통상, 이러한 제형은 정제 또는 캡슐제이다. 특히, 위장의 pH 조건에 대해 보호하고 폴리펩티드가 하위 소화관으로 효과적으로 전달되게 하는 장용-피복을 포함하는 것이 유리하다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형이 담고 있는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 혈류로의 흡수는 경구 투여 후 평가할 수 있다. 통상, 투여 제형의 경구 투여 후, 투여 후 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24 또는 48시간째 혈액 샘플을 채취하여, 혈액에 존재하는 폴리펩티드의 양을 평가한다. 단백질의 레벨을 경시적으로 평가하면, 혈액에 폴리펩티드의 지속적인 존재를 분석할 수 있게 된다. 필요한 경우에는 혈액 내 폴리펩티드의 반감기도 측정할 수 있다.

일 예로서, 혈액은 통상의 단백질 선별 분석법을 사용하여 폴리펩티드의 존재에 대해 분석될 수 있다. 이러한 선별 분석법에는 쿠마시 블루 염색법, 은 염색법, 웨스턴 블롯 및 ELISA가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 예로서, 혈액은 기능적 활성 분석법을 사용하여 폴리펩티드의 존재에 대해 분석될 수도 있다. 예컨대, 분석되는 단백질에 따라서, 항바이러스, 항증식, 화학주성, 응고 및 이러한 다른 활성 분석법을 사용할 수 있다. 본 명세서의 실시예에 예시된 바와 같이, 프로테아제 내성 인터페론 알파(IFN-α) 폴리펩티드의 경구 투여 후 혈류로의 흡수 및 혈류에서의 활성은 항바이러스 활성 분석법으로 평가한다. 다른 예로서, 프로테아제 내성 성장 호르몬(GH)의 경구 투여 후 혈류로의 흡수 및 혈류에서의 활성은 증식 분석법으로 평가한다. 통상, 이러한 기능 분석법은 혈류에 존재하는 활성 폴리펩티드의 양과 상관이 있는 바, 활성을 보유하여 치료적 활성인 폴리펩티드의 정확한 지시인자일 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에 제시된 투여 제형의 경구 투여는 프로테아제 내성 폴리펩티드가 치료적 유효량으로 흡수될 수 있게 한다. 치료적 유효 수준인 혈액에 존재하는 폴리펩티드의 양은 실험적으로 결정할 수 있고, 투여되는 특정 치료용 폴리펩티드 및 치료할 질병 또는 장애에 따라 다를 것이다. 몇몇 경우에는 승인을 받은 동일 폴리펩티드 모체 약물을 이용한 표준 치료법에 기초하여 혈류의 폴리펩티드의 치료적 유효 수준이 알려져 있다. 다른 경우에는, 이러한 치료적 유효 수준이 실험적으로 결정될 수도 있다. 예를 들어, 치료적 유효량은 다양한 시험관내 및 생체내 활성분석법으로부터 추론될 수 있다. 따라서, 혈액 내로 폴리펩티드의 흡수가 활성을 유도하기에 충분한 레벨로 나타나는데 필요한 경구 투여 제형이 결정될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서의 실시예는 혈액 내의 폴리펩티드의 양이 활성(즉, 항바이러스 또는 증식)에 충분하도록 혈액 내로 폴리펩티드의 흡수를 나타내는데 필요한 경구 투여 제형의 평가에 대해 예시한다. 다른 예에 따르면, 질병이나 상태에 완화 또는 치료 효과를 나타내는데 필요한 경구 투여 제형을 평가하기 위해 질병이나 상태의 동물 모델을 사용할 수도 있다. 예컨대, 실시예는 뇌하수체절제된 랫트에 성장 호르몬 경구 제형을 경구 투여한 효과를 평가하는 연구를 제시하고 있다. 뇌하수체절제된 랫트는 뼈에 성장 호르몬 결핍 효과를 연구하는 모델로서 사용된 바 있다. 따라서, 이러한 동물 모델을 사용하면 그러한 결핍을 극복하는데 필요한 폴리펩티드의 치료량이 혈류로 흡수되는데 필요한 경구 투여 제형을 판단할 수 있다. 통상, 이러한 동물 모델의 결과가 사람에게 추정 적용될 수 있다. 즉, 소화관의 프로테아제, 특히 식도, 위장 및 장의 프로테아제에 대한 내성으로 인해, 프로테아제 내성 치료용 단백질을 함유하는 경구 투여 제형은 치료적 유효량으로 경구 투여 후 혈류로 단백질의 지속 방출 및 흡수를 가능케 한다. 주사성 단백질에 비해 치료용 단백질의 경구 투여 제형은 환자의 순응성 증가 및 의료 보조 및 환자 간호, 주사 장치, 단백질의 제조 및 정제, 그리고 제품의 보관 및 수송과 관련된 비용 절감을 유도할 수 있다는 점에서 유리하다. 예를 들어, 주사제의 단점 중 하나는 환자의 순응성에 방해가 되는 필수 주사 횟수이다. 일부 치료용 단백질의 개발은 이러한 투여 횟수를 감소시키기 위한 폴리펩티드의 변형(즉, PEG화, 글리코실화, 알부민화, Fc에 접합)에 초점을 맞추고 있지만, 투여 빈도 감소는 위장관에 방출하기 위한 투여 제형을 삼켜서(즉, 구강으로 섭취) 단순하게 쉽고 효율적으로 투여할 수 있는 정제 및 캡슐제 형태와 같은 경구 투여 단백질의 필요 조건이 아니다. 하지만, 일부 주입 방법에서는 필요한 경우 감소된 빈도로 투여 제형을 투여할 수도 있다.

또한, 본 명세서에 제시된 투여 제형에 담긴 프로테아제 내성 폴리펩티드는 폴리펩티드의 1차 서열 중의 단지 몇 개의 아미노산 변화(대부분, 오로지 1개 변화)로 변형된다. 1차 서열 자체에 돌연변이는 폴리펩티드에 프로테아제 내성을 부여한다. 또한, 폴리펩티드가 오로지 몇 개의 변화만을 함유하기 때문에, 돌연변이가 없는 동일 폴리펩티드의 활성과 동일한 레벨 또는 일부 경우에는 더 큰 레벨의 활성을 보유할 수 있다. 이것은 여러 가지 측면에서 유익하다. 첫째, 치료 효과를 달성하는데 필요한 투여 제형이 폴리펩티드 활성의 임의의 변화(즉, 저하)로 인해 제한되지 않는다는 것을 의미한다. 이것은 폴리펩티드에 대한 변형이 단백질의 활성을 저하시키는 PEG화된 폴리펩티드와같은 많은 치료용 폴리펩티드의 문제점이다. 즉, 이러한 치료용 폴리펩티드는 치료 효과를 얻기 위해서 더 높은 용량으로 투여되어야만 한다.

둘째, 폴리펩티드의 오로지 1차 서열에서의 변화는 프로테아제 내성이나 폴리펩티드의 혈류로의 흡수를 나타내게 하기 위한 제형에서 다른 단백질과 치료용 단백질을 혼합할 필요성이나 다른 공정의 필요성이 전혀 없다는 것을 의미한다. 따라서, 투여 제형의 제조가 단순하다. 예를 들어, 실시예에 예시된 바와 같이, 동결건조된 단백질만을 함유하는 정제를 경구 투여용으로 제조할 수 있고, 즉 프로테아제 내성 단백질 자체가 경구적으로 이용될 수 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 특히 경구 투여시 위장관을 향하는 경로일 때 프로테아제에 대한 폴리펩티드의 내성을 더욱 증가시키기 위해 장용-피복된 투여 제형을 제공하는 것이 유리하다.

C. 경구 투여 제형

본 명세서에 제시된 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드는 치료용 폴리펩티드의 치료적 유효량이 혈류로 전달되는 함량으로 경구 투여한다. 그 함량은 질병, 장애 또는 상태의 치료에 효과적이며 치료받는 징후에 따라 달라진다. 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 치료적 유효량은 단위 투여량을 하나 또는 복수개 함유하는 투여 제형으로 제공된다. 단위 투여량은 치료적 유효 단백질을 전량 이하로 함유하는 분할 함량이다. 단위 투여량은 임의의 적합한 형태의 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드를 함유하며, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 담체 및 피복, 예컨대 장용-피복을 함유한다.

투여 제형에 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 함량은 동일 징후에 피하 투여되는 프로테아제 내성으로 변형되지 않은 치료용 단백질의 투여 제형에 함유된 함량보다 높으며, 일반적으로 1일당 약 또는 6-200배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15 내지 50배, 20 내지 30배, 통상 15 내지 40배 더 높다(치료용 단백질 및 치료받는 징후와 제형에 따라 달라진다). 경구 투여용 투여 방법은 피하 투여용 투여 섭생과 다를 수 있다. 예를 들어, 1주에 수회 피하 투여되는 치료용 단백질은 경구 적용시 매일 투여될 수 있다. 따라서, 특정 시간 기간 동안, 예컨대 1주 동안의 총 투여량은 1주에 피하로 투여되는 총 함량에 비해 경구 투여시 실질적으로 높은, 예컨대 10 내지 500배 더 높을 수 있다.

프로테아제 내성 폴리펩티드의 함량은 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도, 투여 스케줄 및 투여되는 양뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 따라 달라진다. 투여 단위에 함유된 상기 폴리펩티드의 함량은 다양할 수 있지만 경구 섭취에 적합한 함량이어야만 한다. 본 명세서에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 투여량은 당업계에 공지된 미변형 치료용 폴리펩티드의 투여량을 사용하고 미변형 및/또는 천연 폴리펩티드와 프로테아제 내성 폴리펩티드의 성질 및 활성(예, 프로테아제 내성 및 활성)의 비교를 통해 실험적으로 측정할 수 있다. 본 명세서에 제시된 바와 같이, 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 프로테아제 내성 변형되지 않은 치료용 폴리펩티드의 비슷한 투여 제형보다 더 많고, 통상 10-600배, 일반적으로 10-100, 10-50, 15-40, 15-30, 20-40배 더 많다.

임의의 치료용 단백질은 프로테아제 내성이 되도록 변형되어 본 명세서에 기술된 바와 같은 경구 투여용으로 제공될 수 있다. 예시적인 프로테아제 내성 폴리펩티드, 예컨대 인터페론-α(E41Q)(서열번호 1995) 및 성장 호르몬(Y42I)(서열번호 1318)의 예시적인 경구 투여 제형 및 이의 투여 단위가 본 명세서에 제시되고 있다(예컨대, 이하 실시예 참조). 인터페론-α(E41Q)의 예시적인 투여 단위 및 경구 투여 제형은 실시예 3과 실시예 4에 제시되고 있다. 성장 호르몬(Y42I)의 예시적인 투여 단위 및 경구 투여 제형은 실시예 22에 제시되고 있다.

1. 경구 투여 단위

통상, 경구 투여 제형은 단일 투여 함량 또는 이의 분할량을 함유하는 정제 및/또는 캡슐제와 같은 단위 투여량으로서 제공된다. 경구 투여 제형은 경구 투여시 치료적 유효량을 혈류로 전달하는 1일 투여량으로서 충분한 함량의 치료용 단백질을 함유하는 투여 제형으로서 제공된다. 이러한 투여 제형은 1회 또는 복수 투여 단위를 함유할 수 있다.

프로테아제 내성 치료용 단백질의 경구 투여 제형이 제공된다. 이 제형은 투여시 혈류에 치료적 유효 수준을 달성하는데 충분한 각 단백질의 함량을 제공한다. 치료적 유효 수준은 단백질 및 치료받는 징후에 따라 달라진다. 제형은 통상 정제 및/또는 캡슐제와 같은 단위 투여량을 함유하며, 하나 또는 복수 개 함유할수 있다.

본 명세서에 제시된 투여 단위는 단독 조제되거나 또는 적당한 첨가제 또는 부형제와 배합된 프로테아제 내성 폴리펩티드를 함유한다. 본 명세서에 제시된 프로테아제 내성 폴리펩티드를 함유하는 투여 단위는 경구 투여를 위해 약제학적으로 허용되는 부형제를 이용하여 통상의 방법으로 제조한 정제, 환제 또는 캡슐제 등의 형태로 제조할 수 있다. 경구 투여를 위한 프로테아제 내성 폴리펩티드 조성물은 치료할 질병 또는 장애에 유용한 추가 인자, 예컨대 하나 이상의 치료제와 함께 조제될 수 있다. 이러한 본 발명의 조성물에 유용한 치료제 배합물은 여타 본 명세서에 설명되어 있다. 본 명세서에 제시된 약제학적 조성물은 단일 투여(직접) 투여용으로 조제하거나 또는 희석이나 다른 변형을 통해 조제할 수 있다. 투여 단위 또는 경구 투여 제형에 존재하는 폴리펩티드의 함량은 투여시, 의도한 치료에 효과적인 함량을 전달하기에 유효한 양이다. 조성물은 단일 투여 투여용으로 또는 복수 투여 투여용으로 조제할 수 있다. 본 명세서에 제시된 투여 단위 제형에는 지연 방출 제형 및 지속 방출 제형이 있다.

2. 경구 투여 제형 및 경구 투여 단위의 제조

본 명세서에 제시된 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 폴리펩티드의 선택 함량과 1종 이상의 생리적 허용성 담체 또는 부형제와 혼합하여 임의의 통상적인 방식으로 조제할 수 있다. 조성물을 조제하기 위하여, 화합물 또는 이의 혼합물의 중량 분획을 선택된 비히클(vehicle)에 소정 함량으로 용해, 현탁, 분산 또는 다른 방식으로 혼합한다. 그 함량은 1일 또는 1주당 투여되는 투여 단위의 수 및 치료 단백질과 치료받는 상태에 따라 달라진다. 담체 또는 부형제의 선택은 투여 전문가라면 잘 알고 있는 것이며 다수의 매개변수에 따라서 달라질 수 있다. 이러한 매개변수에는 예컨대 경구 투여 형태(예, 정제, 환제 또는 캡슐제) 및 치료할 장애가 포함된다. 본 명세서에 제시된 화합물을 투여하는데 적합한 약제학적 담체 또는 부형제에는 경구 투여에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 담체가 포함된다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 다양한 종류가 당업계에 공지되어 있다(예컨대, A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 2nd edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Arner. Pharmaceutical Assoc. 참조, 각 문헌에는 예시적인 부형제가 설명되어 있다). 따라서, 제시된 경구 투여 제형에 사용될 수 있는 첨가제 및 부형제의 예에는 결합제(예, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 감자 전분, 아카시아, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 펙틴, 알긴산염, 젤라틴, 검, 예컨대 아라비아 검, 검 트라가칸트, 구아 검 또는 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 카르복시메틸 셀룰로스); 충진제(예, 락토스, 미세결정형 셀룰로스 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 설페이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 스타치, 아가, 알긴산 및 이의 나트륨 염, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 점토 및 이온 교환 수지); 습윤화제(예, 소듐 라우릴 설페이트); 및 희석제, 완충화제, 용매, 공용매, 계면활성제, 보존제, 약제학적 등급의 염료 또는 안료, 점성제, 중합체, 수지, 가소제 및 향미제가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드는 고체 또는 다른 적당한 형태, 예컨대 분말, 결정 또는 겔로 제공되고 부형제와 혼합된다. 압착 정제 또는 환제와 같은 경구 조성물의 조제 및 캡슐제 충진에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드의 동결건조 분말, 입자 및 과립의 제조 절차는 공지되어 있고(있거나) 폴리펩티드의 입자 크기, 점착성, 수율 및 이량체 형성 등(이에 국한되지 않는다)의 원하는 성질을 보유한 조성물을 생산하기 위해 변형시킬 수도 있다. 이러한 절차는 동결건조 완충제 조건의 개조, 예컨대 pH 조정, 염 함량, 당 함량 및 L-아르기닌과 같은 다른 안정제의 선택(예, 만니톨 또는 슈크로스) 또는 첨가 등을 포함할 수 있다. 이러한 조건의 조작 처리는 당업자라면 잘 알고 있는 것이다. 이러한 조건을 변형시키는 절차의 예는 이하 실시예에 제시하고 있으며, 폴리펩티드의 입자 크기, 점착성, 수율 및 이량체 형성 등의 최종 동결건조된 프로테아제 내성 폴리펩티드의 성질을 변성시키는데 사용될 수 있다.

또한, 경구 조성물의 수분 함량은 프로테아제 내성 폴리펩티드의 동결건조 분말, 입자 또는 과립의 생산이나 압착 정제 또는 환제의 제조에 1회 이상의 건조 단계의 첨가 또는 제거에 의해 변화시킬 수 있다.

전술한 변화 외에도, 원하는 방출 패턴을 수득하기 위해서 선택된 특정 프로테아제 내성 폴리펩티드의 활성에 영향을 미치지 않는 한 다양한 부형제가 사용될 수 있다.

a. 전달 조절

본 명세서에 기술된 바와 같이, 장관에 프로테아제 내성 폴리펩티드의 전달 부위 또는 전달 속도는 당업자에 의해 다음과 같은 하나 이상의 임의의 조건을 조작하여 조절할 수 있다: 피복 종류 및 수반되는 피복의 바람직한 두께 및 피복의 투과성, 또는 피복의 팽윤성; 피복 자체 또는 피복된 정제, 캡슐제, 입자, 비드 또는 과립 내부의 시간 의존적 조건; 과립화된 프로테아제 내성 폴리펩티드의 입자 크기 또는 정제 제형의 용해성, 예컨대 정제의 충진 밀도 또는 정제 두께; 피복 자체 및.또는 피복된 정제, 캡슐제, 입자, 비드 또는 과립 내부의 pH 의존적 조건. 구체적으로, 여러 프로테아제 내성 폴리펩티드의 용해성, 산도 및 가수분해 민감성, 및 동결건조된 분말의 성질은 적당한 선택의 지침으로서 사용될 수 있다. 또한, 원하는 방출 패턴에 따라 활성 성분에 적당한 완충제를 첨가하여 피복된 정제, 입자, 과립 또는 비드 내부에 적당한 pH 조건을 조성할 수 있을 것이다. 또한, 일부 프로테아제 내성 폴리펩티드는 수분 민감성이어서, 정제 투여 형태와 같은 특정 형태로 전달되면 더 양호한 활성을 나타내기도 한다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형의 투여 단위는 치료용 단백질을 상위 또는 하위 장관 또는 이의 임의의 일부로 확실하게 전달되게 한다. 하위 장관으로의 전달만이 필요한 경우에는, 본 명세서에 설명된 경구 투여 제형은 그러한 전달을 나타낼 수 있어, 구강, 인두 및/또는 식도의 점막 및 상피 조직에 프로테아제 내성 폴리펩티드의 노출을 방지하고 위장에서 방출되지 않게 억제할 수 있다. 이러한 경구 투여 제형은 하위 위장관으로부터의 흡수에 프로테아제 내성 폴리펩티드가 쉽게 이용될 수 있게 한다. 따라서, 본 발명에 사용하기에 적합한 경구 투여 제형은 장용-피복된 지연 방출형 제형 또는 장용-피복된 지속 방출형 제형일 수 있다.

폴리펩티드를 소장으로 전달되게 하는 프로테아제 내성 폴리펩티드 함유 압착 정제의 피복에 사용하기에 적합한 방법의 예는 본 명세서의 실시예에 제시되어 있다. 본 명세서에 제시된 실시예는 인터페론-α(E41Q)(서열번호 1995) 및 성장 호르몬(Y42I)(서열번호 1318)과 같은 예시적인 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 설명하고 있다. 인터페론-α(E41Q)의 경구 투여 제형의 예는 실시예 3과 실시예 4에 제시되어 있다. 성장 호르몬(Y42I)의 경구 투여 제형의 예는 실시예 22에 제시되어 있다.

i. 장용-피복

프로테아제 내성 폴리펩티드의 장용-피복된 경구 투여 제형은 사람이나 다른 포유동물의 하위 장(예, 소장)으로의 전달에 도움을 줄 수 있다. 장용-피복된 경구 투여 제형은 일정 양의 프로테아제 내성 폴리펩티드와 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다. 정제 또는 캡슐제의 장용-피복은 구강, 인두, 식도 또는 위장의 체액에 용해되지 않아서 하위 장, 예컨대 소장에 도달할 때까지 프로테아제 내성 폴리펩티드의 방출을 방지한다. 경구 투여 제형은 피복된 정제 및 캡슐제 외에 프로테아제 내성 폴리펩티드의 비드 또는 작은 입자를 자체적으로 장용-피복된 상태로 함유하는 젤라틴 캡슐제와 같은 다른 형태일 수도 있다.

장용-피복은 적당한 약제학적 부형제, 예컨대 Eudragit®L, Eudragit® L-100, Eudragit® S, Eudragit® S-100, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® 100-55, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 프탈릭 아세테이트(PVPA), 셀룰로스 아세테이트 트리멜라테이트, 폴리에틸렌 글리콜 400-8000, 트리아세틴, 디부틸 프탈레이트, 아세티로하된 모노글리세라이드, 셀락, 트리에틸 시트레이트, 탈크 및 산화철이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 예는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립, 입자 또는 동결건조 분말로 조제된 장용-피복된 압착 정제이다. 정제는 앞에 예시한 바와 같이 적당한 약제학적 부형제에 프로테아제 내성 폴리펩티드를 배합, 혼합 또는 다른 방식으로 첨가하여 제조할 수 있다. 이 혼합물을 그 다음 당업자라면 이용할 수 있는 다양한 정제화 기술을 이용하여 정제로 압착시킨다. 압착된 정제는 그 다음 당업계에 공지된 방법, 예컨대 당업자라면 이용할 수 있는 다양한 분무 기술을 이용하여 장용-피복 물질로 피복한다.

소장으로 전달을 나타내는 경구 투여 제형의 예는 부분적으로 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체로 제조된 pH 의존적 장용-피복물과 프로테아제내성 폴리펩티드를 함유한다. 고형 경구 투여 제형은 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립, 입자 또는 동결건조 분말로 제조된 장용-피복된 압착 정제 형태일 수 있다. 특별한 예에서는 프로테아제 내성 폴리펩티드가 동결건조 분말 형태로 생산되기도 한다.

pH 5.5 미만(즉, 일반적으로 구강, 인두, 식도 및 위장에서 나타나는 pH)에서 불용성이지만, pH 5.5 이상(즉, 소장 및 대장에 존재하는 pH)에서 용해성인 임의의 장용-피복은 본 발명의 경구 투여 제형에 사용될 수 있다. 따라서, 프로테아제 내성 폴리펩티드를 소장으로 전달시키고자 하는 경우에는, pH 5.5 미만에서 완전 또는 부분적으로 불용성이고 pH 5.5 이상에서 용해성인 임의의 장용-피복이 적합하다.

부분 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체는 전 피복물이 pH 5.5 미만의 위장액에서는 용해하지 않지만 pH 5.5 이상에서는 용해하도록 충분한 두께로 프로테아제 내성 폴리펩티드의 압착 정제, 젤라틴 캡슐제 및/또는 비드, 입자 또는 과립에 적용될 수 있다. 부형제 피복의 용해 또는 붕해는 일반적으로 피복된 투여 형태가 소장으로 도입될 때까지는 일어나지 않는다. 특히, 십이지장의 상류에서는 프로테아제 내성 폴리펩티드가 거의 전혀 방출되지 않는다.

필수적인 pH 의존적 용해성 프로필을 나타내는 임의의 음이온 중합체는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 하위 장으로 전달하기 위한 장용-피복으로서 본 발명에 따른 방법의 실시에 사용될 수 있다. 선택된 피복은 선택된 특정 프로테아제 내성 폴리펩티드와 화합성이어야 한다. 제시된 투여 형태에 유용한 중합체의 예는 음이온 카르복시 중합체이다. 구체적인 일 예로서, 중합체는 아크릴 중합체, 예컨대 음이온 유리 카르복시 기 대 에스테르 기의 비가 약 1:1인 부분 메틸 에스테르화된 메타크릴산 중합체이다.

본 명세서에 기술된 치료 방법에 단독으로 또는 다른 피복과 함께 사용될 수 있는, 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립, 입자 또는 비드 및/또는 경구 투여 제형을 피복하는데 사용하기에 적합한 예시적인 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 Eudragit L®, 구체적으로 Eudragit® L-100(Rohm Pharma GmbH 제품, Weiterstadt, West Germany)이다. Eudragit® L-100에서, 유리 카르복시 기 대 에스테르 기의 비는 약 1:1이다. 또한, 이 공중합체는 pH가 6.0 이하, 일반적으로 1.5 내지 6.0인 위장액, 즉 일반적으로 상위 위장관의 체액(예, 위장 < pH 5.5) 및 십이지장, pH 5.5-6.0)에서는 불용성이지만, pH 6.0 초과, 즉 하위 위장관의 체액, 특히 소장의 공장에서 일반적인 pH에서는 쉽게 용해되는 것으로 알려져 있다.

Eudragit® L의 다른 제형에는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 pH >5.5에서 전달하게 하는 Eudragit® L 30 D-55가 있다. 이러한 피복은 소장의 공장으로 유입되기 전에 십이지장에서 프로테아제 내성 폴리펩티드가 전달되게 하는데 사용될 수 있다.

또 다른 예로서, 본 발명에 기술된 치료 방법에 단독으로 또는 다른 피복물과 함께 이용할 수 있는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립, 입자 또는 비드 및/또는 경구 투여 제형의 피복에 사용하기에 적합한 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체는 Eudragit® S-100(Rohm Pharma GmbH 제품, Weiterstadt, West Germany)이다. Eudragit® S는 유리 카르복시 기 대 에스테르 기의 비가 약 1:2이기만 하다면 Eudragit® L-100과 다르다. Eudragit® S-100 역시, Eudragit® L-100과 같이 pH 5.5 미만, 일반적으로 1.5-5.5(예컨대, 위액의 pH)에서 불용성이지만, Eudragit® L-30-D와 달리 상위 소장액에 존재하는 것과 같은 pH 5.5-7.0인 위장액에는 용해되기 어렵다. 이 공중합체는 일반적으로 하위 소장(즉, 회장) 및 결장에 존재하는 pH 7.0 이상에서 용해된다.

Eudragit® S-100은 지연 방출 기전을 통해 회정에서 프로테아제 내성 폴리펩티드를 전달할 수 있는 피복으로서 단독으로 사용될 수 있다. 또한, pH 7.0 미만인 장액에서 불량 용해성인 Eudragit® S-100은 Eudragit® L-100 또는 Eudragit® L 30 D-55와 같은 Eudragit® L 피복물과 함께 사용되어 장관의 다양한 분절에 활성 성분을 전달하도록 조제될 수 있는 지연 방출형 조성물을 제공한다. 즉 Eudragit® L이 더 많이 사용되면 더욱 근거리에서 방출 및 전달을 개시하고, Eudragit® S가 더 많이 사용되면 더욱 원거리에서 방출 및 전달을 개시한다.

피복은 가소제 및 가능한 다른 피복 부형제, 예컨대 착색제, 탈크 및/또는 마그네슘 스테아레이트 등을 함유할 수 있으며, 이들은 많은 종류가 당업계에 공지되어 있다. 구체적으로, 음이온성 카르복시 아크릴 중합체는 10 내지 25중량%의 가소제, 예컨대 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세릴트리아세테이트, 아세틸트리에틸시트레이트, 디부틸 세바세이트, 디에틸프탈레이트, 분자량이 200 내지 8000범위인 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 피마자유, 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 공중합체 또는 이의 혼합물이 있다. 피복을 적용하기 위해서는 스프레이 또는 팬 피복과 같은 통상적인 피복 기술을 이용할 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 피복 두께는 국소 전달의 원하는 부위인 하위 장관에 도달할 때까지 경구 투여 제형이 본래 상태를 유지할 정도로 충분해야 한다.

본 명세서에 설명된 바와 같이, 고형 경구 투여 제형은 프로테아제 내성 폴리펩티드의 과립, 입자 또는 동결건조 분말을 함유하는 피복 압착 정제 형태 또는 자체가 장용-피복되어 있는 프로테아제 내성 폴리펩티드 비드를 함유하는 피복되거나 미피복된 젤라틴 캡슐제 형태일 수 있다.

메틸아크릴레이트 공중합체를 이용하는 본 명세서에 기술된 예시적인 피복 방법에 따르면, 원하는 전달 부위가 소장이면, 20 내지 100미크론 사이의 피복 두께가 보통 필요하다. 구체적 일 예로서, 피복 두께는 30 내지 75미크론 사이이다. 또 다른 구체적 일 예로서, 피복 두께는 30 내지 50미크론 사이이다. 정제 또는 캡슐제에 필요한 피복의 두께는 특정 피복 물질의 용해 프로필 및 가능하게는 캡슐제 위에 장용-피복의 용해 프로필에 따라서 달라질 수 있다. 특정 투여 형태에 필요한 특정 피복의 최적 두께를 표준 검사 절차로 측정하는 것은 당업자라면 능히 할 수 있는 것이다.

ii. 복수 피복 및 서브코팅(sub-coating)

경구 투여 제형의 다른 비제한적 예에 따르면, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 1종 이상의 약제학적 부형제와 함께 조제되고 장용-피복으로 피복될 수 있다(예컨대, 미국 특허 6,346,269 참조). 예를 들어, 용매, 프로테아제 내성 폴리펩티드 및 안정제를 함유하는 용액은 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 코어 위에 피복되어 활성제 피복된 코어를 형성하고, 이 활성제 피복된 코어에 준피복 층이 적용된 다음, 장용-피복 층으로 피복된다. 코어는 일반적으로 프로테아제 내성 폴리펩티드와 본 명세서에 기술된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 첨가제 또는 부형제를 함유한다. 서브코팅층은 접착제, 가소제 및 점착방지제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 적당한 점착방지제에는 스테아르산, 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 카올린 및 아에로실이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 접착제의 예에는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 젤라틴, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 비닐 아세테이트(VA), 폴리비닐 알코올(PVA), 메틸 셀룰로스(MC), 에틸 셀룰로스(EC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 잔탄 검, 알긴산, 알긴산의 염, Eudragit®, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와 메틸 아크릴산 메틸 메타크릴레이트의 공중합체가 있다. 적당한 가소제에는 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 프로파닐 트리아세테이트 및 피마자유가 있다. 장 용해성 피복 물질의 예에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 프탈릭 아세테이트(PVPA), Eudragit® 및 셸랙(shellac)이 있다.

b. 다른 전달 첨가제 및 담체

경구 투여 제형의 다른 비제한적 예에 따르면, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 다음 중 임의의 성분과 함께 조제될 수 있다: 미세과립(예컨대, 미국 특허 6,458,398 참조); 생체분해성 마크로머(예컨대, 미국 특허 6,703,037 참조); 생체분해성 하이드로겔(예컨대, Graham and McNeill(1989) Biomaterials 5: 27-36); 생체분해성 미립자 벡터(예컨대, 미국 특허 5,736,371); 생체흡수성 락톤 중합체(예컨대, 미국 특허 5,631,015); 저속 방출 단백질 중합체(예컨대, 미국 특허 6,699,504; Pelias technologies, Inc. 참조); 폴리(락타이드-코-글리콜라이드/폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체(예컨대, 미국 특허 6,630,155; Atrix Laboratories, Inc. 참조); 생체화합성 중합체와 이 중합체 내에 분산된 금속 양이온 안정화 작용제 입자를 함유하는 조성물(예컨대, 미국 특허 6,379,701; Akermes Controlled Therapeutics, Inc. 참조); 및 미소구(예컨대, 미국 특허 6,303,148; Octoplus, B.V. 참조).

다른 경구 투여 제형의 비제한적 예에 따르면, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 다음 중 임의의 성분과 함께 조제될 수 있다: EmisphereQ(Emisphere Technologies, Inc.)와 같은 담체; TIMERx, 덱스트로스의 존재 하에 물에서 강한 결합제 겔을 형성하는, 잔탄과 로커스트콩검을 배합한 친수성 매트릭스(Penwest); Geminex(Penwest); Procise(Glaxo SmithKline); SAVIT(Mistral Pharma Inc.); RingCap(Alza Corp.); Smartrix®(Smartrix Technologies, Inc.); SQZgel(MacroMed, Inc.); Geomatrix(S kye Pharma, Inc.); Oros® Tri-layer(Alza Corporation).

경구 투여 제형의 다른 비제한적 예에 따르면, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 미국 특허 6,296,842(Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); 및 미국 특허 6,187,330(Scios, Inc.)에 기술된 바와 같이 조제될 수 있다.

경구 투여 제형의 다른 비제한적 예에 따르면, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 장 흡수 증강제를 함유할 수 있다. 적당한 장 흡수 증강제에는 칼슘 킬레이터(예컨대, 시트레이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산); 계면활성제(예컨대, 소듐 도데실 설페이트, 담즙염, 팔미토일카르니틴 및 지방산의 나트륨염); 및 독소(예컨대, 폐쇄 연접 독소)가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 사용되는 변형된 폴리펩티드는 위장관에서의 단백질분해에 대하여 증가된 내성을 나타낸다. 즉, 경구 투여용 제조물을 바우만 버크(Bowman-Birk) 억제제, 접합 바우만 버크 억제제, 아프로티닌 및 카모스태트와 같은 프로테아제 억제제의 사용 없이 적당히 조제할 수 있다. 하지만, 본 발명에 제시된 조성물에서 이러한 화합물의 사용이 배제되는 것은 아니다.

D. 경구 투여 제형용 프로테아제 내성 폴리펩티드

1. 프로테아제 내성 폴리펩티드

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드는 폴리펩티드의 아미노산의 1차 서열에 하나 이상의 아미노산 치환으로 인해 폴리펩티드의 천연 형태에 비하여 하나 이상의 프로테아제에 대한 내성이 증가된 임의의 폴리펩티드를 포함한다. 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드는 치료용 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 폴리펩티드에는 예시적 단백질 군, 예컨대 응고 인자, 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 가수분해효소, 면역글로불린, 억제제 단백질, 핵 단백질 및 프로테아제(이에 국한되지 않는다) 중에서 선택되는 폴리펩티드의 프로테아제 내성 형태가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 단백질들이 내성을 나타내거나 변형전보다 더욱 내성을 나타내는 프로테아제에는 혈류에 존재하는 것이 포함된다.

이러한 폴리펩티드에는 수많은 종류가 공지되어 있고 문헌에 기술되어 있다(예컨대, U.S. 특허 출원 공개번호. 2004/0132977-A1, US 2005/0202438-A1, US 2006/0251619-A1, US 2006/0094655-A1; U.S. 가출원번호 60/787,208, 60/861,615; 국제 PCT 출원 공개번호 WO2006/020580, WO 2004/022593, WO 2004/022747, WO2006048777; 및 국제 PCT 출원번호 IB2006/002034 참조).

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드의 예는 서열번호 2-46, 48-84, 86-117, 119-146, 148-660, 662-808, 810-859, 861-916, 918-945, 947-994, 996-1017-, 1019-1043, 1045-1079, 1081-1125, 1127-1147, 1149-1180, 1182-1214, 1216-1259, 1261-1885, 1887-1981, 1983-2066 및 2176-2182 에 제시된 것뿐만 아니라 이의 대립형질 및 종 변이체가 있다. 예시를 위해, 이하에 실시예는 인터페론-α(IFN-α) 및 성장 호르몬(hGH) 경구 제형을 이용한 연구를 상세히 설명한다. 이 실시예들은 특정 치료용 단백질마다 투여량을 선택할 수 있는 방법을 보여주며, IFN-α 및 hGH의 경구 정제 및 캡슐제 제형의 유효성을 증명한다.

제시된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드 예에는 본 명세서에 예시된 종 변이체 및 대립형질 변이체도 포함된다. 본 명세서에 제시된 예시적 폴리펩티드들과 관련하여 아미노산 1차 서열에 실시되는 프로테아제 내성 변형은 폴리펩티드의 종 변이체 또는 대립형질 변이체의 대응 위치에서 이루어질 수 있다. 이와 같이 변형된 종 및 대립형질 변이체 역시 본 발명에 제시된 경구 투여 제형에 사용될 수 있다.

아미노산 대응 위치에서 아미노산의 1차 서열에 실시되는 프로테아제 내성 변형은 본 명세서에 예시된 폴리펩티드들과 동일한 단백질 군의 성분이거나 종 또는 대립형질 변이체 또는 상동체인 폴리펩티드에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 필수 생물학적 활성을 유지하거나 향상시키면서, 본 발명에서 제공되는 예시적인 프로테아제 내성 돌연변이체 내에서 프로테아제 또는 혈액 용해물 또는 혈청 접종에 대해 더 높은 내성을 부여하는 3차원 구조 아미노산 위치를 알게 되면, 다른 다양한 폴리펩티드 상에 상응하는 구조적으로 관련된(예컨대 구조적으로 유사한) 아미노산 잔기를 동정할 수 있다. 이와 같이 변형된 상동성 폴리펩티드 또는 변형된 단백질 군의 성분들도 역시 본 발명에서 제공되는 경구 투여 제형에 사용될 수 있다(예컨대, 이러한 방법을 기술하고 있는 미국 출원 일련번호 10/658,834 참조).

3차원 구조적 상동성인 단백질을 이용하여 구조적 관련성 있는 아미노산 위치를 동정하는 방법은 수많은 종류가 당업계에 공지되어 있다. 그 방법의 예에는, 4가지 다른 레벨을 기초로 한 단백질 도메인 구조의 계층적 분류법인 CATH(클래스, 아키텍춰, 토폴로지 및 상동성 수퍼패밀리)(Orengo et al., Structure, 5(8):1093-1108 (1997)); 쌍대 구조 정렬을 계산하는 방법인 CE(최적 경로의 조합적 확장)(Shindyalov et al., Protein Engineering, 11(9):739-747 (1998)); 단백질 데이터 뱅크(PDB)에 존재하는 모든 3차원 단백질 구조의 전체 비교를 근거로 하는 데이터베이스인 FSSP (Fold classification based on Structure-Structure alignment of Proteins)(Holm et al., Science, 273:595-602 (1996)); 구조가 공지된 모든 단백질 간에 구조적 관계 및 진화적 관계를제공하는 SCOP(Structural Classification of Proteins) 데이터베이스(Murzin et al., J. Mol. Biol., 247:536-540 (1995)); 및 MMDB/PDB 데이터베이스에서 발견되는 것과 새로 측정된 3차원 단백질 구조 좌표를 비교하는 VAST(Vector Alignment Search Tool) 데이터베이스(Gibrat et al., Current Opinion in Structural Biology, 6:377-385 (1995))가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

일 예로서, TOP(Lu, G., J. Appl. Cryst., 33:176-189 (2000))로 불리기도 하는 프로그램과 같은 공개적으로 이용할 수 있는 프로그램은 단백질 구조 비교에 사용될 수 있다. 이 프로그램은 각 단백질 구조 비교를 위해 2단계로 실행된다. 제1 단계에서는 두 구조의 2차 구조 토폴로지가 비교된다. 이 프로그램은 2가지 점을 이용하여 각 2차 구조 요소(알파 나선 또는 베타 가닥)를 나타낸 다음, 이들 요소들이 3차원 공간에서 위치하는 모든 가능한 중첩 위치를 체계적으로 조사한다(제곱 평균 편차로 나타냄 - rmsd, 두 점에 의해 형성된 2개의 선 사이에 각과 선-선 거리). 이 프로그램은 동일한 중첩 조작을 통해 일치할 수 있는 또 다른 2차 구조 요소를 측정한다. 서로 일치할 수 있는 2차 구조가 소정 수를 넘으면, 그 프로그램은 두 구조를 유사물로서 간주한다. 프로그램은 부합된 잔기의 수와 부합된 α-탄소 원자 사이의 거리를 고려하는 "구조 다양성"으로 불리는 비교 스코어를 산출 자료로서 제공한다.

본 발명에서 제공되는 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드 중에는 위장관으로의 투여 및 혈류 내의 프로테아제에 대한 내성을 포함하는 경구 전달에 수정 여지가 있는 상태에 대하여 안정성을 증가시키기 위해 변형된 폴리펩티드가 있다. 이러한 변형은 타액에 대한 노출, 위장관 프로테아제에 대한 노출 및 특정 pH 조건에 대한 노출, 예컨대 위장의 낮은 pH 및/또는 장의 pH 조건과 같은 하나 이상의 조건 하에서 단백질 반감기를 검측가능하게 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 변형은 펩신, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 아미노펩티다제, 젤라티나제 B, 젤라티나제 A, α-키모트립신, 카르복시펩티다제, 엔도프로테이나제 Arg-C, 엔도프로테이나제 Asp-N, 엔도프로테이나제 Glu-C, 엔도프로테이나제 Lys-C 및 트립신, 내강 펩신, 미세융모 엔도펩티다제, 디펩티딜 펩티다제, 엔테로펩티다제, 가수분해효소, NS3, 엘라스타제, Xa 인자, 그랜자임 B, 트롬빈, 트립신, 플라스민, 유로키나제, tPA 및 PSA를 비롯한 하나 이상의 프로테아제에 대한 내성을 포함할 수 있다. 또한, 변형은 고온 내성 및 혼합 및 호기(예, 저작)에 대한 내성과 같은 잠재적인 변성 또는 형태 개조 조건에 대한 전반적인 안정성을 증가시키는 것을 포함할 수 있다.

프로테아제 내성 폴리펩티드는 단백질 합리적인 진화를 위한 2D 및 3D 스캐닝 돌연변이유발법과 같은 지향적 진화법을 포함하여(이에 국한되지 않는다) 당업계에 공지된 임의의 방법으로 발생 또는 동정 또는 생산할 수 있다(예컨대, 미국 공개번호 US2005/0202438 A1 및 US-2004/0132977-A1 및 공개된 국제출원 WO 2004/022593 및 WO 2004/022747 참조). 경구 전달의 적합성을 위한 폴리펩티드의 변형은 단백질분해적 분해 부위의 제거 및/또는 단백질 구조의 전반적인 안정성 증가를 포함할 수 있다. 이러한 폴리펩티드 변이체는 프로테아제에 대한 노출을 포함하는 하나 이상의 경구 전달 조건에서 미변형 및/또는 천연 폴리펩티드에 비하여 증가된 프로테아제 내성을 나타낸다.

일 예로서, 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 폴리펩티드 변이체의 프로테아제 내성은 펩신, 트립신, 키모트립신, 엘라스타제, 아미노펩티다제, 젤라티나제 B, 젤라티나제 A, α-키모트립신, 카르복시펩티다제, 엔도프로테이나제 Arg-C, 엔도프로테이나제 Asp-N, 엔도프로테이나제 Glu-C, 엔도프로테이나제 Lys-C 및 트립신, 내강 펩신, 미세융모 엔도펩티다제, 디펩티딜 펩티다제, 엔테로펩티다제, 가수분해효소, NS3, 엘라스타제, Xa 인자, 그랜자임 B, 트롬빈, 트립신, 플라스민, 유로키나제, tPA 및 PSA와 같은 하나 이상의 프로테아제의 존재 하에 잔류 활성이나 단백질 농도를 측정하여 평가한다. 폴리펩티드 변이체는 하나 이상의 프로테아제와 혼합한 다음, 적당한 반응 시간 후에 활성 및/또는 단백질 구조에 대해 평가될 수 있다. 잔류 활성의 평가는 피험체의 체온과 같은 온도 증가에 대한 노출; 위액 및/또는 모의 위액에 대한 노출; 특정 pH 조건 및/또는 2가지 이상의 조합 조건에 대한 노출을 포함할 수 있다. 하나 이상의 조건에 노출시킨 후, 단백질 구조의 활성 및/또는 평가를 통해, 적당한 대조군(예, 미변형 및/또는 천연 폴리펩티드)과 비교되는 폴리펩티드 변이체의 단백질분해적 분해에 대한 내성 및/또는 안정성을 평가할 수 있다.

치료용 폴리펩티드의 프로테아제 내성 형태는 이러한 폴리펩티드의 천연 형태가 예방이나 치료에 사용되었던 임의의 질병이나 상태의 예방 또는 치료를 위해 피험체에게 투여될 수 있다.

또한, 제공된 경구 투여 제형에 유용한 변형된 폴리펩티드는 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바밀화, 황산화, 인산화 및/또는 PEG화로 추가 변형한 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함한다.

또한, 제공된 경구 투여 제형에 유용한 변형된 폴리펩티드는 예컨대 증가된 활성, 개조된 면역원성, 안정성, 고온 내성, 프로테아제 내성, 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바밀화, 황산화, 인산화 및/또는 PEG화 등에 기여하는 하나 이상의 아미노산 변형에 의해 추가 변형된 프로테아제 내성 폴리펩티드도 포함한다. 이러한 아미노산 변형은 천연 아미노산, 비천연 아미노산 또는 천연 아미노산과 비천연 아미노산의 조합에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드는 알부민과 같은 하나 이상의 단백질 또는 펩티드와 접합되거나 융합 단백질로서 발현될 수 있다.

2. 사이토카인

본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드의 예에는 사이토카인 수퍼패밀리의 폴리펩티드가 포함된다. 제공된 경구 투여 제형에 유용한 변형된 사이토카인 폴리펩티드는 하나 이상의 표적 위치에 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하고 하나 이상의 아미노산 치환이 없는 사이토카인 단백질에 비해 단백질분해에 대한 더 큰 내성을 나타낸다.

사이토카인은 모두 단백질 데이터베이스 SCOP®(Structural Classification of Proteins; see, e.g., Murzin et al., J. Mol. Biol., 247:536-540, 1995 and "scop.mrc-lmb.cam.ac.uk/scop/")의 구조 분류에서 4 나선 사이토카인 수퍼패밀리를 구조적으로 정의하는데 사용되는 공통적인 나선 번들 주름을 공유한다. 이 수퍼패밀리는 3가지 다른 패밀리를 포함한다: 1) 인터페론/인터루킨-10 단백질 패밀리; 2) 장쇄 사이토카인 패밀리; 및 3) 단쇄 사이토카인 패밀리. 이러한 사이토카인들의 기본 아미노산 서열 간에는 유사성 정도가 높은 것으로 보이지 않지만, 이에 상응하는 3차원 구조는 유사성 레벨이 높게 나타난다. 실제, 최고의 구조 유사성이 4 나선 사이토카인 수퍼패밀리 중 동일 패밀리인 2개의 3차원 단백질 구조 사이에서 수득되었다.

인터페론/인터루킨-10 패밀리에 속하는 사이토카인 특유의 특징의 예는 추가(제5) 나선이다. 이 패밀리는 예컨대 인터루킨-10(IL-10; 서열번호 809), 인터페론 베타(IFN-β; 서열번호 147), 인터페론 알파-2a(IFNα-2a; 서열번호 2162), 인터페론 알파-2b(IFNα-2b; 서열번호 2067) 및 인터페론 감마(IFN-γ; 서열번호 661)를 포함한다.

장쇄 사이토카인 단백질 패밀리에는 특히 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF; 서열번호 85); 백혈병 억제 인자(LIF; 서열번호 1148), 성장 호르몬(hGH; 서열번호 1260), 섬모성 신경영양성 인자(CNTF; 서열번호 1), 렙틴(서열번호 1126), 온코스타틴 M(서열번호 1181), 인터루킨-6(IL-6; 서열번호 1080) 및 인터루킨-12(IL-12; 서열번호 860)이 있다.

단쇄 사이토카인 단백질 패밀리에는 특히 에리트로포이에틴(EPO; 서열번호 1886), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF; 서열번호 47), 인터루킨-2(IL-2; 서열번호 946), 인터루킨-3(IL-3; 서열번호 995); 인터루킨-4(IL-4; 서열번호 1018), 인터루킨-5(IL-5; 서열번호 1044), 인터루킨-13(IL-13; 서열번호 917), Flt3 리간드(서열번호 118) 및 줄기세포인자(SCF; 서열번호 1215)가 있다.

본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형에 유용한 변형된 사이토카인에는 프로테아제 내성을 위한 대응 변형을 함유하는 상기 사이토카인의 대립형질 및 종 변이체도 포함된다.

a. 인터페론/인터루킨-10 패밀리

앞에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 인터페론/인터루킨-10 패밀리의 폴리펩티드에 하나 이상의 표적 위치에 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변형된 사이토카인을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다.

경구 투여 제형의 구체적인 예에서, 프로테아제 내성 폴리펩티드는 변형된 인터페론, 예컨대 인터페론-α(IFN-α)를 포함한다. IFN-α 프로테아제 내성 폴리펩티드의 예에는 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도하는 하나 이상의 아미노산 치환과 같은 IFN-α2b 폴리펩티드 중의 하나 이상의 아미노산 변형이 포함된다. 이러한 변형에는 서열번호 2067에 제시된 아미노산 서열과 치환을 비교하고 있는 이하 표 2에 제시된 변형이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 돌연변이체에 대한 언급에서, 제1 아미노산(1문자 약어)은 치환된 아미노산에 대응하고, 숫자는 서열번호 2067을 참조로 하는 IFN-α2b 폴리펩티드 서열의 위치에 대응하며, 제2 아미노산(1문자 약어)는 그 위치에서 제1 아미노산 대신에 선택된 아미노산에 대응한다. 표 2에서, 첨부된 서열 목록에 대한 서열 식별자(서열번호)는 각 치환 다음에 괄호 안에 기재했다. 이러한 예시적 폴리펩티드는 본 발명에서 제공되는 경구 투여 제형에 사용될 수 있다.

IFNα외에도, 경구 투여 제형에 사용할 수 있는 이 패밀리의 프로테아제 내성 폴리펩티드에는 인터루킨-10(IL-10; 서열번호 809), 인터페론 베타(IFN-β; 서열번호 147), 및 인터페론 감마(IFN-γ; 서열번호 661) 폴리펩티드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예시적인 프로테아제 내성 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 치환이 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도하는 하나 이상의 아미노산 변형을 그 폴리펩티드 중에 포함한다. 이러한 변형에는 서열번호 809, 147 또는 661에 제시된 아미노산 서열과 각각 치환을 비교한 표 3 내지 5에 제시된 변형이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 돌연변이체에 대한 언급에서, 제1 아미노산(1문자 약어)은 치환된 아미노산에 대응하고, 숫자는 서열번호 809, 147 또는 661을 각각 참조로 하는 IL-10, IFN-β 또는 IFN-γ 폴리펩티드 서열의 위치에 대응하며, 제2 아미노산(1문자 약어)는 그 위치에서 제1 아미노산 대신에 선택된 아미노산에 대응한다. 이러한 표들에서, 첨부된 서열 목록에 대한 서열 식별자(서열번호)는 각 치환 다음에 괄호 안에 기재했다. 이러한 예시적 폴리펩티드는 본 발명에서 제공되는 경구 투여 제형에 사용될 수 있다.

b. 장쇄 사이토카인 패밀리

앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF; 서열번호 85), 백혈병 억제 인자(LIF; 서열번호 1148), 성장 호르몬(hGH; 서열번호 1260), 섬모성 신경영양성 인자(CNTF; 서열번호 1), 렙틴(서열번호 1126), 온코스타틴 M(서열번호 1181), 인터루킨-6(IL-6, 서열번호 1080) 및 인터루킨-12(IL-12; 서열번호 860)를 포함하나, 이에 국한되지 않는 장쇄 사이토카인 패밀리의 폴리펩티드들 중에서 하나 이상의 표적 위치에 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변형된 사이토카인을 함유하는 경구 투여 제형을 제공한다. 예시적인 프로테아제 내성 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 치환이 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도하는 하나 이상의 아미노산 변형을 그 폴리펩티드 중에 포함한다. 이러한 변형에는 서열번호 85, 1148, 1260, 1, 1126, 1181, 1080 또는 860에 제시된 아미노산 서열과 각각 치환을 비교한 표 6 내지 13에 제시된 변형이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 돌연변이체에 대한 언급에서, 제1 아미노산(1문자 약어)은 치환된 아미노산에 대응하고, 숫자는 서열번호 85, 1148, 1260, 1, 1126, 1181, 1080 또는 860을 각각 참조로 하는 G-CSF, LIF, hGH, CNTF, 렙틴, 온코스타틴 M, IL-6 또는 IL-12 폴리펩티드 서열의 위치에 대응하며, 제2 아미노산(1문자 약어)는 그 위치에서 제1 아미노산 대신에 선택된 아미노산에 대응한다. 이러한 표들에서, 첨부된 서열 목록에 대한 서열 식별자(서열번호)는 각 치환 다음에 괄호 안에 기재했다. 이러한 예시적 폴리펩티드는 본 발명에서 제공되는 경구 투여 제형에 사용될 수 있다.

c. 단쇄 사이토카인 패밀리

앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 에리스로포이에틴(EPO; 서열번호 1886), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF; 서열번호 47), 인터루킨-2(IL-2; 서열번호 946), 인터루킨-3(IL-3; 서열번호 995), 인터루킨-4(IL-4; 서열번호 1018), 인터루킨-5(IL-5; 서열번호 1044), 인터루킨-4(IL-4; 서열번호 1018), 인터루킨-5(IL-5; 서열번호 1044), 인터루킨-13(IL-13; 서열번호 917), Flt3 리간드(서열번호 118) 및 줄기세포인자(SCF; 서열번호 1215)를 포함하는(이에 국한되지 않는다) 단쇄 사이토카인 단백질 패밀리의 폴리펩티드들 중에서 하나 이상의 표적 위치에 하나 이상의 아미노산 치환을 함유하는 변형된 사이토카인을 함유하는 경구 투여 제형을 제공한다. 예시적인 프로테아제 내성 폴리펩티드는 하나 이상의 아미노산 치환이 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도하는 하나 이상의 아미노산 변형을 그 폴리펩티드 중에 포함한다. 이러한 변형에는 서열번호 1886, 47, 946, 995, 1018, 1044, 917, 118 또는 1215에 제시된 아미노산 서열과 각각 치환을 비교한 표 14 내지 22에 제시된 변형이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 돌연변이체에 대한 언급에서, 제1 아미노산(1문자 약어)은 치환된 아미노산에 대응하고, 숫자는 서열번호 1886, 47, 946, 995, 1018, 1044, 917, 118 또는 1215를 각각 참조로 하는 EPO, GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13, Flt3 리간드 또는 SCF 폴리펩티드 서열의 위치에 대응하며, 제2 아미노산(1문자 약어)는 그 위치에서 제1 아미노산 대신에 선택된 아미노산에 대응한다. 이러한 표들에서, 첨부된 서열 목록에 대한 서열 식별자(서열번호)는 각 치환 다음에 괄호 안에 기재했다. 이러한 예시적 폴리펩티드는 본 발명에서 제공되는 경구 투여 제형에 사용될 수 있다.

3. 다른 예시적 폴리펩티드

이하에 예시된 단백질의 또 다른 프로테아제 내성 폴리펩티드도 본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형에 사용될 수 있다. 프로테아제 내성 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법을 비롯한(이에 국한되지 않는다) 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 치료용 단백질을 변형시켜 생산할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성에 대해 변형될 수 있는 이러한 폴리펩티드의 예는 앞에서 설명한 바와 같이 약리학적 및/또는 치료적 목적이 있는 단백질이다. 본 발명에서 제공하는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 혈액 인자, 인슐린, 릴랙신, 항체, 성장 인자, 용해성 수용체, 케모킨, 혈관형성제 및 신경활성 펩티드(이 중 일부는 이미 앞에서 언급한 폴리펩티드이다)를 비롯한 치료용 폴리펩티드 패밀리에 속하는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 경구 투여 제형에 유용한 변형된 사이토카인은 프로테아제 내성을 위한 대응 변형을 함유하는 상기 폴리펩티드의 대립형질 및 종 변이체를 포함한다.

a. 혈액 인자

본 발명에서 제공하는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 혈액 인자인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 혈액 인자의 예에는 조직 플라스미노겐 활성인자(tPA)(GenBank 수탁번호 P00750; 서열번호 2122), VII 인자(GenBank 수탁번호 P08709; 서열번호 2123), VIII 인자(GenBank 수탁번호 P00451; 서열번호 2124), IX 인자(GenBank 수탁번호 P00740; 서열번호 2125), β-글로빈(GenBank 수탁번호 P68871; 서열번호 2126) 및 헤모글로빈이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 혈액 인자 폴리펩티드는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다)을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 혈액 인자 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 이용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

b. 인슐린

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 인슐린인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 인슐린의 예에는 사람 인슐린(GenBank 수탁번호 P01308; 서열번호 2127) 및 미국 특허 4,992,417; 4,992,418; 5,474,978, 5,514,646, 5,504,188, 5,547,929, 5,650,486, 5,693,609, 5,700,662, 5,747,642, 5,922,675, 5,952,297, 6,034,054, 및 6,211,144, 및 공개된 PCT 출원 WO 00/121197; WO 09/010645; 및 WO 90/12814에 개시된 프리프로인슐린, 프로인슐린 및 인슐린 형태가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 인슐린 폴리펩티드에는 또한 인슐린 유도체 및 유사체, 예컨대 과다활성 인슐린 유사체, 단량체형 인슐린 및 간특이적 인슐린 유사체가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 인슐린 유사체의 다양한 형태에는 리스프로 인슐린(Humalog®), 리스프로 프로타민 인슐린과 혼합된 리스프로 인슐린(Humalog® 50/50™, Humalog®75/25™), 이소판 인슐린(Humulin®, Humulin® N, Humulin®N Pen, NPH Iletin® II Pork, Insulin Purified NPH Pork, Novolin® N, Novolin® N Innolet, Novolinㄾ N PenFill), 보통 인슐린(Humulin® R, Iletin® II Regular Pork, Insulin Purified Regular Pork, Novolin® R, Velosulin® BR), 보통 인슐린과 혼합된 이소판 인슐린(Humulin®50/50^TM Humulin®70/30^TM Humulin® 70/30Pen^TM Novolin® 70/30, Novolin® 70/30 Innolet로서 판매), 아연 인슐린(Lente®, Humulin® L, Iletin® Lente, Insulin Lente Pork, Novolin® L) 및 글라진 인슐린(Lantus®)이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에 제시된 방법에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드 발생에 사용되는 인슐린 폴리펩티드는 인슐린의 B 사슬(서열번호 2127의 아미노산 위치 25-54에 상응하는 서열번호 2128에 기술된 것)에 존재하는 하나 이상의 아미노산 위치에서 아미노산 치환을 포함하거나 또는 글리코실화 또는 아실화될 수 있다. 예를 들어, 인슐린 폴리펩티드는 글리신, 페닐알라민 또는 리신 잔기(미국 특허 5,922,675)의 α- 또는 ε-아미노 기가 C6-C2 지방산(예, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 또는 스테아르산)으로 유도체화될 수 있다. 이러한 사람 인슐린 유사체 및 유도체의 예에는 B 사슬의 위치 28의 아미노산(즉, B28, 서열번호 2128에 기술된 서열의 아미노산 위치 28에 대응한다)이 Asp, Lys, Leu, Val 또는 Ala이고, B 사슬의 위치 29의 아미노산 잔기(즉, B29)가 Lys 또는 Pro인 인슐린 폴리펩티드; 위치 B28이 Asp(즉, Asp^B28)인 인슐린 폴리펩티드; 데스(B26-B30) 사람 인슐린; 데스(B28-B30) 사람 인슐린; 데스(B27) 사람 인슐린; 데스(B30) 사람 인슐린; Lys^B28 및 Pro^B29를 함유하는 인슐린 폴리펩티드; B29-N^ε-미리스토일-데스(B30) 사람 인슐린; B29-N^ε-팔미토일-데스(B30) 사람 인슐린; B29-N^ε-미리스토일 사람 인슐린; B29-N^ε-팔미토일 사람 인슐린; B28-N^ε-미리스토일 Lys^B28Pro^B29 사람 인슐린; B28-N^ε-팔미토일 Lys^B28 Pro^B29 사람 인슐린; B30-N^ε-미리스토일-Thr^B29 Lys^B30 사람 인슐린; B30-N^ε-팔미토일-Thr^B29 Lys^B30 사람 인슐린; B29-N^ε-(N-팔미토일-글루타밀)-데스(B30) 사람 인슐린; B29-N^ε-(N-리토콜릴-글루타밀)-데스(B30) 사람 인슐린; B29-N^ε-(-카르복시헵타데카노일)-데스(B30) 사람 인슐린; 및 B29-N^ε-(G-카르복시헵타데카노일) 사람 인슐린이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

인슐린 변이체, 유사체 및 유도체를 함유하는 인슐린 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법을 비롯한(이에 국한되지 않는다) 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다.

c. 릴랙신

본 발명에서 제공하는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 릴랙신인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 릴랙신 폴리펩티드는 천연 발생의 릴랙신 또는 합성 릴랙신일 수 있다. 천연 발생의 릴랙신은 사람, 쥐(즉, 랫트 또는 마우스), 돼지 또는 다른 포유동물 종 기원의 릴랙신일 수 있다. 사람 릴랙신 폴리펩티드에는 H1 릴랙신(GenBank 수탁번호 P01137; 서열번호 2155), H2 릴랙신(GenBank 수탁번호 P01137; 서열번호 2156), H3 릴랙신(GenBank 수탁번호 P01137; 서열번호 2157), 및 재조합 사람 릴랙신(rhRLX)이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 릴랙신 폴리펩티드에는 폴리펩티드 전구체이고 시그널 서열을 함유하는 프리프로릴랙신 폴리펩티드; 시그널 서열이 제거되고 B 사슬과 A 사슬이 결합 (C) 사슬에 의해 연결된 프로릴랙신 폴리펩티드; 및 C 사슬이 절단되고 A 사슬과 B 사슬이 이황화 결합에 의해 연결된 성숙 릴랙신 폴리펩티드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 릴랙신 폴리펩티드는 N-말단 및/또는 C-말단 절두된 A 및 B 사슬을 함유할 수 있다. 예를 들어, H2 릴랙신에서, A 사슬은 아미노산 A1-A24를 함유하는 것에서 A10-A24(서열번호 2156에 기술된 서열의 아미노산 위치 162-185 및 171-185에 각각 대응)를 함유하는 것으로 변화될 수 있고, B 사슬은 아미노산 B1-B33을 함유하는 것에서 B10-B22(서열번호 2156에 기술된 서열의 아미노산 위치 25-58 및 35-47에 각각 대응)를 함유하는 것으로 변화될 수 있고; H1 릴랙신에서 A 사슬은 아미노산 A1-A24를 함유하는 것에서 A10-A24(서열번호 2155에 기술된 서열의 아미노산 위치 162-185 및 171-185에 각각 대응)를 함유하는 것으로 변화될 수 있고, B 사슬은 아미노산 B1-B32를 함유하는 것에서 B10-B22(서열번호 2155에 기술된 서열의 아미노산 위치 25-57 및 35-47에 각각 대응)를 함유하는 것으로 변화될 수 있다(예컨대, 미국 특허 5179195 참조).

본 발명에서 제공하는 방법에 유용한 프로테아제 내성이 되도록 변형될 수 있는 릴랙신 폴리펩티드에는 미국 특허 5,811,395 및 미국 특허 6,200,953에 개시된 릴랙신 폴리펩티드(이에 국한되지 않는다)를 비롯한 릴랙신 유사체 및 변이체가 있다. 다른 릴랙신에는 미국 특허 5,945,402에 기술된 바와 같이 조성된 것이 있다. 릴랙신 유사체 및 변이체는 B 및/또는 A 사슬에 하나 이상의 아미노산이 다른 아미노산, 예컨대 천연 아미노산의 D형 등으로 치환된 폴리펩티드가 포함될 수 있다. 예를 들어, 릴랙신 폴리펩티드는 B24(서열번호 2155-2157에 기술된 서열의 아미노산 위치 49에 대응)의 메티오닌이 노르류신(Nle), 발린(Val), 알라닌(Ala), 글리신(Gly), 세린(Ser) 또는 호모세린(Homo Ser)으로 치환된 것을 포함할 수 있다. 다른 릴랙신 폴리펩티드는 프로릴랙신의 B/C 및 C/A 연접부에 아미노산 치환을 포함할 수도 있고, 또는 미국 특허 5,759,807에 기술된 바와 같이 비천연 발생의 C 펩티드를 포함할 수도 있다.

릴랙신 폴리펩티드는 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 미국 특허 공개번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등으로 변형시킬 수 있다. 이러한 릴랙신 성장 인자 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 이용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

d. 항체

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 항체인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 항체의 예에는 다양한 이소타입의 항체(예, IgG1, IgG3 및 IgG4), 당업계에 공지된 임의의 방법으로 생산한 모노클로날 항체, 사람화된 항체, 키메라 항체, 단쇄 항체, 항체 단편, 예컨대 Fv, F(ab')2, Fab', Fab 및 Facb, 및 항원에 결합할 수 있는 임의의 항체 또는 이의 단편이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 항체의 예에는 세포 표면 수용체에 특이적이고 이 수용체에 길항제로서 작용하는 항체, 예컨대 형질전환 성장 인자(TGF)-β 수용체에 대한 항체, 종양 괴사 인자(TNF)-α 수용체에 대한 항체, 혈관 내피 성장인자(VEGF) 수용체에 대한 항체(예컨대, 미국 특허 6,617,160, 6,448,077 및 6,365,157) 및 표피 성장 인자 수용체에 대한 항체(이에 국한되지 않는다); 수용체 리간드에 특이적인 항체, 예컨대 TGF-β에 대한 항체, TNF-α에 대한 항체 및 VEGF에 대한 항체(이에국한되지 않는다); 종양 관련 항원에 특이적인 항체; CD20에 특이적인 항체; 표피 성장 인자 수용체-2에 특이적인 항체; IgE의 수용체 결합 도메인에 특이적인 항체; LFA-1의 α 서브유닛(CDlla)과 같은 부착 분자에 특이적인 항체 및 α4β7에 특이적인 항체가 있다. 항체 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등과 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 항체 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

e. 성장 인자

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 성장 인자인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 성장 인자의 예에는 각질세포 성장 인자(GenBank 수탁번호 P21781; 서열번호 2129), 산성 섬유아세포 성장 인자(GenBank 수탁번호 P05230; 서열번호 2130), 줄기세포인자(GenBank 수탁번호 P21583; 서열번호 2131), 염기성 섬유아세포 성장 인자(GenBank 수탁번호 P09038; 서열번호 2132), 간세포 성장 인자(GenBank 수탁번호 P14210; 서열번호 2133), 인슐린 유사 성장 인자 1A(GenBank 수탁번호 P01343; 서열번호 2134), 인슐린 유사 성장 인자 1B(GenBank 수탁번호 P05019; 서열번호 2135), 및 이의 임의의 단편이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 성장 인자 또는 이의 단편을 함유하는 융합 단백질도 고찰되어야 한다. 성장 인자 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등과 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 성장 인자 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

f. 가용성 수용체

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 가용성 수용체인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 가용성 수용체의 예에는 TNF-α-결합 가용성 수용체, 가용성 VEGF 수용체, 가용성 인터루킨 수용체, 가용성 IL-1 수용체, 가용성 타입 II IL-1 수용체, 가용성 γδT 세포 수용체, 가용성 EGFR 또는 다른 ErbB 수용체 및 가용성 수용체의 임의의 활성 부위, 예컨대 리간드 결합 단편이 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 가용성 수용체는 다양한 활성화 및/또는 시그널링 사건을 유도할 수 있는 막 결합된 또는 세포 표면 수용체에 보통 생리적 조건 하에서 결합하는 리간드에 결합한다. 따라서, 가용성 수용체는 리간드에 결합하여 막 결합된 수용체 또는 세포 표면 수용체를 통한 활성화 및/또는 시그널링을 방지하여 수용체 길항제로서 작용할 수 있는 것이다.

다양한 가용성 수용체의 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에 제시된 방법에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 가용성 VEGF 수용체의 아미노산 서열은 데이터베이스(GenBank 수탁번호 AAC50060; 서열번호 2136, 및 GenBank 수탁번호 NP_002010; 서열번호 2137)에 공지되어 있고 미국 특허 6,383,486, 6,375,929 및 6,100,071에 기술되어 있으며; 가용성 IL-4 수용체는 미국 특허 5,599,905에 기술되어 있으며; 가용성 IL-1 수용체는 미국 특허 공개번호 20040023869에 기술되어 있다.

가용성 수용체 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등과 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 성장 인자 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

g. 케모킨

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 케모킨인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 케모킨의 예에는 IP-10(GenBank 수탁번호 P02778; 서열번호 2138), MIG(GenBank 수탁번호 Q07325; 서열번호 2139), Groα(GenBank 수탁번호 P09341; 서열번호 2140), RANTES(GenBank 수탁번호 P13501; 서열번호 2124), MIP-1α(GenBank 수탁번호 P10147; 서열번호 2142), MIP-1β(GenBank 수탁번호 P13236; 서열번호 2143), MCP-1(GenBank 수탁번호 P13500; 서열번호 2144), PF-4(GenBank 수탁번호 P02776; 서열번호 2145) 및 이의 임의의 다른 케모킨, 이의 단편, 및 이들을 함유하는 융합 단백질이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 케모킨의 아미노산 서열 및 이의 변이체는 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에 제시된 방법에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 사용될 수 있다. 예를 들어, IP-10의 아미노산 서열은 미국 특허 6,491,906, 5,935,567, 6,153,600, 5728,377 및 5,994,292에 개시되어 있고, MIG의 아미노산 서열은 미국 특허 6,491,906 및 Farber et al.,(1993) Biochem. Biophys. Res.Comm. 192(1): 223-230에 개시되어 있으며; RANTES의 아미노산 서열은 미국 특허 6,709,649, 6,168,784 및 5,965,697에 개시되어 있다.

케모킨 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등과 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 케모킨 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

h. 혈관형성제

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 혈관형성제인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 혈관형성제의 예에는 VEGF 폴리펩티드, 예컨대 VEGF₁₂₁(GenBank 수탁번호 AAF19659; 서열번호 2152 및 GenBank 수탁번호 ABO26344; 서열번호 2153), VEGF165 (GenBank 수탁번호 P15692-4; 서열번호 2154), VEGF-A (GenBank 수탁번호 P15692; 서열번호 2146), VEGF-B (GenBank 수탁번호 P49765; 서열번호 2147), VEGF-C (GenBank 수탁번호 P49767; 서열번호 2148), 및 VEGF-D (GenBank 수탁번호 O43915; 서열번호 2149), 형질전환 성장 인자-β(GenBank 수탁번호 P01137; 서열번호 2150), 염기성 섬유아세포 성장 인자(GenBank 수탁번호 P09038; 서열번호 2132), 안지오제닌(GenBank 수탁번호 P03950; 서열번호 2151) 및 신경아교종 유래 성장 인자가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 혈관형성제 및 이의 변이체의 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에 제시된 방법에 유용한 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는데 사용할 수 있다. 예를 들어, VEGF 폴리펩티드의 아미노산 서열은 미국 특허 5,194, 596, 5,332,671, 5, 240,848, 6,475,796, 6,485,942 및 6,057,428에 개시되어 있고; VEGF-C(VEGF-2라고도 알려져 있다) 폴리펩티드의 아미노산 서열은 미국 특허 5,726,152 및 6,608,182에 개시되어 있으며; 혈관형성 활성이 있는 신경아교종 유래 성장 인자의 아미노산 서열은 미국 특허 5,338,840 및 5,532,343에 개시되어 있다. 혈관형성제 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등과 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 케모킨 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

i. 신경활성 펩티드

프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 신경활성 펩티드인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 신경활성 펩티드의 예에는 신경 성장 인자, 브래디키닌, 콜레시스토키닌, 가스틴, 세크레틴, 옥시토신, 고나도트로핀 방출 호르몬, 베타-엔돌핀, 엔케팔린, 물질 P, 소마토스타틴, 프로락틴, 갈라닌, 성장 호르몬 방출 호르몬, 봄베신, 다이노르핀, 뉴로텐신, 오틸린, 티로트로핀, 신경펩티드 Y, 황체형성 호르몬, 칼시토닌, 인슐린, 글루카곤, 바소프레신, 안지오텐신 II, 갑상샘자극호르몬 분비 호르몬, 혈관활성 장 펩티드 및 수면 펩티드가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 신경활성 펩티드 폴리펩티드는 미국 특허 공개 번호 US 2004/0132977 및 US 2005/0202438에 기술된 방법(이에 국한되지 않는다) 등과 같은 프로테아제 내성 폴리펩티드를 발생시키는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 변형시킬 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 신경활성 폴리펩티드는 본 명세서에 제시된 방법을 사용하여 경구 투여 제형으로 제조할 수 있다.

j. 추가 단백질

본 명세서에 제시된 방법에서 제공되는 경구 투여 제형에 유용한 또 다른 예시적 폴리펩티드에는 약리학적 목적이 있는 다른 단백질, 예컨대 혈전용해제, 심방나트륨이뇨인자, 골형태형성 단백질, 트롬보포이에틴, 아교 세동 산성 단백질, 난포자극호르몬, 알파-1 안티트립신, 백혈병 억제 인자, 형질전환 성장 인자, 인슐린유사 성장 인자, 황체형성 호르몬, 대식세포 활성화 인자, 종양 괴사 인자, 호중구 화학주성 인자, 신경 성장 인자, 금속프로테이나제의 조직 억제제, 혈관활성 장 펩티드, 안지오트로핀, 피브린, 히루딘 및 백혈병 억제 인자가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

E. IFN -α 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형

혈류에 치료적 유효량을 달성하기 위한 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여용 경구 투여 제형이 제공된다. 이러한 폴리펩티드의 예에는 인터페론-α(IFN-α)가 있다. 이러한 프로테아제 내성 폴리펩티드는 IFN-α와 같은 폴리펩티드의 천연형 또는 야생형 또는 다른 돌연변이체 형태가 투여되는 임의의 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 천연형 또는 야생형 및 다른 형태의 IFN-α는 다양한 질병 또는 상태(예컨대 이의 일부는 이하에 기술되는 것과 같으며, 그 예로는 만성 C형 간염 바이러스 감염, 만성 B형 간염 바이러스 감염, 뾰족콘딜로마 및 털세포백혈병, 악성 림프종, 소포림프종 및 AIDS 관련 카포시 육종과 같은 암)의 치료에 투여된다. 하지만, 다른 형태의 IFN-α를 이용한 상기 질병 또는 상태의 치료는 피하 및 정맥내 경로에 의해 이루어지며, 비내성 폴리펩티드는 경구 투여시 혈류에 치료적 레벨에 도달되지 않는다. 이하에 제시된 실시예에서 입증되는 바와 같이, 천연 IFN-α 폴리펩티드 제형이 장용-피복을 통해 하위 장관으로 전달되는 경우에도 경구 투여 후 혈류로 흡수되는 천연 IFN-α(즉, 프로테아제 내성으로 변형되지 않은 IFN-α)는 거의 또는 전혀 없었다(예컨대, 랫트와 영장류에 대해 수행된 연구 실시예 9 및 11 참조). 이에 반해, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유하는 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형은 경구 투여시 혈류로 흡수될 수 있다.

실시예에서 입증되듯이, 경구 투여의 다양한 형태, 예컨대 장용-피복된 정제 및 캡슐제, 십이지장내 전달 및 액체 위관영양법 등을 통한 프로테아제 내성 IFN-αE41Q의 경구 전달은 혈류로 IFN-α 폴리펩티드의 높은 흡수 레벨을 달성되게 한다. 또한, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 투여는 피하 투여에서 관찰되는 레벨과 비슷한 IFN-α의 혈액내 레벨을 달성할 수 있다(표 69 참조). 따라서, 본 명세서에 제시된 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 제형은 경구 투여에 의해 IFN-α의 치료적 유효량을 달성하는 방법을 제공한다.

1. 프로테아제 내성 IFN -α 폴리펩티드

예시적인 IFN-α 프로테아제 내성 폴리펩티드는 IFN-α2b 폴리펩티드(서열번호 2067)와 같은 IFN-α 폴리펩티드의 아미노산의 1차 서열에 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하며, 이러한 하나 이상의 아미노산 치환은 위장관 프로테아제 등(이에 국한되지 않는다)의 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도한다. 이러한 변형에는 서열번호 2067에 기술된 아미노산 서열과 비교하여 치환을 만든 표 2에 제시된 변형이 있으나, 이에 국한되지 않는다. 이러한 변형은 IFN-α2b 폴리펩티드(서열번호 2067) 또는 이의 임의의 대립형질 또는 종 변이체에 이루어질 수 있다.

또한, IFN-α 프로테아제 내성 폴리펩티드의 제시된 경구 투여 제형은 추가로 위장관 프로테아제 등(이에 국한되지 않는다)의 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도하는 폴리펩티드의 아미노산의 1차 서열에 하나 이상의 아미노산 치환으로 변형된 IFNα-2b의 대립형질 변이체 및 구조 상동체를 함유할 수 있다. 이러한 IFNα-2b의 대립형질 변이체 및 구조 상동체에는 IFNα-2a (서열번호 2162), IFNα-c (서열번호 2163), IFNα-2c (서열번호 2164), IFNα-d (서열번호 2165), IFNα-5 (서열번호 2166), IFNα-6 (서열번호 2167), IFNα-4 (서열번호 2168), IFNα-4b (서열번호 2169), IFNα-I (서열번호 2170), IFNα-J (서열번호 2171), IFNα-H (서열번호 2172), IFNα-F (서열번호 2173), IFNα-8 (서열번호 2174) 및 IFNα-컨센서스 사이토카인(서열번호 2175), 및 여타 미국 특허 4,695,623 및 4,897,471 등에 개시된 컨센서스 사이토카인(e.g., IFN-con1은 InfergenB alfacon-1 산물(interferon alfacon-1, InterMune, Inc., Brisbane, California)의 컨센서스 인터페론 작용제이다)이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

따라서, 제시된 경구 투여 제형에 유용한 변형된 IFNα 사이토카인은 표 2에 제시된 IFNα-2b 변형과 같은 프로테아제 내성의 IFNα-2b 변형 단백질의 3차원 구조 내에 존재하는 구조적 관련이 있는 변형된 아미노산 위치에 상응하는 IFNα-2a, IFNα-c, IFNα-2c, IFNα-d, IFNα-5, IFNα-6, IFNα-4, IFNα-4b, IFNα-I, IFNα-J, IFNα-H, IFNα-F, IFNα-8, 또는 IFNα-컨센서스 사이토카인의 하나 이상의 아미노산 위치에서 하나 이상의 아미노산 치환이 이루어진 사이토카인이다.

제시된 경구 투여 제형에 사용될 수 있는 프로테아제 내성 IFN-α의 구체적 예에 따르면, IFN-α 폴리펩티드의 변형은 글루탐산 잔기(E)의 글루타민 잔기(Q)로의 치환이다. 이러한 치환의 예로는 성숙 IFN-α(예컨대, 성숙 IFN-α는 서열번호 2067에 제시되어 있다) 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체의 위치 41에 있는 글루탐산 잔기(E)의 글루타민 잔기(Q)로의 치환이 있다. 또한, 예시적인 프로테아제 내성 폴리펩티드는 위치 41의 글루탐산 잔기(E)가 글루타민 잔기(Q)로 치환된 IFN-α2b 성숙 폴리펩티드이다(본 명세서에서는 IFN-α2b(E41Q)라 부른다; 서열번호 1995). 본 명세서에서 제공하는 경구 투여 제형에 사용될 수 있는 예시적인 성숙 사람 IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드는 다음과 같은 아미노산 서열을 보유한다:

CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQQEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKE (서열번호 1995).

a. 프로테아제 내성 IFN -α 폴리펩티드의 추가 변형

본 명세서에 제공된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 또한 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바밀화, 황산화, 인산화, 및/또는 PEG화로 추가 변형된 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 포함한다. 또한, 본 명세서에 제공된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 활성 증가(예컨대, 항바이러스 활성 증가), 면역원성 개조, 안정성, 고온 내성, 프로테아제 내성, 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바모일화, 황산화, 인산화 및/또는 PEG화 등에 기여하는 하나 이상의 아미노산 변형으로 추가 변형된 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드도 포함한다. 이러한 아미노산 변형은 천연 아미노산, 비천연 아미노산 또는 천연 및 비천연 아미노산의 조합일 수 있다. 본 명세서에 제공된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 또한 알부민과 같은 하나 이상의 단백질 또는 펩티드와 융합 단백질로서 발현되거나 접합될 수 있다. 또한, 단백질 변형에는 IFN-α 폴리펩티드의 검출, 정제 및 분석 개발을 촉진하는 변형, 예컨대 단백질 위의 1차 아민에 공유 부착하기 위한 Sulfo-NHS-LC-비오틴을 이용한 폴리펩티드의 변형 또는 형광, 비동위원소 또는 방사능 라벨의 다른 유사 변형이 포함될 수도 있다. 일반적으로, 변형은 미변형된 IFN-α 폴리펩티드의 항바이러스 활성과 같은 적어도 하나의 활성을 상실함이 없이 안정성을 증가시킨다(즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성을 보유한다).

IFN-α 폴리펩티드의 면역원성을 감소시키는 변형은 일반적으로 단백질로부터 하나 이상의 T 세포 에피토프의 활성의 실질적 감소 또는 제거, 즉 폴리펩티드의 탈면역화를 초래하는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 치환을 수반한다. 임의의 MHC 클래스 II 리간드 내의 특정 위치에서의 하나 이상의 아미노산 변형은 사람 숙주와 같은 숙주에게 치료제로서 투여했을 때 면역원성이 감소된 탈면역화된 IFN-α 폴리펩티드를 산출한다. IFN-α 폴리펩티드의 면역원성을 감소시키는 예시적 변형에는 미국 특허 출원 공개번호 US2006/0062761 A1에 개시된 돌연변이, 예컨대 서열번호 2067에 기술된 성숙 IFN-α 폴리펩티드 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체의 I24P, L26P, F27S, F38E, I63T, F64A, F64C, F64D, F64E, F64G, F64H, F64K, F64M, F64N, F64P, F64Q, F64R, F64S, F64T, F64W, F64Y, N65A, N65C, N65D, N65E, N65F, N65G, N65H, N65I, N65K, N65L, N65M, N65P, N65Q, N65R, N65S, N65T, N65V, N65W, N65YL66A, L66C, L66D, L66E, L66G, L66H, L66K, L66N, L66P, L66Q, L66R, L66S, L66T, L66M, L66V, L66W, L66Y, F67A, F67C, F67D, F67E, F67G, F67H, F67K, F67N, F67P, F67Q, F67R, F67S, F67T, F67M, F67V, F67W, F67Y, S68A, S68F, S68G, S68H, S68I, S68M, S68P, S68T, S68V, S68W, S68Y, K70A, K70C, K70H, K70P, D71F, D71H, D71I, D71L, D71P, D71T, D71V, D71W, D71Y, S72D, S72H, S72P, S72T, S72W, S72Y, S73A, S73C, S73G, S73P, S73T, A74D, A74P, A74Q, A74R, A74S, A74T, A75C, A75D, A75E, A75G, A75H, A75K, A75N, A75P, A75Q, A75R, A75S, A75T, A75W, A75, A75, AW76A, W76C, W76D, W76E, W76G, W76H, W76K, W76N, W76P, W76Q, W76R, W76S, W76T, W76M, W76, WE78A, E78C, E78G, F84D, F84E, FY85S, Y89E, Y89N, Y89D, V103E, L110G, L110S, M111T, M111S, M111E, K112A, K112C, K112G, K112P, D114P, S115A, S115C, S115D, S115F, S115G, S115H, S115I, S115P, S115W, S115Y, I116A, I116C, I116D, I116E, I116G, I116H, I116K, I116N, I116P, I116Q, I116R, I116S, I116T, I116W, I116Y, L117A, L117C, L117D, L117E, L117G, L117H, L117K, L117N, L117P, L117Q, L117R, L117S, L117T, L117M, L117W, L117Y, V118D, V118E, V118H, V118K, V118N, V118P, V118Q, V118R, V118S, V118T, V118, V118, V118, V118, V119A, V119C, V119G, V119P, V119T, R120P, Y122A, Y122C, Y122D, Y122E, Y122G, Y122H, Y122K, Y122N, Y122P, Y122Q, Y122R, Y122S, Y122T, Y122, F123A, F123C, F123D, F123E, F123G, F123H, F123K, F123N, F123P, F123Q, F123R, F123S, F123T, F123, Q124A, Q124C, Q124G, Q124H, Q124I, Q124M, Q124P, Q124T, Q124V, Q124W, Q124Y, Q124, Q124, Q124, R125P, R125T, R125W, R125Y, I126A, I126C, I126D, I126E, I126G, I126H, I126K, I126N, I126P, I126Q, I126R, I126S, I126T, I126M, T127P, T127W, T127Y, L128A, L128C, L128G, L128P, L128Q, L128R, L128S, L128T, Y129D, Y129E, Y129H, Y129K, Y129P, Y129Q, Y129R, Y129S, Y129T 및 L153S와 같은 위치 중 임의의 위치에 상응하는 하나 이상의 위치에서의 아미노산 변형(이에 국한되지 않는다)을 포함한다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 IFN-α 폴리펩티드의 글리코실화 정도는 1) 면역원성 감소; 2) 단백질의 투여 횟수 저하; 3) 혈청 반감기 증가와 같은 단백질 안정성 증가; 및 4) 염증과 같은 부작용 감소를 위해 개조될 수 있다. 이러한 IFN-α 폴리펩티드의 추가 글리코실화는 혈청 반감기 증가; 면역원성 감소; 기능적 생체내 반감기 증가; 위장관 프로테아제와 같은 위장관 상태에 의한 분해 감소; 및 장 상피 세포에 의한 흡수율 증가를 포함하는 하나 이상의 장점을 부여한다. 장 상피 세포에 의한 흡수율 증가 및 위장관 상태에 의한 분해 감소는 IFN-α 폴리펩티드의 장용 경구 제형에 중요한 점이다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 과다글리코실화된 IFN-α 폴리펩티드는 O 결합된 글리코실화, N 결합된 글리코실화 및/또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예에 따르면, 과다글리코실화된 IFN-α 폴리펩티드는 다른 글리코실화 부위에 각각 결합된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 탄수화물 부를 포함할 수 있다. 글리코실화 부위는 천연 또는 비천연 글리코실화 부위일 수 있다. 다른 예로서, 과다글리코실화된 폴리펩티드는 하나의 비천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. 다른 예로서, 과다글리코실화된 폴리펩티드는 하나 이상의 비천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있으며, 예를 들어, 과다글리코실화된 IFN-α 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 비천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. IFN-α 폴리펩티드의 글리코실화 부위는 창조, 개조, 제거 또는 재배열될 수 있다. 예를 들어, 천연 글리코실화 부위는 글리코실화 방지를 위해 또는 글리코실화 증가 또는 감소를 위해 변형될 수 있는 반면, IFN-α 폴리펩티드의 다른 위치는 새로운 글리코실화 부위를 창조하거나 또는 기존 글리코실화 부위를 증가 또는 감소시키기 위해 변형시킬 수 있다. 일부 예로서, IFN-α 폴리펩티드의 탄수화물 함량은 변형될 수 있다. 예를 들어, IFN-α 폴리펩티드에 첨가된 탄수화물 잔기의 탄수화물 결합의 위치 수, 결합 강도, 구조 및 조성(즉, 탄수화물의 글리코사이드 결합 또는 분지의 성질에 기초한 탄수화물의 구조)이 개조될 수 있다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 글리코실화된 IFN-α 폴리펩티드의 탄수화물 함량, 예컨대 시알산 함량의 변화는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 IFN-α 폴리펩티드의 1차 구조의 변형, 효소적 또는 화학적 변형, 다른 숙주 세포 또는 변형된 숙주 세포에서의 생산(이에 국한되지 않는다) 등으로 발생시켜 글리코실화 패턴의 차이를 만들고, 정제 방법으로 특정 글리코실화 프로필을 보유한 IFN-α 폴리펩티드를 농축시켜 수득할 수 있다. 또한, 숙주 세포가 변형된 IFN-α 폴리펩티드를 발현하는 성장 조건(예, 배지 조성)은 개조되어 글리코실화, 특히 시알산 함량의 변화를 제공할 수 있다.

IFN-α 폴리펩티드의 개조된 글리코실화에 기여하는 임의의 아미노산 변형은 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 IFN-α 폴리펩티드의 프로테아제 내성을 증가시키는 하나 이상의 변형과 조합될 수 있다. 탄수화물 잔기의 부착을 위해 IFN-α 글리코실화 부위를 변형시키는 아미노산 변형의 예는 예컨대 미국 특허 공개번호 2004/0132977-A1 및 국제 PCT 출원 공개번호 WO 2006/020580 및 WO 2004/022593에 기술되어 있고, 다음에 예시되는 서열번호 2067에 기술된 성숙 IFN-α 폴리펩티드 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체의 D2N/P4S, D2N/P4T, L3N/Q5S, L3N/Q5T, P4N/T6S, P4N/T6T, Q5N/H7S, Q5N/H7T, T6N/S8S, T6N/S8T, H7N/L9S, H7N/L9T, S8N/G10S, S8N/G10T, L9N/S11S, L9N/S11T, M21N/K23S, M21N/K23T, R22N/I24S, R22N/I24T, R23N/S25S, R23N/S25T, I24N/L26S, I24N/L26T, S25N/F27S, S25N/F27T, L26N/S28S, L26N/S28T, S28N/L30S, S28N/L30T, L30N/D32S, L30N/D32T, K31N/R33S, K31N/R33T, D32N/H34S, D32N/H34T, R33N/D35S, R33N/D35T, H34N/F36S, H34N/F36T, D35N/G37S, D35N/G37T, F36N/F38S, F36N/F38T, G37N/P39S, G37N/P39T, F38N/Q40S, F38N/Q40T, P39N/E41S, P39N/E41T, Q40N/E42S, Q40N/E42T, E41N/F43S, E41N/F43T, E42N/G44S, E42N/G44T, F43N/N45S, F43N/N45T, G44N/Q46S, G44N/Q46T, N45N/F47S, N45N/F47T, Q46N/Q48S, Q46N/Q48T, F47N/K49S, F47N/K49T, Q48N/A50S, Q48N/A50T, K49N/E51S, K49N/E51T, A50N/T52S, A50N/T52T, S68N/K70S, S68N/K70T, K70N/S72S, K70N/S72T, A75N/D77S, A75N/D77T, D77N/T79S, D77N/T79T, I100N/G102S, I100N/G102T, Q101N/V103S, Q101N/V103T, G102N/G104S, G102N/G104T, V103N/V105S, V103N/V105T, G104N/T106S, G104N/T106T, V105N/E107S, V105N/E107T, T106N/T108S, T106N/T108T, E107N/P109S, E107N/P109T, T108N/I110S, T108N/I110T, K134N/S136S, K134N/S136T, S154N/N156S, S154N/N156T, T155N/L157S, T155N/L157T, N156N/Q158S, N156N/Q158T, L157N/E159S, L157N/E159T, Q158N/S160S, Q158N/S160T, E159N/L161S, E159N/L161T, S160N/R162S, S160N/R162T, L161N/S163S, L161N/S163T, R162N/K164S, R162N/K164T, S163N/E165S, S163N/E165T, D71N, D77N, T106N, D71N/D77N, D71N/T106N, D77N/T106N 및 D71N/D77N/T106N에 상응하는 변형을 포함한다.

2. 프로테아제 내성 IFN -α 폴리펩티드의 발현

본 명세서에 제시된 경구 제형에 유용한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 IFN-α2b(E41Q)와 같은 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 숙주 세포 또는 숙주 동물로 도입시켜 그 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자로부터 발현시키는 것을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 방법으로 발생시킬 수 있다. 발현 숙주에는 이. 콜라이 (E. coli), 효모, 식물(예, 조류), 곤충 세포, 포유동물 세포, 예컨대 세포주(예, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 어린 햄스터 신장(BHK) 세포, VERO, HT1080, MDCK, W138, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0(비분비성) 및 다른 골수종 세포주, 하이브리도마 및 헤테로하이드브리도마 세포주, 림프구, RPMI 1788 세포, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293S, 2B8, EBNA-1 및 HKB 세포(예, 미국 특허 5,618,698, 6,777,205)) 및 돌연변이 동물(예, 혈청, 소변, 젖 및 알에서의 생산)이 포함된다. 발현 숙주는 단백질 생산 레벨 뿐만 아니라 발현된 단백질에 존재하는 해독후 변형 타입이 다를 수 있다. 따라서, 이러한 요인 및 다른 요인, 예컨대 조절 및 안전성 관점, 생산비용 및 정제 필요성 및 방법 등을 기초로 하여 발현 숙주를 선택할 수 있다.

3. 경구 제형 및 단위 투여 형태

IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드와 같은 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 본 명세서에 기술된 경구 투여용으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조제하고, 동결건조하여 분말을 만들어 캡슐제 충진이나 정제로의 압착에 사용할 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유하는 정제 또는 캡슐제는 하위 장관으로 폴리펩티드를 전달시키는 장용-피복을 선택적으로 포함할 수 있다.

프로테아제 내성 IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 예는 이하 실시예에 제시되어 있다. 또한, 프로테아제 내성 IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 생산하는 단계의 예도 IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드의 생산 및 정제(실시예 2, 3 및 4 참조), 동결건조된 단백질의 생산 및 정제(실시예 5) 등의 실시예에 제시되어 있다.

IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드와 같은 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유하는 경구 투여 제형은 하나 또는 복수의 단위 투여 형태를 함유한다. 단위 투여 형태의 예에는 질병 또는 상태 치료를 위해 투여되어야 하는 투여량 전량 또는 분할량인 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 양을 함유하는 정제 또는 캡슐제가 있다. 정제 또는 캡슐제에 함유된 폴리펩티드의 양은 치료되는 질병 또는 상태에 바람직한 단위 투여량, 정제 또는 캡슐제의 최대 크기, 약학 부형제의 성질 및 동결건조된 폴리펩티드의 성질 등, 다양한 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 단위 투여 형태는 약 0.001 내지 100mg의 폴리펩티드를 함유한다. IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드를 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드를 함유하는 장용-피복된 단위 투여 형태를 생산하는 방법의 예는 이하 실시예(예컨대, 실시예 6 참조)에 제시되어 있다. IFN-α2b(E41Q)의 예시적인 단위 투여 형태는 이하 실시예 6에 기술되어 있고, 예컨대 150mg 압착 정제 중에 IFN-α2b(E41Q) 폴리펩티드 40㎍, 200㎍ 및 450㎍을 포함한다. 이러한 단위 투여 형태는 예시적이며, 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태에 함께 조제될 수 있는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 함량을 제한하기 위한 것은 아니다.

치료를 위해, 경구 투여 제형은 매일, 1일에 2회 또는 그 이상, 1주에 6회, 1주에 5회, 1주에 4회, 1주에 3회, 1주에 2회 또는 1주에 1회 투여할 수 있다. 통상, 경구 투여 제형은 매일 투여한다.

프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 1일당 미변형 치료용 단백질을 동일 개체에 사용하여 동일한 징후에 대해 피하 투여되는 함량보다 일반적으로 많고, 통상 약 또는 6-400배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15-50배, 20-30배, 통상 15-40배 더 많다(치료용 단백질 및 치료받는 징후 및 제형에 따라 다르다).

HCV 치료를 위해, 천연 또는 다른 IFN-α 폴리펩티드는 1주에 3회씩 12㎍/용량/70kg 사람의 투여량으로 피하 투여되어 1주당 투여량 36㎍/주을 제공한다. 치료할 질병이 HCV 바이러스 감염인 IFN-α2b(E41Q)의 경구 투여 제형 예에서, 본 명세서에 제시된 예시적 투여 제형은 천연 IFN-α 펩티드의 피하 투여량보다 일반적으로 약 또는 6-200배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15-50배, 20-30배, 통상 15-40배 많은 범위 중에서 선택한다. 예를 들어, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 일반적으로 약 70-2400㎍, 예컨대 120-1200㎍, 구체적으로 180-600㎍, 240-360㎍, 통상 180-480㎍의 투여량으로 투여할 수 있다. 이러한 투여 제형은 투여 단위당 6, 12, 18, 24, 32, 40, 50, 60㎍ 또는 그 이상을 함유하는 캡슐제 또는 정제를 투여 단위로서 제공한다. 경구 투여 제형은 통상 복수 투여 단위로 투여된다.

이러한 경구 제형은 HCV 감염 치료를 매일 투여하여, 주당 투여량을 일반적으로 약 500-16800㎍, 예컨대 840-8400㎍, 구체적으로 1260-4200㎍, 1680-2520㎍, 통상 1260-3360㎍의 범위로 제공할 수 있다. 또는, 이러한 경구 제형은 다소 간헐적으로 투여될 수도 있다. 예를 들어, HCV 치료를 위한 경구 투여 제형은 1주에 3회 투여되어 주당 투여량을 일반적으로 약 210-7200㎍, 예컨대 360-3600㎍, 구체적으로 540-1800㎍, 720-1080㎍, 통상 540-1440㎍의 범위로 제공할 수 있다.

투여 단위는 변형된 IFN-α2b를 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 150, 300㎍ 및 그 이상 함유하는 투여 단위로서 제공된다. 이러한 투여 단위는 한번에 하나씩 또는 한번에 복수개가 투여될 수 있다. 예를 들어, HCV 감염 치료를 위해, 30㎍ 내지 950㎍/일의 1일 투여량을 투여하거나 또는 약 또는 80㎍ 내지 6600㎍/주의 투여량을 투여하여 치료한다. 예를 들어, 80㎍ 내지 2200㎍ 투여 단위는 치료 효과가 나타나는 한, 매일 또는 1주에 3회로 투여할 수 있다.

F. 성장 호르몬 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형

앞에서 언급한 바와 같이, 제공되는 경구 투여 제형은 사람 성장 호르몬(hGH)과 같은 변형된 성장 호르몬인 프로테아제 내성 폴리펩티드를 함유할 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 폴리펩티드는 hGH 폴리펩티드의 천연 또는 야생형이 투여되는 임의의 질병 또는 상태의 치료에 사용될 수 있다. 천연 또는 야생형 hGH는 일부는 이하에 기술되는 다양한 질병 또는 상태의 치료에 투여되며, 그 질병의 예에는 소아 및 성인 성장 결핍 장애(예컨대, 터너 증후군, 자궁내 성장 지연, 원인불명의 단신, 프라더 윌리 증후군, 지중해빈혈증, 이에 국한되지 않는다), AIDS 소모증, 노화, HIV 감염 피험체의 면역기능 부전, 대사 질병(예컨대, 호흡 기능상실 및 화상 상해와 관련된 병), 수술 후 회복, 울혈 심장근육병증, 간 이식, 간절제 후 간 재생, 만성 신부전, 신장골형성장애, 골다공증, 연골무형성증/연골저형성증, 골격 형성이상, 만성 염증 또는 영양 장애(예, 크론병), 작은창자증후군, 소아만성관절염, 낭섬유증, 남성 불임, X 연관 저인산혈성구룻병, 다운 증후군, 이분척추, 누난 증후군, 비만, 근력 부전 및 섬유근육통이 있다. 하지만, 이러한 질병 또는 상태를 천연 hGH를 이용하여 치료하는 방법은 경구 경로를 통해 투여했을 때 위장관에서 천연 폴리펩티드의 분해로 인해 치료용 폴리펩티드를 혈류로 흡수시키지 못하는 바 피하 및 정맥내 경로만으로 제한적이었다. 이하에 제시되는 실시예에서 입증되듯이, 경구 투여 후 천연 hGH는 혈류로 거의 또는 전혀 흡수되지 않았다(예컨대, 실시예 26 참조). 이에 반해, 본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드를 함유한 경구 투여 제형은 경구 투여시 혈류로 흡수될 수 있다.

실시예에서 입증되듯이, 캡슐제 또는 액체 위관영양법을 비롯한 다양한 형태의 경구 투여를 통한 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드, hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)의 경구 전달은 높은 hGH 폴리펩티드 레벨을 혈류로 흡수시킨다. 흡수된 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 피하 투여된 천연 hGH와 비슷한 성장 호르몬 활성을 나타낸다(예컨대, 실시예 28 참조). 더욱이, 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 투여는 피하 투여에서 관찰되는 레벨과 비슷한 혈액내 hGH 레벨을 달성할 수 있다(예컨대, 실시예 26 및 27 참조). 따라서, 본 명세서에 제시되는 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드의 경구용 제형은 경구 투여를 통해 hGH의 치료적 유효량을 달성하는 방법을 제공한다.

1. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드

예시적인 hGH 프로테아제 내성 폴리펩티드는 사람 성장 호르몬 폴리펩티드(서열번호 1260)와 같은 성장 호르몬 폴리펩티드의 아미노산의 1차 서열에 하나 이상의 아미노산 변형을 포함하며, 이러한 하나 이상의 아미노산 치환은 위장관의 프로테아제(이에 국한되지 않는다)를 비롯한 프로테아제에 대한 더 큰 내성을 유도한다. 이러한 변형에는 서열번호 1260에 기술된 아미노산 서열과 비교하여 치환을 만든 표 8에 제시된 변형이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이 변형은 hGH 폴리펩티드(서열번호 1260) 또는 이의 임의의 대립형질 또는 종 변이체에 이루어질 수 있다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 사용될 수 있는 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드의 구체예에 따르면, hGH 폴리펩티드의 변형은 티로신 잔기(Y)의 이소류신 잔기(I) 또는 히스티딘 잔기(H)로의 치환이다. 이러한 치환의 예에는 성숙 hGH(예, 서열번호 1318) 또는 이의 대립형질 또는 서열 변이체의 위치 42에 존재하는 티로신 잔기(Y)의 이소류신 잔기(I)로의 치환이 있다. 이러한 치환의 다른 예에는 성숙 hGH(예, 서열번호 1317) 또는 이의 대립형질 또는 서열 변이체의 위치 42에 존재하는 티로신 잔기(Y)의 히스티딘 잔기(H)로의 치환이 있다.

본 명세서에 제시되는 경구 투여 제형에 사용될 수 있는 예시적인 성숙 hGH 폴리펩티드는 hGH(Y42I) 폴리펩티드이며, 다음과 같은 아미노산 서열을 보유한다:

CDLPQTHSLGSRRTLMLLAQMRRISLFSCLKDRHDFGFPQQEFGNQFQKAETIPVLHEMIQQIFNLFSTKDSSAAWDETLLDKFYTELYQQLNDLEACVIQGVGVTETPLMKEDSILAVRKYFQRITLYLKEKKYSPCAWEVVRAEIMRSFSLSTNLQESLRSKE (서열번호 1995).

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 사용될 수 있는 예시적인 성숙 hGH 폴리펩티드는 다음과 같은 아미노산 서열을 가진 hGH(Y42H) 폴리펩티드이다:

FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKHSFLQNPQTSLCFSESIPTPSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEEGIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLKNYGLLYCFRKDMDKVETFLRIVQCRSVEGSCGF (서열번호 1317).

a. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 다른 변형

본 명세서에 제시되는 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바밀화, 황산화, 인산화 및/또는 PEG화로 추가 변형된 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드도 포함한다. 또한, 제시된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 활성 증가(예, 세포 증식 활성 증가), 면역원성 개조, 안정성, 고온 내성, 프로테아제 내성, 글리코실화, 카르복시화, 하이드록시화, 하실화, 카르바밀화, 황산화, 인산화 또는 PEG화에 기여하는 하나 이상의 아미노산 변형에 의해 추가 변형된 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드도 포함한다. 이러한 아미노산 변형은 천연 아미노산, 비천연 아미노산 및/또는 이들의 조합일 수 있다. 또한, 제시된 경구 투여 제형에 유용한 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 알부민과 같은 하나 이상의 단백질 또는 펩티드와 융합 단백질로서 발현되거나 접합될 수 있다. 또한, 단백질 변형에는 hGH 폴리펩티드의 검출, 정제 및 분석 개발을 촉진하는 변형, 예컨대 단백질 위의 1차 아민에 공유 부착하기 위한 Sulfo-NHS-LC-비오틴을 이용한 폴리펩티드의 변형 또는 형광, 비동위원소 또는 방사능 라벨의 다른 유사 변형이 포함될 수도 있다. 일반적으로, 변형은 미변형된 hGH 폴리펩티드의 세포 증식 활성과 같은 적어도 하나의 활성을 상실함이 없이 안정성을 증가시킨다(즉, 본 명세서에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성을 보유한다).

변형된 hGH를 비롯한 hGH 분자 및 이의 재조합체 생산, 정제 및 치료적 용도에 대한 설계에 대해서는 많은 문헌들에 제시되어 있다[EP 0107890, 미국 특허번호 4,517,181, EP 0105759; 미국 특허번호 4,703,035; 미국 특허번호 4,658,021; EP0022242; EP0001929; EP0001939; 미국 특허번호 4,342,832; 미국 특허번호 4,601,980; 미국 특허번호 4,604,359; 미국 특허번호 4,634,677; 미국 특허번호 4,898,830; 미국 특허번호 5,424,119; 미국 특허번호 4,366, 246; 미국 특허번호 4,425,437; 미국 특허번호 4,431,739; 미국 특허번호 4,563, 424; 미국 특허번호 4,571,421; EP 0131843; EP 0319049; 미국 특허번호 4,831, 120; 미국 특허번호 4,871,835; 미국 특허번호 4,997,916; 미국 특허번호 5, 612,315; 미국 특허번호5,633,352; 미국 특허번호 5,618,697; 미국 특허번호 5, 635,604; EP 0127658; EP 0217814; 미국 특허번호 5,898,030; EP0804223; 미국 특허번호 7,153,943; 미국 특허번호 6,451,561; Lowman H. B. & Wells J. A. (1993) J. Mol. Biol. 243: 564-578]. 이와 같이 변형된 hGH 단백질은 제시된 경구 투여 형태에 사용되기 위해 프로테아제 내성 증가를 위한 하나 이상의 변형과 조합될 수 있다.

hGH 폴리펩티드의 면역원성을 감소시키는 변형은 일반적으로 그 단백질로부터 하나 이상의 T 세포 에피토프의 활성을 실질적으로 감소시키거나 제거하는, 즉 폴리펩티드의 탈면역화를 초래하는 적어도 하나의 아미노산 잔기의 치환을 수반한다. 임의의 MHC 클래스 II 리간드 내의 특정 위치에서의 하나 이상의 아미노산 변형은 사람 숙주와 같은 숙주에게 치료제로서 투여했을 때 면역원성이 감소된 탈면역화된 IFN-α 폴리펩티드를 산출할 수 있다. hGH 폴리펩티드의 면역원성을 감소시키는 예시적 변형에는 미국 특허 출원 공개번호 US2005/0020494-A1에 개시된 돌연변이가 포함된다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 hGH 폴리펩티드의 글리코실화 정도는 1) 면역원성 감소; 2) 단백질의 투여 횟수 저하; 3) 혈청 반감기 증가와 같은 단백질 안정성 증가; 및 4) 염증과 같은 부작용 감소를 위해 개조될 수 있다. 이러한 hGH 폴리펩티드의 추가 글리코실화는 혈청 반감기 증가; 면역원성 감소; 기능적 생체내 반감기 증가; 위장관 프로테아제와 같은 위장관 상태에 의한 분해 감소; 및 장 상피 세포에 의한 흡수율 증가를 포함하는 하나 이상의 장점을 부여한다. 장 상피 세포에 의한 흡수율 증가 및 위장관 상태에 의한 분해 감소는 hGH 폴리펩티드의 장용 경구 제형에 중요한 점이다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 과다글리코실화된 hGH 폴리펩티드는 O 결합된 글리코실화, N 결합된 글리코실화 및/또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시예에 따르면, 과다글리코실화된 hGH 폴리펩티드는 다른 글리코실화 부위에 각각 결합된 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 탄수화물 부를 포함할 수 있다. 글리코실화 부위는 천연 또는 비천연 글리코실화 부위일 수 있다. 다른 예로서, 과다글리코실화된 폴리펩티드는 하나의 비천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. 다른 예로서, 과다글리코실화된 폴리펩티드는 하나 이상의 비천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있으며, 예를 들어, 과다글리코실화된 hGH 폴리펩티드는 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 비천연 글리코실화 부위에서 글리코실화될 수 있다. hGH 폴리펩티드의 글리코실화 부위는 창조, 개조, 제거 또는 재배열될 수 있다. 예를 들어, 천연 글리코실화 부위는 글리코실화 방지를 위해 또는 글리코실화 증가 또는 감소를 위해 변형될 수 있는 반면, hGH 폴리펩티드의 다른 위치는 새로운 글리코실화 부위를 창조하거나 또는 기존 글리코실화 부위를 증가 또는 감소시키기 위해 변형시킬 수 있다. 일부 예로서, hGH 폴리펩티드의 탄수화물 함량은 변형될 수 있다. 예를 들어, hGH 폴리펩티드에 첨가된 탄수화물 잔기의 탄수화물 결합의 위치 수, 결합 강도, 구조 및 조성(즉, 탄수화물의 글리코사이드 결합 또는 분지의 성질에 기초한 탄수화물의 구조)이 개조될 수 있다.

본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 글리코실화된 hGH 폴리펩티드의 탄수화물 함량, 예컨대 시알산 함량의 변화는 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 IFN-α 폴리펩티드의 1차 구조의 변형, 효소적 또는 화학적 변형, 다른 숙주 세포 또는 변형된 숙주 세포에서의 생산(이에 국한되지 않는다) 등으로 발생시켜 글리코실화 패턴의 차이를 만들고, 정제 방법으로 특정 글리코실화 프로필을 보유한 hGH 폴리펩티드를 농축시켜 수득할 수 있다. 또한, 숙주 세포가 변형된 hGH 폴리펩티드를 발현하는 성장 조건(예, 배지 조성)은 개조되어 글리코실화, 특히 시알산 함량의 변화를 제공할 수 있다.

hGH 폴리펩티드의 개조된 글리코실화에 기여하는 임의의 아미노산 변형은 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 유용한 hGH 폴리펩티드의 프로테아제 내성을 증가시키는 하나 이상의 변형과 조합될 수 있다. 탄수화물 잔기의 부착을 위해 hGH 글리코실화 부위를 변형시키는 아미노산 변형의 예는 예컨대 미국 특허 공개번호 US2005/0250678 및 국제 PCT 출원 공개번호 WO 2006/121569 및 WO 2002/055532에 기술되어 있다.

2. 프로테아제 내성 성장 호르몬 폴리펩티드를 암호화하는 핵산의 발현

본 명세서에 제시된 경구 제형 및 투여 단위에 유용한 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 hGH(Y42O) 또는 hGH(Y42H)와 같은 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 숙주 세포 또는 숙주 동물로 도입시켜 그 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자로부터 발현시키는 것을 포함하는, 당업계에 공지된 임의의 방법으로 생산할 수 있다. 발현 숙주에는 이. 콜라이, 효모, 식물(예, 조류), 곤충 세포, 포유동물 세포, 예컨대 세포주(예, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 어린 햄스터 신장(BHK) 세포, VERO, HT1080, MDCK, W138, Balb/3T3, HeLa, MT2, 마우스 NS0(비분비성) 및 다른 골수종 세포주, 하이브리도마 및 헤테로하이드브리도마 세포주, 림프구, RPMI 1788 세포, 섬유아세포, Sp2/0, COS, NIH3T3, HEK293, 293S, 2B8, EBNA-1 및 HKB 세포(예, 미국 특허 5,618,698, 6,777,205)) 및 유전자전이(trasngenic) 동물(예, 혈청, 소변, 젖 및 알에서의 생산)이 포함된다. 발현 숙주는 단백질 생산 레벨 뿐만 아니라 발현된 단백질에 존재하는 해독후 변형 타입이 다를 수 있다. 따라서, 이러한 요인 및 다른 요인, 예컨대 조절 및 안전성 관점, 생산비용 및 정제 필요성 및 방법 등을 기초로 하여 발현 숙주를 선택할 수 있다.

3. 경구 제형 및 단위 투여 형태

hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 폴리펩티드와 같은 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 본 명세서에 기술된 경구 투여용으로 조제할 수 있다. 변형된 hGH 폴리펩티드를 함유하는 정제 및/또는 캡슐제도 제공한다. 예를 들어, 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드는 1종 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조제하고, 동결건조하여 분말을 만들어 캡슐제 충진이나 정제로의 압착에 사용할 수 있다. 이러한 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드를 함유하는 정제 또는 캡슐제는 하위 장관으로 폴리펩티드를 전달시키는 장용-피복을 선택적으로 포함할 수 있다.

프로테아제 내성 hGH(Y42I) 폴리펩티드의 단위 경구 투여 제형의 예는 이하 실시예에 제시되어 있다. 또한, 프로테아제 내성 hGH(Y42I) 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 생산하는 단계의 예도 hGH(Y42I) 폴리펩티드의 생산 및 정제(실시예 21 참조), 동결건조된 단백질의 생산 및 정제(실시예 22) 등의 실시예에 제시되어 있다.

hGH(Y42I) 또는 hGH(Y42H) 폴리펩티드와 같은 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드를 함유하는 경구 투여 제형은 하나 또는 복수의 단위 투여 형태를 함유한다. 단위 투여 형태의 예에는 질병 또는 상태 치료를 위해 투여되어야 하는 투여량 전량 또는 분할량인 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드의 양을 함유하는 정제 또는 캡슐제가 있다. 정제 또는 캡슐제에 함유된 폴리펩티드의 양은 치료되는 질병 또는 상태에 바람직한 단위 투여량, 정제 또는 캡슐제의 최대 크기, 약학 부형제의 성질 및 동결건조된 폴리펩티드의 성질 등, 다양한 요인에 따라 달라진다. 일반적으로, 단위 투여 형태는 약 0.001 내지 100mg, 예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90, 95 또는 100mg의 폴리펩티드를 함유한다. 이보다 높은 투여 단위, 예컨대 125mg 또는 150mg과 같이 많은 함량을 함유할 수 있다. 1일당 또는 1주당 투여되는 경구 투여 제형은 복수의 투여 단위를 함유할 수 있다.

hGH(Y42I) 또는 hGH(Y42H) 폴리펩티드를 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 hGH(Y42I) 또는 hGH(Y42H) 폴리펩티드를 함유하는 장용-피복된 단위 투여 형태를 생산하는 방법의 예는 이하 실시예(예컨대, 실시예 24, 25 참조)에 제시되어 있다. hGH(Y42I)의 예시적인 단위 투여 형태는 이하 실시예 25에 기술되어 있고, 예컨대 400mg 압착 정제 중에 hGH(Y42I) 폴리펩티드 3mg, 12mg 및 24mg을 포함한다. 이러한 단위 투여 형태는 예시적이며, 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여 형태에 함께 조제될 수 있는 프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드의 함량을 제한하기 위한 것은 아니다.

치료를 위해, 경구 투여 제형은 매일, 1일에 2회 또는 그 이상, 1주에 6회, 1주에 5회, 1주에 4회, 1주에 3회, 1주에 2회 또는 1주에 1회씩 또는 실험적으로 측정된 임의의 방법 또는 특정 환자 또는 피험체의 주치의에 따라서 투여될 수 있다. 통상, 경구 투여 제형은 매일 투여한다.

프로테아제 내성 hGH 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 1일당 미변형 치료용 단백질을 동일 개체에 사용하여 동일한 징후에 대해 피하 투여되는 함량보다 일반적으로 많고, 통상 약 또는 6-400배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15-50배, 20-30배, 통상 15-40배 더 많다(치료용 단백질 및 치료받는 징후 및 제형에 따라 다르다). 투여 단위는 변형된 hGH 폴리펩티드 0.1, 0.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10mg 이상의 함량을 함유한다. 따라서, 언급된 양을 함유하는 투여 단위뿐만 아니라 15mg, 20mg, 30mg, 50mg, 75mg, 100mg 및 그 이상의 함량을 함유하는 투여 단위도 제공된다. 투여 제형은 1개 또는 복수의 투여 단위를 함유할 수 있다.

성인의 성장 호르몬 결핍의 치료를 위해, 천연 hGH 펩티드는 보통 1개월 동안 약 0.00625mg/kg/일의 투여량으로 피하 투여된 다음 약 0.0125mg/kg/일의 유지 용량으로 투여된다. 따라서, 70kg 사람의 경우, 천연 hGH 투여량은 1개월 동안 1일당 0.4375mg인 다음, 1일당 0.9375mg의 유지 투여량이 사용된다. 치료할 질병이 성장 호르몬 결핍인 경우에 hGH(Y42I)의 경구 투여 제형 예로서, 예시적인 투여 제형은 일반적으로 약 2-90mg, 예컨대 4-45mg, 예컨대 6-25mg, 8-15mg, 통상 6-18mg/일 범위이다. 이러한 투여량은 지속적으로 투여되거나, 또는 예컨대 1개월 용량 섭생과 같이 초기에 투여된 다음, 이보다 낮은 유지 용량, 예컨대 약 5 내지 190mg, 예컨대 9-95mg, 구체적으로 14-47mg, 18-28mg, 통상 14-38mg/일의 용량이 사용될 수 있다. 이러한 경구 제형은 1일에 1회보다 많게 또는 1일에 1회보다 적게 투여될 수 있다. 그 양과 섭생은 치료할 상태, 피험체 및 주치의의 판단에 따라 달라진다.

G. 경구 투여 제형의 치료 방법 및 용도

본 명세서에 제시된 프로테아제 내성 치료용 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 상응하는 천연 치료용 폴리펩티드가 투여되는 임의의 질병, 장애 또는 상태의 치료 방법에 사용될 수 있다. 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형 또는 이의 투여 단위는 폴리펩티드의 혈액내 농도를 그 질병, 장애 또는 상태의 치료에 치료적으로 효과적인 양으로 증가시킬 수 있는 양으로 환자에게 경구 투야한다. 통상, 경구 투여용 조성물에 함유된 프로테아제 내성 폴리펩티드이 양은 정맥내 또는 피하 주사와 같은 방법에 의해 투여되는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 양보다 많다. 경구 투여용 조성물에 프로테아제 내성 폴리펩티드의 양은 정맥내 또는 피하 주사와 같은 방법에 의해 투여되는 천연 폴리펩티드 또는 프로테아제 내성 폴리펩티드의 양에 상대적으로 실험적으로 결정할 수 있다. 일부 예에 따르면, 경구 투여용 조성물에 함유된 프로테아제 내성 폴리펩티드의 양은 동일 개체의 동일 징후에 대해 미변형 치료용 단백질을 피하 투여하는 양보다 1일당 약 또는 6-400배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15-50배, 20-20배, 통상적으로 15-40배 더 높다(치료용 단백질 및 치료 징후 및 제형에 따라 다르다). 경구 투여 제형에 함유된 프로테아제 내성 폴리펩티드의 농도는 경구 투여했을 때 환자의 질병, 장애 또는 상태의 치료에 효과적이다.

또한, 본 명세서에 제시된 경구 투여 제형에 사용되는 변이체 폴리펩티드는 증가된 단백질 안정성을 나타내기 때문에 이에 상응하는 천연 폴리펩티드보다 약제학적 조성물의 투여시 적응성(flexibility)이 더 크다. 통상, 경구 섭취 폴리펩티드는 식사 전(즉, 소화 효소가 활성화되기 전에) 오전에 복용한다. 본 명세서에 제시된 변형된 폴리펩티드는 소화 효소에 대해 프로테아제 내성을 나타내는 바, 소화 효소가 존재하고 활성인 조건 하에서 하루 중 다른 시간에 프로테아제 내성 폴리펩티드를 함유하는 경구 약제학적 조성물을 투여할 수 있는 가능성을 제공할 수 있다.

1. IFN -알파를 이용한 치료 방법

일 예로서, 프로테아제 내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 IFN-α 폴리펩티드와 같은 인터페론의 투여로 치료할 수 있는 질병, 장애 또는 상태가 있는 환자에게 투여된다. 통상, 본 명세서에 제시되는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 동일 개체의 동일 징후에 대해 미변형 치료용 단백질을 피하 투여하는 양보다 1일당 일반적으로 약 또는 6-400배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15-50배, 20-30배, 통상적으로 15-40배 높은 IFN-α 양으로 경구 투여된다(치료용 단백질 및 치료 징후 및 제형에 따라 다르다).

천연 IFN-α는 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위해 피하 주입을 통해 1주당 3회씩 1일당 2백만 유닛(또는 15마이크로그램 또는 8.0×10^-10mol)의 투여량으로 48주 동안 투여하고 있다. 본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 2백만 유닛(또는 15마이크로그램 또는 8.0×10^-10mol)보다 큰 IFN-α 양을 사용하여 경구 투여한다. 통상, 본 명세서에 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형이 경구 투여되는 양은 동일 개체의 HCV를 미변형 치료용 단백질을 사용하여 치료하는데 피하 투여되는 양보다 일반적으로 약 또는 6-400배, 예컨대 10-100배, 구체적으로 15-50배, 20-30배, 통상 15-40배 높은 프로테아제 IFN-α 폴리펩티드를 함유한 경구 투여 제형의 양이다. 따라서, 경구 전달을 위한 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 예시적 투여량은 피하 또는 정맥내 방법과 같은 다른 방법에 의해 투여되는 IFN-α 폴리펩티드의 투여량을 기준으로 실험적으로 결정할 수 있다.

비제한적 일 예로서, 본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 서열번호 2067의 E41과 같이, 하나 이상의 표적 위치에 하나 이상의 단일 아미노산 치환을 함유하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유한다. 표적 위치에서의 아미노산 치환은 천연 프로테아제의 절단 부위를 개조 또는 파괴시킨다. 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 발생시키는 예시적 치환에는 E41Q(서열번호 1995)가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 미변형 IFN-α가 이용되는 임의의 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 섹션은 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드 및 투여 방법의 사용 예를 제공한다. 여기에 기술된 치료법은 예시적이며 프로테아제 내성 IFN-α 경구 투여 제형의 용도를 제한하지 않는다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 IFN-α가 치료용으로 사용되는 다양한 치료방법은 물론 진단 방법에 사용하기 위한 것이다. 이러한 방법에는 이하에 기술 및 나열되는 생리적 및 의학적 상태의 치료 방법이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이 폴리펩티드의 안정성 향상에 의거하여, 본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드는 상응하는 생체내 활성 및 치료에서도 향상된 효과를 나타낸다.

프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형이 투여될 수 있는 사람 질병 및/또는 장애의 예에는 암 및 종양, 감염 질병, 성병, 면역 관련 질병 및/또는 자가면역 질병 및 장애, 심혈관 질병, 대사 질병, 중추신경계 질병 및 장애, 심혈관 질병, 대사 질병, 중추신경계 질병 및 화학요법 치료와 관련 있는 장애가 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 암 및 종양의 예에는 전이성 신장 암종, 흑색종, 소포 림프종 및 피부 T 세포 림프종을 포함하는 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프구 백혈병 및 만성 골수양 백혈병을 포함하는 백혈병, 간, 목, 머리 및 신장의 암, 다발성 골수종, 유암종 종양 및 면역 결핍 후에 나타나는 종양, 예컨대 AIDS 환자에서의 카포시 육종이 포함된다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 감염성 질병의 예에는 만성 B형 및 C형 간염 및 HIV/AIDS와 같은 바이러스 감염, 감염성 폐렴 및 성병, 예컨대 생식기 사마귀 등이 있다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 면역 관련 질병 및 자가면역 관련 질병의 예에는 조직 또는 기관 이식편 거부, 알러지, 천식, 건선, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 크론병 및 궤양성 결장염이 있다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 대사성 질병의 예에는 비만과 같은 비면역 관련 질병이 있다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 염증성 질병의 예에는 베체트병과 같은 염증성 질병이 있다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 중추신경계 질병의 예에는 알츠하이머병, 파킨슨병, 정신분열병 및 우울증이 있다.

본 명세서에서 제시하는 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 치료할 수 있는 질병 및 장애의 예에는 또한 상처 치유, 투석 환자의 빈혈 및 골다공증이 있다.

프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 바이러스 감염, 섬유증 장애 및 증식성 장애를 비롯한 다양한 IFN-α 매개 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 바이러스 감염, 섬유증 장애 및/또는 증식성 장애를 치료하는 방법도 제공한다. 이러한 방법은 일반적으로 전술한 바와 같이 예컨대 장용-피복된 정제, 환제 또는 캡슐제로서 제조된 당해 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 유효량을 그 치료를 요하는 개체에게 투여하는 것을 수반한다. 일부 예에서, 치료 방법은 추가로 바이러스 장애, 섬유증 장애 또는 증식성 장애를 치료하는 추가 치료제를 1종 이상 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서는 추가로 치료제에 의해 유도된 부작용을 치료하는, 부작용 관리제를 투여하는 것을 포함하기도 한다.

a. 섬유증 장애

본 발명은 섬유증 장애가 있는 개체의 섬유증 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 일반적으로 전술한 바와 같이, 예컨대 장용-피복된 정제, 환제 또는 캡슐제로서 제조된 당해 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 유효량을 그 치료를 요하는 개체에게 투여하는 것을 수반한다. 이 방법은 폐 관련 질병, 예컨대 특발성 폐 섬유증, 병인을 알고 있는 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 경화증, 심장 섬유증 및 신장 섬유증 등의 섬유증 질병을 치료하기 위한 것이다. 병인은 독성, 대사성, 유전성 및 감염성 인자를 비롯한 임의의 급성 또는 만성 원인일 수 있다.

섬유증은 일반적으로 아교질 결합 조직의 병인학적 또는 과도한 축적을 특징으로 한다. 섬유증 장애에는 콜라겐 질병, 사이질 폐 질병, 사람 섬유증 폐 질병(예, 폐쇄 기관지염, 특발성 폐 섬유증, 병인을 알고 있는 폐 섬유증, 폐병의 종양 기질, 폐에 영향을 미친 전신 경화증, 허만스키-푸드락 증후군, 탄광부진폐증, 석면증, 규폐증, 만성 폐동맥 고혈압, AIDS 관련 폐동맥 고혈압 및 사르코이드증), 섬유증 혈관 질환, 동맥 경화증, 죽상경화증, 정맥류, 관상동맥경색, 뇌경색, 심근 섬유증, 근육골격 섬유증, 수술후 유착, 사람 신장 질병(예, 신장염 증후군, 알포트씨병, HIV 관련 신장병증, 다낭 신장병, 페브리씨병, 당뇨성 신장병증, 만성 사구체신염, 및 전신루푸스 관련 신장염), 피부 흉터종 형성, 전신피부경화증(PSS), 일차 경화쓸개관염(PSC), 간 섬유증, 간 경화증, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 낭 섬유증, 만성 이식대숙주병, 피부경화증(국소 및 전신), 그레이브씨 안구병증, 당뇨성 신장병증, 녹내장, 페이로니씨병, 음경 섬유증, 방광경 검사 후 요도협착증, 수술후 내부 성장증, 흉터형성, 골수섬유증, 특발성 복막후방 섬유증, 병인이 알려진 복막 섬유증, 약물 유도 맥각중독증, 양성 또는 악성 암에 수반되는 섬유증, 미생물 감염(예, 바이러스, 세균, 기생충 및 진균)에 수반되는 섬유증, 알츠하이머병, 염증성 장 질병에 수반되는 섬유증(예컨대, 크론병에서의 협착 형성 및 현미경적 결장염), 화학적 또는 환경적 손상(예, 화학요법, 살충제 및 방사선(예, 암 방사선치료))에 의한 섬유증이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.

일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 섬유증 장애가 있는 개체에게 투여했을 때, 치료하지 않은 환자에서 나타날 수 있는 섬유증의 진행 속도 또는 치료전 개체의 섬유증 정도와 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50% 이상의 섬유증 감소 효과 또는 섬유증 진행 속도 감소 효과가 있는 양이다.

일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 섬유증 장애가 있는 개체에게 투여했을 때, 치료하지 않은 환자에서 나타날 수 있는 기관 기능의 퇴화 속도 또는 치료전 개체의 기관 기능의 기초 레벨과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45% 또는 적어도 약 50% 이상의 섬유증의 영향을 받은 기관(예, 폐, 간 또는 신장)의 적어도 하나의 기능을 증가시키는 효과 또는 적어도 하나의 기능의 퇴화 속도를 감소시키는 효과가 있는 양이다.

소정 기관의 섬유증 정도를 측정하는 방법 및 임의의 소정 기관의 기능을 측정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.

i. 특발성 폐 섬유증

특발성 폐 섬유증(IPF)의 치료방법이 제공된다. 이 방법은 일반적으로 유효량의 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유한 경구 투여 제형을 IPF에 걸린 개체에게 투여하는 것을 수반한다.

일부 예에 따르면, IPF의 진단은 외과적 생검으로 수득한 폐 조직의 조직병리학적 평가로 보통사이질폐렴(UIP)을 조사하여 확인한다. IPF 진단 기준은 문헌[Ryu et al.(1998) Mayo Clin. Proc. 73: 1085-1101]에 공지되어 있다.

다른 예에 따르면, IPF의 진단은 고해상 컴퓨터 단층촬영술(HRCT)을 이용한 확진성 또는 추정성 IPF이다. HRCT에 의한 진단 시, 다음과 같은 특징의 존재 여부를 확인한다: (1) 기저 및 말초 우세성인 망상 세포 이상 및/또는 당김 기관지확장증; (2) 기저 및 말초 우세성인 벌집형성의 존재; 및 (3) 미세결절, 기관지주위혈관 결절, 경화, 분리된(비벌집모양) 낭종, 간유리 약화(또는 존재한다면 망상 혼탁보다 덜 확대된 것) 및 세로칸 선병증(또는 존재한다면 가슴 X 레이에서 확인할 수 있을 정도로 충분히 확대되지 않은 것). 확진성 IPF의 진단은 상기 특징 (1), (2) 및 (3)이 부합하면 내려지고, 추정성 IPF의 진단은 특징 (1) 및 (3)이 부합하면 내려진다.

일부 예에서, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 "유효량"은 위약 대조군 또는 미처리 대조군과 비교하여, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70% 이상의 질병 진행 저하 효과가 있는 투여량이다.

질병 진행은 다음 중 하나 이상이 발병한 경우이다:(1) 예측 FVC의 10% 이상의 감소; (2) A-a 구배의 5mmHg 이상의 증가; (3) 1회 호흡 DLc의 15% 이상의 감소. 질병 진행 여부는 이러한 매개변수 하나 이상을 4 내지 14주 간격으로 2회 연속으로 측정하고 그 값을 기준값과 비교하여 결정한다.

따라서, 예컨대 미처리 또는 위약 처리 개체가 일정 기간에 걸쳐 FVC의 50% 감소를 나타내는 경우, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량을 투여한 개체는 동일 기간에 걸쳐 45%, 약 42%, 약 40%, 약 37%, 약 35%, 약 32%, 약 30% 이하의 FVC 감소를 나타낸다.

일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 "유효량"은 무진행 생존 시간을 증가시키는데 효과적인 투여량, 예컨대 기준 시점(예컨대 치료 개시전 1일 내지 28일 사이의 시점)부터 사망이나 질병 진행까지의 시간을, 위약 처리 또는 미처리 대조 개체와 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 이상 증가시키는 투여량이다. 따라서, 일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 무진행 생존 시간을 위약 처리 또는 미처리 대조군에 비하여 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년 이상 증가시키는데 효과적인 투여량이다.

일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 폐 기능의 적어도 하나의 매개변수를 증가시키는데 효과적인 투여량으로서, 예컨대 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 미처리 개체 또는 위약 처리 대조 개체에 비해 폐 기능의 적어도 하나의 매개변수를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 이상 증가시키는 양이다. 이러한 예의 일부에서는 폐기능의 매개변수가 증가되는지의 여부를 치료 개시후 임의의 시점, 예컨대 치료개시후 48주째, 또는 두 시점 사이, 예컨대 치료 개시 후 약 4주 내지 약 14주 사이에서 측정한 값과 기준시점의 값을 비교하여 측정한다.

일부 예에서, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 4주 내지 14주 간격으로 2회 연속 측정한 기준값에 비해, FVC를 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 이상 증가시키는데 효과적인 투여량이다.

이러한 일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 폐포:동맥(A-a) 구배를 기준값에 비해 적어도 약 5mmHg, 적어도 약 7mmHg, 적어도 약 10mmHg, 적어도 약 12mmHg, 적어도 약 15mmHg 이상 감소시키는 투여량이다.

이러한 일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 1회 호흡 DL_co를 기준값에 비해 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 2배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배 이상 증가시키는 투여량이다. DL_co는 일산화탄소의 폐확산능으로서, CO ml/mmHg/초로 나타낸다.

폐 기능의 매개변수에는 강제폐활량(FVC); 강제날숨량(FEV₁); 전폐용량; 안정기에 동맥 산소 부분압; 최대 노력 시 동맥 산소 부분압이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 폐 기능은 폐활량측정법(이에 국한되지 않는다)을 비롯한 임의의 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

ii. 간 섬유증

감섬유증 치료방법, 예컨대 임상적 간 섬유증을 감소시키는 방법, 간 섬유증의 발생 가능성을 감소시키는 방법, 및 간 섬유증과 관련된 매개변수를 감소시키는 방법이 제공된다. 이 방법은 일반적으로 유효량의 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유한 제시된 경구 투여 제형을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 수반한다. 많은 실시예 중에서도 특히 사람의 치료가 중요하다.

간 섬유증은 간 경화증과 관련된 합병증, 예컨대 문맥 고혈압, 진행성 간 기능부족 및 간세포 암종의 전구체이다. 따라서, 간 섬유증의 감소는 이러한 합병증의 발생을 감소시킨다. 따라서, 개체의 간 경화증과 관련된 합병증의 발병 가능성을 감소시키는 방법이 제공된다.

본 방법은 일반적으로 치료적 유효량의 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 함유한 경구 투여 제형을 투여하는 것을 수반한다. 일부 예에 따르면, 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드의 "유효량"은 간 섬유증을 감소시키거나 간 섬유증의 진행 속도를 감소시키는데 효과적이고(이거나) 개체의 간 섬유증 발생 가능성을 감소시키는데 효과적이고(이거나) 간 섬유증과 관련있는 매개변수를 감소시키는데 효과적이며(이거나) 간 경화증과 관련있는 장애를 감소시키는 효과적인 양이다.

따라서, 개체의 간 섬유증의 예방이나 치료에 효과적인 양의 프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 피험체에게 투여하여 개체의 간 섬유증을 치료하는 방법, 예컨대 생존 가능성을 증가시키거나, 사망 위험을 감소시키거나, 질병 정도를 완화시키거나 또는 개체의 질병 진행을 지연시키는 방법이 제공된다.

프로테아제 내성 IFN-α 폴리펩티드를 이용한 치료가 간 섬유증의 감소에 효과적인지의 여부는 간 섬유증 및 간 기능을 측정하는 공지된 다수의 기술 중 임의의 기술로 결정한다. 간 섬유증이 감소되는지의 여부는 간 생검 시료를 분석하여 측정한다. 간 생검의 분석은 2가지 주요 요소의 평가를 포함한다: 병도 및 진행 질병 활성의 척도로서 "등급(grade)"으로 평가되는 괴사염증, 및 장기 질병 진행을 반영하는 것으로서 "기(stage)"로 평가되는 섬유증 병변 및 실질 또는 혈관 재형성[예컨대, Brunt(2000) Hepatol. 31: 241-246; 및 METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20]. 간 생검 분석에 기초하여 스코어가 매겨진다. 섬유증의 정도 및 병도를 정량 평가하는 채점 시스템에는 다수의 표준 채점 시스템이 있다. 그 예로는 METAVIR, 노델(Knodell), 슈어(Scheuer), 루드빅(Ludwig) 및 이삭(Ishak) 채점 시스템이 있다.

METAVIR 채점 시스템은 간 생검의 다양한 특징의 분석을 기초로 하는 것으로서, 예컨대 섬유증(문맥 섬유증, 중심소엽 섬유증, 및 경화증); 괴사(단편적 및 소엽 괴사, 호산성 뒤당김, 및 풍선변성); 염증(문맥관 염증, 문맥 림프양 응집괴, 및 문맥 염증의 분포); 담즙관 변화; 및 노델 지수(문맥주위 괴사, 소엽 고사, 문맥 염증, 섬유증 및 전체 질병 활성)를 기초로 한다. METAVIR 시스템에서 각 기의 정의는 다음과 같다: 스코어 0, 섬유증 없음; 스코어 1, 사이막 형성 없는 문맥관의 별형 비대; 스코어 2, 드물게 사이막 형성된 문맥관의 비대; 스코어 3, 경화증 없는 다수의 사이막; 스코어 4, 경화증.

간염 활성 지표로도 불리는 노델 채점 시스템(Knodell's scoring system은 4가지 범주의 조직학적 특징에서의 스코어를 기준으로 표본을 분류한다: I. 문맥주위 및/또는 연결 정맥 괴사; II. 소엽내 변성 및 국소 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. 노델 단계 시스템에서, 스코어는 다음과 같다: 스코어: 0, 괴사 없음; 스코어; 1; 약간 괴사(섬유성 문맥 확장); 스코어: 2, 중간 괴사; 스코어: 3, 심각한 괴사(연결 정맥 괴사); 및 스코어: 4, 간경화. 스코어가 높을수록, 간 조직 손상이 더욱 심각하다[참조: Knodell (1981) Hepatol. 1:431].

쇼우어 채점 시스템(Scheuer scoring system)에서 스코어는 다음과 같다: 스코어: 0, 괴사 없음; 스코어: 1, 확장된 섬유성 문맥관; 스코어: 2, 문맥주위 또는 문맥-문맥 중격, 그러나 완전한 구조; 스코어: 3, 구조적 왜곡이 있는 섬유증, 그러나 명맥한 간경화는 없음; 스코어: 4, 가능한 또는 명확한 간경화[참조: Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372].

이삭 채점 시스템(Ishak scoring system)은 문헌[참조: Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699]에 기술되어 있다. 단계 0, 섬유증 없음; 단계 1, 짧은 섬유성 중격이 있거나 또는 없는 일부 문맥 부위의 섬유 확장; 단계 2, 짧은 섬유성 중격이 있거나 또는 없는 대부분의 문맥 부위의 섬유 확장; 단계 3, 때때로 문맥 대 문맥(P-P) 연결이 있는 대부분의 문맥 부위의 섬유 확장; 단계 4, 현저한 연결(P-P) 및 문맥-중심(P-C)이 있는 문맥 주위의 섬유 확장; 단계 5, 때때로 결절(불완전한 경화증)이 있는 현저한 연결(P-P 및/또는 P-C); 단계 6, 가능하거나 또는 명확한 경화증. 항-섬유증 치료요법의 잇점은 또한 측정할 수 있으며 어린이-포우 채점 시스템(Child-Pugh scoring system)을 사용하여 평가할 수 있다. 상기 어린이-포우 채점 시스템은 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 중증도, 및 뇌병증의 존재 및 중증도를 기초로 하는 다성분 점 시스템이다. 이들 매개변수의 비정상성의 존재 및 중증도를 기초로 하여, 환자는 3가지 범주의 임상 질병의 증가된 중증도: A, B 또는 C중 하나에 포함시킬 수 있다.

일부 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 치료학적 유효량은 치료 요법 전 및 후를 기초로 한 섬유증 단계에서 하나의 단위 이상의 변화를 일으키는 양이다. 특정 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드는 METAVIR, 노델, 쇼우어, 루드빅 또는 이삭 채점 시스템에서 하나 이상의 단위로 간 섬유증을 회복시킨다.

제2의, 또는 간접적인 간 기능의 지표를 또한 사용하여 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 효능을 평가할 수 있다. 콜라겐의 특수 염색 및/또는 간의 혈청 마커를 기준으로 한 간 섬유증의 적량적 수준의 형태측정 컴퓨터처리된 반-자동 평가를 또한 피험체 치료 방법의 효능의 지표로 측정할 수 있다. 간 기능의 제2 지표는 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 수, 문맥압, 알부민 수준, 및 어린이-포우 스코어의 평가를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 치료되지 않은 개개인 또는 위약-처리된 개개인에서 간 기능의 지표와 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 또는 약 80% 이상까지 간 기능 지표를 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업자들은, 시판되며 임상 셋팅에서 임상적으로 사용되는 많은 표준 검정 방법을 사용하여 이러한 간 기능 지표를 용이하게 측정할 수 있다.

간 섬유증의 혈청 마커는 또한 본 치료 방법의 효능의 지표로서 측정될 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커는 하이알로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 제IV형 콜라겐 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드 및 라미닌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커는 알파-2-마크로글로불린, 헵토글로빈, 감마 글로불린, 아포지방단백질 A 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제를 포함한다.

다른 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 치료학적 유효량은 치료되지 않은 개개인, 또는 위약-처리된 개개인에서 마커 수준과 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 또는 약 80% 이상까지 간 섬유증 마커의 혈성 수준을 감소시키는데 효과적인 양이다. 당업자들은, 시판되며 임상 셋팅에서 임상적으로 사용되는 많은 표준 검정 방법을 사용하여 이러한 간 기능 지표를 용이하게 측정할 수 있다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 면역학에 기초한 방법, 예를 들면, 효소-결합된 면역흡착 검정(ELISA), 소정의 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 방사면역검정을 포함한다.

기능성 간 예비력의 정량적 시험은 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 사용한 치료 효능을 평가할 수 있다. 이들은 인도시아닌 녹색 제거(ICG), 갈락토즈 제거능(GEC), 아미노피린 호흡 시험(ABT), 항피린 제거, 모노에틸글리신-크실리다이드(MEG-X) 제거, 및 카페인 제거를 포함한다.

본원에 사용된 것으로서, "간의 경변증과 관련된 합병증"을 탈보충된 간 질병의 휴유증, 예를 들면, 간 섬유증의 진행 결과에 대해 후속적으로 발생하고 이의 결과인 질환을 말하며, 복수의 진행, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 부전, 뇌병증, 간세포 암종, 간 이식이 요구되는 간부전, 및 간-관련 사망을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

다른 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 치료학적 유효량은 치료되지 않은 개개인, 또는 위약-처리된 개개인과 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 또는 약 80% 이상까지 간의 간경화와 관련된 질병의 발생(예를 들면 개개인이 진행될 가능성)을 감소시키는데 효과적인 양이다.

프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 사용한 치료요법이 간의 간경화증과 관련된 질환의 발생을 감소시키는데 효과적인지는 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.

간 섬유증에서의 감소는 간 기능을 증가시킨다. 따라서, 치료학적 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 투여함을 일반적으로 포함하는, 간 기능의 증가 방법이 제공된다. 간 기능은 혈청 단백질(예: 알부민, 응괴 인자, 알칼린 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예: 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, 감마-글루타미닐트랜스펩티다제, 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하나, 이에 한정되지 않는 간 대사 작용; 외인성 약물의 해독; 내장 및 문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학 작용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

간 기능이 증가되는지는 잘 확립된 간 기능의 시험을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 따라서, 알부민, 알칼린 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제 및 빌리루빈과 같은 간 기능의 마커의 합성은 표준 면역학적 및 효소 검정을 사용하여 혈청중 이들 마커의 수준을 측정함으로써 평가할 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 사용하여 문맥 쐐기 압 및/또는 내성에 의해 측정할 수 있다. 대사 기능은 혈청중 암모니아의 수준을 측정함으로써 측정할 수 있다.

간에 의해 정상적으로 분비되는 혈청 단백질이 정상 범위인지의 여부는 표준 면역학적 및 효소적 검정을 사용하여 이러한 단백질의 수준을 측정함으로써 측정할 수 있다. 당업자들은 이러한 혈청 단백질의 정상 범위를 인지하고 있다. 다음은 비-제한적 예이다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 리터당 약 7 내지 약 56 단위이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 리터당 약 5 내지 약 40 단위이다. 빌리루빈은 표준 검정을 사용하여 측정한다. 정상 빌리루빈 수준은 일반적으로 약 1.2mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준은 표준 검정을 사용하여 측정한다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55g/L의 범위이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 검점을 사용하여 측정한다. 정상 프로트롬빈 시간은 대조군보다 약 4초 미만으로 길다.

다른 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 치료학적 유효량은 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상까지 간 기능을 증가시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 치료학적 유효량은 간 기능의 혈청 마커의 수준을 정상 범위까지 감소시키거나, 또는 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상까지 간 기능의 혈청 마커의 증가된 수준을 감소시키는데 효과적인 양이다. 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 치료학적 유효량은 또한 간 기능의 혈청 마커의 수준을 정상 범위내로 증가시키거나, 또는 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상까지 간 기능의 혈청 마커의 감소된 수준을 증가시키는데 효과적인 양이다.

iii. 신장 섬유증

본 발명의 방법은 신장 섬유증을 치료하기 위해 제공된다. 당해 방법은 신장 섬유증을 지닌 개개인에게 또는 신장 섬유증의 위험이 있는 개개인에게 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 경구 투여 제형으로 투여함을 일반적으로 포함한다. 일부 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 "유효량"은 신장 섬유증을 감소시키는데 효과적이고/이거나; 개개인이 신장 섬유증으로 발전될 가능성을 감소시키는데 효과적이고/이거나; 신장 섬유증과 관련된 매개변수를 감소시키는데 효과적이고/이거나; 신장의 섬유증과 관련된 질환을 감소시키는데 효과적인 양이다.

하나의 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 치료전 개개인에서 신장 섬유증의 정도와 비교하거나, 또는 치료의 부재하에서 환자가 경험한 신장 섬유증의 진행율과 비교하여 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상까지 신장 섬유증의 진행률을 감소시키거나, 신장 섬유증을 감소시키기에 충분한 양이다.

섬유증이 신장에서 감소되는지의 여부는 어떠한 공지의 방법으로도 측정된다. 예를 들어, 세포외 매트릭스(ECM) 침착 및/또는 섬유증의 정도에 대한 신장 생검 샘플의 조직화학적 분석이 수행된다. 다른 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조: Masseroli et al. (1998) Lab. Invest. 78:511-522; 미국 특허 제6,214,542호].

일부 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 치료전 개개인에서 신장 기능의 기본 수준과 비교하여 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상까지 신장 기능에서의 감소를 지연시키는데 효과적인 양이다.

일부 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 치료의 부재하에 발생할 수 있는 신장 기능에 있어서의 저하와 비교하여, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상까지 신장 기능에 있어서의 저하를 지연시키는데 효과적인 양이다.

신장 기능은 혈장 크레아티닌 수준(정상 수준은 일반적으로 약 0.6 내지 약 1.2mg/dL의 범위이다); 크레아티닌 제거(크레아티닌 제거의 정상 범위는 남성의 경우 약 97 내지 약 137mL/분이고, 여성의 경우 약 88 내지 약 128mL/분이다); 사구체 여과율(이눌린 제거 또는 기타 방법으로 부터 계산하거나 또는 수득), 혈청 우레아 질소(정상 범위는 약 7 내지 약 20mg/mL이다); 및 뇨 단백질 수준을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 공지의 방법을 사용하여서도 측정할 수 있다.

b. 암

증식성 질환(예: 암)을 치료하는 방법이 제공되며, 당해 방법은 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 증식성 질환의 치료가 요구되는 개개인에게 투여함을 일반적으로 포함하며, 여기서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드는 위에서 기술한 바와 같이 제조된다.

당해 방법은 적합한 대조군과 비교하는 경우, 종양의 성장율을 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 85%, 또는 약 90% 이상, 종양의 성장의 총 억제까지 감소시키는데 효과적이다. 따라서, 이들 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 "유효량"은 적합한 대조군과 비교하여 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 종양 성장의 총 억제까지 종양 성장율을 감소시키기에 충분한 양이다. 시험 동물 시스템에서, 적합한 대조군은 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형으로 처리되지 않은 유전적으로 동일한 동물일 수 있다. 비-시험 시스템에서, 적합한 대조군은 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 용량 형을 투여하기 전에 존재하는 종양 로드(load)일 수 있다. 다른 적합한 대조군은 위약 대조군일 수 있다.

종양의 성장이 억제되는지의 여부는, 시험관내 세포 배양물에서 세포의 수를 일정 시간 동안후에 측정하며, 세포를 조성물의 존재 또는 부재하에 배양하는 증식 검정 및 ³H-티미딘 흡수 검정을 포함하나, 이에 한정되지 않는 어떠한 공지의 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

당해 방법들은 암종, 육종, 백혈병 및 림프종을 포함하는, 각종 암을 치료하는데 유용하다.

본 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암종은 식도 암종, 간세포 암종, 기저 세포 암종(피부 암의 형태), 평편세포 암종(각종 조직), 이행 세포 암종(방광의 악성 신생물)을 포함하는 방광 암종, 기관지원성 암종, 결장 암종, 결장직장 암종, 위장 암종, 폐의 소 세포 암종 및 비-소세포 암종을 포함하는 폐 암종, 부신피질 암종, 갑상선 암종, 췌장 암종, 유방 암종, 난소 암종, 전립선 암종, 샘암종, 땀샘 암종, 피부기름샘 암종, 유두상 암종, 유두상 샘암종, 낭샘암종, 골수 암종, 신장 세포 암종, 정위치 관상 암종 또는 담즙관 암종, 융모막암종, 고환종, 배아 암종, 골원성 암종, 상피 암종 및 비인두 암종 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 방법을 사용하여 치료할 수 있는 육종은 섬유육종, 점액육종, 지질육종, 연골육종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 육종, 평활근육종, 횡문근육종 및 기타 연조직 육종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 방법을 사용하여 치료할 수 있는 기타 고형 종양은 신경아교종, 별아교세포종, 속질모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 솜과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 방법으로 치료될 수 있는 백혈병은 a) 만성 골수증식 증후군(다능 조혈 간 세포의 신생물 질환); b) 급성 골수백혈병(다능성 조혈 간세포 또는 제한된 계통 가능성의 조혈 세포의 신생물성 형질전환); c) 만성 림프구 백혈병(CLL; 면역학적으로 미성숙되고 작용적으로 부적격인 소 림프구의 클론 증식), 예를 들면, B-세포 CLL, T-세포 CLL 전림프구성 백혈병 및 모발 세포 백혈병; 및 d) 급성 림프모구 백혈병(림프모구의 축적으로 특성화됨)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 방법을 사용하여 치료할 수 있는 림프종은 B-세포 림프종(예: 버킷 림프종) 및 호지킨 림프종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

c. 바이러스 감염

바이러스 감염을 치료하기 위한 방법, 및 바이러스 로드(load)를 감소시키거나 또는 바이러스 제거 시간을 감소시키거나, 또는 바이러스 감염으로 고생하는 환자에서 임상 결과에 있어서의 이환률 또는 사망률을 감소시키는 방법이 제공된다. 개인이 임상 후유증을 지닌 병리학적 바이러스 감염으로 진행될 위험을 감소시키는 방법도 제공된다. 당해 방법은 일반적으로 바이러스 감염을 치료하기 위한 치료학적 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 투여함을 포함하며, 여기서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드는 상기 기술한 바와 같이 제조된다.

일부 예에서, IFN-α 폴리펩티드는 예방학적으로 투여될 수 있다. 피험체 치료 방법이 예방적인 경우, 당해 방법은, 개인이 바이러스에 의한 병리학적 감염으로 진행될 위험을 감소시킨다. 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은, 개개인이 바이러스에 의한 병리학적 감염으로 진행될 위험 또는 가능성을 감소시키는 양이다. 예를 들어, 유효량은, 개인이 병리학적 감염으로 진행될 위험을 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 사용한 치료의 부재시 바이러스에 의한 병리학적 감염으로 진행될 위험과 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상까지 감소시키는 양이다.

일부 예에서, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 유효량은 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 사용한 치료의 부재하에서의 바이러스 로드와 비교하여 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상까지 바이러스 로드를 감소시키는 양이다.

일부 예에서, 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 치료의 부재하에서의 바이러스 제거에 대한 시간과 비교하여 바이러스 제거에 대한 시간을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 감소시키는 양이다.

일부 예에서, 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 치료의 부재하에서 이환율 또는 사망율과 비교하여 바이러스 감염으로 인한 이환율 또는 사망율을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 감소시키는 양이다.

피험체 치료 방법이 연장된 바이러스 감염의 위험을 감소시키거나, 바이러스 로드를 감소시키거나, 바이러스 제거에 대한 시간을 감소시키거나, 또는 바이러스 감염으로 인한 이환율 또는 사망율을 감소시키는데 효과적인지는 당업자에 의해 용이하게 측정된다. 바이러스 로드는 혈청중 바이러스의 수준 또는 역가를 측정함으로써 용이하게 측정할 수 있다. 혈청중 바이러스의 수는 예를 들면, 측정하는 바이러스에 대해 특이적인 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 적량적 폴리머라제 쇄 반응 검정을 포함하는 어떠한 공지된 검정을 사용하여서도 측정할 수 있다. 이환율이 감소되는지는 예를 들면, 열, 호흡기 증상(예: 기침, 호흡의 용이성 또는 어려움)을 포함하는, 바이러스 감염과 관련된 어떠한 증상도 측정하여 결정할 수 있다.

일부 예에서, 바이러스 로드를 감소시키고/시키거나 바이러스 제거에 대한 시간을 감소시키고/시키거나 바이러스에 노출된 개개인(예: 바이러스로 감염된 개개인과 접촉된 개개인)에서 이환율 또는 사망율을 감소시키는 방법이 제공되며, 당해 방법은 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량을 투여함을 포함한다. 이들 실시예에서, 치료요법은 바이러스에 노출된 후 약 1시간 내지 약 14일, 예를 들면, 바이러스에 노출된 후 약 1 시간 내지 약 24 시간, 약 24시간 내지 약 48시간, 약 48시간 내지 약 3일, 약 3일 내지 약 4일, 약 4일 내지 약 7일, 약 7일 내지 약 10일 또는 약 10일 내지 약 14일로부터 개시된다.

일부 예에서, 바이러스에 노출된 개개인(예: 바이러스에 노출된 개개인과 접촉한 개개인)이 임상 휴유증과 함께 병리학적 바이러스 감염으로 진행될 위험을 감소시키는 방법이 제공되며, 당해 방법은 유효량의 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 투여함을 포함한다. 이들 실시예에서, 치료요법은 바이러스에 노출된 후 약 1시간 내지 약 35일, 예를 들면, 바이러스에 노출된 후 약 1시간 내지 약 24시간, 약 24시간 내지 약 48시간, 약 48시간 내지 약 3일, 약 3일 내지 약 4일, 약 4일 내지 약 7일, 약 7일 내지 약 10일, 약 10일 내지 약 14일, 약 14일 내지 약 21일, 또는 약 21일 내지 약 35일로부터 개시된다.

일부 예에서, 바이러스 로드를 감소시키고/시키거나 바이러스 제거에 대한 시간을 감소시키고/시키거나, 바이러스에 감염될 수 있거나 감염되지 않는 개개인, 및 바이러스에 노출된 개개인에서 이환율 또는 사망율을 감소시키는 방법이 제공된다. 이들 실시예의 일부에서, 당해 방법은 바이러스에 노출된지 24시간 내에 유효량의 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 투여함을 포함한다.

일부 예에서, 바이러스 로드를 감소시키고/시키거나 바이러스 제거에 대한 시간을 감소시키고/시키거나, 바이러스에 감염될 수 있거나 감염되지 않는 개개인, 및 바이러스에 노출된 개개인에서 이환율 또는 사망율을 감소시키는 방법이 제공된다. 이들 실시예의 일부에서, 당해 방법은 바이러스에 노출된지 48시간 내에 유효량의 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 투여함을 포함한다. 다른 예에서, 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드를 바이러스에 노출된 지 48시간 이상 후에, 예를 들면, 72 시간 내지 약 35일, 예를 들면, 노출 후 72시간, 4일, 5일, 6일 또는 7일째, 또는 바이러스에 노출된 지 약 7일 내지 약 10일, 약 10일 내지 약 14일, 약 14일 내지 약 17일, 약 17일 내지 약 21일, 약 21일 내지 약 25일, 약 25일 내지 약 30일, 또는 약 30일 내지 약 35일 후에 투여함을 포함한다.

일부 예에서, 바이러스에 노출된 개개인이 임상적 휴유증과 함께 병리학적 바이러스 감염으로 진행될 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 이들 예에서, 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 바이러스에 노출된지 24시간 내에 투여함을 포함한다.

일부 예에서, 바이러스에 노출된 개개인(예: 바이러스에 감염된 개개인과 접촉한 개개인)이 임상적 후유증과 함께 병리학적 바이러스 감염으로 진행될 위험을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 이들 예에서, 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 바이러스에 노출된지 48시간 내에 투여함을 포함한다.

간염 바이러스 감염

HCV는 IFN-α 투여에 의해 치료된 바이러스 감염의 예이다. 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다. 특정 예에서, C형 간염 바이러스(HCV) 감염을 치료하는 방법이 제공되며, HCV와 관련된 합병증의 발생 및 간의 간경화증을 감소시키는 방법; 및 바이러스 로드를 감소시키거나 또는 바이러스 제거에 대한 시간을 감소시키거나, 또는 HCV 감염으로 고생하는 환자에서 임상 결과에 있어 이환율 또는 사망율을 감소시키는 방법이 제공된다. 당해 방법은 일반적으로 유효량의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 개개인에게 투여함을 포함한다.

당해 방법은 개개인에서 바이러스 로드를 감소시키며 지속된 바이러스 반응을 달성한다. 임의로, 당해 방법은 또한 리바비린, 레보비린, 이사토리빈 및 비라미딘과 같은 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 개개인에게 투겨함을 포함한다. 많은 실시예에서 특히 관심있는 것은 사람의 치료이다.

방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 예를 들면, 바이러스 로드를 측정하거나, 또는 간 섬유증, 혈정 트랜스아미나제 수준의 증가 및 간에서 괴사염증 활성의 증가를 포함하나, 이에 한정되지 않는 HCV 감염과 관련된 매개변수를 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 지표는 하기에 논의한다.

바이러스 로드는 혈청중 바이러스의 역가 또는 수준을 측정함으로써 측정할 수 있다. 이들 방법은 정량적인 폴리머라제 쇄 반응(PCR) 및 측쇄 DNA(bDNA) 시험을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. HCV RNA의 바이러스 로드(역가)를 측정하는 정량적 검정은 개발되어 있다. 많은 이러한 검정은 시판되며, 정량적 역 전사 PCR(RT-PCR)(Amplicor HCV Monitor^TM, 뉴저지 소재의 로슈 몰레큘러 시스템스(Roche Molecular Systems) 제조원); 및 측쇄된 DNA(데옥시리보핵산) 시그날 증폭 검정(Quantiplex^TM HCV RNA 검정(bDNA), 캘리포니아주 에머리빌 소재의 키론 코포레이션(Chiron Corp.) 제조원)을 포함한다[참조: Gretch et al. (1995) Ann. Intern. Med. 123:321-329]. 또한 흥미있는 것은, 핵산시험(NAT)이 HIV-1 및 HCV를 동시에 시험하는 상표명 Procleix^RTM하에 젠-프로브 인코포레이티드(Gen-Probe Inc.: 샌디에고 소재) 및 키론 코포레이션에 의해 개발되고 키론 코포레이션에 의해 시판되는 NAT이다[참조:Vargo et al. (2002) Transfusion 42:876-885].

일반적으로, 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 경구 용량 형의 유효량은 검출불가능한 수준으로 바이러스 로드를 감소시키는데 효과적인 양, 예를 들면 혈청 mL당 약 5000 미만, 약 1000 미만, 약 500 미만, 또는 약 200 미만의 게놈 카피이다. 일부 예에서, 본 제제의 유효량은 100게놈 카피/혈청 mL 미만으로 바이러스 로드를 감소시키는데 효과적인 양이다. 많은 예에서, 지속적인 바이러스 반응을 달성하는, 예를 들면, 바이러스 로드가 치료를 중지한 후 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상, 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 검출불가능한 수준으로 감소시키는 방법이 제공된다.

본 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 HCV 감염과 관련된 매개변수, 예를 들면, 간 섬유증을 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 정도를 측정하는 방법은 하기에 상세히 논의되어 있다. 일부 예에서, 간 섬유증의 혈청 마커의 수준은 간 섬유증의 정도를 나타낸다.

하나의 비-제한적 예로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 수준을 표준 검정을 사용하여 측정한다. 일반적으로, 약 45 국제 단위 미만의 ALT 수준이 정상인 것으로 고려된다. 일부 예에서, HCV 감염을 치료하기 위한 경구 투여 제형의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 유효량은 약 45U/혈청 ml 미만으로 ALT를 감소시키는데 효과적인 양이다.

2. 성장 호르몬을 사용한 치료 방법

하나의 예에서, 프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 성장 호르몬(GH) 폴리펩티드의 투여에 의해 치료될 수 있는 질병, 질환, 또는 상태를 지닌 환자에게 투여된다. 통상적으로, 본원에서 제공된 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 제형은 동일한 개개인에서 변형되지 않은 치료학적 단백질을 투여함으로써 예방시키거나 또는 치료할 수 있는 동일한 처방을 피하 투여한 양보다 일반적으로 하루에 약 6 내지 400배, 예를 들면, 10 내지 100배, 예를 들면, 15 내지 50배, 20 내지 30배, 통상적으로 15 내지 40배 이상 높은 GH의 양을 사용하여 경구 투여된다.

천연 GH는 피하 주사에 의해 약 0.004 내지 0.016mg/kg/일의 용량으로 성장 호르몬 결핍의 치료를 위해 투여된다. 본원에서 제공된 프로테아제-내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 피하 투여용 성장 호르몬의 용량보다 큰 양의 성장 호르몬을 사용하여 경구 투여된다. 통상적으로 본원에서 제공된 프로테아제-내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 동일한 개개인에서 변형되지 않는 치료학적 단백질을 사용하여 성장 호르몬 결핍을 치료하기 위해 피하 투여되는 양보다 일반적으로 하루에 약 6 내지 400배, 예를 들면, 10 내지 100배, 예를 들면, 15 내지 50배, 20 내지 30배, 통상적으로 15 내지 40배 보다 높은 양을 사용하여 경구 투여된다.

본원에서 제공한 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 사용하여 변형되지 않은 GH가 사용되는 특정 조건을 치료할 수 있다. 본 단락은 변형된 GH 폴리펩티드의 사용 예 및 투여 방법을 제공한다. 이들 기술된 치료요법은 예이며 GH의 적용을 한정하지 않는다.

본원에서 제공한 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 GH가 치료에 사용되는 각종의 치료학적 관련 라이프스타일, 및 진단 방법에서 사용하기 위해 의도된다. 이러한 방법은 하기 기술되고 나열된 생리학적 및 의학적 상태를 치료하는 방법을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이들의 개선된 안정성으로 인해, 본원에서 제공한 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드는 상응하는 생체내 활성 및 치료학적 효과에 있어서 개선되어 있다.

특히, 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 천연 단백질이 치료에 사용된 치료 방법에 사용하기 위해 의도된다. 질환의 치료는 성장 결핍 질환[터너 증후군(Turner's syndrome), 자궁내 성장 지연, 특발성의 단 신장, 프라더-월리 증후군(Prader Willi syndrome), 지중해 빈혈], AIDS 소모병, 노화, HIV-감염 피험체의 손상된 면역 기능, 대사병(호흡 부전 및 화상 손상과 관련된 것들 포함), 수술로부터 회복, 울혈성 심근병증, 간 이식, 간절제후 간 재생, 만성 신부전, 신성 골이영양증, 골다공증, 연골무형성증/연골 발육부전, 골격 이형성증, 만성 염증 또는 영양 장애(예: 크론병), 짧은 창자 증후군, ㅗ아 만성 관절염, 낭성섬유증, 남성불임증, X선-관련 저인산혈성 구룻병, 다운 증후군(Down's syndrome), 척추 갈림증, 누난 증후군(Noonan Syndrome), 비만, 손상된 근육 강도 및 섬유근육통을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 또한 다른 생물학제제 및 소 분자 화합물을 포함하는 다른 치료요법과 함께 투여할 수 있다.

특히, 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 제형은, 또한 천연 단백질이 치료에 사용된 라이프스타일 관련 방법에서 사용하도록 의도된다. 라이프-스타일에 관련된 적용은 노화-방지, 사코페니아(sarcopenia)(노화 관련 근육 소모), 성 추진 및/또는 성욕의 증진, 신체 화학 및/또는 대사의 증진, 근육 강도 및/또는 근육량의 증가를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 제형은 또한 다른 생물학 제제 및 소 분자 화합물을 포함하는 다른 치료요법과 함께 투여할 수 있다.

질병 및 상태의 치료. 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 본원에 기술된 바와 같이 적합한 경구 투여 제형을 사용하는 경구 투여에 의해 수행될 수 있다. 경우에 따라, 특정 용량 및 기간 및 치료 프로토콜을 피하 또는 정맥내 주사와 같은 GH의 다른 투여 유형에 사용된 용량 및 용법을 기초로 하여 경험적으로 결정하거나 또는 추론할 수 있다. 예를 들어, 재조합 및 천연 GH 폴리펩티드의 예시적 투여량을 출발 점으로 사용하여 적절한 용량을 측정할 수 있다. GH 및 재조합 형태를 사용한 치료 및 치료요법을 위해 본원에서 제공한 용량은 예시적인 용량이다. 그러나, 이러한 예시적 용량은 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 위한 투여 용법을 선택하는데 있어서 안내를 제공할 수 있다. 본원에서 제공한 돌연변이체 GH 폴리펩티드는 증가된 안정성을 나타내므로, 용량 및 투여 용법은 변형되지 않는 성장 호르몬에 대한 것들과는 상이할 수 있다. 특정 용량 및 용법을 경험적으로 결정할 수 있다.

용량 수준은 당업자에게 명백하며 개개인의 체중, 일반적인 건강 상태, 연령, 사용한 특정 화합물의 활성, 성별, 실기, 투여시간, 배출율, 약물 배합, 질병 또는 상태의 중증도 및 과정, 및 질병/상태에 대한 피험체의 소질 및 치료하는 의사의 판단을 기초로 결정할 수 있다. 단일 용량형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료된 피험체 및 특정 투여 유형에 따라 형성된다.

피험체의 상태의 개선시, 본원에서 제공한 화합물 또는 조성물의 유지 투여량을 경우에 따라 투여할 수 있고, 용량, 용량형 또는 투여 횟수, 또는 이의 조합은 변할 수 있다. 일부 경우에, 피험체는 질병 증후군의 재발을 기초로 장기간 간헐적인 치료가 요구될 수 있다.

a. 성장 결핍

유아에서 성인으로의 성장은 다수의 유전자 및 호르몬, 및 영양, 식이, 운동 및 후식을 포함하는 복잡한 과정이다. 성장 호르몬은 성장 및 발달에 중심이며, 개개인에서 키를 지배하는 근본 호르몬이다. 성장 호르몬 결핍은 흔히 뇌에서 뇌하수체 또는 시상하부에서의 문제로 유발된다. 성장 호르몬 결핍은, GH가 뇌하수체에 적절한 양으로 존재하지 않거나, 또는 GH가 적절한 양으로 존재하지만 이를 방출하는데 요구되는 호르몬(GHRH)가 결여된 경우에 초래될 수 있다. 성장 지연은, 어린이의 정상적인 성장이 성장 호르몬(GH) 시스템에서의 결핍으로 인하여 지연되거나 또는 정지되는 의학 상태이다.

어린이에는 2개의 상이한 유형의 GH 결핍이 존재한다: 선천성 및 후천성.

선천성 성장 호르몬 결핍은 태아가 자궁에서 성장하는 동안 뇌하수체 또는 시상하부과 관련된 문제로부터 유발되지만, 후천성 성장 호르몬 결핍은, 뇌하수체 및 시상하부주변의 부위가 일부 방법으로 손상된 경우에 발생한다. 일부 예에서, 성장 호르몬 결핍은 증명할 수 없는 이유("특발성")를 지닐 수 없다. 이러한 예는 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome)(GH 결핍 및 짧은 신장을 특징으로 하는 선천성 질환), 터너 증후군(소녀에서만 나타나고 짧은 신장을 특징으로 하는 유전적 결손), 만성 신부전(어린이에서 성장 지연을 흔히 유발할 수 있는 신장 기능장애), 및 지중해빈혈(감소된 GH 분비 및 짧은 신장을 유발할 수 있는 심각한 빈혈 및 기형의 적혈구 세포를 유발하는 헤모글로빈의 합성에 있어서의 불균형을 특징으로 하는 유전 상태)를 포함한다.

성장 결핍은 어린이에만 영향을 미치는 것이 아니라 성인에서도 현저한 문제점일 수 있다. 성인에서 GH 결핍은 중심부 비만을 포함하는 신체 조성; 혈액내 지질; 근육 강도; 골 조성; 운동 능력 및 에너지; 심혈관 위험; 및 심리적 안정(예: 사회적 이탈 및 우울증)에서의 변화를 포함하는 다수의 물리적 결과를 지닌 특정 임상 증후군이다. 또한, 연구들은, 뇌하수체저하증을 지닌 피험체가 가능하게는 이들의 GH 결핍에 기여할 수 있는, 심혈관병으로부터 사망율 위험이 증가되어 있음을 나타낸다. 성인에서의 GH 결핍은 뇌하수체 또는 주변-뇌하수체 종양, 또는 이들 상태를 조절하는데 사용된 수술/조사의 직접적인 결과로서 초래될 수 있다. 아주 드물지만, 성인에서 GH 결핍은 아동기에 획득된 결핍으로부터 유래된다.

성장 결핍 보충 및/또는 GH를 대체하기 위한 치료학적 치료로서 사용된 재조합 GH에 의해, 신체는 정상적으로 생성되어야 한다. 성인 및 아동을 위한 치료는 GH의 전신적 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, GH는 단독으로, 또는 다른 치료제와 함께, 전에, 간헐적으로, 또는 후속적으로 투여할 수 있다. 투여 유형은 GH 주사를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에 기술된 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 성장-결핍 치료요법에 사용할 수 있다. 본원의 프로테아제-내성 GH는 위장관의 프로테아제에 대한 프로테아제 내성이 증가되어 있으므로 약제학적 조성물의 치료학적 효능을 증진시킨다. 따라서, 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 사용하여 보다 지속되고, 보다 안정한 성장-결핍 치료요법을 전달할 수 있다. 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 사용한 치료학적 개선의 예는 예를 들면, 보다 낮은 용량, 더 적고/적거나 보다 드문 투여, 감소된 부작용 및 증가된 치료 효과를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

본원에서 제공한 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 용량 및 섭생을 경험적으로 결정할 수 있다. 변형되지 않는 GH에 대한 용량을 변형된 GH에 대한 용량을 측정하기 위한 안내로 사용할 수 있다. 변형되지 않은 FH와 비교하여 변형된 GH의 활성 수준 및 반감기와 같은 인자를 이러한 결정을 이루는데 사용할 수 있다.

성장 결핍의 치료를 위한 GH 치료요법의 목표중에는 동일한 성별 및 유사한 연령의 건강한 사람과 비교가능한 생리학적 수준으로 GH의 장기간 대체가 있다. GH의 투여 용법은 피험체의 연령; 성숙기 신장; 피험체 내성 및 부작용의 발생; 및 재조합체인가 또는 천연인가에 따른 GH의 공급원에 의존할 수 있다. 예를 들어, 재조합체 GH의 효능은 뇌하수체 GH의 효능의 약 1/3이다. 특정 투여량 및 투여 방법은 경험적으로 측정할 수 있다. 변형되지 않은 뇌하수체 GH의 예시적 투여량은 0.1 mg/kg/wk (0.3 IU/kg/wk)일 수 있으며; 재조합체의 변형되지 않는 GH의 예시적 투여량은 GHD가 있는 어린이의 경우 0.18 내지 0.3 mg/kg/wk일 수 있다[참조: MacGillivray et al. Pediatrics 102: 527-530 (1998)]. 성장 호르몬 결핍인 어린이에게 게공된 GH의 평균 투여량은 피하 주사에 의해 1일 투여량으로 나누어 0.3 mg/kg/주이다. 어린이에서 GH 결핍 질환의 치료시 다른 예시적 투여량은 만성 신 부전 어린이의 경우 0.35 mg/kg/주를 포함하고; 터너 증후군 어린이의 경우 0.375 mg/kg/주를 포함하며; 특발성 짧은 신장의 어린이의 경우 0.3 mg/kg/주이고; 자궁내 성장 지연 어린이의 경우 0.7 mg/kg/주이다[참조: Vance et al. The New England Journal of Medicine 341(6): 1206-1216 (1999)].

성인에서 GH의 출발 투여량은 통상적으로 피하 주사로 0.01 - 0.03 mg/kg/주이다. 35세 이하의 피험체에 대한 최대 1일 투여량은 통상적으로 0.18 mg/kg/주이고 나이가 보다 많을 경우 0.09 mg/kg/주이다. 성장 호르몬-대체시 각종 치료 연구에서, 변형되지 않은 성장 호르몬의 투여량은 약 0.04 내지 약 0.18 mg/kg/주이다[참조: Vance et al. The New England Journal of Medicine 341(6): 1206-1216 (1999)]. 달리 추천되는 것[참조: the Growth Hormone Research Society recommendations)은 체중에 상관없이 105 -210 mg/주의 출발 투여량[참조: Consensus guidelines for the diagnosis 및 treatment of adults with growth hormone deficiency: Summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on Adults Growth Hormone Deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83: 379-381 (1998)]이다.

b. 악액질

HIV를 지닌 사람들의 생명을 연장시키는 항-레트로바이러스 치료요법에도 불구하고, AIDS 소모는 HIV/AIDS를 지닌 사람에서 질병 건강의 근본 원인중 하나이다. AIDS 소모의 유병률의 추정값은 HIV 감염된 개개인의 4 내지 30%의 범위이다. 연구는, AIDS 소모가 치료되지 않고 방치되는 경우, 사망율과 직접 관련됨을 나타낸다. 소모의 유사한 소견은 다른 질병, 예를 들면, 암과 관련하여 관측된다.

본원에서 제공한 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 용량 및 섭생은 경험적으로 측정할 수 있다. 변형되지 않은 GH에 대한 용량은 변형된 GH에 대한 용량을 측정하기 위한 안내로서 사용될 수 있다. 변형되지 않은 GH와 비교하여 변형된 GH의 활성 수준 및 반감기와 같은 인자는 이러한 결정을 이루는데 사용할 수 있다. 본원에서 제공한 변형된 GH는 위장관의 프로테아제에 대한 프로테아제 내성이 증가되어 있으며 결국 AIDS 소모의 치료시 보다 지속적이고, 보다 안정한 치료학적 효과를 전달한다. 재조합 GH는 ADIS 소모의 치료를 위해 1996년 US FDA로부터 승인되었다. 악액질의 치료시 사용된 변형되지 않은 성장 호르몬 치료요법의 추천되는 초기 성인 용량은 0.04 mg/kg/주 이하의 양을 6 또는 7회 피하 주사로 나눈 것이다. 투여량은 개개인 피험체의 요구도에 따라 피험체의 치료 내성에 의존하여 4 내지 8주 간격으로 최대 0.08 mg/kg/주까지 증가시킬 수 있다[참조: package insert for Serostim^®]. 이러한 예시적인 용량은 변형되지 않은 형태와 비교하여 변형된 GH의 특성 및 활성의 추가 결정과 함께 변형된 GH 폴리펩티드에 대한 투여 방법을 결정하는데 있어 안내로서 사용될 수 있다.

c. 노화 방지

노화는 흔히 "소마토파우스"라고 불리는 갑상선-자극 호르몬 및 뇌하수체 기능의 고나도트로핀에서의 저하와 관련되어 있다. 따라서, 뇌하수체 호르몬으로서, GH는 또한 30세 이후의 연령에서 감소하는 것으로 보고되어 있다[참조: Corpas et al. Endocr Rev 14: 20-39 (1993)]. 감소된 GH는 지방 증가, 근육량 감소 및 골 질량 감소를 포함하여 노화시 관측되는 많은 변화와 관련된다. 성장 호르몬-결핍의 나이가 든 개개인에서 성장 호르몬 보충은 삶의 질을 개선시키고, 골 및 근육량을 증가시키며, 심혈관 위험을 감소시킬 수 있다.

본원에서 제공된 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여량 제형의 용량 및 투여량 섭생은 경험적으로 결정할 수 있다. 본원에서 제공한 변형된 GH의 초기 치료학적 투여량은 변형되지 않은 성장 호르몬에 대해 입증된 추천되는 초기 성인 용량의 안내를 사용하여 결정한 후 변형된 GH로부터 초래되는 개선된 치료학적 효과에 따라 적정할 수 있다. 61 내지 81세의 성인 남성에서 재조합 hGH 치료요법의 예시적인 피하 투여량은 체중 kg당 0.03 mg일 수 있으며, 아침에 주당 3회 주사되고; 1 또는 2일의 주사 간격(2.6 IU/호르몬 밀리그람)이다[참조: Rudman et al., The New England Journal of Medicine 323(1): 1-6 (1990)]. 여성 피험체에서 재조합 hGH 치료요법의 예시적인 피하 투여량은 0.025 mg/kg의 체중/일일 수 있다[참조: Bonello et al. J. Am. Geriatr. Soc. 44(9): 1038-42 (1996)]. 이들 투여량을 변형된 및 변형되지 않은 GH 폴리펩티드의 특성의 비교와 함께 사용하여 변형된 GH에 대한 용량을 측정할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공한 변형된 GH는 위장관의 프로테아제에 대한 프로테아제 내성을 증가시키며, 결국 보다 지속적이고, 보다 안정한 노화 방지 치료학적 효과를 전달한다. 노화방지를 위한 통상의 피하 투여량은 개개인, 연령, 성별 및 기타 매개변수에 따라 주당 약 12 내지 24 IU이다. 정확한 용량은 경험적으로 측정할 수 있으며 IGF-1의 수준의 측정과 같은 매개변수를 기준으로 측정한다. 제공된 경구 투여 제형은 노화 방지 치료를 위한 1일 피하 투여량보다 통상적으로 15 내지 40배 이상 많이 함유하여야 한다.

d. 신장성 골형성장애

감소된 골 무기물 밀도 및 보다 높은 골절 사고 둘다를 가져오는 높은 전환(turnover) 병변 내지 낮은 전환 병변의 범위의 각종 골격 질환을 포함하는 신장성 골형성장애는 만성 신부전을 지닌 피험체에서 일반적이다. 임상적 시도는 성장 호르몬-결핍성 피험체 및 혈액투성시 만성 신장병을 지닌 피험체에서 골 전환 및 골 무기질 밀도의 증진을 위한 치료로서 재조합 사람 GH 치료요법의 양성 효과를 입증하였다[참조: Kotzmann et al. Journal of Nephrology 17(1): 87-94 (2004)]. GH, 및 IGF-1은 골 대사 및 골 무기질 밀도에 있어서 현저한 효과를 지닌다. GH는 연골세포 성장 및 기능을 자극할 수 있으며, 골모세포 및 파골세포를 자극하여 콜라겐 합성을 유도함으로써 장기간 골 성장을 증진시킴에 의해 골 전환을 직접 또는 간접적으로 증가시킬 수 있다.

본원에서 제공한 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 용량 및 투여량 섭생은 경험적으로 결정할 수 있다. 본원에서 제공한 변형된 GH의 초기 치료학적 투여량은 변형되지 않는 호르몬에 대해 승인된 추천된 초기 성인 용량의 안내를 사용하여 결정한 후 변형된 GH로부터 수득되는 개선된 치료학적 효과에 따라 적정할 수 있다. 혈액투석시 만성 신부전인 성인 피험체의 예시적인 투여량은 처음 4주의 치료동안 각각의 투석 기간 후 주당 3회 피하 주사된 GH 0.125 IU/kg (40.5 ㎍/kg) 및 이후 0.25 IU/kg (81㎍/kg)일 수 있다. GH 치료의 기간 및 용량은 피험체의 내성에 따라 변할 수 있다[참조: Kotzmann et al. Journal of Nephrology 17(1): 87-94 (2004)]. 변형되지 않은 GH와 비교하여 변형된 GH의 특성 및 활성의 비교를 사용하여 대체 용량 및 투여량 섭생을 결정할 수 있다.

e. 낭성 섬유증

낭성 섬유증을 지닌 피험체, 특히 어린이는 불량한 신장 선장, 부적절한 체중 증가 및 단백질 이화작용의 문제점을 지닌다. 다수의 연구는 GH를 사용하여 치료한 어린이에서 개선된 신장 및 체중을 입증하였다. 다른 연구는, GH 치료가 개선된 강제폐활량, 개선된 운동 내성 및 골 축적을 가져옴을 입증하였다. 여전히 다른 것은, GH 치료가 정맥내 항생제 과정 및 입원의 감소로 측정되는 바와 같이 임상 상태를 개선시킴을 밝혔다[참조: 예를 들면, Hardin D.S., Eur . J. Endocrinol. 151(Suppl 1): S81-85 (2004)].

본원에서 제공한 경구 투여 제형 프로테아제-내성 GH 폴리펩티드의 용량 및 투여량 섭생을 경험적으로 결정할 수 있다. 예를 들어, 변형되지 않은 GH로부터의 용량 및 투여량의 안내, 및 변형된 GH와 변형되지 않은 GH의 특성 및 활성의 비교를 이러한 결정에 사용할 수 있다. 낭성 섬유증을 지닌 소아 피험체의 예시적 투여량은 0.3 mg/kg/주에 이르는 1일 피하 GH 주사를 포함하나, 이에 한정되지 않는다[참조: Hardin D.S., Eur . J. Endocrinol. 151(Suppl 1): S81-85 (2004)]. 본원에서 제공한 변형된 GH의 초기 치료학적 투여량은 변형되지 않은 성장 호르몬을 사용한 치료에 대한 추천되는 초기 성인 투여량일 수 있으며 이후 본원에서 제공한 변형된 GH의 보다 지속되고 개선된 치료효과에 따라 적정할 수 있다. 본원에서 제공한 변형된 GH는 위장관의 프로테아제에 대한 증가된 프로테아제 내성을 지닌다. 이러한 변형된 GH는 낭성 섬유증을 지닌 피험체의 치료시 더욱 지속되고, 더욱 안정한 치료학적 효과를 전달할 수 있으며 보다 낮은 투여량 및 보다 드믄 투여가 이루어지도록 할 수 있다.

f. 기타 상태

다수의 기타 생리학적 또는 병리학적 상태는 GH 치료요법에 대한 강력한 표적이다. 이들 생리학적 또는 병리학적 상태는 스트레스, 감소된 에너지, 감소된 육체적 힘, 예를 들면, 호흡 부전 및 화상 손상과 관련된 것들을 포함하는, 이화작용 질병[참조: Hart et al. Ann. Surg. 233(6): 827-34 (2001)], 수술로부터의 회복[참조: Yeo et al. Growth Horm. IGF Res. 13(6): 361-70 (2003)], 울혈성 심근병증[참조: Adamapolous et al. Eur. Heart J. 24(24): 2186-96 (2003)], 간 이식 또는 간절제술후 간 재생[참조: Luo et al. World J Gastroenterol. 10(9): 1292-6 (2004)], 짧은 장 증후군, 크론병과 같은 만성 염증 또는 영양 장애[참조: Slonim et al. N. Engl. J. Med. 342(22): 1633-7 (2000)], 소아 만성 관절염[참조: Saha et al. J Rheumatol. 1(7): 1413-7 (2004)], 남성 불임 질환[참조: Ovesen et al. Fertil Steril. 66(2): 292-8 (1996)], 및 HIV-감염된 피험체의 손상된 면역 기능, 골다공증, 연골무형성증/저연골형성증, 골격 형성이상, X선-관련 저인산혈성 구룻병[참조: Seikaly et al. Pediatrics. 100(5): 879-84 (1997)], 누난 증후군[참조: Noordam et al. Acta Paediatr. 90(8): 889-94 (2001)], 비만, 다운 증후군, 척추 갈림증, 및 섬유근육통[참조: Bennet et al. Am. J. Med. 104(3): 227-31 (1998)]을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.

H. 배합 치료요법

본원에서 기술된 프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형중 어느 것도 다른 생물학제제, 소 분자 화합물 및 수술을 포함하나, 이에 한정되지 않는 기타 치료제, 치료요법 또는 수술과 함께, 전에, 간혈적으로, 또는 후속적으로 투여할 수 있다. 프로테아제-내성 치료요법은 다른 활성제, 특히 동일한 상태를 치료하기 위한 것들과 함께 제형화할 수 있다.

상기 예시된 모든 것들을 포함하는, 하나 이상의 치료학적 폴리펩티드가 지적되거나 사용되고 다른 치료제 및 치료가 유용한 특정의 질병 또는 상태의 경우, 프로테아제-내성 치료 폴리펩티드를 이와 함께 사용할 수 있다. 따라서, 본원에서 제공한 프로테아제-내성 치료학적 폴리펩티드의 경구 투여 제형을 유사하게 사용할 수 있다. 본원에서 제공한 경구 용량형과 함께 사용된 생물학적 제제 또는 분자와 같은 치료제는 함께(예를 들면, 동일한 정제 또는 캡슐제속에) 또는 별개로 제형화될 수 있다. 동일한 정제 또는 캡슐제속에 함께 제형되된 배합물의 경우, 당해 배합물은 활성 성분 둘다의 동시 방출, 또는 상이한 시점에서 활성 성분의 방출에 이은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 배합물은 1회 이상의 시점에서 활성 성분을 방출하기 위한 각종 피복물의 배합물로 제형화할 수 있다. 기타 제제를 함유하는 용량 제형 또는 조성물과 함께 본원에서 제공한 용량 제형의 배합물이 제공된다. 이러한 배합물은 사용 지침, 주사기, 바이알과 같은 기타 항목, 및 기타 항목과 함께 포장된 키트로 제공될 수 있다.

배합물용 생물학적 제제는 하나 이상의 형태의 동일한 폴리펩티드(예를 들면 추가의 아미노산 변형, 글리코실화, PEG화 또는 알부민화에 의해 변형되거나 천연의), 또는 이의 대립형질 또는 종 변이체를 포함할 수 있다. 또한, 제공된 경구 투여 제형의 배합 치료요법은 하나 이상의 경로에 의한 동일한 폴리펩티드의 투여를 포함한다. 예를 들면, 배합 치료요법은 다른 투여 유형(예: 피하, 정맥내 또는 경구점막내)에 의해 프로테아제-내성 폴리펩티드 또는 변형되거나, 천연의, 또는 기타 변형된 형태(예: 과다글리코실화되거나, 또는 PEG화된) 폴리펩티드의 용량 제형의 투여화 함께 프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 투여를 포함할 수 있다.

HIV 감염과 같은 바이러스 감염의 치료를 위한 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 예시적인 배합 치료요법은 리바비린 및 비라미딘(리바비린의 전구약물)과 같은 뉴클레오시드 유사체, 레보비린과 같은 L-뉴클레오시드, 제II형 인터페론 수용체 효능제(예: IFN-γ), TNF 길항제(예: 에타네르셉트, 인플릭시마브 또는 다달리무마브), 티모신-α, SAPK 억제제(예: 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체), 아만티딘, NS3 억제제, NS5B 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 또는 이의 배합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

암 치료용의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 제공된 경구 투여 제형의 예시적인 배합 치료요법은 사이토킨, 케모킨, 성장 인자, 광감작화제, 독소, 항암 항생제, 화학치료요법 화합물, 방사선핵종, 혈관형성 억제제, 신호전달 조절제, 항-대사제, 항암 백신, 항암 올리고펩티드, 유사분역 억제제 단백질, 항유사분열 올리고펩티드, 항암 항생제, 면역치료제, 고열 또는 고열 치료요법, 방사선 치료요법 또는 이의 배합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

섬유성 질환 치료용의 프로테아제-내성 IFN-α 폴리펩티드의 제공된 경구 투여 제형의 예시적 배합 치료요법은 SAPK 억제제(예: 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체), TNF 길항제(예: 에타네르셉트, 인플릭시마브 또는 아달리무마브), TGF-β 길항제(예: GLEEVEC), 및 엔도텔린 수용체 길항제(예: TRACLEER)를 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 항-섬유성 제제를 사용한 배합 치료를 포함한다.

성장 호르몬 결핍, 또는 성장 호르몬을 투여하는 질병 또는 상태 치료용 프로테아제-내성 성장 호르몬 폴리펩티드의 제공된 경구 투여 제형의 예시적인 배합 치료요법은 고나도트로핀 방출 호르몬(GNRH) 유사체, 인슐린-유사 성장 인자 1(rhIGF-1), 성장 호르몬-방출 페바이드(GRP), 악시피목스^® 또는 기타 유리 지방산 조절제, 황체화 호르몬 방출 호르몬, 동화작용 스테로이드, 예를 들면, 옥산드롤론 및 테스토스테론, 레트로졸, 및 시프로테론 아세테이트를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

I. 제조 제품 및 키트

프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 포장재, 질병 또는 질환 치료에 효과적인 약제학적 조성물, 및 프로테아제-내성 폴리펩티드가 질병 또는 질환을 치료하는데 사용됨을 나타내는 표지를 함유하는 제조 제품으로 포장될 수 있다. 프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형의 광범위한 정렬이 폴리펩티드의 투여에 의해 예방되거나 또는 치료될 수 있는 특정의 질병 또는 질환에 대한 각종 치료인 것으로 고려된다.

경우에 따라, 경구 투여 제형을 프로테아제-내성 폴리펩티드를 함유하는 하나 이상의 단위 용량형을 함유할 수 있는 키트 또는 계량 장치속에 포장으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 포장은 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 함유할 수 있다. 팩 또는 계량 장치는 투여 지침을 동반할 수 있다. 프로테아제-내성 폴리펩티드를 함유하는 조성물은 포장재, 본원에서 제공한 경구 투여 제형, 및 경구 투여 제형을 제공하는 질환을 나타내는 표지를 함유하는 제조 장치로서 포장될 수 있다.

본원에서 제공한 제조 제품은 포장재를 함유한다. 약제학적 제품을 포장하는데 사용하기 위한 포장재는 당업자에게 잘 공지되어 있다(참조: 이의 각각의 전문이 본원에 참조로 인용된, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,352호). 경구 투여 제형을 위한 약제학적 포장재의 예는 블리스터(blister) 팩, 블리스터 카드, 박스, 호일 팩, 병, 튜브, 백, 바이알, 용기 및 특정 포장재 또는 이의 배합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 키트는 또한, 이들이 템퍼링(tampering)이 발생하는지의 여부를 나타내기 위해 설계되거나 또는 템퍼링 내성이도록 하는 방식으로 설계할 수 있다. 임의로, 키트는 다른 약제학적 조성물과 함께 본원에 제공된 경구 투여 제형을 함유할 수 있다.

프로테아제-내성 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 키트로 제공될 수 있다. 키트는 본원에 기술된 경구 약제학적 조성물 및 투여 항목을 포함할 수 있다. 예를 들어, 치료학적 폴리펩티드의 경구 투여 제형은 용량 컵과 같은 투여용 장치와 함께 공급될 수 있다. 키트는 임의로 용량, 투여 방법 및 투여 유형에 대한 지침을 포함하는 적용을 위한 지시 또는 인쇄 지침을 포함할 수 있다. 이러한 인쇄된 지시는 또한 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 당국에 의해 규정된 형태일 수 있으며, 이러한 지시는 프로테아제-내성 폴리펩티드의 투여에 의해 치료될 수 있는 상태를 치료하기 위한 사람 투여용 제조, 사용 또는 판매에 관한 당국의 승인을 반영한다. 일부 예에서, 키트는 임의로 CD와 같은, 상태 또는 질병을 치료하기 위한 용량형의 사용을 위한 지시와 같은 인쇄물 또는 기타 매체를 함유한다. 키트는 또한 본원에 기술된 경구 약제학적 조성물 및 진단 항목을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 키트는 프로테아제-내성 치료학적 폴리펩티드 또는 피험체의 펩티드 조절된 시스템의 농도, 양 또는 활성을 측정하기 위한 항목을 포함할 수 있다.

J. 실시예

다음 실시예는 단지 나열 목적으로 포함되며 본원에 제공된 양태의 영역을 제한하는 것을 의도하지는 않는다. 본원에 나타낸 약력학적(PK) 연구의 결과는 경구 투여 제형이 제공하는 PK 프로파일을 연구하기 위한 예시적 모델 시스템을 나타낸다. 자체로서, 사용된 용량은 실질적으로 보다 높으며 사람의 치료용 용량의 선택을 위한 비례 관계를 필수적으로 나타내는 것은 아니나, 치료될 질병 또는 상태를 기초로 사람을 치료하기에 치료학적으로 효과적인 투여량을 경험적으로 결정하기 위한 안내로서 사용할 수 있다.

실시예 1

후보 LEAD 폴리펩티드의 프로테아제 내성의 평가

I. 방법

A. 단백질분해에 대한 내성

프로테아제에 대한 내성을 평가하기 위한 다음 프로토콜을 달리 제시하지 않는 한, 시험하는 모든 단백질에 대해 사용하였다.

돌연변이를 프로테아제로 처리하여 내성 분자를 확인하였다. 효소적 분해에 대해 천연 단백질과 비교하여 돌연변이체 단백질의 상대적 내성은 25℃에서 실험에 따라 30분 내지 24 또는 48시간의 설정된 기간 동안 프로테아제의 혼합물[1.5 pg의 각각의 다음 프로테아제를 함유(1% wt/wt, 제조원: 시그마(Sigma)): α-키모트립신, 카복시펩티다제, 엔도프로테이나제 Arg-C, 엔도프로테이나제 Asp-N, 엔도프로테이나제 Glu-C, 엔도프로테이나제 Lys-C, 및 트립신]에 노출시켜 측정하였다. 항온처리 시간의 말기에, 미니 EDTA-부재 정제 [제조원: 로슈(Roche), 하나의 정제는 10ml의 DMEM속에 용해한 후 1/1000으로 희석시킴]를 함유하는 항-프로테아제 완전 배지 10㎕를 각각의 반응물에 가하여 프로테아제 활성을 억제하였다. 이후에, 처리된 샘플을 사용하여 B 및 C 부분에서 하기 설정된 항-바이러스 또는 증식 활성과 같은 잔류 활성을 측정하였다.

hGH의 경우, 엔도프로테이나제 AspN, 엔도프로테이나제 GluC, 알파-키모트립신 및 트립신의 3% 혼합물을 사용하였다. 단백질을 25℃에서 30분 내지 120분의 설정된 기간 동안 프로테아제와 함께 항온처리하였다. 잔류 활성을 상기 기술한 바와 같이 측정하였다.

에리스로포이에틴의 경우, 효소적 분해에 대한 천연 단백질과 비교한 돌연변이체 단백질의 상대적 내성을 다음 프로테아제: α-키모트립신, 엔도프로테이나제 GluC 및 트립신 [제조원: 시그마(Sigma)] 각각을 함유하는 1.5% 프로테아제 혼합물(wt/wt)에 노출시키거나, 또는 다음 프로테아제, α-키모트립신, 엔도프로테이나제 GluC 및 트립신 [제조원: 시그마(Sigma)] 각각을 함유하는 3% 프로테아제 혼합물(wt/wt)에 노출시켜 측정하였다. 프로테아제 반응은 상술한 바와 같이 0.5 내지 2시간의 기간 동안 진행시키고 잔류 활성을 측정하였다.

B. 항-바이러스 활성

인터페론-알파 (즉, IFN-α-2b), 인터페론-감마(IFN-γ) 및 인터페론-베타(IFN-β) 변이체 폴리펩티드를 항-바이러스 검정에서 평가하였다. 항-바이러스 활성은 세포병변 효과(CPE)로 측정할 수 있다. 변이체 폴리펩티드의 항-바이러스 활성은 EMC(마우스 뇌심근염) 바이러스-유도된 세포병변 효과에 대해 HeLa 세포를 보호하는 사이토킨의 능력으로 측정하였다. 수일 전에, HeLa 세포 (2x10⁵ 세포/ml)를 5% SVF 및 0.2%의 젠타마이신이 보충된 100㎕/웰의 둘베코(Dulbecco) MEM-Glutamax-나트륨 피루베이트 배지를 함유하는 평편-바닥의 96-웰 플레이트에 씨딩하였다. 세포를 37℃에서 5% CO₂의 대기로 24 시간 동안 성장시켰다.

프로테아제(상기 A 부분에서 기술됨)와 함께 예비항온처리한 변이체 폴리펩티드 샘플의 2배 연속 희석물을 96-딥 웰 (deep well) 플레이트속에서 MEM 완전 배지를 사용하여 제조하였다. 세포를 씨딩한 후 24시간째에, 배지를 각각의 웰로부터 통기하고 100㎕의 희석된 샘플을 HeLa 세포에 가하였다. 각각의 샘플 희석물을 3회 평가하였다. 마지막 2개 열의 플레이트에 샘플이 가해지지 않은 100㎕의 배지를 채워서 바이러스의 존재 및 부재하의 세포에 대한 대조군으로서 제공하였다. 성장 24시간 후, 1/1000 EMC 바이러스 희석 용액을 세포 대조군 열을 제외하고는, 각각의 웰에 두었다. 플레이트를 CO₂ 항온처리기에 40 내지 48시간 동안 다시 두었다. 배지를 경사분리하고, 세포를 100㎕의 1X PBS로 2회 세척하고 1시간 동안 80 내지 100㎕의 염색 용액(트립판 블루 또는 에탄올-포름아미드-메틸 블루 혼합물)로 염색하여 온전한 세포의 비율을 측정하였다. 플레이트를 증류수 욕으로 세척하고 세포-결합된 연료를 80 내지 100㎕의 에틸렌-글리콜 모노-에틸-에테르(시그마 제조원)를 사용하여 추출하였다. 염료의 흡광도를 ELISA 플레이트 판독기[스펙트라맥스(Spectramax); 몰레큘라 디바이스(Molecular devices) 제조원]를 사용하여 660 nm에서 측정하였다.

C. 세포 증식 활성

1. Nb2 -11 세포

성장 호르몬 (즉, hGH) 변이체의 잔류 활성을 랫트 림프모구 Nb2-11 세포의 증식에 있어 이들의 효과를 평가함으로써 시험하였다. Nb2-11 세포를 10%의 SVF 및 10%의 말 혈청(ES)이 보충된 피셔 배지(Fisher medium) 속에서 배양하였다. 증식 검정하기 24시간 전에, 세포를 원심분리하고 인산염 완충된 염수(PBS)로 세척하였다. 이후에, 세포를 10%의 ES만이 보충된 피셔 배지 속에서 0.5 내지 0.8 x 10⁶ 세포/ml의 밀도로 배양하였다. 배양한지 24시간 후, 세포를 96웰 플레이트에 4 x 10⁴ 세포/웰로 씨딩하고 6000 pg/ml 내지 0.3 pg/ml의 예비-처리된 천연의 사람 성장 호르몬(hGH) 또는 돌연변이체의 3배 연속 희석물로 3회 처리하였다. 생물학적 표준 및 대조군에 대한 국립 기관 (NIBSC) hGH를 각각의 증식 검정을 위한 내부 대조군으로 사용하였다.

천연 또는 돌연변이체 hGH(프로테아제로 예비-처리함)로 처리한 지 48시간 후, Nb2-11 세포의 증식을 측정하였다. 20 마이크로리터(20 ㎕)의 Cell Titer 96 AQ [제조원: 프로메가(Promega)]/웰을 가하고 세포를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 테트라졸륨 MTS의 가용성 포르마잔으로의 전환을 측정하였다. 샘플을 스펙트라막스 판독기[Spectramax reader: 몰레큘라 디바이스(Molecular Device) 제조원]로 490 nm에서 판독하였다.

2. TF -1 세포

에리스로포이에틴(EPO) 변이체의 잔류 활성을 사람 적백혈병 세포(TF-1 세포주)의 증식에 있어서의 이들의 효과를 평가함으로써 시험하였다. TF-1 세포주를, 37℃의 T175 (175cm²) 폴리스티렌 조직 배양 플라스크 내의 7% CO₂ /95% 공기의 조성을을 갖는 습한 대기하에서, 10% FCS, 2mM L-글루타민 및 2 ng/ml의 사람 재조합체 GM-CSF가 보충된 RPMI 1640 배지 [제조원: 인비트로겐(Invitrogen)] 중에서 유지시키고, 주당 2회 분리하였다. 증식 검정에 사용하기 24시간 전, 세포를 빙냉 PBS로 2회 세척하고 2mM 글루타민 및 10% FCS가 보충된 GM-CSF 부재 RPMI 배지속에 16시간 동안 재-현탁시켰다.

TF-1 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 4x10⁴ 세포로 2mM 글루타민 및 10 % FCS가 보충된 70㎕의 GM-CSF 부재 RPMI 배지속에 플레이팅하였다. 각각의 샘플(상기 A 부분에서 기술한 바와 같이 프로테아제로 예비 처리된 천연 또는 돌연변이체 EPO)를 96-딥 웰 플레이트 속에서 2배 연속 희석시키고, 70㎕의 TF-1 세포를 함유하는 각각의 웰에 가하고, 최종 농도는 70000 내지 34.2 pg/ml 범위였다. 각각의 EPO 샘플 희석물을 3회 평가하였다. GM-CSF를 평편-바닥 96-웰 플레이트의 마직막 열("G" 열)에 가하여 비-증식 세포의 기본 흡광도를 평가하였다. EPO에 대한 제2 국제 표준물(NIBSC, 88/574) 및 GM-CSF에 대한 제1 국제 표준물(NIBSC, 88/646) 둘다를 포함하는 내부 양성 대조군의 2배 연속 희석(70000 내지 34.2 pg/ml)을 또한 수행하고, 96-웰 플레이트에 3회 가하고 평가하여 증식 결과를 표준화하였다.

플레이트를 습윤처리된 7% CO₂ 대기속에서 37℃로 48시간 동안 항온처리하였다. 성장시킨 지 48시간 후, 20㎕의 Cell Titer 96 Aqueous의 하나의 용액 시약 ( 제조원: 프로메가)을 각각의 웰에 가하고 7%의 CO₂ 대기속에서 37℃로 3시간 동안 항온처리하였다. MTS의 세포 감소에 의해 생산된 착색된 가용성 포르마잔의 양을 측정하기 위하여, 염료의 흡광도를 ELISA 플레이트 판독기 (Spectramax (스펙트라막스))를 사용하여 490nm에서 측정하였다.

II. 결과

후보자 LEAD 폴리펩티드의 프로테아제 내성을 평가한 후 잔류 활성을 평가하는 위에서 기술된 방법을 수천 개의 폴리펩티드에 적용하였다. 일부 예시적인 후보자 LEAD 및 SuperLEAD 폴리펩티드의 프로테아제 내성의 평가에 대한 결과는 하기에 제공된다. 당해 데이터는 모든 프로테아제를 나타내는 것을 의미하지는 않으나 상기 방법에서 기술한 바와 같은 예시적인 프로테아제 칵테일에 대한 단백질분해에 대한 내성을 나타내는 예시적 데이터가다. 따라서, 당해 데이터는 포괄적이지 않으며 다른 폴리펩티드가 프로테아제 내성을 암시하는 것을 의미하는 것은 아니다.

A. 인터페론-알파

인터페론-알파(IFN-α-2b) 후보자 LEAD 폴리펩티드의 총 184개 변이체를 생성하여 증가된 프로테아제 내성의 예정된 특성을 기초로 하여 시험하였다.

프로테아제 내성의 평가 전에, IFN-α후보자 LEAD를 위에서 기술한 바와 같이 HeLa 세포에서 EMCV 복제 검정을 사용하는 항-바이러스 검정에서 활성에 대해 평가하였다. 천연 IFN-α 및 선택된 LEAD을 3000 pg/mL 내지 1.46 pg/mL 범위의 연속 희석물속에서 시험하였다. 각각의 IFN-α 돌연변이체의 특이적 활성(예: 활성/단위 단백질 질량; 단위/mg의 단백질)을 천연 IFN-α의 것과 비교하여 실험적 EC₅₀으로부터 결정된 백만 국제 단위(MIU)로 나타내었다.

천연 IFN-α와 비교하여, IFN-α-2b(E41Q)(LEAD 11)을 포함하는 4개의 예시적인 LEAD 폴리펩티드에 대한 항-바이러스 특이적 활성(MIU/mg으로 표시) 측정은 다음과 같다: 천연 IFN-α에 대한 280 MIU/mg 및 선택된 LEAD에 대한 200 내지 400 MIU/mg. 후보자 E41Q IFN-α-2b LEAD은 300 MIU/mg의 특이 활성을 지닌다. 따라서, IFN-α-2b(E41Q)는 천연 IFN-α와 동등한 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 결론지었다.

후보자 LEAD를 100㎕의 1500 pg/ml (500 U/ml)의 IFN-α-2b와 프로테아제의 칵테일을 상술한 바와 같이 항온처리함으로써 프로테아제 내성에 대해 시험관내 시험하였다. 프로테아제 처리에 이어, 잔류 활성을 항-바이러스 검정으로 평가하였다. 표 23은 시험한 폴리펩티드 중의 일부의 결과를 나타낸다. 단백질분해에 대한 내성은 동일한 프로테아제 처리 조건하에서 각각의 천연 폴리펩티드의 잔류 활성과 비교하여 "변화없음" 또는 "증가"로 나타낸다. 당해 결과는, 시험한 많은 폴리펩티드가 천연 IFN-α와 비교하여 시험관내에서 프로테아제에 대해 증가된 내성을 나타냄을 나타낸다.

아미노산 치환 E41Q를 갖는 하나의 변이체 폴리펩티드를 추가의 반응속도론(kinetic) 분석을 위해 선택하였다. 프로테아제에 대한 감소된 감수성을 E41Q 돌연변이체 IFN-α-2b 및 천연의 IFN-α-2b를, 0 내지 48시간 동안의 변화된 시간 동안 프로테아제 혼합물과 함께 항온처리하는 것을 제외하고는, 프로테아제에 대한 내성을 분석하는 방법에서 상술한 바와 같이, 다음 단백질분해 처리에 노출시켜 평가하였다: a) 사람 혈액 용해물; b) 사람 혈청; c) 키모트립신(10% w/w); d) 프로테아제 혼합물(1% w/w의 α-키모트립신, 카복시펩티다제, 엔도프로테이나제 Arg-C, 엔도프로테이나제 Asp-N, 엔도프로테이나제 Glu-C, 엔도프로테이나제 Lys-C 및 트립신). 프로테아제 반응을 프로테아제와 항온처리한지 0.5, 1, 4, 8, 16, 24시간 및 48시간째에 정지한 후, 잔류 항-바이러스 활성을 평가하였다. 결과는 프로테아제에 의한 항온처리없이 천연 IFN-α-2b의 항-바이러스 활성의 퍼센트로 나타내었다. 당해 결과는, 천연 IFN-α가 혈액 용해물 또는 프로테아제 풀(pool)로 처리한지 1시간 내에 30% 활성 이상을, 혈청으로 처리한지 1시간 내에 50%의 활성 이상을, 키모트립신으로 처리한 지 1시간내에 60%의 활성을 상실함을 나타낸다. 천연의 IFN-α-2b의 활성 수준은, 시험된 모든 프로테아제 항온처리 조건하에 24 시간째에 이의 활성의 단지 25 내지 30%에서 유지되었다. 대조적으로, 이 결과는, 돌연변이체 IFN-α가 시험한 모든 조건하에서 프로테아제 처리 1시간 내에 대락 100%의 항-바이러스 활성을 유지하며, 활성의 50 내지 90%가 천연의 IFN-α와 비교하여 24시간 까지의 프로테아제 항온처리 조건에 따라 유지되었음을 나타낸다.

B. 성장 호르몬

총 222개의 사람 성장 호르몬(hGH) 변이체를 생성하고 증가된 프로테아제 내성의 예정된 특성을 기초로 하여 시험하였다. 후보자 LEAD 및 SuperLEAD의 hGH를, 상술한 바와 같이, 15ng의 천연 hGH 또는 변이체와 프로테아제 칵테일을 항온처리함으로써 프로테아제 내성에 대해 시험관내 시험한 후, 상술한 바와 같이 Nb2-11 세포에서 잔류 증식 활성을 평가하였다. 표 24는 시험한 폴리펩티드중 일부의 결과를 나타낸다. 단백질분해에 대한 내성은 동일한 프로테아제 처리 조건하에서 각각의 천연 폴리펩티드의 잔류 활성과 비교하여 "변화없음" 또는 "증가"로 나타낸다. 당해 결과는, 시험한 많은 폴리펩티드가 천연의 hGH와 비교하여 시험관내에서 프로테아제에 대해 증가된 내성을 나타내었음을 나타낸다.

C. 인터페론 감마

총 148개 변이체의 인터페론-감마(IFN-감마)를 생성시키고 증가된 프로테아제 내성의 예정된 특성을 기초로 하여 시험하였다. IFN-감마 후보자 LEAD를 위에서 기술한 바와 같이 15 ng의 천연 IFN-감마 또는 변이체와 프로테아제의 칵테일을 항온처리함으로써 프로테아제 내성에 대해 시험관내 시험한 후, 위에서 기술한 바와 같이 잔류 항-바이러스 활성을 평가하였다. 표 25는 시험한 폴리펩티드 중 일부의 결과를 나타낸다. 단백질분해에 대한 내성은 동일한 프로테아제 처리 조건하에서 각각의 천연 폴리펩티드의 잔류 활성과 비교한 것으로서 "변화없음" 또는 "증가"로 나타낸다. 당해 결과는, 시험한 많은 폴리펩티드가 천연 IFN-감마와 비교하여 시험관내에서 프로테아제에 대해 증가된 내성을 나타내었음을 보여준다.

D. 에리스로포이에틴

총 199개 변이체의 에리스로포이에틴(EPO)를 생성시키고 증가된 프로테아제 내성의 예정된 특성을 기초로 하여 시험하였다. EPO 후보자 LEAD를 위에서 기술한 바와 같이 1.5%의 프로테아제 혼합물을 함유하는 프로테아제 칵테일과 557.2ng의 천연 EPO 또는 변이체를 항온처리함으로써 프로테아제 내성에 대해 시험관내 시험한 후, 위에서 기술한 바와 같이 TF-1 세포에서 잔류 항-바이러스 활성을 평가하였다. 표 26은 시험한 폴리펩티드 중 일부의 결과를 나타낸다. 단백질분해에 대한 내성은 동일한 프로테아제 처리 조건하에서 각각의 천연 폴리펩티드의 잔류 활성과 비교한 것으로서 "변화없음" 또는 "증가"로 나타낸다. 당해 결과는, 시험한 많은 폴리펩티드가 천연 EPO와 비교하여 시험관내에서 프로테아제에 대해 증가된 내성을 나타내었음을 보여준다.

제2 세트의 실험에서, 단백질분해에 대한 내성은, 다음 프로테아제, α-키모트립신, 엔도프로테이나제 GluC 및 트립신(시그마 제조원) 각각을 함유하는 3% 프로테아제 혼합물(wt/wt)을 함유하는 보다 높은 농도의 프로테아제를 사용하여 단백질 분해에 대한 내성을 평가하는 것을 제외하고는, 위에서 기술한 바와 같이 측정하였다. 표 27은 시험한 폴리펩티드중 일부의 결과를 나타낸다. 당해 데이터는 시험한 샘플중에서 프로테아제에 대한 상대적 내성으로 나타낸다: (+), (++), 또는 (+++); 이때, (+++)는 프로테아제에 대한 최대 내성을 나타내며, (-)는 천연 에리스로포이에틴과 비교하여 변화없음을 나타낸다.

E. 인터페론 베타

총 340개 변이체 LEAD의 인터페론-베타(IFN-β) 및 38개 SuperLEAD를 생성시키고 증가된 프로테아제 내성의 예정된 특성을 기초로 하여 시험하였다. IFN-β 후보자 LEAD 및 SuperLEAD를, 프로테아제에 대한 내성을 시간에 걸쳐 시험하는 것을 제외하고는, 위에서 기술한 바와 같은 방법을 사용하여 프로테아제 내성에 대해 시험관내 시험하였다. 요약하면, 400 및 800 pg/ml의 IFN-β100㎕를 위에서 기술한 바와 같은 프로테아제의 칵테일과 함께 변화된 시간(0, 0.5, 2, 4, 8, 12, 24 및 48시간)동안 항온처리한 후, 잔류 항-바이러스 활성을 평가하였다. 프로테아제와의 항온처리의 부재와 비교하여 총 활성 (항-바이러스)의 50%를 제공하는데 요구되는 프로테아제와의 항온처리 시간을 측정하였다. 표 28(LEAD) 및 표 29(SuperLEAD)는, 항-바이러스 활성의 50%를 수득하는데 요구되는 항온처리 시간 및 프로테아제로 처리 후 몇몇 예시적인 비-제한적 IFN-βLEAD 및 SuperLEAD의 잔류 활성의 반응속도론 분석 결과를 나타낸다. 또한, 표 28 및 표 29에 나타낸 것은 천연 IFN-β 폴리펩티드와 비교하여 변형된 IFN-β 폴리펩티드의 50% 활성에서 시간의 비인 증가된 단백질분해율이다.

실시예 2

INF α 2b 및 IFN -α-2b 돌연변이체의 클로닝 및 발현

인터페론 알파 2b (IFN-α-2b) cDNA를 포유동물 세포내에서의 발현 및 원핵세포 발현 시스템에서의 발현을 위해 클로닝하였다. 포유동물 세포내에서 발현시키기 위해 클로닝된 IFN-α-2b cDNA는 시그날 서열을 함유하는 전구체 IFN-α-2b 폴리펩티드를 암호화함으로서 최적 발현을 촉진한다. 원핵세포내에서 발현시키기 위해 클로닝된 IFN-α-2b cDNA는 성숙한 IFN-α-2b 폴리펩티드 만을 암호화하였다. IFN-α-2b 돌연변이체는 포유동물 및 원핵세포 시스템 둘다에서 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 연속적으로 생성되었다.

A. 포유동물 발현을 위한 전구체 IFN-α-2b 및 IFN-α-2b 돌연변이체

IFN-α-2b의 전구체 형태를 암호화하는 핵산을 포유동물 세포내에서 후속적인 발현을 위해 포유동물 발현 벡터내로 클로닝하였다. IFN-α-2b의 전구체 형태를 암호화하는 플라스미드를 일련의 부위-지시된 돌연변이유발 반응에 사용하여 실시예 1에서 상기한 IFN-α-2b 후보자 LEAD를 생성하였다.

1. 전구체 IFN-α-2b cDNA의 클로닝

전구체 폴리펩티드를 암호화하는 천연의 IFN-α-2b cDNA를 PCR 증폭에 의해 생성시키고 부위-지시된 돌연변이유발 이전에 포유동물 발현 벡터인, pSSV9-2EcoRI내로 클로닝하였다.

a. 포유동물 발현 벡터, pSSV9 -2EcoRI의 생성

포유동물 발현 벡터, pSSV9-2EcoRI를 pSSV9 CMV 0.3 pA 벡터[참조: Du et al. (1996) Gene Ther 3:254-261]로부터 역위된 말단 반복체(ITR) 작용기를 제거하고 새로운 EcoRI 제한 부위를 도입시켜 생성시켰다. 요약하면, pSSV9 CMV 0.3 pA 벡터 DNA를 PvuII로 분해하여 ITR 작용기를 함유하는 단편을 제거한 후 재-연결하였다. EcoRI 부위를 새로이 합성된 DNA내로 도입시킨 프라이머로서 작용하는 특별히 고안된 상보적 올리고뉴클레오티드를 사용하면서, 퀵체인지 부위 지시된 돌연변이유발 키트(Quickchange Site-Directed mutagenesis kit: 스트라타젠(Stratagene) 제조원)를 제조업자의 지시에 따라 사용하여 부위-지시된 돌연변이유발로 새로운 EcoRI 제한 부위를 도입시켰다. 상보적 올리고뉴클레오티드 프라이머는 다음과 같다:

EcoRI 정배향 프라이머:

5'-GCCTGTATGATTTATTGGATGTTGGAATTCCCTGATGCGGTATTTTCTCCTTACG-3' (서열번호 2072)

EcoRI 역배향 프라이머:

5'-CGTAAGGAGAAAATACCGCATCAGGGAATTCCAACATCCAATAAATCATACAGGC-3' (서열번호 2073)

퀵체인지(QuikChange) 방법은 주형 DNA를 PfuUltra 고-정확도 DNA 폴리머라제로 선형 증폭시킴을 포함한다. 둘다 EcoRI 부위를 함유하는 EcoRI 정배향 프라이머 및 EcoRI 역배향 프라이머를 pSSV9 CMV 0.3 pA 벡터(이는 PvuII로 이미 분해하고 재-연결시켰다)를 주형으로 사용하는 주기동안 연장시켰다. 프라이머의 연장은 EcoRI의 새로이 합성된 쇄내로의 도입을 초래하며, 엇갈린(staggering) 닉(nick)을 지닌 돌연변이된 플라스미드내에 생성된다. 증폭에 이어, 핵산을 이. 콜라이 기원한 pSSV9 CMV 0.3 pA 벡터의 담(dam)-메틸화된 모 쇄를 분해하는 DpnI으로 처리하였다. 이는 메틸화되지 않는 새로이-합성된 돌연변이된 플라스미드의 "선택"을 초래하였다. 새로운 EcoRI 부위를 함유하는 벡터 DNA를 XL10-골드(Gold) 초상보성(ultracompetent) 이. 콜라이 세포내로 형질전환시키며, 여기서, 세균 리가제는 닉을 보수하여 정상 복제가 일어나도록 한다.

새로운 EcoRI 부위가 생성된 작제물 내에 포함되었는지는 다음 올리고뉴클레오티드를 사용하는 서열분석으로 확인하였다:

Seq ClaI 정배향 프라이머:

5'-CTGATTATCAACCGGGGTACATATGATTGACATGC-3' (서열번호 2074)

Seq XmnI 역배향 프라이머:

5'-TACGGGATAATACCGCGCCACATAGCAGAAC-3' (서열번호 2075)

새로이 도입된 EcoRI 부위를 함유하는 XmnI-ClaI 단편을 pSSV9 CMV 0.3 pA 내로 클로닝하여 상응하는 야생형 단편을 대체하고 pSSV9-2EcoRI 작제물을 제조하였다.

b. IFN-α-2b 전구체 cDNA의 생성

포유동물내에서 최적 발현을 용이하게 하기 위해, IFN-α-2b 전구체 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 우선 생성시켰다. 이는 17개 아미노산 IFN-α-2b 시그날 펩티드(서열번호 2078의 처음 17개 아미노산)를 암호화하는 뉴클레오티드를 성숙한 IFN-α-2b 서열(서열번호 2079)의 5' 말단에 2회의 PCR 증폭을 사용하여 도입함으로써 달성하였다. 성숙한 폴리펩티드를 암호화하는 천연의 IFN-α-2b cDNA는 pDG6 작제물(ATCC)로부터 수득하였다. pDG6내 IFN-α-2b cDNA의 서열은 다음 프라이머를 사용하는 서열분석을 통해 확인하였다:

서열 정배향 프라이머: 5'-CCTGATGAAGGAGGACTC-3'(서열번호 2076)

서열 역배향 프라이머: 5'-CCAAGCAGCAGATGAGTC-3'(서열번호 2077)

서열 확인에 이어, 성숙한 IFN-α-2b cDNA를 PCR에 의해 다음 프라이머를 사용하여 pDG6 작제물로부터 증폭시켰다:

서열 IFN-α-2b 정배향 프라이머:

5'-TCAGCTGCAAGTCAAGCTGCTCTGTGGGCTG-3'(서열번호 2080)

서열 IFN-α-2b 역배향 XbaI 프라이머 (밑줄친 XbaI 부위):

5'-GCTCTAGATCATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGTTTGTTGAC-3'(서열번호 2081)

이후에, 수득된 PCR 생성물을, "정배향" 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 증폭동안 성숙한 IFN-α-2b cDNA의 5' 말단으로 시그날 서열을 도입시키는 PCR 반응에서 주형으로 사용하였다. 당해 반응에 사용된 프라이머는 다음과 같다:

IFN-α-2b 80bp 정배향 HindIII 프라이머(HindIII 부위는 밑줄쳐져 있다; IFN-α-2b 시그날 펩티드 서열은 굵은 글씨이다):

5'-CCCAAGCTT ATGGCCTTGACCTTTGCTTTACTGGTGGCCCTCCTGGTGC

TCAGCTGCAAGTCAAGCTGCTCTGTGGGCTG-3'(서열번호 2082)

IFN-α-2b 역배향 XbaI 프라이머(XbaI 부위는 밑줄쳐져 있다):

5'-GCTCTAGATCATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGTTTGTTGAC-3'(서열번호 2081)

수득된 PCR 생성물 내에 함유된 전구체 IFN-α-2b cDNA 서열은 HindIII 및 XbaI를 사용한 분해로 분리하고, pTOPO-TA 벡터 (제조원: 인비트로겐(Invitrogen); 서열번호 2070)내로 클로닝하여 pTOPO-IFN-α-2b를 생성하였다. 전구체 IFN-α-2b의 서열은 자동 DNA 서열분석으로 확인하였다. pTOPO-IFN-α-2b 벡터를 HindIII 및 XbaI로 분해하고 전구체 IFN-α-2b cDNA 서열을 함유하는 단편을 pSSV9-2EcoRI (상기 기술)의 상응하는 부위내로 클로닝하여 작제물 pAAV-EcoRI-IFN-α-2b (pNB-AAV-IFN-α-2b)를 생성시켰다.

2. 부위 지시된 돌연변이유발에 의한 전구체 IFN-α-2b 돌연변이체의 생성

상기 실시예 1에서 기술한 바와 같이, IFN-α-2b 후보자 LEAD를 본원에 기술되고 또한 미국 특허 공보 제US2004/0132977호 및 제US2005/0202438호에 기술된 바와 같은 프로테아제 내성의 예정된 특성을 기초로 생성시켰다. 돌연변이체를 IFNα 2b cDNA내에서 적절한 부위-특이적인 돌연변이를 생성하도록 설계된 돌연변이유발 프라이머를 사용하는 부위-지시된 돌연변이유발로 생성시켰다. 돌연변이유발 반응은 pNB-AAV-IFNα 2b를 주형으로 상응하는 카멜레온 (chameleon) 돌연변이유발 키트(스트라타젤 제조원)을 사용하여 수행하였다. 각각의 개별 돌연변이유발 반응을 설계하여 하나의 단일 돌연변이체 단백질을 생성하였다.

각각의 개개 돌연변이유발 반응은 하나의 돌연변이유발원성 프라이머를 함유한다. 각각의 반응의 경우, 25 pmole의 각각의 (포스포릴화된) 돌연변이유발원성 프라이머를 0.25 pmole의 주형, 25 pmole의 EcoRI-선택 프라이머(당해 프라이머는 하나의 비필수적인 유일의 EcoRI-제한 부위를 새로운 EcoRV 제한 부위로 변화시켰다) 및 2㎕의 10X 돌연변이유발 완충제(100 mM 트리스-아세테이트 pH 7.5; 100 mM MgOAc; 500 mM KOAc pH 7.5)와 혼합하여 96웰-플레이트의 각각의 웰 내에 가하였다. 돌연변이유발원성 및 선택 프라이머의 DNA 주형내로의 DNA 어닐링을 허용하기 위하여, PCR 플레이트를 98℃에서 5분 동안 항온처리하고 즉시 빙상에 5분동안 둔 후, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 연장 및 연결 반응을 7㎕의 뉴클레오티드 혼합물(2.86 mM의 각각의 뉴클레오티드; 1.43 X 돌연변이유발 완충제) 및 희석 완충제(20 mM 트리스 HCl pH7.5; 10 mM KCl; 10 mM β-머캅토에탄올; 1 mM DTT; 0.1 mM EDTA; 50% 글리세롤), 천연의 T7 DNA 폴리머라제(0.025 U/㎕), 및 T4 DNA 리가제(1 U/㎕)를 각각 1:10의 비로 함유하는 3㎕의 새로이 제조된 효소 혼합물을 첨가하여 수행하였다.

모 플라스미드를 제거하기 위해, 1X 효소 완충제 및 10 U의 제한 효소(EcoRI)를 함유하는 혼합물 30㎕를 돌연변이원성 반응물에 가한 후 37℃에서 3시간 이상 동안 항온처리하였다. 다음에, 25mM의 β-머캅토에탄올을 함유하는 90㎕의 분취량의 XLmutS 수용적격(competent) 세포 (제조원: 스트라타젠)를 빙-냉각시킨 딥-웰 (deep well) 플레이트 내에 두었다. 다음에, 당해 플레이트를 빙상에서 10분 동안 매 2분씩 온화하게 와동시키면서 항온처리하였다. XL-mut 수용적격 세포의 형질전환은 분취량의 제한 반응물(1/10의 반응물 용적)을 가하고 빙상에서 30분 동안 항온처리하여 수행하였다. 열 펄스를 42℃의 수욕속에서 45초동안 수행한 후 빙상에서 2분동안 항온처리하였다. 예비가열된 SOC 배지(0.45 ml)를 각각의 웰에 가하고 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 진탕시키면서 항온처리하였다. 돌연변이된 플라스미드를 풍부하게 하기 위하여, 100㎍/ml의 암피실린으로 보충된 1 ml의 2 X YT 브로쓰 배지를 각각의 형질전환 혼합물에 가한 후 37℃에서 진탕시키면서 밤새 항온처리하였다. 플라스미드 DNA 분리를, 뉴클레오스핀 멀티-96 플러스 플라스미드 키트 (Nucleospin Multi-96 Plus Plasmid Kit) [제조원: 마케레이-나겔(Macherey-Nagel)]을 제조업자의 지시에 따라 사용하여 알칼리 분석에 의해 수행하였다. 돌연변이된 플라스미드의 선택은 500㎍의 플라스미드 제제를 10 U의 선택 엔도뉴클레아제로 37℃에서 밤새 항온처리하여 분해함으로써 수행하였다. 분해된 반응물의 분획(총 용적의 1/10)을 25mM β-머캅토에탄올이 보충된 40㎕의 에피쿠리안 콜리 (Epicurian coli) XL1-블루 수용적격 세포 (제조원: 스트라타젠) 내로 형질감염시켰다.

형질전환은 위에서 기술한 바와 같이 수행하였다. 형질전환체는 37℃에서 밤새 항온처리한 LB-암피실린 아가 플레이트상에서 선별하였다. 분리된 콜로니를 집어내어 37℃에서 딥-웰 (deep well) 플레이트 내에서 밤새 성장시켰다. 반응물당 4개의 클론을 선택 프라이머에 의해 도입된 새로운 제한 부위(EcoRV)의 엔도뉴클레아제 분해로 선별하였다. 선택한 돌연변이체 클론으로부터의 cDNA를 서열분석하여 돌연변이의 존재를 확인하였다.

B. 원핵세포 발현을 위한 성숙한 IFN-α-2b 및 IFN-α-2b(E41Q)

IFN-α-2b의 성숙한 형태를 암호화하는 핵산을 클로닝하고 부위-지시된 돌연변이유발로 코돈-최적화하였다. 이후에, 코돈-최적화된 IFN-α-2b DNA를 주형으로사용하여 IFN-α-2b(E41Q) 변이체를 생성시키며, 이는 원핵 세포내에서 발현시킬 수 있다.

1. 원핵세포 발현을 위한 성숙한 IFN -α-2b의 클로닝

이. 콜라이내에서 IFN-α-2b를 발현시키기 위해, IFN-α-2b (서열번호 2079)의 성숙한 형태를 암호화하는 cDNA를 pTOPO-TA 벡터(인비트로겐 제조원)내로 초기에 클로닝한 후 코돈 최적화하였다. 이후에, 코돈-최적화된 성숙한 IFN-α-2b 서열을 pET11 [제조원: 노바겐(Novagen); 서열번호 2183] 내로 클로닝한 후, f1 영역 및 His-tag를 제거함으로써 변형시킨 pET24 벡터내로 서브클로닝하였다.

요약하면, 성숙한 IFN-α-2b cDNA를 pAAV-EcoRI-IFN-α-2b(위에서 기술)로부터 허큘라제 (Herculase) DNA-폴리머라제(스트라타젠 제조원) 및 다음 프라이머를 사용하여 PCR로 증폭시켰다:

서열 IFNA 정배향 프라이머:

5'-AACATATGTGTGATCTGCCTCAAACCCACAGCCTGGGTAGC-3'(서열번호 2083)

서열 IFNA 역배향 프라이머:

5'-AAGGATCCTCATTCCTTACTTCTTAAACTTTCTTGCAAGTTTGTTG-3'(서열번호 2084)

수득되는 PCR 생성물을 pTOPO-TA 벡터(인비트로겐 제조원)내로 클로닝하여 pTOPO-IFN-α-2b 성숙체를 생성시켰다. 서열을 M13 정배향 프라이머를 사용하여 서열분석을 통해 확인하였다. pTOPO-IFN-α-2b 성숙한 벡터 DNA를 NdeI 및 BamHI으로 분해하고 수득되는 단편을 pET11(노바겐 제조원; 서열번호 2183)내로 서브클로닝하여 pET11-IFN-α-2b를 생성하였다. 수득되는 pET11-IFN-α-2b 작제물의 DNA 서열을 서열분석을 통해 확인하였다.

a. 코돈 최적화

이. 콜라이내에서 최대 단백질 발현을 달성하기 위하여, 코돈 최적화를 퀵체인지 부위-지시된 돌연변이유발 키트(스트라타젠 제조원; 상기 기술)을 사용하여 성숙한 IFN-α-2b 전사체상에서 수행하였다. 서열번호 2079에 제시된 성숙한 IFN-α-2b 서열의 12, 13, 22, 23 및 33의 아미노산 위치에서 아르기닌을 암호화하는 서열을 돌연변이시켜 최적의 "CGT" 아르기닌 코돈이 각각의 부위에 도입되도록 하였다. 아미노산 위치 39번에서 프롤린을 암호화하는 서열을 돌연변이시켜 "CCG" 프롤린 코돈이 도입되도록 하였다. 정지 코돈은 또한 돌연변이유발에 의해, "TAA" 정지 코돈을 지닌 내인성 서열을 교체하여 최적화하였다. 코돈 최적화는 4개의 일련의 돌연변이유발원성 반응으로 수행하였는데, 여기서, 앞서의 반응물로부터 돌연변이유발된 플라스미드를 다음 반응의 주형으로 사용하였다. 돌연변이유발된 플라스미드를 함유하는 이. 콜라이 클론을 각각의 단계후 스크리닝하여 새로운 돌연변이(들)을 함유하는 하나를 선택하였다. 선택한 클론의 플라스미드 DNA를 분리하여 다음 반응에서 주형으로 사용하였다. 여기서, 새로운 돌연변이는, 최종의 IFN-α-2b 서열이 8개의 최적화된 코돈을 함유할 때까지 각각의 반응동안 도입되었다.

제1의 부위-지시된 돌연변이유발을 수행하여 성숙한 IFN-α-2b 서열의 아미노산 위치 12번 및 13번에서 아르기닌 잔기를 암호화하는 코돈을 최적화하였다. pTOPO-IFN-α-2b 성숙한 플라스미드 DNA를 주형으로 사용하면서 아래의 프라이머를 사용하였다:

ARG12/13-5': CACAGCCTGGGTAGCCGTCGTACCTTGATGCTCCTGGC (서열번호 2085)

ARG12/13-3' GCCAGGAGCATCAAGGTACGACGGCTACCCAGGCTGTG (서열번호 2086)

스크리닝 후, A1으로 지명된 클론을 선택하여 제2의 부위-지시된 돌연변이유발 반응용 주형으로 사용하였다. 이 반응을 수행하여 성숙한 IFN-α-2b 서열의 아미노산 위치 22번 및 23번에서 아르기닌 잔기를 암호화하는 코돈을 최적화시키고 다음 프라이머를 사용하였다:

ARG22/23-5':

ATGCTCCTGGCACAGATGCGTCGTATCTCTCTTTTCTCCTGC (서열번호 2087)

ARG22/23-3':

GCAGGAGAAAAGAGAGATACGACGCATCTGTGCCAGGAGCAT (서열번호 2088)

스크리닝 후, A1a2로 지명된 클론을 선택하여 제2의 부위-지시된 돌연변이유발 반응용 주형으로 사용하였다. 당해 반응을 수행하여 성숙한 IFN-α-2b 서열의 아미노산 위치 33번에서 아르기닌 잔기 및 아미노산 위치 39번에서 프랄린 잔기를 암호화하는 코돈을 최적화시키고 다음 프라이머를 사용하였다:

ARG33/PRO39-5':

CTCCTGCTTGAAGGACCGTCATGACTTTGGATTTCCGCAGGAGGAGTTTGGC (서열번호 2089)

ARG33/PRO39-3':

GCCAAACTCCTCCTGCGGAAATCCAAAGTCATGACGGTCCTTCAAGCAGGAG (서열번호 2090)

스크리닝 후, A1a2b34 클론으로 지명된 클론을 선택하였다 당해 플라스미드는 pTOPO-IFN-α-2b-MUT4로 명명하고 최종 부위-지시된 돌연변이유발에 사용하였으며 여기서, IFN-α정지 코돈이 변형되었다. 다음 프라이머를 당해 반응에 사용하였다:

IFNATAA5': GTTTAAGAAGTAAGGAATAAGGATCCTTAAGGGCG (서열번호 2091)

IFNATAA3': CGCCCTTAAGGATCCTTATTCCTTACTTCTTAAAC (서열번호 2092)

8개의 최적화된 코돈을 함유하는 수득된 플라스미드를 pTOPO-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP3으로 지명하였다.

b. 코돈 최적화된 IFN -α-2b 서열의 pET24 내로의 클로닝

코돈 최적화된 IFN-α-2b cDNA(IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP3)을 발현 벡터, pET24a(+) [제조원: 노바겐(Novagen); 서열번호 2069]내로 성숙한 폴리펩티드의 원핵세포성 발현을 위해 클로닝하였다. 그러나, 클로닝전에, His-tag 영역을 pET24a(+) 벡터로부터 제거하였다. IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP3의 pET24a(+)내로의 클로닝 후, 복제의 f1 오리진을 제거하였다.

pET24a(+)내의 His-tag 영역을 BlpI 및 XhoI 제한 부위로 플랭킹하였다. pET24a(+) 벡터를 BlpI 및 XhoI로 분해하여 His-tag를 제거하고, 잔존하는 5.2 kb DNA 단편을 DNA 폴리머라제 I의 Klenow 단편으로 처리하여 평활 말단을 생성시켰다. 정제한 후, 5.2 kb DNA 단편을 재연결시켜 pET24a△His1을 형성시켰다. IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP3을 우선 pTOPO-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP3을 NdeI 및 BamHI로 분해하고, 500bp 단편을 분리함으로써 pET24a△His1 내로 도입시켰다. pET24a△His1 플라스미드를 또한 NdeI 및 BamHI으로 분해하고, IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP3을 함유하는 500bp 단편을 연결에 의해 플라스미드내로 삽입하였다. 수득되는 플라스미드를 pET24a△His1-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP1로 지명하였다.

pET24a△His1-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP1내 f1 복제 오리진을 플랭킹하는 2개의 SpeI 부위를 퀵체인지 부위-지시된 돌연변이유발로 도입시켜 당해 영역을 용이하게 제거하였다. 제1 반응물은 주형으로서 pET24a△His1-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP1을 사용하였으며, 제1의 SpeI 부위를 다음 프라이머를 사용하여 도입하였다:

1SPEI5': GCTGAAAGGAGGAACTAGTTCCGGATTGGCGAATGG (서열번호 2093)

1SPEI3': CCATTCGCCAATCCGGAACTAGTTCCTCCTTTCAGC (서열번호 2094)

수득되는 pET24a△His1-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP1Mut1SpeICl1 클론을 제2 반응에서 주형으로 사용하였다. 다음 프라이머를 사용하여 제2의 SpeI 부위를 도입하였다:

2SPEI5': CAATTTCAGGTGGCACTAGTCGGGGAAATGTGCGC (서열번호 2095)

2SPEI3': GCGCACATTTCCCCGACTAGTGCCACCTGAAATTG (서열번호 2096)

수득되는 pET24a△His1-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP1Mut1+2SpeI Cln°3B 플라스미드를 SpeI으로 분해하여 f1 복제 오리진을 제거하였다. 잔존하는 5.2 kb DNA 단편을 정제하고 재연결시켰다. 수득되는 pET24a△His1-IFN-α-2b-MUT4MUTSTOP1Mut1+2SpeI Cln°3B 플라스미드를 다음 10개의 프라이머에서 T7 프라이머를 사용하여 완전하게 서열분석하였다:

IFNAT71: CTG GGA GGT TGT CAG AGC (서열번호 2097)

pET24T72: ACC ATG AGT GAC GAC TG (서열번호 2098)

pET24T73: CCC GAC ATT ATC GCG AGC (서열번호 2099)

pET24T74: TCA AGA CGA TAG TTA CCG (서열번호 2100)

pET24T75: CTC CTT ACG CAT CTG TGC (서열번호 2101)

pET24T76: TAC TGA TGA TGA ACA TGC (서열번호 2102)

pET24T77: TCA TCG TCG CGC TCC AGC (서열번호 2103)

pET24T78: ATC CGC ACC AAC GCG CAG (서열번호 2104)

pET24T79: TCG TTC TAC CAT CGA CAC (서열번호 2105)

pET24T710: GCA TGC AAG GAG ATG GCG (서열번호 2106)

서열의 다음의 확인을 위해, 플라스미드를 pET24NAUT-IFN-α-2b-WT로 지명하였다.

pET24NAUT-IFN-α-2b-WT 플라스미드를 수용적격(competent) BLR(DE3) 이. 콜라이 세포(노바겐 제조원)내로 형질감염시키고 BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b-세포의 40% 글리세롤 스톡 배양물을 생성시켜 -80℃에서 크리오튜브(cryotube)속에 저장하였다.

2. IFN -α-2b( E41Q ) 변이체의 생성

IFN-α-2b(E41Q) 변이체를 생성시키기 위하여, 글루탐산 코돈을 서열번호 2067에 제시된 서열의 아미노산 위치 41을 암호화하는 핵산 서열에서 글루타민 코돈으로 치환시켰다. 이는 pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 벡터 DNA를 주형으로서 사용하고 아래의 프라이머를 사용하여, 퀵체인지 부위-지시된 돌연변이유발 키트 ( 제조원: 스트라타젠)에 의해 달성하였다:

E41QMUT4: GACTTTGGATTTCCGCAGCAGGAGTTTGGCAACCAG (서열번호 2107)

E41QMUT4C: CTGGTTGCCAAACTCCTGCTGCGGAAATCCAAAGTC (서열번호 2108).

수득되는 클론중 하나, 즉, pET24NAUT-IFN-α-11c를 선택하여 플라스미드를 pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) (서열번호 2068)로 지정하였다. 이후에, pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) DNA를 수용적격 BLR(DE3) 이. 콜라이 세포(노바젠 제조원)내로 형질전환시켰다. BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포를 또한 YP 브로쓰속에서 성장시키고 40% 글리세롤 스톡을 생성시키고 -80℃에서 저장하였다. 또한, BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포를 LB 브로쓰 속에서 성장시켜 40% 글리세롤 스톡을 생성시키고 이를 -80℃에서 저장하였다.

실시예 3

IFN -α-2b( E41Q )의 실험실 규모의 제조

초기 독성 연구용 IFN-α-2b(E41Q)를 제조하기 위해, BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포를 LB 배지[LB 브로쓰 기본 분말(렌녹스 L 브로쓰 기재(Lennox L Broth Base)), 5 g/L NaCl, 10 g/L 선택 (select) 펩톤 140 (카제인의 췌장 분해물), 5 g/L의, 저 나트륨으로 자가분해된 선택 (select) 효모 추출물 (Invitrogen)] 속에서 배양하였다. 후속적인 연구를 위해, BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포를 YP 배지 [1% 효모 추출물 (제조원: 바이오 스프링저(Bio Springer)), 2% A3 대두 펩톤 (제조원: 오르가노케크니에(Organotechnie)), 2% NaCl (제조원: 시그마(Sigma))] 속에서 배양하였다. IFN-α-2b(E41Q) 단백질을 배양물로부터 정제하고 가용화시켜 재폴딩시켰다. 크로마토그래피 기술을 사용하여 추가의 정제단계를 수행한 후 최종 여과 단계를 수행하여 정제된 IFN-α-2b(E41Q) 단백질을 수득하였다.

1. 1L 배치의 배양 및 IFN-α-2b(E41Q)의 과발현 도입

BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포(LB 브로쓰속에서 이미 성장시킴)의 글리세롤 스톡을 함유하는 크리오튜브를 37℃에서 15 내지 16시간 동안 30㎍/mL의 카나마이신(시그마 제조원)이 보충된 300mL 들이 LB 속에서 배양하였다. LB/카나마이신의 1리터 용액dp OD_600nm = 0.07에 도달하기에 충분한 예비-배양물의 용적을 접종한 후 37℃에서 성장시켰다. 배양물이 OD_600nm = 0.6(8.70 x 10⁶ 세포/mL로 평가됨)에 도달하는 경우, IFN-α-2b(E41Q)의 과-발현을 250㎕의 2M IPTG (애머샴(Amersham) 제조원)을 가하여 유도하였다. 유도된 배양물을 추가로 3시간 동안 37℃에서 성장시켰다. 추정된 이중 시간은 45분이었다. 최종 OD_600nm은 1.8 내지 2.2이었으며, 이때 추정된 수율은 대략 30 내지 40 mg/L이었다. 배양물을 4℃에서 5,000xg로 15분 동안 원심분리하고, 세균 펠렛을 수거하여 -20℃로 저장하였다.

2. 정제

IFN-α-2b(E41Q) 단백질을 우선 세포 용해물로부터 정제한 후 가용화시키고 재폴딩시켰다. 음이온-교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피 및 크기-배제 크로마토그래피를 수행한 후 최종 여과 단계를 수행하여 정제된 IFN-α-2b(E41Q) 단백질을 수득하였다.

a. 세포 제거, 분리 및 파괴

세균 펠렛을 실온에서 기계적 용해전에 해동시켰다. 해동된 세포를 용해 완충제(라이소자임, 10 mM CaCl₂ 및 1 U/mL DNase I)속에 재현탁시키고 빙상에서 8분동안 초음파처리하였다. 용해물을 4℃에서, 10,000xg로 30분 동안 원심분리하였다. 상층액을 제거하고 펠렛을 -20℃에서 저장하였다. 당해 단계의 수율은 99%이며 순도는 > 60%인 것으로 추정되었다.

이. 콜라이내에서 과-발현 및 단백질의 소수성 특성으로 인해, IFN-α-2b(E41Q) 단백질은 세균 용해시 봉입체내에 축적되었다. 봉입체를 함유하는 동결된 분해물 펠렛을 실온에서 해동시켰다. 지질 오염물을 봉입체로부터 2회의 연속적인 세척 단계(각각의 세척 단계는 2회 반복하였다)로 제거하였다. 제1의 세척 단계에서, 봉입체를 0.5% 트리톤 X100(카를로 에르바(Carlo Erba) 제조원)속에 재현탁시키고 울트라투락스 균질화기(UltraTurrax homogenizer)를 사용하여 4,000 rpm에서 8초동안 균질화하였다. 균질화된 샘플을 4℃에서, 8,000xg으로 30분 동안 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 제2의 세척 단계에서, 봉입체를 5% 글리세롤(시그마 제조원)속에 재현탁시키고 울트라투락스 균질화기를 사용하여 4,000rpm에서 8초동안 균질화시켰다. 균질화된 샘플을 4℃에서, 8,000xg로 30분 동안 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 펠렛을 5% 글리세롤속에 재현탁시키고 -20℃에서 저장하였다. 2회의 세척단계 후 수율은 95%이었으며 순도는 > 70%로 추정되었다.

최종 세척 단계는 IFN-α-2b(E41Q) 단백질과 동등한 용적의 6M 구아니딘 클로라이드(머크(Merck) 제조원)를 혼합하여 수행하였다. 당해 혼합물을 30초 동안 와동시키고 13,000xg에서 10분 동안 원심분리하여, 95%의 순도를 수율을 얻었으며, 순도는 75%로 추정되었다. 당해 수율은 총 단백질과 IFN-α-2b(E41Q) (OD₂₈₀)사이의 회복 수율을 비교하여 추정하였으나, 순도는 꼬마지에 블루 및 질산은 염색된 SDS-PAGE의 배합물로 평가하였다. 추가로, 단백질의 통합은 실시예 1에 기술된 바와 같은 항바이러스 특이적 활성 검정을 통해 확인하였다. 수율, 순도 및 통합을 측정하는 방법은 또한 하기 기술된 후속적인 정제 단계에서 사용하였다.

b. IFN -α-2b( E41Q ) 가용화 및 재폴딩

봉입체를 변성 완충제(6M 구아니딘 클로라이드) 속에서 5:1의 용적비로 30분 동안 변성시켰다. 단백질을 재생 완충제(50 mM 트리스 pH 8.0, 10 mM EDTA, 0.2 M L-Arg (시그마 제조원) 및 5% 글리세롤)의 용적을 50회 희석시켜 재폴딩시켰다. 과량의 구아니디늄 클로라이드를 15 내지 16시간 동안 20배의 재생 완충제의 용적으로 제1 투석 단계로 제거한 후, 4℃에서 2.5시간 동안 10mM 트리스 완충제 pH 8.0의 80배 용적속에 제2 투석(2회 반복)시켜 제거하고, 후속적으로, 0.45㎛ PES 막으로 여과하였다. 이들 단계 후, 수율 및 순도는 대략 85%로 추정되었다.

c. 크로마토그래피적 정제 단계

상술한 가용화 및 재폴딩 단계 후, IFN-α-2b(E41Q)를 크로마토그래피로 추가로 정제하였다. 제1 크로마토그래피 단계를, 120 cm/h의 유속으로 4℃에서 20mL의 음이온 교환 컬럼(AEX) Q 세파로즈 FF (애머샴 제조원)을 사용하여 수행하였다. 당해 컬럼을 5 컬럼 용적(CV)의 50 mM 트리스 pH 8.5로 평형화하였다. 샘플을 로딩한 후, 컬럼을 4 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5로 세척하였다. 제1 용출을 3 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5, 200 mM NaCl 용액으로 수행하였다. 제2 용출을 2 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5, 1 M NaCl 용액으로 수행하였다. 재생은 5 CV의 1M NaOH에 이어 3 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5를 사용한 세척 단계로 수행하였다. 제1 크로마토그래피 단계후 순도는 90%로 추정되었다. 제1 용출 분획을 즉시 사용(예를 들면, 1주 미만)을 위해 4℃에서 또는 연장된 기간(예: 1주 이상)을 위해 -20℃에서 저장하였다.

제2 크로마토그래피 단계를, 180 cm/h의 유속으로 4℃에서 5 mL의 소수성 상호작용 컬럼(HIC) Hi 트랩 페닐 세파로즈 HP (애머샴 제조원)을 사용하여 수행하였다. 컬럼을 5 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5, 0.8 M (NH₄)₂SO₄로 평형화시켰다. 샘플을 로딩한 후, 컬럼을 4 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5, 0.8 M (NH₄)₂SO₄로 세척하였다. 제1 용출을 8 CV의 50 mM 트리스 8.5, 0.4 M (NH₄)₂SO₄을 사용하여 수행하였다. 제2 용출은 4CV의 50mM 트리스 pH 8.5로 수행하였다. 재생은 5 CV의 1M NaOH에 이어 3 CV의 50 mM 트리스 pH 8.5, 0.8 M (NH₄)₂SO₄을 사용한 세척 단계로 수행하였다. 당해 크로마토그래피 단계는 미량의 내독소 및 DNA를 제거하였으며 추정된 순도는 95%이였다. 제1 용출 분획을 즉시 사용(예: 1주 미만)을 위해 4℃에서 또는 연장된 기간(예: 1주 이상)을 위해 -20℃에서 저장하였다.

최종 물질중 아세틸화된 단백질의 수준을 조절하기 위하여, LP-AEX 크로마토그래피 증진 단계를 제2 크로마토그래피 단계 후 도입하였다. 당해 아세틸화 조절 단계는, 1.27 cm/분의 유속으로, 20 mM 트리스 pH 8.5속에서, 20℃ 하의 1 mL AEX Q HP 컬럼 (제조원: 애머샴)의 사용으로 설정하였다. 0.2 CV의 세척 단계를 동일한 완충제로 수행하였다. 제1 구배를 20 mM 트리스 pH 8.5 및 20 mM 트리스 pH 7.2사이에 10 CV를 위해 작동시켰다. 제2 구배는 20 mM 트리스 pH 7.2 및 20 mM 비스-트리스 pH 6.0 사이에서 20 CV에 대해 작동시키고, 이어서, 60 CV의 20 mM 비스-트리스 pH 6.0을 적용시켰다. 분획화를 1CV의 수준에서 작동시켰다. IFN-α-2b(E41Q) 단백질을, 아세틸화 수준이 RP-HPLC로 측정한 것으로서 최대 10%에 이를 때까지 수집하였다.

제3 크로마토그래피 단계를, 24 cm/h의 유속으로 4℃에서 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 슈퍼덱스 75 XK 16/70 컬럼 (애머샴) 사용하여 수행하였다. 컬럼을 280 mL의 50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl로 평형화시켰다. 평형화후, 0.5 mL의 샘플(~1 mg/mL)을 컬럼에 로딩시키고 IFN-α-2b(E41Q) 단백질을 76분 및 85분 사이 (0.6CV 내지 0.8CV의 용출 피크)에서 수거하였다. 당해 크로마토그래피 단계는 IFN-α와 동일한 등전점 및 소수성을 지닌 미량의 소형 단백질을 제거하며, 97%의 순도로 평가되었다.

d. 최종 정제

최종 정제 단계에서, 액체 벌크를 0.22㎛ PES 막을 사용하여 여과하고 센트리콘 플러스 (Centricon Plus)-80 시스템(밀리포어(Millipore) 제조원)을 사용하여 0.4 mg/mL 내지 0.6 mg/mL IFN-α-2b(E41Q)로 농축시키고, 즉시 사용(< 1주)을 위해 4℃에서 또는 -20℃(> 1주)에서 저장하였다. 이러한 정제된 액체 물질을 실시예 8, 15, 16.B.3, 16.C.1-2, 17.A-B, 18.A-C에서 기술한 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 피하 독성 연구에 사용하였다.

IFN-α-2b(E41Q) 액체 배양물의 추가의 4, 10, 및 12 L 배치를 다른 동물 연구에서 사용하기 위해 생성시켰다(참고: 실시예 9a, 16.A.3). 이들 배치로부터 IFN-α-2b(E41Q)의 발현 및 정제 방법은 상술한 1L 배치의 발현 및 정제를 위한 방법과 동일하였으며, 단, SEC 크로마토그래피 단계가 최종 정제전에 빠진다는 것만 예외이다. 또한, 3개의 천연 IFN-α-2b 배치의 4, 10 및 11 L를 제조하고 상기 과정에 따라 부분 정제하였다(SEC 단계 없이). 각종 실험실-규모의 배치의 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α-2b를 하기 표 30에 요약한다.

실시예 4

임상전 및 임상 용도를 위한 IFN -α-2b( E41Q )의 제조

IFN-α-2b(E41Q)를, 임상전 및 임상 용도를 위해 하기 기술된 과정에 따라서 BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포로부터 제조하였다. 약제학적 품질 물질을 사용하여, 임상전 및 임상용 IFN-α-2b(E41Q)의 규모가 증가된 생산으로 사람에게 사용하기에 적합한 최종 생성물을 수득하였다. 마스터 세포 뱅크(MCB) 생산, 발효, 바이오매스(biomass) 수거, 세균 용해, 봉입체(IB) 처리, IFN-α-2b(E41Q)의 정제 및 임상전 및 임상용 IFN-α-2b(E41Q)의 액체 벌크 제형을 위한 방법은 하기 기술한다.

1. 마스터(master) 세포 뱅크( MCB ) 생산 방법

6개의 YP 아가/카나마이신(30㎍/mL) 플레이트에 BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) YP 글리세롤 스톡(참조: 실시예 2B)을 접종하였다. 플레이트상에서 15 내지 30시간 동안 37℃로 항온처리한 후, 하나의 단일 콜로니를 상기 플레이트로부터 450 mL의 YP/카나마이신(30 ㎍/mL) 배지 내로 이전시켰다. 배양물을 37℃에서 8 내지 12시간 동안, OD_600nm = 2.0 ± 0.3이 될때까지 항온처리하였다. 냉동보존 배지를 최종 농도가 15%(v/v)로 될때까지 가하여 세포를 수거하고 1mL의 샘플속에서 240개의 표지된 바이알내로 분취하였다. MCB 분취량을 조절된 비율의 동결기를 사용하여 냉동보존하고, 바이알을 증기상 액체 질소 속의 -70℃ 이하 저장소로 이전하였다.

2. 발효

대량의 BLR/pET24NAUT-IFN-α-2b(E41Q) 세포를 발효시켜 성장시켰다. 예비-배양을 위해, 동결된 MCB 분취량을 해동시키고 830㎕를 40 mL의 YPN 2x 성장 배지(1% 효모 추출물, 2% 대두 펩톤, 2% NaCl)와 혼합하고, 8 mL의 분취량을 5 x 500 mL의 진탕 플라스크 내로 분취하였다. 이후에, 플라스크를 35℃에서 250 rpm으로 약 17시간 동안 교반하면서 항온처리하였다.

배치 배양을 위해, 비. 브라운 바이오테크 인터네셔널(B. Braun Biotech International) 150L 생물반응기중 100 L의 YPN 2x 성장 배지에 OD_600nm = 0.007에서 출발하여 예비-배양물을 접종하였다. 발효를 37℃에서 대략 7.30시간 동안 진행시키고 일정한 교반(500 rpm), 50 L/분의 공기 유동, 고 민감성 소포제를 사용하면서, 항생물질의 부재하에, pO₂ 의 사용 및 pH 조절 없이 수행하였다.

OD_600nm이 3.2 ± 0.5에 이른 경우, IFN-α-2b(E41Q)를 100 mL의 0.5 M IPTG (유도제)를 가하여 유도시켰다.

3. 바이오매스(biomass)의 수거

3시간 유도후, 배양물을 수거하고, 왓슨-마를로우 (Watson-Marlow) 704U/R 고 유동 연동 펌프 (제2 펌프 헤드 RX 701, 인/아웃 마노메터(in/out manometer), 및 보조 저 유동 연동 펌프가 장착됨)를 사용하여 바이오매스를 중공 섬유(hollow fibers: 아머샴 UFP-500-E-55, 2.1 m², NMWC 500,000)을 통해 접선 유동 여과(TFF)에 의해 배지로부터 분리하였다. 상세하게는, 세균 현탁액을 우선 20 내지 25배 농축시킨 후 4 내지 5 용적의 10 mM 트리스 1mM EDTA pH 8.0에 대해 일정한 용적으로 투석여과(diafiltration)하였다. 회로를 10 mM 트리스 1mM EDTA pH 8.0으로 세정하고 세정 용액을 투석여과된 바이오매스로 수집하였다. 수거 공정은 실온에서 수행하였다. 투석여과된 바이오매스(10 ± 2 L)를 하나의 백 속으로 이전시키고 분해 단계까지 -20℃에서 저장하였다.

4. 세균 분해

기계적 용해 단계를 수행하여 세균 세포로부터 IFN-α-2b(E41Q) 단백질을 추출하였다. 세균 바이오매스를 36 내지 72시간 동안 4℃에서, 또는 실온에서 해동시켰다. 바이오매스 용적은, 10 mM 트리스 + 1 mM EDTA, pH 8.0를 가하여 12L로 조절하였다. 응집물을 파괴하고 현탁액의 점도를 감소시키기 위하여, 바이오매스를 울트라-투락스(Ultra-Turrax) T50 균질화기를 사용하여 15분 동안 10,000rpm에서 격렬하게 균질화하였다. 이후에, 세균 세포를 판다(Panda) 2K 세포 파쇄기를 통해 750 바아(bar)에서 3회 수행함으로써 기계적으로 파쇄하였다. 수득된 세균 용해물을 30분 동안 10℃에서 15,000xg으로 원심분리하였다. 현탁액을 제거하고 봉입체의 수득되는 펠렛을 다음 정제 단계까지 4℃에서 24시간 미만 동안 저장하거나, 또는 -20℃에서 동결시켰다.

5. 봉입체 ( IB ) 처리

a. IB 세척

지질 오염물을 제거하기 위하여, 봉입체(IB) 펠렛을 4회의 세척 단계에 적용시켰다. IB 펠렛을 0.5% 트리톤 X100속에 재현탁시키고 25분 동안 4℃에서 15,000xg으로 원심분리하였다. 펠렛을 수거하고 상층액을 제거하였다. 0.5% 트리톤 X100을 사용한 제2 세척을 수행한 후, 5% 글리세롤로 추가로 2회 세척하였다.

4회째 세척한 후, 펠렛을 400 mL의 5% 글리세롤속에 재현탁시킨 후, 2개 셋트의 동일한 용적(2개의 플라스틱 바이오테이너(biotainer) 내로 분배시킴)으로 나누었다. 현탁액 둘다를 다음 정제 단계까지 -20℃에서 저장하였다. 저장은 통상적으로 약 1개월이었다.

b. IB 의 변성 및 IFN -α-2b( E41Q )의 재생

봉입체로부터 단백질을 방출시키기 위하여, 변성 단계에 이어 재생 단계를 수행하여 단백질을 재폴딩하는 것이 요구되었다. 다음 단계는 -20℃에서 저장된 각각의 IB 현탁액 바이오테이너 상에서 성공적으로 수행하였다. IB 현탁액을 변성 완충제(6 M 구아니디늄 클로라이드, 50 mM 트리스 10 mM EDTA, 2 mM DTT, pH 8.0)로 희석시켜 용적이 IB의 중량보다 100배 크도록 하였다. 이후에, 변성된 IB의 용액을 교반하면서 1시간 동안 실온으로 항온처리하였다. IB 용액을 재생 완충제(0.2 M L-아르기닌, 50 mM 트리스, 10 mM EDTA, 5% 글리세롤, pH 8.0)에 25 mL/분(1/50으로 희석)의 유속으로 가하였다. 용액을 교반하에 4℃에서 밤새 항온처리하였다.

c. 재생된 단백질 용액의 농축 및 투석여과( diafiltration )

농축 및 투석여과를 4℃에서 접선 유동 여과(TFF)에 의해, 연동 펌프, 2 나노메터 및 Pellicon^® "Maxi" 여과기 바이로맥스(Biomax) PES 막(EFA: 2.5 m², 컷 오프: 10 kDa)을 사용하여 수행하였다.

막을 우선 WFI(주사용수)에 이어 10 L의 0.1 M NaOH로 재순환없이 세척하였다. 막 위생처리를 10 L의 0.1 M NaOH을 사용하여 2시간 동안 접촉시켜 수행하였다. 이후에, 시스템을 0.1 M NaOH로 퍼징하고 20 L의 20 mM NaOH로 5분 동안 세정하였다. 시스템을 20 mM NaOH로 퍼징하고 10 L의 재생 완충제로 재순환없이 세정하였다. 시스템을 10 L의 재생 완충제로 투과물이 pH 8.0에 이를 때까지 평형화하였다. 재생 단백질 용액중 잔류 입자를 0.45㎛ 및 0.2 ㎛ 사르토포어(Sartopore) 2 여과기 캡슐 (EFA = 0.2 m² PES 막, 사르토리우스(Sartorius))를 사용한 여과로 제거하였다. 정화된 용액을 잔류물의 혼탁도에 따라 5 내지 10배 농축시켰다. 이후에, 용액을 5용적의 20 mM 트리스 pH 8.0에 대해 교환하였다. 압력 조건을 설정하여 0.5 바아의 막관통 압력 및 0.3 내지 1 L/분의 투과물의 유속을 수득하였다.

투석여과 말기에, 잔류물을 수거하고 TFF 시스템을 3 내지 5 L의 20 mM 트리스 pH 8.0로 세척하고 이를 잔류물 용액에 가하였다. 잔류 침전물을 0.45㎛ 및 0.2㎛ 사르토포어 2 여과기 캡슐 (EFA = 0.45 m² PES막, 사르토리우스)을 사용한 여과로 제거하였다. 정화된 용액을 정제 단계를 진행할 때까지 4℃에서 저장하였다.

6. 정제

IFN-α-2b(E41Q) 용액의 순도를 증가시키기 위해, 7회의 정제 단계를 하기한 바와 같이 수행하였다. IFN-α-2b(E41Q)의 정제 단계에 사용된 크로마토그래피 시스템은 아머샴으로부터 판매된 아크타 파일럿(Akta Pilot)이었다.

a. 단계 1: 음이온 교환 크로마토그래피( AEX )

제1 정제 단계를 4℃에서 BPG100 컬럼속에 WFI로 충전된 Q 세파로즈 FF 수지를 사용하여 240 mL/분의 유속으로 수행하였다. 수지의 특성은 다음과 같다: 78.5 cm² 높이: 15 cm; 용적: 1,965 cm³. 200 mL/분의 유속을 로딩, 세척, 용출 및 재생 단계에 사용하였다.

사용하기 전에, 컬럼을 2 컬럼 용적(CV)의 1 M NaOH을 사용하여 2시간 동안 2-3 CV의 20 mM NaOH를 사용하여 200 mL/분의 유속으로 위생처리하였다 컬럼을 사용할 때까지 20 mM NaOH(4℃에서 최대 28일)속에 저장하였다.

컬럼을 2-3 CV의 20 mM 트리스 1 M NaCl pH 8.0에 이어 2-3 CV의 20 mM 트리스 pH 8.0으로 평형화하였다. IFN-α-2b(E41Q) 용액을 컬럼에 로딩한 후 3-4.5 CV의 20 mM 트리스, pH 8.0로 세척하였다. 단백질을 우선 20 mM 트리스 및 100 mM NaCl, pH 8.0을 함유하는 2.5-3.5 CV로 용출시킨 후, 20 mM 트리스, 150 mM NaCl, pH 8.0를 함유하는 2.5-7.5 CV의 용액으로 제2 용출시켰다. 컬럼을 2.5-3.5 CV의 20 mM 트리스, 200 mM NaCl, pH 8.0으로 세척하고, 2.5-3.5 CV의 20 mM 트리스 + 1 M NaCl, pH 8.0로 재생시키고, 상기 언급한 과정에 따라 재-위생처리하였다. 세척 및 용출 생성물을 1 내지 5일 동안 4℃에서 저장하였다.

b. 단계 2: 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)

제2 정제 단계를 4℃에서 BPG100 컬럼속에 WFI로 충전된 페닐 세파로즈 FF 수지를 사용하여 240mL/분의 유속으로 수행하였다. 수지의 특성은 다음과 같다: 단면: 78.5 cm²; 높이: 20 cm; 용적: 1,570 cm³. 200 mL/분의 유속을 로딩, 세척, 용출, 재생 및 위생처리 단계에 사용하였다.

사용하기 전에, 컬럼을 2개 컬럼 용적(CV)의 1 M NaOH로 2시간 동안에 이어 2-3 CV의 20 mM NaOH를 사용하여 200 mL/분의 유속으로 위생처리하였다. 컬럼을 사용할 때까지 20 mM NaOH에 저장하였다(4℃에서 최대 28일).

컬럼을 20 mM 트리스 및 0.8 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0을 함유하는 3-5CV의 용액으로 평형화하였다. 앞서의 단계(AEX 단계)로부터의 용출 분획을 수집하고 3.4 M (NH₄)₂SO₄의 용액을 첨가함으로써 평형 완충제와 동일한 전도도로 조절하였다. IFN-α-2b(E41Q) 용액을 컬럼에 로딩한 후 4회 세척 단계를 수행하였다: 1) 2-4 CV의 20 mM 트리스, 0.8 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0; 2) 3-5 CV 20 mM 트리스, 0.6 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0; 3) 3-5 CV의 20 mM 트리스, 0.5 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0; 및 4) 3-5 CV 20 mM 트리스, 0.4 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0. 4회의 세척 단계는 3개의 용출로 수행하였다: 1) 8-11 CV의 20 mM 트리스, 0.3 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0; 2) 4-6 CV 의 20 mM 트리스, 0.2 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0; 및 3) 3-5 CV의 20 mM 트리스, 0.1 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0. 3회의 용출 단계를 3회의 재생 단계로 수행하였다: 1) 3-5 CV의 20 mM 트리스, 0.05 M (NH₄)₂SO_4, pH 8.0; 2) 3-5 CV의 20 mM 트리스, pH 8.0; 및 3) 4-10 CV WFI (주사용 수). 컬럼을 상기 기술한 과정에 따라 재-위생처리하였다. 용출 생성물을 4℃에서 1 내지 5일 동안 다음 정제 단계 (투석여과)까지 저장하였다.

c. 단계 3: 투석여과

상기 HIC 정제 단계로부터의 용출 분획을, 연동 펌프, 2 마노메터 및 TFF P2B010A05 카트릿지를 사용하여 펠리콘(Pellicon)2 XX42P0060 카터 속에 위치한 PES(밀리포어, PMNL: 10 kDa, EFA: 0.5 m²)속에서 투석여과하였다. 전체 단계를 4℃에서 수행하였다.

사용하기 전에, 막을 위생처리하기 전 WFI로 세정하였다. 막을 5 L의 0.1 M NaOH로 재순환없이 다시 세정하였다. 위생처리를 10 L의 NaOH 0.1 M을 사용하여 2시간 동안 수행하였다. 시스템을 0.1 M NaOH로 퍼징하고 5 L의 20 mM NaOH로 5분 동안 세정하였다. 시스템을 20 mM NaOH로 퍼징하고 2 L의 20 mM 트리스 pH 8.5로 재순환없이 세정한 후 이를 10 L의 20 mM 트리스, pH 8.5로 투과물이 pH 8.5에 이를때까지 평형화하였다. HIC로부터의 용출 분획을 수집하고 4 용적 이상의 20 mM 트리스, pH 8.5(= 교환 완충제)에 대해, 0.5 바아의 막관통 압력에서 투석여과하였다.

투석여과 말기에, 잔류물을 수거하고 TFF 시스템을 1-2 L의 20 mM 트리스, pH 8.5로 세척하고 이를 잔류물에 가하였다. 전체 시스템을 위에서 기술한 바와 같이 재-위생처리하였다.

d. 단계 4: LP- AEX 컬럼 (Q 세파로즈 HP)

제4 정제 단계를 BPG100 컬럼속에 WFI로 충전된 Q 세파로즈 고 성능(Q HP) 수지를 사용하여, 실온에서 100 mL/분의 유속으로 수행하였다. 수지의 특성은 다음과 같다: 단면: 78.5 cm²; 높이: 12 cm; 용적: 943 cm³. 100 mL/분의 유속을 로딩, 세척, 용출, 재생 및 위생처리 단계에 사용하였다.

사용하기 전에, 컬럼을 2 컬럼 용적(CV)의 1 M NaOH로 2시간에 이어 2-3 CV의 20 mM NaOH로 100 mL/분의 유속을 사용하여 위생처리하고 사용하기 전까지 20 mM NaOH속에 컬럼을 저장하였다(4℃에서 최대 28일).

컬럼을 2-5 CV의 20 mM 트리스, 1 M NaCl, pH 8.5에 이어, 2-3 CV의 20 mM 트리스, pH 8.5로 평형화하였다. IFN-α-2b(E41Q) 용액을 컬럼에 로딩한 후 0.5-1.0 CV의 20 mM 트리스, pH 8.5로 세척 단계를 수행하였다. 각각의 용출 단계를 분획으로 수집하였다. 각각의 분획으로부터의 샘플을 수집하여 상이한 회수 수율(예를 들면, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 등)의 대표적인 수집 샘플을 수득하였다. 이후에, 각각의 수집 샘플을 분석하여 아세틸화 수준 (상세사항: < 2%)을 측정하였다. 제1 용출을 20 mM 트리스, pH 8.5로 부터 20 mM 트리스, pH 7.2로의 10CV의 pH 구배를 사용하여 수행한 후, 20 mM 트리스, pH 7.2로부터 20 mM 비스-트리스, pH 5.9로의 20CV의 pH 구배를 사용하여 제2 용출을 수행하였다. 컬럼을 30 CV의 20 mM 비스-트리스, pH 5.9로 세척하고, 3-5 CV의 1 M NaCl로 재생하고, 위에서 기술한 과정에 따라 재-위생처리하였다. 세척 및 용출 생성물을 4℃에서 1 내지 5일 동안 저장하였다. 제1 및 제2 용출물의 모든 분획을 필요할 때까지 4℃에서 저장하였다.

e. 단계 5: 예비-SEC 농축

농축 단계는 접선 유동 여과(TFF)를 사용하여 수행하였다. 상기 Q 세파로즈 HP 정제 단계로부터의 용출 분획을 수집하여 < 2%의 최종 아세틸화 수준을 수득하였다. 수득되는 수집 단계를 연동 펌프, 2 마노메터 및 TFF P2B005A05 카트릿지를 사용하여 펠리콘2 XX42P0060 카터속에 위치한 PES(밀리포어, PMNL: 5 kDa, EFA: 0.5 m²) 속에 농축시켰다. 전체 단계를 4℃에서 수행하였다.

사용전에, 막을 WFI로 세정하고 5 L의 0.1 M NaOH로 재순환없이 다시 세정하였다. 위생처리를 10 L의 0.1 M NaOH을 사용하여 2시간 동안 수행하였다. 시스템을 0.1 M NaOH로 퍼징하고 5 L의 20 mM NaOH로 5분 동안 세정하였다. 시스템을 20 mM NaOH로 퍼징하고 2 L의 20mM 비스-트리스 + 150mM NaCL, pH 5.9로 재순환없이 세정하였다.

시스템을 10 L의 20mM 비스-트리스 + 150mM NaCl, pH 5.9를 사용하여 투과물이 pH 5.9에 이를 때까지 평형화하였다. Q 세파로즈 HP 정제 단계로부터의 용출 분획을 수집하고 2M NaCl을 첨가하여 150mM NaCl로 조절함으로써 농축동안 단백질의 침전 위험을 감소시켰다. 수득된 수집물을 농축시켜 0.5 바아의 막관통 압력에서 약 1mg/mL의 최종 농도에 이르도록 하였다.

농축 말기에, 잔류물을 수거하고 TFF 시스템을 0.6 L의 20 mM 비스-트리스 + 150mM NaCl, pH 5.9로 세척하고 이를 잔류물에 가하였다. 수득되는 IFN-α-2b(E41Q)를 0.45㎛ + 0.2㎛ 카트릿지 여과기(사르토포어 2 여과기, 300 m², 사르토리우스)을 사용하여 여과하였다. 전체 시스템을 위에서 기술한 바와 같이 위생처리하였다.

f. 단계 6: 크기 배제 크로마토그래피(SEC)

제6 정제 단계를 4℃에서 BPG140 컬럼속에 WFI로 충전된 슈퍼덱스(Superdex) 75 세파로즈 수지를 사용하여 수행하였다. 수지의 특성은 다음과 같다: 단면: 153.9 cm²; 높이: 72 cm; 용적: 1,108 cm³. 40 mL/분의 유속을 로딩, 세척, 용출, 재생 및 위생처리 단계에 사용하였다.

수지의 패킹은 다음 과정에 따라 수행하였다. 수지를 우선 40 mL/분의 유속으로 1.00-1.30시간 동안 패킹하였다. 피스톤을 내리 밀어 0.5 cm의 겔 높이로 조절하였다. 유속을 증가시켜 20분 내지 1시간 동안 4.5 바아의 일정한 압력에 이르도록 하였다. 피스톤을 겔로 내리 밀었다. 최종적으로, 패킹의 질을 이론성 플레이트(HETP), HETP > 1000, 및 비대칭(As), As = 0.7 -1.7에 대한 높이 평형을 110.8 mL의 1% 아세톤을 사용하여 측정함으로써 시험하였다.

컬럼의 위생처리는 0.5 M NaOH을 컬럼에 120분 이상 통과시키고 다음 사용할 때까지 20 mM NaOH속에 저장(4℃에서 최대 28일)함으로써 수행하였다.

컬럼을 16-18 L SEC 완충제(1.69 g/L NaH₂PO₄.2H₂O, 1.8 g/L Na₂HPO₄, 7.5 g/L NaCl 및 0.1 g/L EDTA Na₂)를 40 mL/분의 유속으로 사용하여 평형화시켰다. 250 mL의 IFN-α-2b(E41Q) 용액을 컬럼에 로딩한 후 SEC 완충제로 용출시켰다. 용출 피크를 분석을 위해 분획으로 수집하였다. 각각의 수집된 분획을 SDS-PAGE로 분석하였다. 보다 높은 순도 수준을 나타내는 분획만을 유지시키고 함께 수집하였다.

염 용출 후, 컬럼을 상술한 과정에 따라 0.5 M NaCl로 위생처리하였다. 수회의 수행이 완전한 벌크의 IFN-α-2b(E41Q) (250 mL/수행)를 완료하는데 요구된다. 모든 분획을 순도 측정의 결과를 수득할 때까지 4℃에서 저장하였다.

g. 단계 7: 후-SEC 농축

순도 시험 후, 상기 SEC 정제 단계로부터 선택된 분획을 수집하였다. 수득되는 수집물을, 단계 5에서와 동일한 시스템 (예: 펠리콘(Pellicon)2 XX42P0060 카터(carter) 속에 위치한 PES (밀리포어, PMNL: 5 kDa, EFA: 0.5 m²) 중 연동 펌프, 2 마노메터 및 TFF P2B005A05 카트릿지)를 사용하여, 접선 유동 여과(TFF)에 의해 농축시켰다. 전체 과정을 4℃에서 수행하였다.

사용 전에, TFF 시스템을 10 L의 0.1 M NaOH를 사용하여 2시간 동안 위생처리하였다. 당해 시스템을 0.1 M NaOH로 퍼징하고 5 L의 20mM NaOH로 5분 동안 세정하였다. 이후에, 당해 시스템을 20 mM NaOH로 퍼징하고 2 L의 SEC 완충제로 재순환없이 세정하였다.

시스템을 5 L의 SEC 완충제로 투과물이 pH 6.7에 이를 때까지 평형화하였다. SEC 정제 단계로부터 선택된 용출 분획을 수집하였다. 수득되는 수집물을 농축시켜 0.5 바아의 막관통 압력에서 0.4 mg/mL의 최종 농도에 이르도록 하였다.

농축 말기에, 잔류물을 수거하고 TFF 시스템을 0.2-0.4 L의 SEC 완충제로 세척하고 이를 잔류물에 가하였다. 전체 시스템을 위에서 기술한 바와 같이 위생처리하였다. 수득되는 IFN-α-2b(E41Q)를 0.45㎛ 및 0.2㎛ 카트릿지 여과기(사르토포어 2 여과기, 300 cm², 사르토리우스)를 사용하여 여과하고 제형 공정(=정제된 용적)을 진행할 때까지 4℃에 저장하였다.

7. 액체 벌크 제형

농축된 잔류물중 IFN-α-2b(E41Q)의 농도를 280nm(흡광 계수 = 0.985)에서의 UV 흡광도를 기초로 측정하였다. 농축된 잔류물을 SEC 완충제로 희석시켜 IFN-α-2b(E41Q)의 300 ± 60 ㎍/mL를 수득하였다. 슈크로즈를 IFN-α-2b(E41Q) 정제된 벌크에 가하여 14.7 mg/mL의 슈크로즈 농도를 수득하였다. 제형화된 액체 용적을 0.2㎛를 통한 여과에 의해 멸균 사르토포어 2 캡슐 (EFA = 150 cm², PES 막, 사르토리우스)을 사용하여 멸균시켰다. 조건화되고 여과된 최종 벌크를 -20℃에 저장한 후, 실시예 5에 요약한 2개의 동결건조 반응식중 하나를 진행시켰다.

장용-피복된 캡슐 원형의 제조를 위해 하기 실시예 5.1(방법 1)에서 요약한 과정에 의해 동결건조시킨 2개의 배치 및 장용-피복된 정제의 제조를 위해 하기 실시예 5.2(방법 2)에 요약된 과정으로 동결건조시킨 3개의 배치를 포함하여, 수개의 배치의 IFN-α-2b(E41Q)를 당해 실시예에 기술된 방법으로 제조하였다. 각종의 임상전 및 임상 배치의 IFN-α-2b(E41Q)를 하기 표 31에 요약한다.

실시예 5

동결건조시킨 약물 물질

IFN-α-2b(E41Q)의 동결건조된 분말을 장용-피복된 캡슐제의 제조를 위해 제조하였다. 동결건조의 2개 방법을 하기 기술한 바와 같이 수행하였다.

1. 임상전 배치 동결건조(방법 1)

IFN-α-2b(E41Q) 임상전 배치 번호 IFN-001-06 및 IFN 003-06 (표 31)을 사용하여 장용-피복된 캡슐제 제조용의 동결건조된 분말을 제조하였다. 액체 벌크 용액을, 연동 펌프 및 실리콘 튜빙(tubing)을 사용하여 멸균 여과기(0.2㎛)를 통해 여과한 후 90분 동안 -80℃에서 동결 단계를 수행하였다. 여과된 용액을 5mL 멸균 유리 바이알(바이알당 약 3mL)속에 분배하였다. 제1 동결건조 단계 동안, 샘플을 압력이 10 Pa (0.1 mbar)에 이를 때까지 60분 동안 -30℃가 되도록 하였다. 실온을 0℃로 조절하여 증발을 용이하게 하였다. 대략 100mL의 액체 벌크 용액을 24 내지 30시간 동안 동결건조시켰다. 1L 용액의 동결건조는 3 내지 5일이 걸렸다. 제2 동결건조 단계 동안, 온도를 매 20분마다 5℃로 상승시켜 과정이 완료될 때까지(6시간) 25℃(실온)에 이르도록 하였다. 바이알을 견고한 동결-건조 스토퍼(robust freeze-dry stopper)로 폐쇄시키고, 알루미늄 캡슐제 씰(seal)로 밀봉하여 4℃로 저장하였다.

실험실 규모의 배치 번호 IFN-004-05, IFN-006-05 및 IFN-002-06 (표 30)로부터의 천연 IFN-α-2b 액체 용적을 후속적인 연구에서 대조군으로 사용하기 위해 상기 방법에 따라 동결건조시켰다.

2. 임상 배치 동결건조(방법 2)

IFN-α-2b(E41Q) 배치 번호 G055/060118, G055/LPC1/060221, G055/LC1/060330 (표 31)을 장용-피복된 정제를 제조하기 위해 동결건조시켰다. IFN-α-2b(E41Q) 단백질외에도, 분말은 다음을 함유하였다:

동결된 IFN-α-2b(E41Q) 액체 벌크 용액(≤-20℃에서 저장)을 실온에서 26시간 동안 해동시킨 후 5 내지 8℃에서 14시간 동안에 이어 실온에서 추가로 3시간 동안 항온처리하였다. 용액을 Pall KA1DFLP 멸균 여과기(0.2 ㎛) (팔(Pall) 제조원)를 통해 연동펌프 및 실리콘 튜빙을 사용하여 여과하고 직접 오토클레이빙된 (autoclaved) Lyoguard^® 트레이 (WL 고어 어소우시에이트 (WL Gore Associates) 제조원)내로 충전시켰다. 5개의 트레이를 대략 600 g 용액/트레이로 충전하였다. 총, 여과된 용액의 수율은 약 3,351 g이었다. 트레이를 예비-냉각된 선반(-30℃)에 동결-건조기내로 로딩한 후 5시간 동안 동결시켰다.

건조 과정의 제1 단계를 89시간에 걸쳐 수행하였다. 동결된 생성물을 -30℃에서 1시간 동안 10 Pa (0.1 mbar)에서, 이후에 0℃에서 1시간 동안 10Pa(0.1mbar)로 및 최종적으로 0℃에서 87시간 동안 10 Pa (0.1 mbar)에서 건조시켰다.

건조 과정의 제2 단계를 저 진공에서 5℃로 20분 동안 10 Pa (0.1 mbar)에 이어, 5℃에서 1.5시간 동안 최저의 가능한 압력(약 = 0.001 mbar)으로 수행하였다. 온도를 5℃씩 증가시켜 상승시키고 각각의 수준에서 60 내지 90분 동안 온도가 25℃에 이를 때까지 최저의 가능한 압력(약 0.001 mbar)으로 유지시켰다. 당해 과정은 대략 9시간이 소요되었다.

동결-건조 주기의 말기에, 트레이를 동결-건조기로부터 제거하고 로딩에서 제외하였다. 수율을 트레이속에서 88.6 g의 동결건조물에서 측정하였다. 모든 트레이의 함유물을 혼합하고 동결건조물을 저장하며 다음 처리 단계까지 습도로부터 보호하였다.

실시예 6

주사용 정제, 캡슐제 및 액제의 제조

IFN-α-2b(E41Q)을 주사용 액제, 장용-피복된 캡슐제 및 장용-피복된 정제로서 임상전 연구 및/또는 임상 연구에서 사용하기 위해 제형화하였다.

1. 주사용 액제

IFN 001-06 배치(상술함)로부터의 IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 분말을 사용하여 경구(PO) 및 정매내(IV) 투여용 액제로 임상전 약력학(PK) 연구(실시예 9, 11)에서 제형화하였다. IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 분말을 경구 투여를 위해 밀리 Q 물속에 재현탁시키거나, 또는 정맥내 투여를 위해 PBS속에 재현탁시켰다. 각각의 양의 IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 분말 및 특정 농도를 달성하기 위해 사용된 희석물을 표 33에 제공한다.

랫트에서의 추가의 연구를 위해(참조: 실시예 9, 16.A.3), 주사용 액제를 또한 실험실-규모의 배치의 IFN-α-2b(E41Q): IFN 005-05, IFN 007-05 및 IFN 008-05(실시예 3, 표 30)으로부터 제조하였다.

2. 장용-피복된 캡슐제

랫트 및 원숭이 연구(실시예 9, 11, 16.A.1-2, 20B)에 사용된 장용-피복된 캡슐제를 IFN 001-06 임상전 배치로부터 IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 분말을 사용하여 제조하였다. 캡슐제를 적절한 양의 동결건조된 IFN-α-2b(E41Q)로 충전시키고 중량을 슈크로즈로 채웠다. 캡슐제는 캡슐제의 완전성을 산성 pH에서 유지시키기 위해 제공된 피복물과 함께 장내로 전달하기 위하여 장용-피복시켰다. 피복물은 아세톤 중 셀룰로즈/아세테이트/프탈레이트(12.5% m/v)를 함유하는 용액의 3개 층으로 이루어졌다. 각각의 층을 별도로 건조시켰다. 선명한 토르팍(Torpac)(크기 9) 및 불투명한 캡슈겔 캡슐제(Capsugel capsules)(크기 9)를 연구에 사용하였다.

IFN-α-2b(E41Q)를 4개 투여량: 0.20 mg, 0.40 mg, 0.60 mg 및 0.80 mg에서 장용-피복된 캡슐제속에 제형화하였다. 단백질 함량을 PBS로 희석시킨 후 OD 280nm 로 측정하였다. 4개 캡슐제의 조성을 표 34에 기술한다.

각각의 캡슐제의 장용-피복물을 pH 1.2에서 1시간 동안 37℃에서 용액속에 캡슐제를 유지시킴으로써 평가하였다. 당해 용액은 장액 환경을 모사하였다. 용액 및 캡슐제를 항온처리동안 교반한 후, 캡슐제를 PBS로 이전시켜 37℃로 유지시켰다. 시험한 모든 장용-피복된 캡슐제는 산성 용액에 1시간 노출동안 가시적인 누출을 나타내지 않았다. 장용-피복된 캡슐제의 붕해는 캡슐제를 PBS로 이전시킨 경우 30분 내에 관측되었다.

3. 장용-피복된 정제

IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 벌크 (임상 배치 번호 G055/LC1/060330)를 3개 용량; 40㎍ IFN-α-2b(E41Q)/장용-피복된 정제, 200 ㎍ IFN-α-2b(E41Q)/장용-피복된 정제, 및 450 ㎍ IFN-α-2b(E41Q)/장용-피복된 정제에서 장용-피복된 캡슐제로서 제형화하였다.

장용-피복된 정제를 이심원 프레스(eccentric press)상에서 직접 압착시켜 제조하였다. 우선 IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 분말을 락토즈 일수화물과 혼합하여 균질화하였다. 미세결정성 셀룰로즈, 포비돈 및 크로스포비돈을 상기 분말과 혼합한 후, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 최종 분말 혼합물을 한쪽 면에 파열 스코어(breaking score)를 함유한 오블롱(oblong) 11.0 x 4.4 mm 기구를 사용하여 편심 압력으로 압착시켰다. 수득되는 정제 코어의 중량은 150 mg이며 이의 크기 면적은 11.0 x 4.4 mm이었다. 정제를 피복시키는데 사용된 필름은 이소프로필성 알코올, 아세톤 및 정제수를 혼합하여 제조하였다. 유드라지트 및 트리에틸시트레이트를 당해 혼합물 중에 용해시켰다. 이소프로필성 알코올, 탈크, 이산화티탄 및 마그네슘 스테아레이트의 별개 용액을 제조한 후, 2개 용액을 함께 혼합하여 피복 용액을 수득하였다. 이후에, 정제 코어를 165.7 mg/정제의 최종 중량을 수득할 때까지 피복 용액으로 피복시켰다.

임상용으로 제형화된 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제의 조성을 하기 표 35에 나타낸다. 각각의 성분의 순도 등급도 또한 나타낸다 (GMP는 우수한 제조 실시(Good Manufacturing Practice)의 약자이며, EP는 유럽 약전의 약자이고; USP는 미국 약전이다).

하기 실시예 8, 11, 12, 16.B.1, 20.A.3에 기술된 연구에서 사용하기 위해, 장용-피복된 정제를 임상 배치 번호 G055/060118로부터 IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 벌크를 600 ㎍/정제의 투여량으로 사용하여 제조하였다. 당해 실시예에서 사용된 IFN-α-2b(E41Q)장용-피복된 정제의 조성은 하기 표 36에 나타낸다.

실시예 7

품질 관리 결과

상세사항 및 품질 관리(QC) 데이터를 4개 단계의 제조: 1) 정제된 액체 벌크 (실시예 4.6); 2) 제형화된 액체 벌크(실시예 4.7); 3) 동결건조된 분말(실시예 5.2); 및 4) 정제 제형(실시예 6.3)에서 임상 배치의 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 수집하였다. 상세사항 및 품질 관리 데이터를 또한 임상전 배치로부터 제조한 장용-피복된 캡슐제 원형(실시예 6.2)에 대해 수집하였다.

1. 정제된 액체 벌크 상세사항 및 QC

IFN-α-2b(E41Q) 정제된 액체 벌크 물질에 대한 상세사항 및 품질 관리 데이터를 하기 표 37에 나타낸다.

2. 제형화된 액체 벌크 상세사항 및 QC

IFN-α-2b(E41Q) 제형화된 액체 벌크 물질에 대한 상세사항 및 품질 관리 데이터(슈크로즈 첨가 후)를 하기 표 38에 나타낸다.

3. 동결건조된 벌크 상세사항 및 QC

IFN-α-2b(E41Q) 동결건조된 벌크에 대한 상세사항 및 품질 관리 데이터를 하기 표 39에 나타낸다.

4. 장용-피복된 정제 및 QC

IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제에 대한 상세사항 및 품질 관리 데이터를 하기 표 40에 나타낸다.

* 방출 시험

** 특성결정용

5. 장용-피복된 캡슐제 상세사항 및 QC

IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 원형 (임상전 배치로부터 수득)에 대한 상세사항 및 품질 관리 데이터를 하기 표 41에 나타낸다.

실시예 8

HCV 레플리콘 시스템을 사용한 IFN -α-2b( E41Q ) 스크리닝

IFN-α-2b(E41Q) 제제의 항-바이러스 활성을 C형 간염 바이러스(HCV) 레플리콘 시스템을 사용하여 평가하였다. 이는, HCV가 세포를 HCV 레플리콘으로 형질감염시킨 후 증식하는 시험관내 세포 배양 시스템이다[참조: 예를 들면, Lohmann et al. (1999) Science 285:26-30]. HCV 바이러스는 배양물중 세포를 감염시키지 않으므로, 자가-증식 레플리콘을 사용하여 세포내 HCV 단백질 및 RNA를 제조하였다. HCV 레플리콘은 통상적으로 비-구조 단백질을 암호화하는 유전자, 해독을 촉진시키는 IRES (내부 리보솜 도입 부위) 및 선별가능한 마커를 함유하는 RNA 작제물이다. 이들 레플리콘을 적합한 포유동물 세포, 예를 들면, Huh7 및 Huh7.5.1 세포내로 형질감염시키면 HCV RNA 및 단백질이 자율적으로 생산된다. 따라서, 당해 시스템을 사용하여 IFN-α-2b(E41Q)를 포함하는 각종 약물 및 분자의 항바이러스 특성을 평가할 수 있다.

IFN-α-2b(E41Q) 실험실-규모의 배치 번호 IFN-003-05 및 임상 배치 번호 G055/060118의 항바이러스 활성을 HCV 레플리콘 시스템을 사용하여 평가하고, 천연 IFN-α(IFN 002-06) 및 IFN-α-2b 내부 대조군(LAB21, 영국 소재의 캠브릿지 CB4 0GA)의 활성과 비교하였다. 세포를 HCV 아형 1a 및 1b 레플리콘으로 형질감염시킨 후, IFN-α-2b(E41Q), IFN-α-2b및 IFN-α 샘플로 1, 5, 20, 100 및 500 IU/mL에서 3일 동안 처리하였다. HCV 아형 1a 및 1b 레플리콘 복제 수준을 역 전사 실시간 PCR로 측정하였으며, 당해 PCR은 세포내에서 생산된 바이러스 RNA의 양을 측정한다. GAPDH mRNA를 또한 각각의 반응물에 가해진 총 RNA의 양에 있어서의 차이에 대한 결과를 표준화하기 위해 내인성 대조군으로서 사용한 바와 같이 정량화하였다. EC50 (50% 유효 투여량)은 각각의 농도에서 평균 데이터 값으로부터 생성된 라인을 사용한 회귀 분석으로 계산하였다. CC50 (50% 세포독성 농도)는 세포 생존을 50%까지 감소시키는데 요구되는 IFN의 농도이다. 선택성 지표(SI)는 CC50/EC50 비를 측정하여 결정하였다.

IFN-α-2b(E41Q), IFN-α-2b 또는 IFN-α 샘플을 세포 배양물에 가하는 경우 HCV 레플리콘 복제의 투여량-의존성 억제가 관측되었다(표 42). 유사한 결과가 HCV 1a 및 1b 아형 레플리콘 시스템 둘다에서 수득되었다. IFN-α-2b(E41Q)의 배치 둘다는 표준 IFN-α대조군 샘플에 의해 밝혀진 활성과 비교되는 항-바이러스 활성을 나타내었다.

실시예 9

각종 투여경로 후 천연 IFN-α와 비교하여 정상 랫트에서 IFN-α-2b(E41Q)의 생체내 약력학적(PK) 연구

약력학적 연구를 8주령의 스플라그-다울리 (Sprague-Dawley) 수컷 랫트 (301-325 g)에서 수행하여 십이지장내(ID) 피하(SC), 경구(PO, 액체 위관영양(gavage) 및 장용-피복된 캡슐제), 및 정맥내(IV) 투여의 각종 경로와 비교하였다. 다음 용량을 다음과 같이 각각의 투여에 대해 시험하였다: IV (10㎍/랫트의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연 IFN-α), ID (2 mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α), SC (50㎍/랫트의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α), PO (2 mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α, 장용-피복된 캡슐제 제형의 경우 1, 0.75, 0.5 및 0.25 mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q); 위관영양 액체 제형의 경우 2 mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α 및 3.4, 1.9, 1 및 0.5 mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)).

1. 일반적인 과정

각각의 투여후 각종의 시점에서, 혈액 샘플(200 ㎕)를 모든 랫트로부터 경정맥 카테터(단백질 투여전 18 내지 24시간째에 삽입함)를 통해 혈장내 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α의 유지된 항바이러스 활성 수준을 측정하기 위해 채취하였다. 혈액 샘플을 리튬-헤파린을 함유하는 빙냉 수집 튜브속에 두고 온화하게 혼합한 직후 항-프로테아제 용액(30㎕)를 가하였다. 튜브를 얼음 (수집 30분 이내) 위에 유지시키고 4℃에서 2000xg로 10분 동안 원심분리하였다. 혈장을 각각 40㎕ 이상의 3개 튜브속에서 수거하고 사용할 때까지 -20℃ 또는 -80℃에서 동결 보관하였다. 항바이러스 활성 검정은 IV의 경로의 경우 20㎕의 혈장을, SC 경로의 경우 10㎕의 혈장을, 또는 ID 및 PO 경로의 경우 30㎕를 1ml의 배양 배지속에 희석시킨 후 2배 연속 희석시켜 사용함으로써 수행하였다. HeLa 세포를 희석된 혈장 샘플로 16시간 처리한 후, 세포를 EMC 바이러스로 감염시켰다. 감염시킨 후, 48시간째에, 살아있는 세포의 수를 가시적인 세포 염색(메틸렌 블루) 및 660nm 파장에서 OD 측정으로 측정하였다.

EC₅₀ 및 특이 활성(IU/ml의 동물 혈장)을 각각의 동적(kinetic) 시점에서 NEMO 인-하우스( in-house) 소프트웨어와 다음 식을 사용하여 계산하였다: [((A/B)xC)x(1000/V)]/[D/B], 여기서, A는 주사한 단백질의 혈장에서 검출된 잔류 특이 활성이고, B는 검정에서 측정된 IFN-α-2a NIBSC 표준 대조군(NIBSC 코드 95/650)의 특이 활성이며, C는 검정동안 세포에 가해진 용적속에 존재하는 NIBSC 양(IU)이고, D는 주사한 단백질의 특이 활성이며 V는 시험한 혈장 용적이다. IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α 샘플의 항바이러스 활성(IU/mg의 단백질로 나타냄)의 항바이러스 활성을 EMC 바이러스-유도된 세포병변 효과에 대한 세포의 50% 보호에 요구되는 농도로 측정하였다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기, 및 AUC (곡선하 면적)을 포함하는 PK 매개변수를 각각의 약력학적 프로파일에 대해 측정하였다. AUC는 시간에 대한 혈장중 약물의 농도 플롯에 있어서 곡선하 영역을 측정하는 일반적으로 사용된 PK 매개변수를 말한다.

2. 약물 배치

당해 실시예에 나타낸 약력학적 연구를 위해 3개의 상이한 IFN-α-2b(E41Q) 배치를 사용하였다: IFN-005/05, IFN-007/05 및 IFN-001/06 (실시예 3 및 4에서 기술됨). 변형되지 않은 IFN-α-2b에 대해 IFN-α-2b(E41Q)의 약력학적 활성을 비교하기 위해, 3개의 상이한 천연 IFN-α-2b 배치를 또한 사용하였다: IFN-006/05, IFN-004/05 및 IFN-002/06 (실시예 3에 기술됨). 각각의 배치에 대한 상세사항 및 투여경로를 하기 표 43(a-g)에 나타낸다.

3. ID 투여

십이지장내 연구를 위해, 랫트당 2mg의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α-2b를 함유하는 단일 용량 액체 제형을 8주령의 스플라그-다울리 수컷 랫트에 십이지장내(ID) 경로로 투여하였다. (1)에 기술된 정맥 카테터 외에, 십이지장내 카테터를 ID 연구에 포함된 동물 그룹에 단백질 투여전 18 내지 24시간째에 삽입하였다. 용량 정보 및 실험 설계 상세사항을 하기 표 44에 나타낸다.

혈액 샘플의 수집(200μL)를 다음 시점에서 경정맥 카테터를 통해 수행하였다: 0, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간. 동물 혈장내 나머지 IFN-α-2b(E41Q)의 양을 상기 상세히 기술한 바와 같이 HeLa 세포의 감염후 EMCV의 CPE로부터의 보호를 기초로하여 항바이러스 활성으로 측정하였다.

랫트에게 ID 투여(2 mg/랫트)후 6마리의 동물 PK 프로파일의 평균으로부터 PK 매개변수를 계산하여 하기 표 45에 나타낸다.

십이지장내 투여에 이어, 천연 IFN-α-2b 혈장 샘플과 비교하여 IFN-α-2b(E41Q) 랫트 혈장 샘플에서 항바이러스 활성의 큰 증가가 검출되었다. 상기 표 45에 나타낸바와 같이, IFN-α-2b(E41Q) C_max 및 AUC_(0- ) 매개변수는 십이지장 부분으로부터 전신계 순환으로 IFN-α-2b(E41Q)의 증가된 흡수로 인하여 천연의 IFN-α 에 대해 관측된 것과 비교하여 각각 약 10.3 배 및 30배 증가하였다. 또한, 천연의 IFN-α의 것과 비교하여 전신계 혈액 부분에서 IFN-α-2b(E41Q) 반감기에 있어 약 3.6배의 증가가 관측되었으며, 이는, 거의 아마도 느린 흡수로 인한 장 부분으로부터 전신계 순환으로의 IFN-α-2b(E41Q)의 지속적인 전달이 장 프로테아제 분해에 대한 감소된 민감성과 결합되어 있음을 나타낸다.

4. SC 투여

피하 연구를 위해, 랫트당 50㎍의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α-2b를 함유하는 단일 용량 액제 제형을 8주령의 스플라그-다울리 수컷 랫트에게 피하(SC) 경로로 투여하였다. 용량 정보 및 실험 설계 상세사항은 하기 표 46에 나타낸다.

혈액 샘플(200μL)의 수집을 경정맥 카테터를 통해 다음 시점에서 수행하였다: 0, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간. C_max, T_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 매개변수를 각각의 PK 프로파일에 대해 측정하여 하기 표 47에 나타낸다.

n/d는 랫트 혈장 중에서 24시간째에 모니터된 항바이러스 활성의 부재로 인하여 측정할 수 없는 PK 매개변수에 상응한다. - 약력학적 곡선은 24시간째에 "평반(plateau)"를 나타낸다.

피하 경로에 의한 천연의 IFN-α 및 IFN-α-2b(E41Q) 단백질의 투여로 주사후 0.5시간째에 각각 약 17671 IU/mL 및 20431 IU/mL의 최대 농도로 전-전신계(presystemic) 조직 부분으로부터 전신계 혈액 순환으로의 신속한 흡수가 이루어졌다. 천연의 IFN-α-2b는 또한 약 0.9시간의 반감기로 혈액으로부터 신속하게 제거되었으나 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 수득된 PK 프로파일은 주사후 8시간째에 평반이였다. 천연의 IFN-α와 비교하여 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 관측된 반감기에 있어서의 증가는 AUC_(0-t) 매개변수에 있어서 약 4.3배 증가와 관련되었다.

5. 액체 제형의 PO 투여

경구(PO) 투여(예: PO 액체 위관영양) 후 IFN-α-2b(E41Q)의 액체 제형의 경구 생체이용율을 측정하기 위하여, 단일 용량의 PO 투여 연구를 수행한 후 다중-용량 연구를 수행하였다.

a. 단일 용량 PO 투여

초기 PO 투여 연구를 위해, 랫트당 2 mg의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α-2b를 함유하는 단일 용량 액체 제형을 (PO) 경로로 8주령의 스플라그-다울리 수컷 랫트에게 투여하였다. 용량 정보 및 실험 설계 상세사항은 하기 표 48에 나타낸다.

혈액 샘플(200μL)의 수집을 경동맥 카테터를 통해 다음 시점에서 수행하였다: 0, 0.5, 1, 2, 4 및 8시간. C_max, T_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 매개변수를 각각의 PK 프로파일에 대해 측정하고 하기 표 49에 나타낸다.

현저한 항바이러스 활성이 IFN-α-2b(E41Q) 액체 제형의 PO 투여 이후 랫트 혈장에서 약 21326IU/ml의 C_max 값 및 약 128174 IU-hr/ml의 AUC_(0-

_{) expo} 매개변수 값으로 2 mg/랫트의 투여량에서 검출되었다. 그러나, 항바이러스 활성은 동일한 투여량의 천연 IFN-α-2b의 액체 제형을 투여한 랫트의 혈장에서 관측되지 않았다. IFN-α-2b(E41Q) 반감기는 십이지장 주사로부터 수득한 데이터와 유사한, 전신계 혈액 순환에서 약 3.7시간이었다.

b. 다중-용량 PO 투여

초기 단일 용량 PO 투여 연구에 이어, 감소하는 다중-용량 PK 연구를 수행하여 PO 투여후 IFN-α-2b(E41Q)의 액체 제형의 경구 생체이용율을 측정하였다. 랫트당 2mg의 투여량의 천연의 IFN-α 또는 랫트당 3.4, 2, 1.9, 1 또는 0.5 mg의 투여량에서 IFN-α-2b(E41Q)를 함유하는 액체 제형을 랫트에게 경구 투여하였다. 용량 정보 및 실험 설계 상세사항은 하기 표 50에 나타낸다.

혈액 샘플(200μL)의 수집은 다음 시점에서 경정맥 카테터를 통해 수행하였다: 0, 0.5, 1, 2, 4 및 6 h. C_max, T_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 매개변수를 각각의 PK 프로파일을 위해 측정하여 하기 표 51에 나타낸다.

상기 표 51에 나타낸 바와 같이, 현저하고 투여량-의존적인 항바이러스 활성이 각각 3.4, 2, 1.9, 1 및 0.5mg/랫트의 투여량에서 약 49074, 29938, 33211, 11676 및 15531IU/ml의 C_max 값으로 IFN-α-2b(E41Q) 액체 제형의 PO 투여 이후 랫트 혈장에서 검출되었다. 그러나, 항바이러스 활성 검출은 2mg/랫트의 투여량에서 천연의 IFN-α의 액제 제형을 사용하는 경우 관측되지 않았다. 이러한 관측은 또한 0.5, 1, 1.9, 2 및 3.4mg의 투여량의 IFN-α-2b(E41Q) 액체 제형 각각에 대해 수득된 약 31666, 38212, 154234, 137531 및 220140 IU-hr/mL 값의 AUC_{(0- ∞)expo} 매개변수의 투여량-의존적 증가와 관련되었다. 이들 데이터는 단일 용량(2mg/랫트)에서 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연의 IFN-α 둘다의 액체 제형의 PO 투여로부터 수득된 데이터에 따른다(상기 기술).

또한, 투여량-관련 반감기는 시스템 혈액 부분내 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 3.4, 2, 1.9, 1 및 0.5mg/랫트의 투여량 각각에서 약 4.3, 3.6, 3.4, 2.8 및 2.1시간의 값으로 수득되었으며, 이는 느린 흡수로 인한 장 부분으로부터 전신계 순환으로의 IFN-α-2b(E41Q)의 지속적 전달의 존재가 장 프로테아제 분해에 대한 내성과 연관이 있음을 지지한다.

6. 장용-피복된 캡슐제의 PO 투여

감소하는 다중-용량 PK 연구를 수행하여 경구(PO) 투여후 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제 제형의 경구 생체이용율을 측정하였다. 랫트당 2, 1, 0.75, 0.5, 0.25mg의 투여량의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 랫트당 2mg의 투여량의 천연의 IFN-α을 함유하는 장용-피복된 캡슐제 제형을 위관영양 튜브를 사용하여 랫트에게 PO 투여하였다. 용량 정보 및 실험 설계 상세사항은 하기 표 52에 나타낸다.

혈액 샘플(200μL)의 수집은 다음 시점에서 경정맥 카테터를 통해 수행하였다: 0, 1, 1.5, 2, 4 및 6시간. C_max, T_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 매개변수 및 AUC를 각각의 PK 프로파일을 위해 측정하여 하기 표 53에 나타낸다.

액체 제형과 유사하게, 현저하고 투여량-의존적인 항바이러스 활성이 각각 2, 1, 0.75, 0.5 및 0.25mg/랫트의 투여량에서 약 40202, 34690, 27491, 25977 및 18034IU/ml의 C_max 값으로 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 제형의 PO 투여이후 랫트 혈장에서 검출되었다. 그러나, 항바이러스 활성 검출은 2mg/랫트의 투여량으로 천연의 IFN-α의 캡슐제 제형을 사용하는 경우 랫트의 혈장에서 관측되지 않았다. 이러한 관측은 또한 랫트당 0.25, 0.5, 0.75, 1 및 2mg의 투여량의 IFN-α-2b(E41Q) 캡슐제 제형 각각에 대해 수득된 약 39537, 86139, 190419, 181015 및 303209IU-hr/mL 값의 AUC_(0-∞)expo 매개변수의 투여량-의존적 증가와 관련되었다. 이들 데이터는 장 부분으로부터 전신계 순환으로 IFN-α-2b(E41Q)의 흡수에 있어서의 증가를 나타내는 IFN-α-2b(E41Q) 액체 제형의 PO 투여 후 수득된 앞서의 데이터에 따른다.

또한, 투여량-관련 반감기는 0.75mg/랫트가 약 4.3시간의 반감기를 나타내는 것을 제외하고는 2, 1, 0.5 및 0.25mg/랫트의 투여량에서 약 4.7, 3, 1.24 및 0.63 시간의 값으로 전신계 혈액 부분에서 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 수득되었다. IFN-α-2b(E41Q) 캡술제 제형의 PO 투여후 관측된 투여량-관련 관계 및 반감기 값은 ID 투여된 액체 제형으로 수득된 데이터와 유사하였다(표 45와 비교).

7. PO 투여 대 정맥내 (IV) 투여의 생체이용율 분석

랫트에게 PO(장용-피복된 캡슐제 또는 액체 제형) 투여된 IFN-α-2b(E41Q)의 각각의 투여량에 대해, IV 투여와 비교한 IFN-α-2b(E41Q) 생체이용율의 퍼센트를 측정하였다. 액체 제형 또는 장용-피복된 캡슐제 제형의 PO 투여에 대한 PK 결과를 상기 (3) 및 (4)에 기술하였다. IV 투여의 경우, 랫트에게 랫트당 10㎍의 용량으로 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α를 정맥내 주사하였다. IV 투여에 대한 용량 정보 및 실험 설계 상세사항은 하기 표 54에 나타낸다.

혈액 샘플(200μL)의 수집은 다음 시점에서 경정맥 카테터를 통해 수행하였다: 0, 0.08, 0.50, 1, 2 및 4시간. C_max 및 AUC를 포함하는 PK 매개변수를 각각의 PK 프로파일을 위해 측정하여 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연의 IFN-α의 PO 투여와 비교하였다.

IV 투여와 비교하여 PO 투여후 IFN-α-2b(E41Q) 생체이용율(BAV)의 퍼센트를 다음 식을 사용하여 C_max 및 AUC에 대한 상대치를 계산하였다:

C_max와 관련된 BAV (%)= ((C_max/투여량)_{IFN -α-2b( E41Q )}/(C_max/투여량)_{IFN -α-2b( E41Q )-IV}) x 100

AUC와 관련된 BAV (%) = ((AUC/투여량)_{IFN -α-2b( E41Q )}/(AUC/투여량)_{IFN -α-2b(E41Q)-IV}) x 100

AUC 및 천연의 IFN-α와 관련된 BAV (%) = ((AUC/투여량)_{IFN -α-2b( E41Q )} /(AUC/투여량)_천연의-IV) x 100

생체이용율 분석(%)을 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 제형에서 랫트에게 PO 투여한 후 수행하여 하기 표 55에 나타내었다.

생체이용율 분석(%)을 랫트에게 PO 투여후 IFN-α-2b(E41Q) 액체 제형에서 수행하여 하기 표 56에 나타내었다.

8) 요약

액체 및 장용-피복된 캡슐제 제형 둘다에 대해, 현저하고 투여량-의존적인 항바이러스 활성이 IFN-α-2b(E41Q)의 PO 투여후 랫트 혈장에서 검출된 반면, 랫트에 투여된 천연의 IFN-α 단백질의 혈장에서는 어떠한 시그날도 관측되지 않았다. 유사한 결과가 IFN-α-2b(E41Q) 액체 제형의 ID 투여로 수득되었으며 이는 천연의 IFN-α와 비교하여 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 각각 약 10.3배 및 30배로 C_max 및 AUC_(0-∞)_expo 매개변수에 있어서의 증가를 나타내었다. 또한, 반감기에서 투여량-의존성 증가는 IV 경로와 비교하여 PO 투여후(캡슐제 및 액제 제형 둘다)후 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 관측되었다. 유사하게, 증가된 반감기가 천연의 단백질과 비교하여 ID 대 IV 투여후 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 관측되었으며, 이는 장 프로테아제 분해에 대한 내성과 결합된 느린 흡수와 거의 틀림없이 관련이 있는 장 부분으로부터 전신계 순환으로의 IFN-α-2b(E41Q)의 지속적인 전달의 존재를 강력하게 지지한다.

이들 데이터 모두는 천연의 IFN-α와 비교하여 경구 투여 후 전신계 순환으로 전달될 IFN-α-2b(E41Q)의 능력을 입증한다.

실시예 10

랫트에서 경구 투여후 IFN -α-2b( E41Q )의 약력학 및 면역원성

하기 실시예 16에 기술된 독성 연구의 일부로서, 약력학적 프로파일을 IFN-α-2b(E41Q)의 경구 투여에 대해 측정하였다. 본 연구의 목적은 2주 동안 장용-피복된 캡슐제를 통해 랫트에게 PO 경로에 의해 매일 투여하는 경우 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로파일에 있어서 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체의 약력학, 면역원성 및 영향을 평가하기 위한 것이다. 동물당 0.2, 0.4 및 0.6mg의 투여량을 사용한 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제 제형의 1일 경구 투여를 14일에 걸쳐 랫트(특정 병원체가 없는 스플라그-다울리 랫트)에서 수행하였다. 스플라그-다울리 랫트를 독성 연구용으로 적합한 종으로서 조절 영향력에 의해 사람에서 약물의 독성 효과의 지표 및 이의 인지로서의 이의 용도로 인해 선택하였다. 각각의 투여량의 경우, 6마리의 수컷((250-350 g) 및 6마리의 암컷(150-250 g, 분만경력이 없고 임신하지 않은 암컷)에게 매일 0.2, 0.4 또는 0.6 mg 투여량의 IFN-α-2b(E41Q)을 경구 투여하였다. 대조군 그룹(6마리의 수컷 및 6마리의 암컷)에게 위약[IFN-α-2b(E41Q)의 부재하에 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제로서 동일한 제형을 지닌 장용-피복된 캡슐제]를 투여하였다.

1. 일반적인 과정

1, 7 및 14일째 투여 및 투여 직후 각각의 투여량에 대해서, 및 투여후 1, 2, 4, 8 및 24시간째에, 혈액 샘플을 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷의 안와후방동 (retro-orbital sinus)으로부터 채취하여, 표 57에 나열한 바와 같이, 시점당 및 그룹당 샘플링하였다. 하나의 IFN-α-2b(E41Q) 투여량의 전체 약력학적 프로파일을 12마리의 랫트(6마리의 수컷 및 6마리의 암컷)를 사용하여 수집하고, 다음과 같이 샘플링하였다: 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷의 1개 그룹은 투여전, 2 및 8시간 후에 취하고 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷의 다른 그룹은 1, 4 및 24시간째에 취하였다.

안와후방동으로부터의 혈액 샘플을 실온에서 수시간 동안 저장하였다. 혈청을 15분 동안 3000rpm(1620g)에서 15분 동안 4℃±2℃에서 원심분리하여 제조하였다. 혈청을 3개의 폴리프로필렌 튜브(70 내지 80㎕ 각각)로 분할하고 즉시 동결시키고 사용할 때까지 동결 저장(< -70℃)하였다. 혈액 샘플을 모든 동물로부터 i) IFN-α-2b(E41Q)의 혈장 수준의 측정(PK 연구, 실시예 9에서의 방법 참조) 및 ii) 랫트 혈청에서 총 및 중화 항-IFN-α 항체 수준(항체 측정 검정) 둘다의 측정에 대해 취하였다. 각각의 시험한 투여량의 경우, 총 및 중화 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체를 제조업자의 지시[A4-203-MDS 파마 서비시즈(Pharma Services) 제조원, 스위스 쮜리히 소재]에 따라 사람 항-IFN-α 항체 ELISA(총 항체를 측정하기 위해) 및 카와드 검정(Kawade's assay)(중화 항체 측정용; 참조: Kawade et al., J. Interferon Research, 1987, Grossberg et al., J. Interferon Cytokines Research; 2001; Grossberg et al., Biotherapy; 1997; Kawade Y., J. Interferon Research, 1980; 1:61-70; Kawade et al., J. Immunological Methods, 2003]을 사용하여 측정하였다.

2. 약물 배치

본 실시예에 나타낸 약력학 및 면역원성 연구를 위해, IFN-α-2b(E41Q)의 하나의 배치를 사용하였다: IFN-001-06. 대조군으로서, 장용-피복된 위약 캡슐제를 사용하였다. 실험 및 위약 배치에 대한 상세사항 및 투여 경로를 하기 표 58(a 및 b)에 나타낸다.

3. 중화 항- IFN -α-2b( E41Q ) 항체

중화 항체의 정량적 측정을 카와드 검정에 따라 수행하였다. 상세하게는, 10 LU (실험실 단위)의 IFN-α-2b(E41Q)를 2배 연속 희석의 랫트 혈청 샘플(14- 내지 28672-배)로 처리하였다. 37℃에서 1시간 동안 항온처리한 후, 혼합물을 HeLa 세포상에 16시간 둔 후, 세포를 EMC-바이러스로 감염시켰다. 감염 후 48시간째에, 살아있는 세포의 수를 가시적 세포 염색(메틸렌 블루) 및 OD 측정으로 측정하였다.

중화 항체 수준은 중화 EC₅₀ 값(nEC₅₀)을 계산함으로써 상응하는 IFN-α-2b(E41Q)의 10LU의 활성을 중화시키는데 요구되는 랫트 혈청의 희석에 상응하는 랫트 혈청(TRU/mL)의 mL당 10배 환원 단위로 측정하였다.

15일 째에 각각의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 투여량(0.2, 0.4 및 0.6mg)에 대해 측정한 중화 항체 수준을 나타내는 결과를 각각 표 59(a-c)에 나타낸다. > 20 TRU/ml (10-배 감소 단위)의 중화 항체 역가를 양성에 대한 펑반으로서 고려한다.

중화 항체의 비 검출가능한 수준은 시험한 모든 동물에서 0.2, 0.4 및 0.6 mg의 투여량에 대해 및 위약에 대해 1일 째에 랫트 혈청속에서 측정하였다.

15일째에 표 59(a-c)에 나타낸 바와 같이, 검출가능한 중화 항체(Nab) 수준을 0.2mg의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제를 경구 투여한 11마리의 랫트에서 측정하였으며, 단지 1마리(M807)는 81.3 TRU/ml의 양성 역가를 나타내었다(표 59a). 유사하게, 0.4 mg/랫트의 투여량을 사용하는 경우(표 59b), 10마리의 랫트는 NAb의 비 검출 가능한 수준을 나타낸 반면 암컷 F864 및 수컷 M812는 각각 118.1 TRU/ml 및 53.1 TRU/ml의 검출가능한 양의 NAb를 나타내었다. 0.6 mg/랫트의 투여량을 경구 투여한 모든 랫트에서 NAb의 역가는 검출되지 않았다(표 59c).

4. 총 항- IFN -α-2b( E41Q ) 항체

랫트 혈청 샘플속에 함유된 총 항-IFN-α 항체의 농도를 사람 항-IFN-α 항체 ELISA를 사용하여 측정하였다. 샘플을 제조업자의 프로토콜(IFN-알파 ELISA 키트 매뉴얼)에 따라 9회 희석시키고 결과를 450nm (SOP-AU-212-IFNA2b; 함브르크 소재의 이피엠 게엠베하(IPM GmbH)에서 제조: MDS 파마 서비시즈 ELISA에 의한 총 항-IFN 알파 샘플의 측정)에서 분광광도계로 측정한 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽한 후 IU/mL로 표시하였다.

각각의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 투여량(0.2, 0.4 및 0.6mg)에 대해 측정한 총 항체 수준을 나타내는 결과를 각각 표 60(a-c)에 나타낸다. 항-IFN-α의 검출 한계는 0.24 IU/mL인 것으로 측정되었다. 검정들 사이에서 계산된 전체 변동계수는 0.35 IU/mL의 명목 농도를 사용하는 경우 7.4%이고 4.2 IU/mL를 사용하는 경우 2.5%이었다(ELISA 키트의 제조업자에 의해 이루어진 측정).

시험된 모든 동물에서 용량 0.2, 0.4 및 0.6mg과 위약에 대해서 1일째 랫트 혈청내에서 어떠한 검출가능한 총 항체 농도도 측정되지 않았다.

표 60(a-c)에 제시된 바와 같이, 0.2mg의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제를 경구 투여한 10마리의 랫트에서 15일째 총 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체가 검출되지 않았다. 암컷 F858 및 수컷 M807의 2마리의 동물만이 각각 약 8.3 및 0.3IU/ml의 낮은 총 항체 농도를 나타내었다(표 60a). 유사하게, 암컷 F864만이 약 78.5IU/ml의 검출가능한 총 항체의 양을 나타낸 것을 제외하면, 0.4mg/랫트 용량의 11마리의 랫트에서는 어떠한 검출가능한 총 항체 농도 수준도 나타나지 않았다(표 60b). 기록에서, 0.4mg(53.1TRU/ml) 용량의 포지티브 NAb 역가를 나타내는 동물 M812는 검출가능한 수준의 총 항체를 전혀 나타내지 않았다. 0.6mg/동물 용량을 경구 투여한 모든 랫트에서 총 항체가 존재하지 않는 것으로 관찰되었다(표 60c).

5. IFN -α-2b( E41Q ) 장용-피복된 캡슐제 제형을 매일 경구(PO) 투여한 후 랫트 혈청내 잔류 항바이러스 활성

0.2, 0.4 및 0.6mg/동물 용량을 랫트에게 경구 투여후 1일째 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 제형의 PK 매개변수를 하기 표 61에 제시하고 있다. 각각의 용량의 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 랫트 모두의 PK 매개변수의 평균을 나타낸다.

0.2, 0.4 및 0.6mg/동물 용량을 랫트에게 경구 투여후 7일째 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 제형의 PK 매개변수를 하기 표 62에 제시하고 있다. 각각의 용량의 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 랫트 모두의 PK 매개변수의 평균을 나타낸다.

0.2, 0.4 및 0.6mg/동물 용량을 랫트에게 경구 투여후 14일째 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 제형의 PK 매개변수를 하기 표 63에 제시하고 있다. 각각의 용량의 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 랫트 모두의 PK 매개변수의 평균을 나타낸다.

0.2, 0.4 및 0.6mg 용량에서 1일째 및 7일째 PK 프로필의 손상은 전혀 관찰되지 않았다. 14일째, 0.6mg 용량으로 처리한 동물이 AUC_(0-t) 및 C_max 값에서 감소를 나타낸 것을 제외하고는, 모든 PK 프로필로부터 측정한 AUC_(0-t) 및 C_max 평균 값은 시험된 IFN-α-2b(E41Q) 용량을 투여한 각각에 대해서 1일째와 비교하여 유사하였다(0.2mg의 용량에서 각각 1일째 및 14일째 C_max는 4909IU/mL 대 4434IU/mL; 0.6mg의 용량에서 각각 1일째 및 14일째 C_max는 180173IU/mL 대 112320IU/mL; 0.2mg의 용량에서 각각 1일째 및 14일째 AUC_(0-t)는 20945IU-hr/mL 대 19673IU/mL 및 0.6mg의 용량에서 각각 1일째 및 14일째 AUC_(0-t)는 1730200IU-hr/mL 대 1175233 IU/mL). 그러나, 중화 항체 또는 총 항체는 15일째 0.6mg의 용량으로 처리한 랫트에서 전혀 검출되지 않았고, 이는, 1일째와 14일째 사이에 관찰된 PK 매개변수에서의 감소가 항체의 존재로 인한 것이 아니라, 거의 아마도 동물 이질성 및 개체간 다양성으로 인한 것임을 나타내는 것이다.

0.4mg의 용량에서, 또한 중간 정도였지만 현저한 C_max 및 AUC_(0-t) 값의 감소가 1일째와 14일째 사이에 관찰되었다(C_max에 있어서 1일째와 14일째에 각각 53248IU/mL 대 38829IU/mL; AUC_(0-t)에 있어서 1일째와 14일째에 각각 501338IU-hr/mL 대 289805IU-hr/mL).

이러한 발견은 0.4mg 용량에서 15일째 랫트 혈청내에 총 항체 및 중화 항체가 포지티브 수준으로 존재하는 것과 깊이 관련있다(12마리의 동물중 2마리).

6. 요약

요약하자면, 0.2 및 0.6mg/동물 용량으로 2주에 걸쳐 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제를 매일 경구 투여한 후, 랫트 혈청에서 어떠한 중화 항체 및 총 항체 수준도 검출되지 않았다. 이러한 발견은, 0.2, 0.4 및 0.6mg/동물의 용량으로 2주에 걸쳐 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제를 경구 경로로 매일 투여한 후 14일째 또는 7일째 관찰된 IFN-α-2b(E41Q)의 약동학적 프로필의 현저한 손상이 부재한 것으로 지지되었다. 0.4mg의 용량에서, 12마리의 동물중 2마리만이 포지티브 중화 항체 역가를 나타내었다(1마리의 동물만이 현저한 총 항체 수준을 나타내었다). 상기 용량에서 중간정도의 C_max 및 AUC_(0-t) 값의 감소가 1일째와 14일째 사이에 관찰되었다.

실시예 11

정맥내 및 경구 경로 투여후 시노몰구스 원숭이( Cynomolgus monkeys)( Macaca fascicularis )에서 IFN -α-2b( E41Q )의 생체내 약동학 연구

정맥내 및 경구 경로 투여후 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로필을 평가하기 위해서 시노몰구스 원숭이에서 생체내 약동학을 연구하였다. 이어서, 이러한 데이터를 천연 IFN-α 및 시판중인 천연 IFN-α 제품 Intron A

인터페론의 피하 투여로 수득된 기존 PK 프로필과 비교하였다. 50㎍/kg 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α의 정맥내(IV) 투여로 수득한 결과를 사용하여 경구 투여후 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α 둘다의 생체이용율(%)을 계산하였다.

1. 일반적 순서

IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α를 투여한 원숭이의 혈장 샘플에 있어서 약동학을 연구하였다. PK 프로필은 항바이러스 활성 분석으로 측정된 동물 혈장내 잔류 IFN-α-2b(E41Q)의 양을 근거로 하였다(실시예 9에 기재된 바와 같다).

2. 약물 배치

이번 실시예에서 제시된 약동학 연구를 위하여, 3개의 상이한 IFN-α-2b(E41Q) 배치를 사용하였다: G055/LPC1/060221, IFN-001/06 및 G055/060118T (실시예 4에 기재됨). 또한, IFN-α-2b(E41Q)와 비변형된 IFN-α-2b의 약동학적 활성을 비교하기 위해서, 천연 IFN-α-2b 배치를 사용하였다: IFN-002/06(실시예 3에 기재됨). 각각의 배치에 대한 상세사항 및 투여 경로는 하기 표 64(a-e)에 제시하고 있다.

3. 정맥내 및 경구 투여에 대한 PK 프로필

이러한 연구의 목적은 시노몰구스 원숭이에게 정맥내 주사 또는 (장용-피복된 정제 또는 장용-피복된 캡슐제로서) 경구 투여한 후 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로필을 연구하는 것이었다. 경구 투여후 2개의 단백질의 PK 및 전신성 노출 프로필을 비교하기 위해서, 수개 용량(0.8, 0.55, 0.45 및 0.2mg/kg)의 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 정제 제형, 단일 용량(0.9mg/kg)의 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제 제형 및 단일 용량(0.9mg/kg)의 천연 IFN-α의 장용-피복된 캡슐제 제형을 경구 투여하여 시노몰구스 원숭이에서 시험하였다.

하기 표 65에 제시된 바와 같이, 의도적으로 사육시킨 2.8 및 5.4kg 사이의 중량인 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 총 6마리의 시노몰구스 원숭이를 3개의 그룹으로 나누었다(그룹당 1마리의 수컷 및 1마리의 암컷). 각각의 그룹을 3개의 개별적 투여 실험에서 사용하였다. 투여 사이에 동물 혈액으로부터 단백질을 제거하기 위해서 각각의 투여를 7일 동안 세척에 의해 각각의 투여를 분리하였다. 정맥내 경로로 투여한 각각의 용량을 ㎍/kg으로 표시하였고, 투여한 날에 측정한 체중을 근거로 개별적 체중을 조정하였다. 경구 경로로 투여한 각각의 용량을 D-6에 측정한 체중을 근거로 계산하여 mg/kg으로 표시하였다. 첫번째 투여 실험에서, (표 65에서 그룹 1, 2 및 중복(Duplicate) 2로서 제시된) 3개 그룹의 무감작 (naive) 동물에게 50㎍/kg의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연 IFN-α(1일째)를 정맥내 주사하고, 16시간 동안에 걸쳐 시간 간격으로 모니터하였다.

두 번째 투여 실험을 위해서, 7일 후, 3개의 그룹 (그룹 1, 2 및 복사 2와 동일한 동물이, 두 번째 투여 실험을 위해, 표 65에서 각각 그룹 3, 4 및 5로서 지칭됨)에게 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 정제 제형 0.8mg/kg 용량, IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제 제형 0.9mg/kg 용량 또는 천연 IFN-α를 경구 경로 (9일)로 제공하고, 24시간 기간에 걸쳐 시간 간격으로 모니터하였다.

세 번째 투여 실험을 위하여, 7일 후, 3개의 그룹 (그룹 3, 4 및 5와 동일한 동물이, 세 번째 투여 실험을 위하여, 표 65에서 각각 그룹 6, 7 및 8로서 지칭됨)에게 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 정제 제형 0.55, 0.45 또는 0.2mg/kg의 용량을 경구 경로 (17일)로 제공하고, 24시간 기간에 걸쳐 시간 간격으로 모니터하였다.

각각의 시점 (정맥내 투여에 있어서 -1일 및 주사후 0, 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 16시간째, 및 경구 투여에 있어서 -일 및 투여후 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24시간째)에서, 혈장내 IFN-α-2b(E41Q) 또는 천연 IFN-α의 잔류 항바이러스 활성 수준을 측정하기 위해서 모든 원숭이의 복재정맥 또는 요측피정맥으로부터 혈액 샘플(1mL)을 수거하였다. 혈액 샘플을 항응고제 없이 미리-차게한 튜브에 위치시키고, 70㎕의 항프로테아제 용액과 혼합하였다. 혈액 샘플을 웨트 아이스(wet ice) 또는 4℃에 위치시킨 후, 4℃에서 3000rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 혈청을 3개의 프로필렌 튜브에 나누고(100㎕ 2개 튜브 및 나머지를 함유한 튜브), 즉시 동결시킨 후 사용할 때까지 -20℃ ± 2℃로 보관하였다.

처리 기간 동안 1일 2회 이상 사망율 및 임상 징후에 대하여 각각의 동물을 체크하였다. 각각의 동물의 체중을 예비-처리 기간 동안 2회 이상 기록하였다. 원숭이에게 정맥내 투여한 후(50㎍/kg), IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α의 액체 제형의 PK 매개변수를 하기 표 66에 제시하고 있다(첫번째 투여 실험).

IFN-α-2b(E41Q)에 있어서 수득한 초기 농도(Ci) 값은 천연 IFN-α와 비교하여 유사하였다(421031IU/mL와 375109IU/mL 비교). AUC_(0-∞)는 천연 IFN-α와 비교하여 IFN-α-2b(E41Q)를 주사한 원숭이에서 약 1.4배의 증가가 관찰되었다(IFN-α-2b(E41Q)에서 322229IU-h/mL 대 천연 IFN-α에서 235200IU-h/mL).

원숭이에게 장용-피복된 캡슐제 제형을 경구 투여(0.9mg/kg)한 후, IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α의 PK 매개변수를 하기 표 67에 제시하고 있다(두번째 투여 실험으로부터의 데이터).

IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제의 경구 투여(0.9mg/kg) 후 랫트에서 수득한 데이터와 유사하게, 원숭이 혈장에서 약 11795IU/mL의 C_max 값과 약 55803IU-hr/mL의 AUC_(0-∞) 매개변수 값의 현저한 항바이러스 활성이 검출된 반면, 동일한 용량(0.9mg/kg)의 천연 IFN-α로 처리한 동물에서 어떠한 활성도 검출되지 않았다.

원숭이에게 수개 용량(0.8, 0.55, 0.45 및 0.2mg/kg)을 경구 투여한 후 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형의 PK 매개변수를 하기 표 68에 제시하고 있다(두번째 및 세번째 투여 실험으로부터 수집한 데이터).

모든 용량에 있어서 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 정제 제형의 투여후 원숭이 혈장에서 현저한 항바이러스 활성이 검출되었다. 장용-피복된 정제에 의한 0.8mg/kg의 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 투여에 있어서 수득된 C_max 및 AUC_(0-∞) 값은 장용-피복된 캡슐제에 의한 0.9mg/kg 용량에서의 매개변수와 비교하여 보다 높았다(각각 C_max에 있어서 17165IU/mL와 11795IU/mL 비교 및 각각 AUC_(0-∞)에 있어서 84505IU-hr/mL와 55802IU-hr/mL 비교). 장용-피복된 정제 제형에 있어서, C_max와 AUC_(0-∞) 둘다 용량-의존적이며, 0.55와 0.8mg/kg 사이의 용량에서 포화되는 것으로 나타났다. 또한, 전신성 혈액 구획 부분 내 IFN-α-2b(E41Q)에 있어서, 0.8, 0.55, 0.45 및 0.2mg/kg의 용량에서 약 4.3, 3.8, 3.4 및 1.6시간 값의 용량-관련 반감기를 수득하였고, 이는, 장 프로테아제 분해에 대한 감소된 민감성과 결부된 느린 흡수로 인해 장 구획부분에서 전신성 순환까지 IFN-α-2b(E41Q)의 지속적 전달이 존재함을 지지하는 것이다.

4. 경구 투여된 IFN -α-2b( E41Q )와 피하 투여된 천연 IFN -α 및 Intron A

에 있어서 PK 프로필의 비교

Intron A

인터페론 또는 천연 IFN-α의 피하 투여에 있어서 이전에 수득한 PK 매개변수 데이터를 IFN-α-2b(E41Q)(장용-피복된 정제)의 경구 투여에 대한 PK 데이터와 비교하였고, 하기 표 69에 제시하고 있다.

상기 비교는 천연 IFN-α의 피하 투여(0.03mg/kg)후 및 IFN-α-2b(E41Q)의 경구 투여(0.55mg/kg)후 유사한 AUC_(0-∞)를 나타내었다.

상기 결과는, 천연 IFN-α의 피하 투여에서 측정된 것과 유사한 AUC를 달성하기 위해서 경구 투여후 필요한 IFN-α-2b(E41Q)의 양은 원숭이에서 단지 15배 더 높음을 나타내었다.

5. 경구 투여 대 정맥내 투여의 생체이용율 분석

경구 투여후 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α의 생체이용율(%)을 (1)에서 상기 제시한 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α의 정맥내 투여에 대한 PK 데이터와 비교함으로써 계산하였다. 원숭이에게 경구(장용-피복된 캡슐제 또는 정제 제형) 투여된 IFN-α-2b(E41Q)의 각각의 용량 및 제형에 있어서, 정맥내 투여와 비교한 IFN-α-2b(E41Q) 생체이용율(%)을 C_max 및 AUC_(0-∞)와 관련하여 계산하였다. 각각 장용-피복된 캡슐제 및 장용-피복된 정제에 있어서 하기 표 70 및 표 71에 그 결과를 제시하고 있다.

0.8mg/kg 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형에 있어서 계산된 생체이용율(%)은 원숭이에게 경구 투여후 0.9mg/kg의 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제 제형과 비교하여 더 높았다(각각 1.6% 대 1.0%).

수개 용량(0.8, 0.55, 0.45 및 0.2mg/kg)의 경구 투여후 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형의 생체이용율 계산은, 0.55mg/kg의 용량 및 보다 적은 양의 0.45mg/kg이 최적 농도임을 나타내었다(생체이용율(%)은 각각 0.55mg/kg 및 0.45mg/kg의 용량에서 약 2.6% 및 1.9%이고, 이는 각각 0.8mg/kg 및 0.2mg/kg의 용량에서 1.6% 및 0.8%인 것과 비교된다).

6. 요약

IFN-α-2b(E41Q)은 동결건조된 단백질(장용-피복된 캡슐제 또는 장용-피복된 정제)로서 경구 투여에 의해 원숭이 혈액 순환에 효과적으로 전달될 수 있다. IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 정제 및 장용-피복된 캡슐제 제형 둘다 경구 투여한 후 원숭이의 전신성 혈액 순환에서 현저한 항바이러스 활성이 관찰된 반면, 경구 제공된 천연 IFN-α에서는 어떠한 항바이러스 활성도 관찰되지 않았다. 원숭이에서 상기 결과는 각각 IFN-α-2b(E41Q)의 액체 및 장용-피복된 캡슐제 제형의 경구 투여 및 위관영양후 랫트에서 수득한 이전 데이터와 일치하였다. 또한, 경구 전달후 관찰된 PK 프로필은 "장 구획물"로부터 혈액내로 시간에 걸쳐 지속적 전달을 나타내는 랫트에서 이전에 관찰된 2상 프로필과 닮았다. 또한, 이는 전신성 혈액 구획물에서 IFN-α-2b(E41Q)에 대하여 관찰된 용량-관련 반감기에 의해 지지되었다.

가장 높은 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형에 대하여 계산된 생체이용율(%)은 유사한 용량에서 장용-피복된 캡슐제 제형에 대하여 관찰된 것과 비교하여 약 60% 증가하였다. 수개 용량에서의 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 정제 제형 투여는 0.2mg/kg 내지 0.55mg/kg에서 용량-의존적이었고, 0.55mg/kg 내지 0.8mg/kg의 용량에서 포화되었다. 생체이용율(%)은 약 0.55mg/kg의 IFN-α-2b(E41Q)의 최적 농도에서 약 2.6%(정맥내 IFN-α-2b(E41Q) AUC_(0-∞)와 비교) 및 3.2%(천연 IFN-α AUC_(0-∞)와 비교)이었다.

실시예 12

시노몰구스 원숭이에서 경구 투여후 IFN -α-2b( E41Q )의 약동학 및 면역원성

이번 연구의 목적은 2주동안 장용-피복된 정제를 통해 시노몰구스 원숭이 (Macaca fascicularis)에게 경구 경로로 매일 투여하는 경우 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로필에 대한 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체의 약동학, 면역원성 및 영향을 평가하는 것이었다. 사람에서 상기 부류의 약물에 대한 약리학적 효과의 예측지표로서 허용되기 때문에 시노몰구스 원숭이를 선택하였다.

1. 일반적 순서

IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형의 0.6, 1.2 및 2.4mg/동물 용량을 감금하여 사육시킨 9마리의 수컷 및 9마리의 암컷인 18마리의 시노몰구스 원숭이에게 반복하여 경구 투여하였다. 암컷은 분만 경험이 없고 임신하지 않았다. 처리 개시시, 동물들은 2 내지 3살이었고, 중량은 2 내지 3kg이었다. IFN-α-2b(E41Q)의 혈장 수준을 측정하고(약동학 연구), 원숭이 혈청내 총 항-IFN-α 항체 수준 및 중화 항-IFN-α 항체 수준을 측정하기 위해서(항체 측정 분석) 혈액 샘플을 모든 동물로부터 수거하였다.

다음 처리 그룹을 하기 표 72에 따라서 확립하였다:

0.6mg, 1.2mg 및 2.4mg/동물 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형을 2주에 걸쳐 매일 반복적으로 경구 투여하였다. 본 연구에 포함된 수컷 및 암컷 원숭이의 중량이 각각 약 3 및 2kg이므로, 0.6mg/동물 용량은 각각 수컷 및 암컷에 있어서 0.3 mg/kg 및 0.2 mg/kg에 상응하고; 1.2 mg/동물 용량은 각각 수컷 및 암컷에 있어서 0.6mg/kg 및 0.4mg/kg에 상응하고; 2.4mg/동물 용량은 각각 수컷 및 암컷에 있어서 1.2mg/kg 및 0.8mg/kg에 상응하였다. 각각의 용량 수준에서 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷을 사용하였다. 대조 그룹에게는 장용-피복된 위약 정제만을 제공하였다.

투여전 및 1, 6 및 13일째 투여후 24시간째에 모든 동물들로부터 혈액 샘플(2mL)을 수거하였다. 샘플을 빙 욕/냉동랙(cryorack)에 보관한 후, 혈청을 수득하기 위해서 1620g에서 15분 동안 4℃로 원심분리하였다. 샘플을 2개의 신선 프로필렌 바이알 (대략 300㎕)로 옮기고, 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 i) IFN-α-2b(E41Q)의 혈장 수준을 측정하기 위해서 및 ii) 원숭이 혈청에서 총 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체 및 중화 IFN-α-2b(E41Q) 항체 둘다를 측정하기 위해서 사용하였다. 각각의 시험된 용량에 있어서, 총 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체 및 중화 IFN-α-2b(E41Q) 항체 둘다를 제조사의 지시사항(A4-203-MDS Pharma Services, 스위스 취리히)에 따라서 사람 항-IFN-α항체 ELISA (총 항체 측정용)를 사용하고, 카와드(Kawade) 분석 (중화 항체 측정용)[참조; Kawade et al., J. Interferon Research, 1987, Grossberg et al., J. Interferon Cytokines Research; 2001; Grossberg et al., Biotherapy; 1997; Kawade Y., J. Interferon Research, 1980; 1:61-70; Kawade et al., J. Immunological Methods, 2003]을 사용하여 측정하였다.

2. 약물 배치

이번 실시예에 제시된 약동학 및 면역원성 연구를 위해서, 하나의 IFN-α-2b(E41Q) 배치를 사용하였다: G055/060118T(실시예 4에 기재됨). 대조군으로서, 장용-피복된 위약 정제를 사용하였다. 실험 및 위약 배치의 상세사항 및 투여 경로는 하기 표 73(a 및 b)에서 제공된다.

3. 중화 및 총 항- IFN -α-2b( E41Q ) 항체

사람 항-IFN-α 항체 ELISA 및 카와드 분석(두 분석법은 실시예 10에 기재됨)을 사용하여 중화 및 총 항체를 각각 측정한 경우, 투여-전 혈청 또는 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형의 매일 투여후 2, 7 및 14일째에 수거된 샘플에서 어떠한 항-IFN-α-2b(E41Q) (총 또는 중화 항체)도 검출되지 않았다. 각각의 경우, 모든 원숭이 혈청에서 측정된 항체 농도(총 항체) 또는 카와드(Kawade) 역가(중화 항체)는 투여-전 샘플에서 측정된 배경 수준 이하였다.

일주일에 2번 IFN-α-2b(E41Q)를 1.26MIU/kg 용량으로 피하 투여한 12마리의 수컷 원숭이로부터 26일째에 채취한 이전 혈청 샘플을 총 항체 역가 측정 분석(MDS Pharma Services사의 ELISA)에서 포지티브 대조군으로서 사용하였다. 이 샘플에서 수득한 값은 12.6 ± 1.7IU/ml이었다. Bender Medsystems 면역 분석 키트에서 수득한 상응값은 4299ng/ml이었다. 12마리의 수컷 원숭이에서 측정된 포지티브 역가는, 상기 데이터가 2주의 경구(장용-피복된 정제) 독성 연구에서 원숭이 혈청내 어떠한 항체도 검출되지 않았음을 나타낸다는 것을 입증하는 것이다.

4. 투여 1일째 PK 프로필

IFN-α-2b(E41Q) PK를 측정하기 위해서, 장용-피복된 위약 정제 및 IFN-α-2b(E41Q) 처리된 동물들로부터 혈장 샘플을 투여 1일째 이후로 24시간 간격으로 채취하였다. 장용-피복된 위약 정제 또는 0.6, 1.2, 및 2.4mg/동물의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제를 제공한 원숭이의 혈장내 잔류 IFN-α-2b(E41Q)의 양은 상기 실시예 1에 기재된 항바이러스 활성 분석에 의해 측정하였다.

원숭이에게 0.6, 1.2 및 2.4mg/동물 용량으로 경구 투여 후 1일째 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형의 PK 매개변수를 하기 표 74에 제시하고 있다. 각각의 용량의 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 수컷 및 암컷 원숭이 모두의 PK 매개변수의 평균을 제시하고 있다.

시노몰구스 원숭이를 대상으로 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제 또는 장용-피복된 정제 제형의 경구 투여후 수행된 약동학 연구(실시예 11)로부터 수득된 상기 데이터와 유사하게, 현저한 항바이러스 활성이 각 용량의 모든 원숭이 혈장 샘플(수컷과 암컷 모두)에서 검출되었다.

원숭이에게 투여된 0.6mg 내지 2.4mg의 시험 용량의 IFN-α-2b(E41Q)와 각각의 PK 프로필로부터 측정된 C_max 사이에 우수한 용량-의존적 상호관계가 관찰되었다. 0.6mg을 주사한 원숭이들의 C_max 평균값은 2.4mg 용량에서 5496IU/mL인 것에 비하여 1473IU/mL였다. 이와 유사하게, 0.6mg이 투여된 원숭이들의 AUC_(0-t) 평균값은 2.4mg 용량에서 32918IU-hr/mL인 것에 비하여 약 7767IU-hr/mL였다. 또한, 중간 용량(1.2mg/동물)에서 AUC_(0-t) 매개변수에 대해 용량-의존적 관계가 관찰되었고 (0.6mg 용량에서, 12662IU-hr/mL 대 7767IU-hr/mL), C_max는 보다 적은 상호관계로 관찰되었다(0.6mg/동물 용량에서, 1876IU/mL 대 1473).

5. 투여 14일째 PK 프로필

IFN-α-2b(E41Q) PK 프로필을 측정하기 위해 장용-피복된 위약 정제 및 IFN-α-2b(E41Q)로 처리한 동물들으로부터, 투여 14일째 이후로 24시간 동안 간격을 두고 혈장 샘플을 채취하였다. 장용-피복된 위약 정제 또는 0.6, 1.2, 및 2.4mg/동물의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제를 제공한 원숭이의 혈장내 잔류 IFN-α-2b(E41Q)의 양은 실시예 1에 기재된 항바이러스 활성 분석에 의해 측정하였다.

원숭이에게 0.6, 1.2 및 2.4mg/동물 용량으로 경구 투여한 후 14일째 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형의 PK 매개변수를 하기 표 75에 제시하고 있다. 수컷과 암컷 원숭이 모두의 IFN-α-2b(E41Q)의 각각 용량에 따른 PK 매개변수의 평균치를 제시하고 있다.

1일째에 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 투여로 수득된 PK 프로필과 유사하게, 원숭이에게 투여된 모든 시험 용량의 IFN-α-2b(E41Q)(0.6, 1.2 및 2.4mg)와 각각의 PK 프로필로부터 측정된 C_max 사이에 우수한 상호관계가 관찰되었다. 0.6mg을 주사한 원숭이들의 C_max평균값은 1.2mg 용량에서 3488IU/mL이고, 2.4mg의 용량에서 5360IU/mL인 것과 비교하여 1977IU/mL였다. 이와 유사하게, 0.6mg을 투여한 원숭이들의 AUC_(0-t)평균값은 1.2mg의 용량에서 26981IU-hr/mL이고, 2.4mg의 용량에서 40768IU-hr/mL인 것과 비교하여 약 10975IU-hr/mL이었다.

또한, 1일째와 비교하여 14일째에는, 각 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제(0.6, 1.2 및 2.4mg/동물)로부터 수득된 PK 프로필의 어떠한 손상도 관찰되지 않았다. 이러한 관찰은, 1일째 내지 14일째에 시험된 모든 용량의 IFN-α-2b(E41Q)에 있어서 상당히 유사한 모든 PK 프로필로부터 측정된 AUC_(0-t)와 C_max평균값에 의해 지지되었다(0.6mg 용량에서 C_max는 각각 1일째 1473IU/mL 대 14일째 1977IU/mL; 2.4mg 용량에서 C_max는 각각 1일째 5496IU/mL 대 14일째 5360IU/mL; 0.6mg 용량에서 AUC_(0-t)는 각각 1일째 7767IU-hr/mL 대 14일째 10975IU-hr/mL; 2.4mg 용량에서 AUC_(0-t)는 각각 1일째 32918IU-hr/mL 대 14일째 40768IU-hr/mL).

또한, 모든 상기 PK 관찰들은, 2주에 걸쳐 0.6, 1.2 및 2.4mg/동물의 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제 제형을 매일 경구 투여후 14일째 원숭이 혈청에서 분명히 총 항체 및 중화 항체가 결핍되었음을 강력하게 지지하였다.

6. 요약

0.6, 1.2 및 2.4mg/동물 용량으로 2주에 걸쳐 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제를 매일 경구 투여한 후, 원숭이 혈청에서 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 중화 항체 및 총 항체 수준이 전혀 검출되지 않았다. 이전의 시노몰구스 원숭이를 대상으로 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제 또는 장용-피복된 정제 제형의 경구 투여 후 수행된 약동학 연구에서 수득된 자료(실시예 11)와 유사하게 상당한 항바이러스 활성이 각 시험된 용량에 따른 모든 원숭이의 혈장 샘플 (수컷과 암컷 모두)에서 발견되었다. 2주 동안 매일 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 정제를 0.6, 1.2 및 2.4mg의 용량으로 경구 투여한 후 14일째에 IFN-α-2b(E41Q)의 약동학 프로필에 손상이 없는 것으로 관찰되었고, 이는 14일째에 원숭이 혈청에서 항체 검출이 결여되었음을 지지한다.

실시예 13

마우스에서 IFN -α-2b( E41Q )의 피하 투여의 약동학적 연구

PEG화에 의해 변형된 시판중인 IFN-α-2b(E41Q) 단백질인 Pegasys

인터페론 및 천연 IFN-α와 비교하여, 마우스에서의 IFN-α-2b(E41Q)의 피하 투여의 PK 프로필을 측정하였다. 피하 투여된 IFN-α-2b(E41Q)의 단일 용량의 약동학적 프로필(0.4MIU/마우스; 1.3㎍/마우스e 또는 65㎍/kg)을 천연 IFN-α(0.4MIU/마우스 용량) 및 Pegasys

인터페론(18㎍/마우스, 720㎍/kg 또는 36㎍/마우스, 1440㎍/kg)과 생체내 비교하였다. 12마리의 수컷 마우스를 사용하여 각각 피하 투여하였다. 모든 마우스는 같은 날 주사되었다. 주사후, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48시간마다 혈액(200㎕)을 수거하였다. PK 프로필을 실시예 9에 기재된 바와 같이 측정하였다. IFN-α-2b(E41Q), 천연 IFN-α 및 Pegasys

인터페론의 PK 매개변수는 하기 표 76에 제시되어 있다.

IFN-α-2b(E41Q)를 피하로 제공한 마우스에서 PK 프로필은 천연 IFN-α와 비교하여 더 높은 AUC_(0-∞) 및 t_{1 /2}를 나타내었다. AUC_(0-∞)에 있어서, IFN-α-2b(E41Q)는 3,487인 것에 비하여 천연 IFN-α는 536으로 6.5배 증가한 것으로 관찰되었다. 반감기에 있어서, IFN-α-2b(E41Q)는 56시간인 것에 비하여 천연 IFN-α는 2시간으로 35배 증가한 것으로 관찰되었다. IFN-α-2b(E41Q)의 피하 투여로 수득된 PK 매개변수는 Pegasys

인터페론과 비교하여 약간 높은 AUC_(0-∞)(Pegasys

인터페론이 2,870인 것에 비하여 IFN-α-2b(E41Q)는 3,487로 1.45배 증가)와 더 연장된 반감기t_1/2(Pegasys

인터페론이 39시간인 것에 비하여 IFN-α-2b(E41Q)는 56시간으로 1.3배 증가)를 나타내었다.

실시예 14

사람이 아닌 영장류에서 IFN -α-2b( E41Q )의 다중-용량 피하 투여의 약동학 및 약력학적 독성 연구

피하 투여후 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로필 및 약력학적 효과를 다중-용량 투여 계획의 개별적 투여로 측정하였다.

1. IFN -α-2b( E41Q ), 천연 IFN -α및 Intron A

의 비교

시노몰구스 원숭이에게 피하 투여한 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로필을 천연 IFN-α 및 시판중인 재조합형 IFN-α-2b(E41Q) 단백질 Intron A

인터페론과 비교하여 측정하였다. 이 연구는 약동학, 약력학, 예비 임상 안전/병리학 및 면역원성, 원숭이에서의 용량-의존 효과를 조사하기 위해 고안되었다. 각각의 그룹 IFN-α-2b(E41Q), 천연 IFN-α 또는 Intron A

인터페론에 있어서, 수컷 1마리 및 암컷 1마리의 원숭이를 사용하였다. 하기 표 77에 제시된 IFN-α-2b(E41Q), 천연 IFN-α 및 Intron A

인터페론의 피하 투여를 위한 투여 계획이 사용되었다.

다음 평가를 수행하였다: (i) 시험관내 항바이러스 분석으로부터의 혈장 농도 측정(IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α 1일째, 4일째 72시간 이상; 66일째, 72일째, 78일째 120시간 이상; Intron A

인터페론 8일째, 12일째 72시간 이상; 66일째, 72일째, 78일째 120시간 이상); (ii) 2'5' OAS, 네오프테린 및 MxA와 같은 항바이러스 활성 마커인 IFN-α 유도성 유전자의 mRNA 발현용 RT-PCR 분석 (IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α 1일째, 4일째 72시간 이상; 66, 72, 78일째 24시간 이상 (네오프테린은 120시간 이상); Intron A

8일째, 12일째 72시간 이상; 66, 72, 78 일째 24시간 이상(네오프테린 120시간 이상)); (iii) 뇨 배설: 투여 이전, 3일째, 10일째; (iv) 총 항체 및 중화 항체의 측정 (투여 이전 및 16일째, 21일째 및 28일째); (v) 임상적인 징후, 사망률, 체중 및 사후 검시 등의 다양한 안전 및 실험실 매개변수를 고려한 분석. 시험관 내 항바이러스 분석 결과로부터 계산된 PK 매개변수는 하기 표 78에 제시하고 있다.

이러한 연구로부터, IFN-α-2b(E41Q)의 피하 투여시 AUC_(0-∞)는 Intron A

인터페론보다 15배 크고, 천연 IFN-α보다 18배 크다는 것이 관찰되었다. IFN-α-2b(E41Q)의 피하 투여시 반감기 t_1/2 는 천연 IFN-α보다 22배 길고 Intron A

보다 20배 길다는 것이 관찰되었다. IFN-α-2b(E41Q)는 Intron A

및 천연 IFN-α와 유사한 항바이러스 활성의 마커를 유도했다. 비록 모든 화합물이 항체 생성을 유도했지만, 뇨 배설은 현저하지 않았고, 관련된 임상 병리나 독성도 발견되지 않았다.

2. IFN -α-2b( E41Q ) 과 Pegasys

인터페론의 비교

각각의 실험에서, 시노몰구스 원숭이 (Macaca fascicularis)를 대상으로 피하 투여된 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 프로필을 PEG화된 IFN-α2a 생성물 Pegasys

인터페론과 비교하였다. 각각의 그룹에서, IFN-α-2b(E41Q) 또는 Pegasys

, 1마리의 수컷과 1마리의 암컷 원숭이가 사용되었다. 이어지는 IFN-α-2b(E41Q) 또는 Pegasys

인터페론의 피하 투여를 위한 투여 계획은 하기의 표 79에서 제시하고 있다.

다음의 평가들을 수행하였다: (i) 시험관내 항바이러스 분석으로부터의 혈청 농도측정(IFN-α-2b(E41Q) 및 Pegasys

인터페론 1, 7, 13 일째 120시간 이상); (ii) 2'5' OAS, 네오프테린 및 MxA와 같은 항바이러스 활성의 마커인 IFN-α 유도성 유전자 mRNA 발현용 RT-PCR 분석 (IFN-α-2b(E41Q) 또는 Pegasys

인터페론 1, 7, 13일째 24시간 이상(네오프테린은 120시간 이상)); (iii) 뇨 배설 (투여 이전, 3일째, 10일째); (iv) 총 항체 및 중화 항체의 측정; (투여 이전, 21, 28, 35일째); (v) 임상 징후, 사망률, 체중, 사후 검시 등의 다양한 안전 및 실험실 매개변수 분석. 시험관내 항바이러스 분석 결과로부터 계산된 PK 매개변수는 하기의 표 80에 제시되어 있다.

이러한 연구로부터, IFN-α-2b(E41Q)은 Pegasys

인터페론보다 3배 큰 AUC_(0-∞)를 갖고, 비슷한 반감기 t_1/2를 갖는다는 것이 관찰되었다. IFN-α-2b(E41Q) (0.03mg/kg)과 Pegasys

인터페론(0.30mg/kg) 항바이러스 활성 마커와 유사한 혈장 프로필을 나타내었다. 두 화합물이 모두 항체 생산을 유도했지만, 뇨 배설은 현저하지 않았고, 임상 병리나 독성도 발견되지 않았다.

실시예 15

시노몰구스 원숭이에서 피하(SC) 투여된 IFN-α-2b(E41Q)의 독성 연구

IFN-α-2b(E41Q)의 독성 동태 프로필은 13주 동안 일주일에 2번 0.14MIU/kg (0.47㎍/kg), 0.42MIU/kg(1.40㎍/kg) 및 1.26MIU/kg(4,20㎍/kg) 용량으로 피하 투여된 시노몰구스 원숭이에서 반복 투여 독성 연구가 평가되었다. 각 그룹은 3마리의 수컷과 3마리의 암컷 원숭이를 사용하였다. IFN-α-2b(E41Q) 수준의 결정을 위해 모든 원숭이로부터 투여 전 1일째에, 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 말초 혈액 샘플을 수거하였다. 누적된 노출을 위한 말초 혈액 샘플 역시 26일째와 89일째에 동일 시점에 수거하였다. 혈액 내의 IFN-α-2b(E41Q)의 수준은 시험관내 항바이러스 분석 (실시예 9 참조)을 이용하여 측정하였다. 1, 26 및 89일째에 시험관 내 항바이러스 분석 결과로부터 계산된 IFN-α-2b(E41Q)의 PK 매개변수는 각각 표 81(a-c)에 제시되어 있다.

이 연구의 결과로써, 0.14, 0.42 및 1.26MIU/kg 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 피하 투여는 첫번째 투여 후 C_max 및 AUC의 용량-관련 증가와 관련이 있음이 관찰되었다. 처리한 지 4 및 13주 후, 몇몇의 동물에서 중화 항체 역가의 증가로 인해 IFN 혈청 수준의 검출이 지체되었다.

실시예 16

독물학 연구

A. 랫트

1. 랫트에서 구강 경로에 의한 급성 독성 연구

3개의 장용-피복된 캡슐제(각각 0.8mg; 사이즈 9의 장용-피복된 캡슐제)을 투여함으로써 단백질 2.4 mg/랫트(9mg/kg)를 위관 캐뉼러로 단일 경구 투여한 후 랫트에서 IFN-α-2b(E41Q)의 급성 독성을 평가하였다. 자유롭게 급식 및 급수한 6마리의 암컷 랫트(7-9주령의 SPF 스플라그-다울리 랫트, 각각의 중량이 255.2g 내지 274.3g)를 실험에 사용하였다. 14일 동안 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 후, 사망률, 임상 징후, 기능 및 신경 행동 시험, 체온 및 체중을 모니터하였다. 관찰 기간의 말기에, 모든 랫트를 희생시키고, 사후 검시를 수행하였다.

관찰 기간 동안 IFN-α-2b(E41Q)의 장용-피복된 캡슐제를 2.4mg/랫트(9mg/kg) 투여한 동물은 죽지 않았다. 암컷에서는 체온에 대한 영향이 관찰되지 않았고, 대부분의 동물에서 체중 변화에 대한 영향이 관찰되지 않았다. 6마리의 암컷 중 4마리에서 악력의 감소가 보였고, 6마리의 암컷 중 5마리에서 몸통 긴장 (tone) 및 복부 긴장이 투여후 24시간째에 저하되는 것으로 보였다. 검시에서 육안 발견물은 기록되지 않았다.

요약하자면, 스플라그-다울리 암컷에 2.4mg/랫트(9mg/kg) 용량으로 구강 경로를 통해 IFN-α-2b(E41Q)를 1회 투여했을 때, 사망이 유도되지 않았지만, 투여 후 24시간째에 근육 긴장 저하를 유도했다. 암컷 랫트에게 구강 투여 후 14일 동안 관찰된 IFN-α-2b(E41Q)의 중간 치사량(LD₅₀)은 9mg/체중kg보다 더 컸다.

2. 랫트에서 구강 경로에 의한 2주 구강 독성 연구

본 연구는, 다양한 용량으로 IFN-α-2b(E41Q)가 경구 투여된 4개의 주요 랫트 그룹과 4개의 부수 랫트 그룹의 평가를 포함하였다. 주요 그룹은 사망률 및 임상 징후를 근거로 한 독성을 평가하는데 사용하였다. 부수 그룹은 독물 동태 평가 (실시예 10에서의 결과 참조)와 항체 분석(실시예 20.B에서의 결과 참조)에 사용하였다.

총 48마리(SPF)의 8주령의 스플라그-다울리 랫트(그룹 사이에서 동등하게 분리된(6마리/성별/그룹) 250-350g 중량의 24마리의 수컷과 24마리의 암컷)를 연구에 사용하였다. 4가지 처리 그룹(각각의 주요 그룹과 부수 그룹, 총 8개의 그룹)은 하기 표 82에 제시되어 있다.

동물에게 각각의 그룹에 대해 총 14회로 2주 동안 매일 위에서 지시한 용량으로 IFN-α-2b(E41Q) 장용-피복된 캡슐제(사이즈 9의 장용-피복된 캡슐제 1개)을 경구 투여하였다. 주요 그룹의 동물을 사망률과 임상적 징후를 위해 하루에 두번 관찰하였다. -1, 3, 8, 10일째 및 희생시키기 전 중량을 측정하였다. 체온은 1, 7, 14일째에 투여전에, 그리고 투여 후 1시간째에 기록하였다. 검안경 검사와 혈액 분석은 투여전과 투여 기간중 7일째와 14일째에 수행하였다. 혈액학적 검사, 임상 생화학적 검사 및 소변검사는 처음 투여전 및 8일째와 15일째 수행하였다. 처리 기간 마지막에, 전체 검시와 조직 병리 검사를 주요 그룹의 모든 동물에 대해 수행하였다.

부수 그룹의 랫트는 독물 동태 및 면역원성 연구를 위해 개별적으로 평가하였다. IFN-α-2b(E41Q)의 혈장 수준을 측정하기 위해 혈액 샘플 (독물 동태)을 투여 1, 7 및 14일째와 투여전 1, 2, 4, 8 및 24시간째에 채취하였다. 방법 및 결과는 실시예 10에 개별적으로 기재되어 있다. 면역원성 연구를 위한 혈액 샘플(총 및 중화 항체의 평가)은 투여전 및 투여 후 15일째에 채취하였다. 방법 및 결과는 실시예 20.B에 기재되어 있다.

a. 주요 그룹에서의 독성 결과

i. 예정 외의 사망

시험된 임의 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 또는 비히클 단독으로 처리한 경우 랫트에서 사망 또는 예정 외의 사망이 관찰되지 않았다. 0.6mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)를 투여한 수컷 1마리가 호흡 곤란을 나타냈고, 윤리적인 이유로 안락사시켰고, 10일째에 사후 검시하였다. 상기 동물은 식도와 기관 주변에 투여의 결과로 보여지는 병변을 가졌다.

ii. 임상 징후

몸통 긴장의 저하는, 0.2mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 수컷 2마리와 암컷 2마리, 0.4mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 수컷 1마리와 암컷 2마리, 0.6mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 수컷 3마리에서 관찰되었다. 또한, 0.2mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 수컷 1마리와 암컷 1마리, 0.4mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 암컷 1마리 및 0.6mg/랫트의 IFN-α-2b(E41Q)을 투여한 수컷 3마리는 복부 긴장 저하를 보였다. 비히클 위약만을 투여한 수컷 1마리 (몸통 긴장) 및 몇몇의 암컷 (복부 긴장 및 몸통 긴장)에서 유사한 결과가 나타났다.

최종적으로, IFN-α-2b(E41Q)를 투여한 각 그룹의 수컷 1마리의 사지 긴장의 저하 및 IFN-α-2b(E41Q)을 0.2mg/랫트로 투여한 암컷 2마리와 IFN-α-2b(E41Q)을 0.4mg/랫트로 투여한 암컷 1마리에서 악력의 저하가 관찰되었다.

사후 검시에서, 위약(비히클 단독)을 투여한 수컷 1마리의 기관 주변과 IFN-α-2b(E41Q)를 0.4mg/랫트로 투여한 암컷 1마리의 식도 주변에서 하나의 덩어리가 관찰되었다. IFN-α-2b(E41Q)를 0.6mg/랫트로 투여하고, 10일째 안락사시킨 수컷은 기관과 식도사이 및 흉선과 심장 사이의 유착을 나타냈다.

iii. 체중

비히클 및 IFN-α-2b(E41Q) 둘다로 처리한 수컷과 암컷에서 특별한 효과는 관찰되지 않았다. IFN-α-2b(E41Q)를 0.6mg/랫트로 투여한 수컷에서 뇌하수체의 절대 및 상대 중량이 통계적으로 유의적으로 저하되었음을 나타났다(각각 -20% 및 -18%). IFN-α-2b(E41Q)를 0.2mg/랫트로 투여한 암컷에서, 간의 상대 중량이 통계적으로 유의적으로 증가한 것으로 관찰되었다(+11%).

iv. 체온

시험된 모든 용량에서 비히클 및 IFN-α-2b(E41Q) 둘다로 처리한 수컷과 암컷에서 특별한 효과는 관찰되지 않았다.

v. 검안경 검사

비히클 및 IFN-α-2b(E41Q) 둘다로 처리한 수컷과 암컷에서 특별한 이상은 관찰되지 않았다.

vi. 혈액 분석

시험된 임의 용량에서 IFN-α-2b(E41Q)를 투여한 수컷과 암컷에서 처리와 관련된 특별한 변화는 관찰되지 않았다. IFN-α-2b(E41Q)를 0.4mg/랫트로 투여한 수컷에서 8일째에 호산구의 통계학적으로 유의적인 증가가 관찰되었다(+144%).

vii. 비뇨기적 매개변수

모든 매개변수는, IFN-α-2b(E41Q) 및 비히클 둘다로 처리한 모든 동물에 있어서 상기 종에서 일반적으로 발견된 값의 범위내였다.

vii. 조직 병리학

IFN-α-2b(E41Q)를 0.6mg/랫트로 처리한 랫트에서 처리와 관련된 병변은 없었다. 조직병리학적 변화는 a) 부종 염증, 만성 벽(mural) 염증, 식도 출혈, b) 기관의 부종 염증 및 c) 섭취물을 함유하는 농양 등을 포함하며, 모든 처리 그룹에서 관찰되었다. 이러한 변화는 IFN-α-2b(E41Q)의 투여와 관련이 없지만, 외상은 기계적인 투여과 관련이 있었다. 가장 큰 식도의 변화는 암컷 대조군 그룹에서 나타났다.

b. 결론

임의의 투여량으로 IFN-α-2b(E41Q)를 투여한 이들 실험 조건하에서 사망 및 그와 관련된 비정상적 발견은 관찰되지 않았다. IFN-α-2b(E41Q)의 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level: 역효과가 발견되지 않는 수준)은 수컷과 암컷 랫트에 경구 경로로 투여한 경우 0.6mg/랫트이었다.

3. 랫트에서 십이지장내 (ID) 경로를 통한 1회 및 반복된 투여 독성

IFN-α-2b(E41Q)의 독성은 1회 및 반복된 경구투여 후 랫트에서 평가되었다. 각 그룹(그룹 1 내지 4)에 있어서, 자유롭게 급식 및 급수된 8주령의 수컷 랫트 6마리(SPF 스플라그-다울리 랫트, 중량 215.2g 내지 263.0g)를 실험에 사용하였다. 이 랫트는 IFN-α-2b(E41Q) 또는 비히클 투여 18 내지 24시간 전에 십이지장 내강 속에 카테터를 꽂았다. 랫트를 마취상태에서 아래 절차에 따라 처리하였다.

그룹 1과 그룹 2는 십이지장내 카테터를 통해 1회 투여 후 독성을 평가하였다. 그룹 1에게 6mg/kg의 IFN-α-2b(E41Q)를 1mL(2mg/mL) 제공하였고, 그룹 2에게 대조군으로서 비히클만을 1mL 제공하였다. 임상적 검사와 체중 검사를, 임의의 독성 징후를 검출하기 위해 7일까지 매일 수행하였다. 7일째, 랫트를 안락사시키고, 조직 병리학적 분석을 위해 장(腸)을 준비하였다.

그룹 3과 그룹 4에서 십이지장내 카테터를 통해 7일 동안 반복된 투여 후 독성을 평가하였다. 그룹 3에게 7일 동안 매일 6mg/kg의 IFN-α-2b(E41Q)를 1mL(2mg/mL) 제공하였고, 그룹 4에게 7일 동안 매일 대조군으로서 비히클만을 1mL 제공하였다. 임상적 검사와 체중 검사는 임의의 독성 징후를 발견하기 위해 10일까지 매일 수행하였다. 10일째, 랫트를 안락사시키고, 조직 병리학적 분석을 위해 장을 준비하였다.

관찰 기간 동안 사망한 동물은 없었다. 약간 헝클어진 털이 1마리의 동물에서 관찰되었다. 남은 동물의 체중은 상기 품종과 나이에 대해 일반적으로 기록된 범위 이내였다. 비정상적 임상 징후는 발견되지 않았다.

동물의 분석은 투여 경로와 관련이 있을 수 있고, 추측건대 기계적, 외상적 파열 (카테터 삽입)과 이에 따른 염증으로 인한 국소 효과의 증거를 보여주었다. 이러한 효과들은 점막상의 보다 광범위한 효과와는 구별되며, 시험 물질 독성으로 인한 것으로 보인다. 예를 들면, 조직검사에서 1마리 랫트(그룹 4의 1번 랫트)를 제외한 모든 표본(그룹 1, 2, 3 및 4)은 십이지장 벽의 국소 파열/염증을 가지고 있었고, 일반적으로 경미한 국부적 복막염을 동반하였다. 이는 제품 독성의 증거로서 해석되기보다는, 차라리 위관 영양 공급으로부터 발생한 기계적 외상을 나타내는 것으로 해석된다.

대부분의 표본(그룹 1, 2, 3 및 4)은 최소의 융모 융합을 보였고, 종종 끝에서 융합되었다. 또한, 대부분의 표본은 융모의 고유층에서 최소의 백혈구(림프구 및 혈장 세포)의 증가를 보였다. 융합된 융모는 때때로 정상 동물에서 관찰될 수도 한다. 몇몇의 백혈구가 정상적으로 존재하므로, 고유층에서 증가된 림프구 역시 주의깊게 해석되어져야 한다.

따라서, 육아종 염증과 십이지장의 경미한 복막염, 융모의 융합 및 백혈구의 침윤을 포함하여, 모든 그룹에서 흔히 관찰되는 전층(transmural) 손상으로 인하여, 시험된 용량 및 계획대로 십이지장내 경로를 통한 IFN-α-2b(E41Q)의 투여는 독성인 것으로 간주되지 않았다.

B. 시노몰구스 원숭이

1. 시노몰구스 원숭이에서 구강 경로를 통한 2주 경구 독성 연구

이 연구는 IFN-α-2b(E41Q)을 다양한 용량으로 매일 경구 투여한 후 4개 그룹의 원숭이의 평가를 포함하였다. 1.8 내지 2.8kg 중량의 24 내지 36개월 된 총 24마리의 시노몰구스 원숭이 (그룹 사이에서 동등하게 나눠진 수컷 12마리 및 암컷 12마리 (3마리/성별/그룹))가 이 연구에 사용되었다. 4개의 처리 그룹은 하기 표 83에 제시되어 있다.

동물에게 경구 투여에 의해 4개의 장용-피복된 정제를 각각의 그룹에 대해 상기 지시된 바와 같이 2주 동안 매일 투여하였다. 동물을 하루에 2번 사망률과 임상적 징후에 대해 관찰하였다. 적응 기간 동안 일주일에 1번, 처리 1, 8 및 14일째와 희생시키기 전에 중량을 쟀다. 체온은 투여전 1, 7, 13일째 및 처리후 0.5, 1, 2, 4시간째에 기록하였다. 검안경 검사와 혈액 분석은 투여전 및 투여 기간 2주째에 수행하였다. 혈액학, 임상적 생화학 및 소변분석 검사는 처음 투여전 및 2주째에 수행하였다. 처리 기간의 말기에는, 전체 검시와 조직 병리 검사가 모든 원숭이에게 수행되었다.

전체 연구 기간 동안 및 연구 기간의 말기에 모든 원숭이에게서 사망률, 관련 임상적 징후, 시각상의 변화, 체중 또는 체온의 변화 및 현미경상의 병소는 전혀 나타나지 않았다. 또한, 혈액 분석 및 소변 분석에서 그룹 사이에 어떠한 관련 상이점을 나타내지 않았다. 처리된 동물에게서 대조군과 구별되는 현저한 조직 병리학적 변화는 없었다.

독성 평가뿐 아니라, 면역원성 연구를 위해 첫번째 투여전 및 투여후 1, 6 및 13일째에 혈액 샘플을 채취하였다. 방법과 결과는 실시예 20.A.3에 개별적으로 보고하고 있다. IFN-α-2b(E41Q)의 혈장 수준 (독성 동태)을 측정하기 위한 혈액 샘플을 투여 1 및 14일째에 상응하는 날에 채취되었다. 방법과 결과는 실시예 12에 개별적으로 보고하고 있다.

2. 시판중인 IFN -α Intron A

인터페론 및 Pegasys

인터페론을 피하 투여한 후 IFN -α-2b( E41Q )의 독성 비교

시노몰구스 원숭이를 대상으로 IFN-α-2b(E41Q) Intron A

인터페론, Pegasys

인터페론 및 천연 IFN-α-2b를 다양한 용량으로 실시예 14에 기재된 바와 같이 피하 경로로 투여한 후 독성을 분석하였다. 실시예 14의 연구에서, 일반적인 안전(예를 들어, 사망률, 체중, 음식 소비, 직장 온도); 혈액학(예를 들어, 적혈구, 헤모글로빈, 평균 세포 용적, 충진된 세포 용적, 평균 헤모글로빈 농도, 평균 세포 헤모글로빈, 혈소판, 백혈구, 감별 백혈구 계산, 프로트롬빈 시간, 피브리노겐, 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간); 혈액 화학(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘, 무기 인, 글루코스, 요소, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 콜레스테롤, 트리글리세리드, 총 단백질량, 알부민, 알부민/글로불린 비, 알칼리성 포스파타제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 크레아틴 키나제, 락테이트 데하이드로게나제, g-글루타밀 트랜스퍼라제); 및 임상 병리학(예를 들어, 검시시의 기관 중량 및 상태)등을 포함한 다수의 안전 매개변수를 평가하였다. 연구 기간 동안에 실험과 관련된 사망이나 이른 희생은 없었다. 연구 기간 동안에 어떠한 그룹에서도 처리와 관련된 임상적 징후나 체중의 변화가 없었다. 음식 소비 역시 처리 기간 동안 영향을 받지 않았다.

분석의 결과로 각 처리 후 2시간 이내에 경미한 체온 상승(범위: -0.3 내지 +2.1℃)을 보였고, 이는 용량과 관련된 것으로 보이지 않으며 상이한 처리 그룹 간에 유사한 정도였다. 연구 기간 동안에 혈액학적 및 혈액 매개변수는 어떠한 그룹에서도 상기 처리에 의해 영향을 받지 않았다. 어떠한 그룹에서도 처리와 관련된 소변분석 매개변수의 변경이 없었다. 또한, 육안상의 사후 검시 중에 처리와 관련된 기관 중량에서의 효과 또는 처리와 관련된 비정상적 발견 역시 없었다.

소변에서 IFN-α가 현저한 수준으로 나타난 천연 IFN-α를 투여한 1마리의 암컷을 제외하고는, IFN-α의 낮은 수준부터 보통 뇨 수준은 이 연구의 파트 1 (연구 세부 항목에 관하여는 실시예 14 참조)에서 일반적으로 검출되었다. 연구의 파트 2 (연구 세부 항목에 관하여는 실시예 14 참조) 동안, 소변 내에 적절한 수준의 IFN-α를 나타내는 유일한 동물은 Pegasys

인터페론을 제공한 두 마리 동물에서 관찰되었다.

3. 시노몰구스 원숭이에서 피하 경로에 의한 13주 투여 독성 연구

이 연구는 13주 동안 일주일에 2번(각 주의 1일째와 5일째) 생리식염수 중의 다양한 용량의 IFN-α-2b(E41Q)(0.5mL/체중kg)를 피하 주사한 후 4개 그룹의 원숭이의 평가를 포함하였다. 2.1 내지 3.6kg 중량의 42 내지 60개월된 총 24마리의 시노몰구스 원숭이 (그룹 사이에서 동등하게 나눠진 수컷 12마리와 암컷 12마리 (3마리/성별/그룹))가 연구에 사용되었다. 총 26번의 투여를 위해 등에 미리 면도한 네 곳, 즉 등의 중간선을 기준으로 각 면의 두 곳에 교대로 주사하였다. 4개의 처리 그룹은 하기 표 84에 제시되어 있다.

동물들을 사망률과 임상적 징후에 대하여 매일 관찰하였다. 일주일에 두번 및 희생시키기 전에 한번 체중을 쟀다. 체온은 투여전 및 투여 후 1, 3, 7, 12 및 26일째에 기록하였다. 검안경 검사와 혈액 분석은 투여전 및 투여 기간의 6주와 13주째에 수행하였다. 소변분석 검사는 6주와 13주째에 수행하였다. 처리 기간의 말기에, 전체 검시와 조직 병리학적 검사가 모든 동물에 대해 수행되었다.

a. 결과

i. 독성 분석

처리에 의해 예정 외의 사망 또는 사망율은 없었다. 처리 그룹 사이의 임상적 징후나 평균 체중 증가에도 차이가 없었다. 그룹 사이의 평균 체온 값에서 상당한 차이는 나타나지 않았다. 시각상의 변화도 관찰되지 않았다. 또한, 연구의 결과는 그룹 사이의 소변 매개변수에 차이가 없었고, 조직병리학에서 상당한 차이가 없음을 보여주었다. 육안상의 변화나 기관 중량의 변화도 없었다.

ii. 독물 동태학

IFN-α-2b(E41Q)(독물 동태학)의 혈장 수준을 측정하기 위해 투여 1(1일째), 8(26일째) 및 26(89일째)에 상응하는 날에 혈액 샘플을 채취하였다. 이 결과는 실험 그룹 사이에 혈액학적 및 지혈적 매개변수에 변화가 없음을 보여주었다. 혈청 글로불린 수준의 아주 경미한 증가가 0.42MIU/kg 또는 1.26MIU/kg의 IFN-α-2b(E41Q)를 투여한 암컷에서 관찰되었고, 신체 상태와 동물의 행동에서도 변화가 없었다. 1.26MIU/kg 용량은 효과가 관찰되지 않는 수준(NOEL: no observed effect level)으로 간주될 수 있다.

독물 동태학: 반복-용량 독성 연구에서, 일주일에 2번 0.14, 0.42 및 1.26MIU/kg 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 피하 투여는 첫번째 투여후 C_max와 AUC의 선형 용량-관련 증가와 관련이 있었다. 처리 13주 후, IFN-α-2b(E41Q) 혈청 수준의 검출은 몇몇 동물에서 중화 항체의 발생에 의해 지연되었다.

iii. 면역원성

면역원성 연구(총 및 중화 항체의 평가)를 위해 투여전(1일째) 및 투여후 4(12일째), 8(26일째), 12(40일째)와 26(89일째)일째에 혈액 샘플을 채취하였다. 결과는, 모든 투여 그룹 중에서 6 내지 18마리의 동물에서 40일째까지, 및 14 내지 18마리의 동물에서 89일째까지 중화 항체가 발견되었다는 것을 보여준다. 저용량 그룹에서는 출현이 후기이고 낮은 수준이며, 중간 용량 그룹에서는 출현이 조기이고 최고였다.

총 및 결합성 항-IFN-α 항체는 모두 처리 기간 및 투여 용량에 따라서 증가하였다. 이 결과는, 26일째까지 어떠한 투여 그룹에서도 항체가 거의 나타나지 않았으나, 40일째에 항체가 각 투여 그룹(n = 6)의 3 내지 5마리의 동물에서 나타났다는 것을 보여준다. 중간 용량(0.42MIU/kg)은 최고 용량(1.26MIU/kg) 보다 더 많은 항체를 유도하는 것으로 나타났다. 따라서, 처리 기간이 1개월 이상일 경우, 항체 방해는 독성 연구에서 반드시 고려되어야 한다.

결론적으로, IFN-α-2b(E41Q)은 원숭이에서 13주 동안 일주일에 2번 1.26MIU/kg 이하의 용량으로 반복 피하 투여된 경우 내성을 가졌다.

C. 마우스

1. 마우스에서 정맥내 경로에 의한 급성 독성

0.9% 염화나트륨 중의 50MIU/kg(5mL/kg)의 IFN-α-2b(E41Q)를 1회 정맥내 주사에 의해 정맥에 투여한 후 마우스에서 IFN-α-2b(E41Q)의 급성 독성을 평가하였다. 자유롭게 급식 및 급수된 26.1 내지 30.1g 중량의 7 내지 8주령의 6마리의 암컷 마우스(HanRcc: NMRI-SPF)를 실험에 사용하였다. 사망률, 임상적 징후 및 체중을 14일 동안 모니터하였다. 관찰 기간의 말기에, Vetanarcol(용량 ≥2.0mL/kg)을 복막내에 주사함으로써 모든 동물을 안락사시키고, 사후 검시를 수행하였다.

관찰 기간 동안에 죽은 동물은 없었고, 임상적 비정상적 징후나 국부적 반응도 관찰되지 않았다. 8일째와 15일째 사이에 1마리에서 경미한 체중 증가(4.6%)가 관찰되었지만, 전체 관찰 기간을 통해 또 다른 동물에서 현저한 체중 증가는 발견되지 않았다. 나머지 동물들의 체중은 이 품종과 나이에서 흔히 보고된 범위 내였다. 검시에서, 육안상의 발견은 기록되지 않았다.

상기 결과는, IFN-α-2b(E41Q)가 마우스에서 50MIU/kg의 시험된 용량에서 우수한 내성을 갖는 것으로 보여준다. 14일의 기간 동안 암컷 마우스에게 정맥 투여한 후 관찰된 IFN-α-2b(E41Q)의 중간 치사량 (LD₅₀)은 50MIU/체중kg 보다 더 컸다.

2. 마우스에서 피하 투여에 의한 급성 독성

IFN-α-2b(E41Q)의 급성 독성을 마우스의 목 부위에 0.9% 염화나트륨 중의 50MIU/kg(5mL/체중kg)의 IFN-α-2b(E41Q)를 1회 피하 주사한 후 평가하였다. 자유롭게 급식 및 급수된 26.1 내지 30.1g 중량의 7 내지 8주령의 6마리의 암컷 마우스(HanRcc: NMRI-SPF)가 실험에 사용되었다. 사망률, 임상적 징후 및 체중을 14일 동안 모니터하였다. 관찰 기간의 마지막에, Vetanarcol(용량 ≥ 2.0mL/kg)을 복막내에 투여함으로써 모든 동물을 안락사시켰고, 사후 검시를 수행하였다.

관찰 기간 동안에 죽은 동물은 없었다. 헝클어진 털이 한 마리의 동물에서 발견되었다. 연구 과정 동안에 2마리의 동물에서 경미한 체중 감소(2.4% 및 1.8%)가 관찰되었다. 나머지 동물들의 체중은 이 품종과 나이에서 흔히 보고된 범위 내였다. 검시에서, 육안상의 발견은 기록되지 않았다.

결론적으로, IFN-α-2b(E41Q)은 시험된 50MIU/kg 용량에서 우수한 내성을 가졌다. 14일의 기간 동안 암컷 마우스에게 피하 투여한 후 관찰된 IFN-α-2b(E41Q)의 중간 치사량(LD₅₀)은 50MIU/체중kg보다 더 컸다.

실시예 17

유전 독성(돌연변이 유발성 ) 연구

A. 살로넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 역 돌연변이 분석

이 분석의 목적은 선택된 유전자 위치에 역 돌연변이를 유도하는 IFN-α-2b(E41Q)의 능력을 측정함으로써 유전독성을 평가하는 것이었다. 이 분석에서 사용된 세균 균주는 히스티딘 생합성을 중지하는 독특한 변이를 갖는 살로넬라 티피무리움(TA1535, TA1537, TA98, TA100 및 TA102)의 5개 균주였다. 이 돌연변이의 결과로, 세균은 생존하기 위해 외인성 히스티딘을 필요로 하고, 히스티딘 없이 성장하더라도 아사한다. 이 분석은, 필수 유전자를 돌려받는 역 돌연변이를 수행하여 히스티딘의 부재하에 세포가 성장할 수 있도록 하는 세균의 능력에 의지한다. 각각의 세균 균주는 특이적 돌연변이에 의해 생성되었다. 예를 들면, 사용된 균주는 염기 쌍(TA 1535, TA100 및 TA102)과 프레임시프트(TA1537 및 TA98) 돌연변이를 구별하도록 작제되었다. 따라서, 살로넬라 티피무리움(TA1535, TA1537, TA98, TA100 및 TA102)의 5가지 균주에서 유전자 돌연변이를 유도하는 IFN-α-2b(E41Q)의 잠재성을 평가하기 위해 본 실험을 수행하였다.

이 분석은, 본 분석에서 대사 활성화 시스템으로서 작용하고, 설치류의 간으로부터 수득된 조인자가 보충된 포스트-미토콘드리아 (post-mitochondria)의 혼합물인 S9 혼합물을 사용한 경우와 사용하지 않은 경우 둘다의 독립적인 두가지 실험으로 수행되었다. 각각의 실험에서, 다양한 농도의 IFN-α-2b(E41Q)(배치 번호 IFN 003-05)가 0.0390625; 0.078125; 0.15625; 0.3125; 0.625; 1.25; 2.5 및 5㎍/플레이트 범위의 농도에서 3회 시험되었다. 대조군 역시 3회 시험되었다.

세균을 IFN-α-2b(E41Q)의 지시된 용량의 존재 또는 부재하에, S9 혼합물을 사용하거나 사용하지 않으면서 한천배양 플레이트에 도말하였다. 결과는, 사용된 모든 균주에서 S9 혼합물이 있을 때와 없을 때, IFN-α-2b(E41Q)를 5㎍/플레이트 농도 이하로 함유하는 모든 플레이트상에서 세균의 정상적 배경값 성장을 나타내었다. 역 돌연변이체 수의 감소를 증거로, 대사 활성이 있을 때와 없을 때의 시험 그룹에서 독성 효과는 발생하지 않았다.

대사 활성화(S9 혼합물)의 존재 또는 부재와 관계없이 임의 수준의 용량의 IFN-α-2b(E41Q) 처리 후, 5가지 시험 균주 중 임의 균주의 복귀돌연변이체 콜로니 수의 상당한 증가가 관찰되지 않았다. 일반적으로 승인된 생물학적 관련성의 경계하의 범위에서 농도를 증가해도 더 높은 돌연변이율을 보이는 경향이 없었다.

기재된 돌연변이 유발력 시험 기간 동안 및 보고된 실험 조건하에, 이 시험 항목은 사용된 균주의 게놈에 염기쌍 변화나 프레임시프트에 의한 유전자 돌연변이를 유도하지 않았다. 그러므로, IFN-α-2b(E41Q)는 이 살로넬라 티피무리움 역 변이 분석에서 비-돌연변이유발성인 것으로 간주된다.

B. 마우스 소핵 분석

IFN-α-2b(E41Q)의 돌연변이성 잠재력은 마우스의 골수의 다염 적혈구 (polychromatic erythrocytes: PCE) 내에서 소핵을 유도하는 그 역량에 의해 측정되었다. 9 내지 11주령의 72마리의 NMRI 마우스(수컷 36마리, 암컷 36마리; 체중: 수컷 평균 33.3g 및 암컷 평균 34.7g)를 6개의 처리 그룹으로 나누었다 (한 그룹당 수컷 6마리와 암컷 6마리). 마우스에게 다양한 용량의 IFN-α-2b(E41Q) (0.9 염화나트륨; 10mL/체중kg) 또는 대조군을 1회 경구로 다음과 같이 투여하였다:

1 그룹: 용액 (네거티브 대조군, 0.9% 염화나트륨)

2 그룹: IFN-α-2b(E41Q) 1.25MIU/체중kg (24시간 후 골수 추출)

3 그룹: IFN-α-2b(E41Q) 2.5MIU/체중kg (24시간 후 골수 추출)

4 그룹: IFN-α-2b(E41Q) 5.0MIU/체중kg (24시간 후 골수 추출)

5 그룹: IFN-α-2b(E41Q) 5.0 MIU/체중kg (48시간 후 골수 추출)

6 그룹: 사이클로포스파미드(포지티브 대조군) 40mg/체중kg (24시간 후 골수 추출)

골수 세포를 소핵 분석을 위해 지시된 시간에 수거하였다. 동물마다 2000개 이상의 다염 적혈구(PCE)가 소핵에서 발견되었다. 상기 처리에 의한 세포 독성 효과를 측정하기 위해서, 다염 적혈구와 총 적혈구 사이의 비율이 동일한 샘플에서 측정되었으며 2000개 적혈구당 PCE의 수로서 보고되었다. 위에 지시된 용량과 시간에 따라 IFN-α-2b(E41Q)로 처리한 후, PCE의 수가 비히클 대조군의 PCE 평균값과 비교하여 실질적으로 감소하지 않았으므로, IFN-α-2b(E41Q)은 골수 세포에서 어떠한 세포독성 효과도 발휘하지 않았음을 나타낸다.

상응하는 비히클 대조군과 비교하여, 사용된 모든 용량 수준에서 IFN-α-2b(E41Q)의 투여 후, 임의의 준비 간격에서 검출된 소핵의 빈도에서 생물학적으로 관련있거나 통계학적으로 유의적인 향상은 없었다. 마우스에 포지티브 대조군을 경구 투여(40mg/체중kg 사이클로포스파미드) 했을 때 유도된 소핵 빈도가 상당히 증가한 반면에, IFN-α-2b(E41Q)은 시험된 모든 용량에 대해 기재된 실험 조건에서 소핵을 유도하지 못했으므로, 돌연변이원으로 간주될 수 없다.

실시예 18

안전성 약리학

A. 마우스에서 변형된 Irwin 스크리닝 시험

관찰상의 스크리닝 시험 (변형된 Irwin's 시험)을, IFN-α-2b(E41Q)의 투여가 시험된 동물들에서 어떠한 행동상 변화를 유도하는지를 결정하기 위해 수행하였다. 체중 30-35g의 5주령의 18마리의 수컷 HanRcc: NMRI 마우스 (6마리/그룹)의 목 부위에 1) 0.05MIU/체중kg(0.167㎍/kg), 2) 0.15MIU/체중kg(0.50㎍/kg) 및 3) 0.45MIU/체중kg(1.50㎍/kg)의 용량으로 IFN-α-2b(E41Q)를 1회 피하 투여(5mL/체중kg)한 직후 및 투여 후 0.5, 1, 2 및 4 시간째에 행동상 변화에 대해 평가하였다. 6마리의 대조군 그룹에게 비히클(생리 식염수)만을 투여하였다. 체중은 투여 이전에 기록하였다.

마우스를 그들의 살고 있는 우리 내에서의 반응뿐만 아니라 새로운 환경(영역)과 취급에 대한 반응에 대해서도 관찰하였다. 경계심, 비정상적인 신체 행동(등을 구부린 자세), 비정상적 걸음걸이 (마우스의 다리보다 낮게 걷는 현상), 탐색 활동, 통증 반응, 공격성, 발성 증가는 투여 전, 투여 직후 및 투여 후 0.5, 1, 2 및 4 시간째에 각각 기록하였다. IFN-α-2b(E41Q) 투여 이전과 이후 또는 비히클 대조군 그룹에서 유사한 행동이 유사한 빈도로 발견된 경우, 이러한 행동들은 IFN-α-2b(E41Q) 투여와 관련이 없는 것으로 간주되었다.

IFN-α-2b(E41Q)로 처리한 후, 0.45MIU/kg이 투여된 그룹의 6마리 중 2마리에서 투여 직후와 0.5시간 이후에 최대로 증가된 통증 반응 및 경계심이 관찰되었다. 추가적으로, 투여 직후와 투여 후 2시간까지 지속되는, 등을 구부린 자세를 나타내는 비정상적 신체 행동이 기록되었다. 이 발견들은 통계학적 유의성에 이르지 못하였고, IFN-α-2b(E41Q)와 관련이 없는 것으로 간주되었다.

0.15MIU/체중kg(0.50mg/kg) 이하의 용량으로 IFN-α-2b(E41Q)을 1회 피하 투여한 경우에 수컷 NMRI 마우스에서 변형된 Irwin 스크리닝 시험을 시행했을 때 일반적인 행동에 특별한 효과가 없었다. 0.45MIU/체중kg(1.59㎍/kg)의 IFN-α-2b(E41Q)으로 처리한 후, 증가된 경계심, 비정상적 신체 행동 및 증가된 통증 반응의 몇몇의 증거가 있으나, 이러한 행동은 유의적이지 않았고 통계학적으로 유의적이기에는 충분한 빈도로 일어나지 않았다.

B. 안정적으로 형질감염된 HEK293 세포로부터 기록된 HERG -1의 꼬리 전류에 대한 효과

이 연구의 목적은, 심실 부정맥과 관련된 HERG-1 칼륨 채널을 차단하는 IFN-α-2b(E41Q)의 잠재력을 조사하기 위함이었다. HERG-1 꼬리 전류는 HERG-1 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 형질감염된 HEK293세포에서 기록되었다. 100, 1000 및 10000IU/mL 농도 수준의 IFN-α-2b(E41Q)의 효과를 실온에서 전세포 패치 클램프 기술(patch clamp technique)을 사용하여 연구하였다. 각각의 농도는, 오염을 피하기 위해, 다른 배양 디쉬로부터 분리된 4개 이상의 세포에서 시험되었다. 4개 이상의 분리된 세포를 네거티브 대조군으로서 비히클 단독 (137mmol NaCl/l, 4mmol/l KCl, 1.8mmol/l CaCl₂, 1mmol/l MgCl, 10mmol/l HEPES(N -2-하이드록시에틸피페라진-N '2-에탄설폰산), 10mmol/l D-글루코스)으로 처리하였다. 추가로, 2개의 세포를, 당해 방법의 정확성을 증명하기 위해, HERG-1 채널의 공지된 차단제인 100nM의 선택적 I_Er 차단제 E-4031로 처리하였다.

이 연구는 100, 1000 및 10000IU/mL의 농도에서 IFN-α-2b(E41Q)이 HERG-1 꼬리 전류에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 따라서, IFN-α-2b(E41Q)은 시험된 농도와 기재된 조건하에서 HERG-1 채널과 상호작용을 하지 않고, 심실의 재분극에 영향을 주지 않을 것이다.

C. 시노몰구스 원숭이 에서 원격 측정 연구

4 내지 6.1kg 중량의 5-7주령 (성적으로 성숙함)의 5마리의 암컷 시노몰구스 원숭이를 9mg/kg의 케타민-HCl과 0.5mg/kg의 디아제팜을 근육내(IM) 주사함으로써 마취시켰다. 전체 심장 혈관 기록 절차 동안에 좌측 두정맥을 통해 지속적으로케타민을 정맥내 점적(1% 용액, 대략 50-70mg/kg/h)함으로써 외과수술 수준의 마취가 유도 및 유지되었다. 마취 투여 후, 원숭이의 순환 기능을 안정시키기 위해 원숭이가 15분 동안 휴식을 취하도록 했다. 그 후, 먼저 비히클 (0.9% NaCl 용액)을 투여하였고, 이후 IFN-α-2b(E41Q) (2mL/체중kg)의 투여량 수준을 증가시켜 [0.14MIU/kg(0.47㎍/kg), 0.42MIU/kg(1.40㎍/kg) 및 1.26 MIU/kg(4.20㎍/kg)] 90분 간격으로 (60분의 관찰 시간과 30분의 안정 시간) 등 부분에 피하로 일시 주사하였다. 노르아드레날린과 이소프로테레놀에 대한 심장 혈관 반응이, 원숭이에게 IFN-α-2b(E41Q)를 투여함으로써 영향받는 지를 확인하기 위해, 처음 투여하기 이전과 투여 이후의 적절한 시간에 노르아드레날린(2㎍/kg)과 이소프로테레놀(2㎍/kg)을 정맥 내에 투여하였다.

원숭이들은 다음과 같은 매개변수로 평가되었다.: 말초 동맥 혈압(수축, 확장 및 평균 혈액 압력), 폐 동맥 혈압, 심박수, 심전도 기록, 심박 출량 및 1회 박출량, 좌심실 압력, 중앙 정맥 압력, 호흡 (호흡수 및 분당 호흡량) 및 혈액 내 기체 분석.

이 데이터는 0.14MIU/kg 및 0.42MIU/kg 용량의 IFN-α-2b(E41Q)을 피하 투여 한 후에 수축, 확장 및 평균 동맥 혈압에 어떠한 영향도 없다는 증거를 보여준다. 실험 조건 하에서, 현저하지는 않지만 한계에 가까운 (p≤0.01) 수축, 확장 및 평균 동맥 혈압의 감소가 1.26MIU/kg 용량의 IFN-α-2b(E41Q)를 투여한 후 30분 및 60분째에 관찰되었다. 저혈압이 인터페론의 잘 알려진 효과이기 때문에, 이 감소는 IFN-α-2b(E41Q)와 관련이 있는 것으로 간주된다.

아래의 심장 혈관의 매개변수에는 어떠한 영향도 없는 것으로 관찰되었다: 수축 및 확장 폐 동맥 혈압, 모세 혈관 압력 (쐐기 압), 심박수, QRS -간격, QT-간격, QTc-간격, P-간격, 심박 출량, 1회 박출량, 수축 좌심실 압력, dp/dTmax, 중앙 정맥 압력, 호흡수 및 호흡량, 혈액 pH 값 및 혈액내 기체. QT-간격의 연장의 증거가 발견되지 않았다. 노르아드레날린과 이소프로테레놀에 대한 심장 혈관 반응은 영향받지 않았다.

IFN-α-2b(E41Q)는, 고려될 수득된 심장 혈관 및 호흡 매개변수에 대하여 통계학적으로 유의적인 어떠한 영향도 미치지 않았다. 저혈압이 인터페론의 잘 알려진 효과이기 때문에, 동맥 혈액 압력(수축, 확장 및 평균)의 통계학적으로 비-유의적인 감소는 IFN-α-2b(E41Q)에 의한 것이다.

실시예 19

면역원성 예측

LEAD 폴리펩티드 후보의 초기 선택과 프로그램 자체 개발 둘 모두에 있어 IFN-α-2b(E41Q)의 면역원성 잠재력이 연구되어 왔다. 이는 아래 실시예 20에 기재된 바와 같이 IFN-α에 대한 중화 항체 및 총 항체의 존재 여부의 결정뿐만 아니라, 천연 IFN-α와 비교하는 IFN-α-2b(E41Q)에 대한 B- 및 T-세포 에피토프의 인 실리코 (in silico) 분석을 포함한다.

IFN-α-2b 중의 하나의 아미노산 치환물 E41Q에 의해 야기된 B-세포 및 T-세포 에피토프 변화의 예측은, 2가지의 알고리듬, 즉 B 세포 에피토프 알고리듬(BCEPRED)과 T 세포 에피토프 알고리듬(SYFPEITHI)을 사용하여, 인 실리코로 수행되었다.

A. B-세포 에피토프 예측

BCEPRED 알고리듬[참조: Saha S. et al., in G. Nicosia, V. Cutello, P.J. Bentley and J. Timis (Eds.) ICARIS 2004, LNCS 3239, 197-204, Springer, 2004]은 항원 서열 중의 B-세포 에피토프 영역을 예측하는데 사용되었다. 이 예측은 물리 화학적 특성 [참조: Ronni et al., J. Immunol., 1993　; 150:1715-1726]에 의지한다. BCEPRED 알고리듬은 적응성, 친수성, 극성, 및 2.38의 역치와 관련된 표면 특성을 사용하여, 정확도 58.7%로 연속적인 B-세포 에피토프를 예측할 수 있다.

이 알고리듬은 단백질 골격에 따른 잔기 특성을 그래프 나타낸다. 역치 값 (디폴트 2.38)이상의 아미노산 잔기 절편의 피크는 예측된 B-세포 에피토프로 여겨진다. B-세포 에피토프 예측에 있어 IFN-α-2b(E41Q)와 천연 IFN-α사이에는 차이가 없는 것으로 관찰되었다.

B. T-세포 에피토프 예측

SYFPEITHI 알고리듬을 사용하여, 아미노산 서열에 대한 규정된 HLA 유형에 대한 연결 강도를 예측하였다 [참조: (Rammensee et al. (1999) Immunogenetics, 50:213-9; www.syfpeithi.de)]. 알고리듬은 문헌["MHC Ligands and Peptide Motifs" by H.G. Rammensee, J. Bachmann and S. Stevanovic]을 기초로 한다. 처리되고 제공될 가능성을 부여하여 T-세포 에피토프를 예측한다.

알고리듬을 사용하였을 때, 천연 IFN-α와 비교하여 IFN-α-2b(E41Q)으로는 새로운 T-세포 에피토프에 대한 어떠한 증거도 관찰되지 않았다. 또한, 천연 IFN-α-2b상의 아미노산 34번, 38번, 40번 및 41번 위치에서 시작하고 T-세포 에피토프일 것으로 예측되는 4개의 영역은 IFN-α-2b(E41Q) 에 대한 상응하는 영역 보다 천연 IFN-α-2b에 대해 보다 높은 처리 가능성 스코어를 보여주었다. 이들 영역들에서 예측된 T 세포 에피토프 및 천연 IFN-α-2b 및 IFN-α-2b(E41Q) 돌연변이에 대한 예측된 스코어는 하기 표 85에 나타낸다. E41Q 돌연변이에 상응하는 아미노산 잔기는 굵게 나타낸다.

모든 B-세포 및 T-세포 예측 데이터는 IFN-α-2b(E41Q)가 천연 IFN-α 보다 큰 면역원성 잠재력을 갖지 않는다는 사실을 지지하였다.

실시예 20

약력학적 및 약동학적 동물 모델 연구에서 면역원성의 분석

실시예 10, 12, 14, 15 및 16에 기재된 약력학적 및 독성 연구로부터 동물은, IFN-α-2b(E41Q)의 면역원성의 평가로서 총 항체 및 중화 항체의 존재에 대해 평가하였다. 하기의 결과는 1) 원숭이의 PK/PD/임상적 안정성 상승 투여량 연구에서 IFN-α-2b(E41Q), 천연 IFN-α, IntronA

인터페론 및 Pegasys

인터페론에 대한 중화 및 결합 항체의 측정; 2) 원숭이의 13주 반복 투여 독성학 연구에서 중화 및 결합 항체의 측정; 3) 원숭이의 2주 반복 투여 독성 연구에서 중화 및 결합 항체의 측정; 4) 랫트에서 2주 반복 투여 독성학 연구에서 중화 및 결합 항체의 측정; 5) 유전자전이(transgenic) 마우스에서 신규 에피토프의 생성 측정, 및 6) IFN-α-2b(E41Q) 항체와 천연 IFN-α간의 교차 반응성 연구를 보여준다.

A. 원숭이

1. 피하 투여 후 IFN -α-2b( E41Q ), 시판되는 IFN -α- IntronA

인터페론 및 Pegasys

의 독성 연구에서 면역원성의 평가

상기 실시예 14 및 실시예 16.B.2에 기재된 독성 연구에서, 1마리의 수컷 및 1마리의 암컷 원숭이 그룹에 상승하는 1회 용량으로 IFN-α-2b(E41Q), 천연 IFN-α, 인트론 A

인터페론 및 Pegasys

인터페론을 투여하였다. 투여 후 항체 형성 평가를 위해 특정 일에 채혈하여 예비 조사하였다.

a. 중화 항체의 측정

카와드(Kawade)의 분석법 [참조: Kawade et al., J. Interferon Research, 1987; Grossberg et al., J. Interferon Cytokines Research; 2001; Grossberg et al., Biotherapy; 1997; Kawade Y., J. Interferon Research, 1980; 1:61-70; Kawade et al., J. Immunological Methods, 2003)]에 따라 중화 항체를 정량하였다. 간략하게, 천연 IFN-α 또는 IFN-α-2b(E41Q)의 10LU (실험실 단위)을, 단백질의 투여 후 특정 일에 수거한 원숭이 혈액 샘플의 12회 연속(2배) 희석물에 첨가하였다. 4시간 동안 항온처리 한 후, 혼합물을 EMCV 감염된 HeLa 세포상에 부과하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 잔존하는 항바이러스 활성을 측정하였다. 중화 항체 수준은, 혈청으로 처리되지 않은 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α의 총 활성의 50%를 수득하는데 필요한 원숭이 혈청의 희석물에 상응하는 원숭이 혈청 mL당 10배 감소 단위(TRU/mL)로서 측정하였다.

당해 결과는 하기 표 86 및 87에 나타낸다. Intron A

인터페론이 투여된 동물을 제외한 모든 처리된 그룹에서 투여 기간 종료 후 저수준의 IFN-α 중화 항체가 관찰되었다. 단계 2 동안에(세척 기간 후) IFN-α 중화 항체 수준은, 단계 1 동안에 나타난 것보다 고수준이거나 유사한 수준으로, 처리 개시 시점부터 검출되었다. Pegasys

인터페론 및 IFN-α-2b(E41Q)이 투여된 무감작(naive) 동물에서뿐만 아니라, Intron A

인터페론이 투여된 동물에서 어떠한 IFN-α 중화 항체도 검출되지 않았다.

천연 IFN-α 및 Intron A

인터페론과 비교하여 파트 1 (단계 1 및 2)에서 수득된 IFN-α-2b(E41Q)(TRU/ml)의 중화 항IFN-α 항체의 수준은 하기 표 86에 나타낸다.

Pegasys

인터페론과 비교하여, 파트 2에서 수득된 IFN-α-2b(E41Q) (TRU/mL)에 대한 중화 항-IFN-α항체의 수준은 하기 표 87에 나타낸다.

b. 총 항- IFN -α 항체의 정량

총 항-IFN-α 항체는 실시예 14에 기재된 바와 같이 다양한 IFN-α이 투여된 원숭이에서 정량하였다. 항체 수준은 사람 항-IFN-α 벤더 메드시스템 (Bender Medsystem) 면역분석 키트 (BMS217-Tebu, France)를 사용하여 분석하였다. 간략하게, 원숭이 혈장은 실시예 14에 나타낸 바와 같이 투여 후 특정 시간에 수거하고 혈장 샘플은 제조업자의 프로토콜에 따라 5배 희석하였다. 450nm에서 샘플의 광학 밀도(OD)는 분광광도계를 사용하여 측정하였다. 당해 결과는 ng/mL로 나타낸다. 당해 결과는 하기 표 88 및 89에 나타낸다. 모든 시험된 조건 또는 투여 방법 하에 제1 투여 전에 IFN-α에 대한 어떠한 항체도 관찰되지 않았다. 파트 1, 단계 1에서 IFN-α에 대한 총 항체의 상승된 수준은 Intron A

인터페론이 투여된 동물을 제외한 모든 처리된 동물에서 처리 기간의 종료시에서 기록하였다. Intron A

인터페론를 사용하여 검출된 항체가 없다는 것은 상기 화합물에 대한 최고 투여량이 다른 그룹에 비해 10배 낮기 때문이었다.

단계 2 동안에, 단계 1 동안에 기록된 것들보다 높거나 유사한 수준으로 항체가 검출되었다. 낮거나 중간 정도의 총 항체 수준이 Intron A

인터페론이 투여된 동물에서 나타나는 반면, 파트 2에서는 Pegasys

인터페론 및 IFN-α-2b(E41Q)이 투여된 무감작 동물에서 고수준으로 검출되었지만, 하기 표 88 및 89에 나타낸 바와 같은 단계 2의 비-무감작 동물에서보다는 낮은 정도이다.

천연 IFN-α 및 Intron A

인터페론과 비교하여, 파트 1 (단계 1 및 2)에서 수득한 IFN-α-2b(E41Q)(ng/mL)의 총 항-IFN-α 항체의 역가는 하기 표 88에 나타낸다.

Pegasys

인터페론과 비교하여, 파트 2에서 수득한 IFN-α-2b(E41Q)(ng/mL)의 총 항-IFN-α 항체의 수준은 하기 표 89에 나타낸다.

총 항체 및 중화 항체의 적절한 차이가 IFN-α-2b(E41Q), 천연 IFN-α 및 Pegasys

인터페론 간에서 나타나지 않았다. Intron A

인터페론에 대한 최고 투여량이 10배 낮기 때문에 Intron A

과 비교하였다.

2. 시노몰구스 원숭이 (Macaca fascicularis)에서 SC 경로로 13주 반복된 투여 독성 연구 - 총 항체 및 중화 항체

실시예 15에 기재된 원숭이에서 13주 독성 연구 동안에, IFN-α-2b(E41Q)는 주 2회로 13주동안 피하(SC) 주사로 투여하였다. 면역원성 연구(총 항체 및 중화 항체의 평가)를 위해 투여 전(제1 일)에서 및 투여 후 4일(제12일), 8일(제26일), 12일(제40일) 및 25일(제89일)에 채혈하였다. 원숭이 혈청에서 총 항-IFN-α 항체 및 중화 항-IFN-α 항체 둘다를 제1일, 제12일, 제26일, 제40일 및 제89일째 연구에서 측정하였다.

a. 중화 항체의 측정

중화 항체는 상기 실시예 20A. 1. a에 기재된 바와 같이 널리 공지된 카와드 분석에 따라 정량하였으나, 단, 혼합물을 EMCV 감염된 HeLa 세포 상에 두기 전에 1시간동안 항온처리하여, 실시예 1에 기재된 바와 같이 잔존 항바이러스 활성을 측정하였다. 중화 항체 수준(TRU/mL)은 상기된 바와 같이 측정하였다.

결과는 하기 표 90(a-c)에 나타낸다. 제1일 및 제12일째에는 시험된 모든 투여량에서 중화 항체가 검출되지 않았다. 26일째에, 중화 항체는 단지 2마리의 동물, 즉 중간 투여량 그룹중 하나(0.42 MIU/kg) 및 고투여량 그룹(1.26MIU/kg)중 하나에서 검출되었고, 각각 간신히 양성 값 27 TRU/mL 및 23TRU/mL을 가졌다. 제40일째에는 최저 투여량 그룹의 동물에서 어떠한 중화 항체도 관찰되지 않았다. 중간 투여량(0.42 MIU/kg) 그룹 중, 4마리의 동물에서 항체 역가는 240465 TRU/mL인 것으로 밝혀졌다. 고투여량(1.26MIU/kg) 그룹 중, 2마리의 동물에서 항체 역가는 85386 TRU/mL인 것으로 밝혀졌다. 제89일째에, 저투여량(0.14mg/kg) 그룹에서 5마리의 동물이 명백하게 양성 수준의 중화 항체에 도달하였고 역가는 77348 TRU/mL이었다. 중간 투여량(0.42 MIU/kg) 그룹에서, 4마리의 동물은 5012198 TRU/mL의 역가에 도달하였고, 고투여량 그룹에서 3마리의 동물이 203929 TRU/ml의 역가에 도달하였다.

nd = 검출 불가능

양성 역치 = 20 TRU/ml 초과의 중화 항체

TRU/mL = 10배 감소 단위/mL(정량 중화 분석 값)

b. 총 항- IFN -α 항체의 정량

총 항-IFN-α 항체의 정량 측정을, 상기 실시예 20.A.1.b에 기재된 바와 같이 사람 항-IFN-α벤더 메드시스템 면역분석 키트(BMS217-Tebu, France)(SOPTST-003/06 revl)을 사용하여 수행하였다. 항-IFN-α 항체의 검출 하한치는 1.38ng/mL인 것으로 측정되었다. 분석간 변동의 계산된 전체 계수는 4.1%(제조업자에 의해 측정됨)이다.

당해 결과는 하기 표 91(a-d)에 나타낸다. IFN-α-2b(E41Q)의 각 투여량(0.14, 0.42 및 1.26 MIU/kg) 및 대조군 투여량에 대해 측정된 총 항-IFN-α 항체는 표에 나타낸다. 암컷 및 수컷 원숭이는 각각 M 또는 F 뒤에 동물 번호로 나타낸다.

0.14 MIU/kg 투여량에서 제1일, 제12일 및 제26일째에, 어떠한 검출 가능한 수준(분석 표준 곡선의 하한치 미만의 값, 즉 109 내지 759 ng/mL 범위의 투여량 대조군과 유사한 값에 상응함)의 총 항체가 관찰되지 않았고 단, 동물 M5는 제26일째에 항체 농도가 1744ng/mL임을 보여주었다. 중간 및 보다 높은 투여량에서, 몇몇 동물에서 항체가 검출될 수 있었다: 동물 M9은 총 항체 수준이 0.42MIU/kg 투여량에서 제26일째에 11943ng/mL이었고 동물 F22 및 M12는 항체 수준이 제26일째에 1.26MIU/kg 투여량에서 각각 2423 및 4299 ng/ml이었다.

제40일째에, 0.14MIU/kg 투여량으로 투여된 모든 동물은 총 항체가 2800ng/mL 미만이었다(동물 F18 및 F17 및 M4에서 어떠한 수준도 검출되지 않았다). 0.42MIU/kg 투여량에 대해, 4마리 원숭이의 농도 수준은 10000 내지 25000ng/mL을 나타냈다(F21에서는 어떠한 수준도 검출되지 않았고 M7에서는 2700ng/mL 미만이었다). 1.26 MIU/kg 투여량에 대해, 3마리의 원숭이는 1,000ng/ml 미만의 항체 농도를 보여주었고 F22는 약 2909ng/mL의 역가를 나타내고 단지 한 마리의 원숭이(F24)가 28000ng/mL의 농도를 보여주었다.

제89일째에, 원숭이 혈청에서 21000ng/ml 미만의 총 항체가 0.14 MIU/kg 및 1.26 MIU/kg 투여량에서 검출되었고, 단 F24는 1.26 MIU/kg 투여량에서 60497ng/mL을 보여주었다. 0.42MIU/kg 투여량에서, 6마리의 원숭이중 4마리는 총 항체 농도가 40000 내지 70000ng/mL임을 보여주었고 1마리의 원숭이(F21)은 1000ng/mL 미만의 검출 가능한 총 항체를 나타내었다.

따라서, 중화 항-IFN-α 항체에 대한 결과와 유사하게, 총 항-IFN-α 항체는, 당해 투여량 및 처리 지속 시간에 따라 증가되고, 고투여량 그룹에서보다 중간 투여량 그룹에서 더욱 현저하였고 동물에 따라 상당히 변동된다는 것이 명백하였다.

평가된 값 X < 610 ng/ml(표준 곡선의 하한치)

nd = 검출되지 않음

SD = 표준 편차

평가된 값 X < 584 ng/ml(표준 곡선의 하한치)

nd = 검출되지 않음

SD = 표준 편차

평가된 값 X < 351 ng/ml(표준 곡선의 하한치)

nd = 검출되지 않음

SD = 표준 편차

평가된 값 X < 759 ng/ml(표준 곡선의 하한치)

nd = 검출되지 않음

SD = 표준 편차

제26일째 연구때까지 0.14, 0.42 및 1.26 MIU/kg의 투여량으로 주사된 원숭이에서 어떠한 중화 항체 수준도 검출되지 않았다. 유사하게, 소량의 총 항체가 2마리 동물의 혈액 샘플에서 제26일째에 검출되었다(IFN-α-2b(E41Q))의 약력학적 프로필에 대해 어떠한 역효과도 없음). 연구 제40일째에, 총 항체 및 중화 항체 둘다의 양이 약간 증가한다는 것이 4마리의 동물에서 관찰되었다.

제89일째 연구에서, 반복되는 IFN-α-2b(E41Q)의 SC 투여에 따른 각각의 항체 반응에서 높은 이질성이 총 항체 및 중화 항체에 대해 0.42 MIU/kg의 투여량으로 투여된 원숭이에서 관찰되었고 1.26 MIU/kg 투여량에서는 그 정도가 보다 낮았다. 약력학적 프로필의 불일치가, 고수준의 중화 항체를 보여주는 여러 원숭이(0.42MIU/kg 투여량에 대한 2마리의 수컷 및 2마리의 암컷 및 1.26MIU/kg 투여량에 대한 1마리의 암컷)에서 관찰되었다.

결론적으로, 주 2회 0, 0.14, 0.42 및 1.26 MIU/kg의 투여량을 사용한 제26일째 연구때까지는 IFN-α-2b(E41Q)의 약력학적 프로필의 불일치를 유도하는 면역원성이 유도되지 않았다.

c. 항체-양성 샘플에 대한 비교 면역원성 연구

상기 연구로부터 총 항체 및 중화 항체에 대해 양성 값을 보여주는 혈액 샘플은 각각 RIA 및 CPE 분석(BioMonitor ApS, Copenhagen, DK에 의해 수행됨)을 사용한 결합 항체(BAb) 및 중화 항체(NAb) 역가의 측정에 대해 평가하였다. 추가의 교차-반응성 분석은 또한 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α에 대해 지시된 결합 및 중화 항체 모두에 대해 수행하였다.

i. RIA 분석

완충제내 혈액 샘플을 연속 희석(1:10, 1:100, 1:1000 및 1:10000)한 후, 50㎕의 희석된 혈청을 4℃에서 50㎕의 ¹²⁵I-표지된 IFN-α-2b(E41Q)(4000-4500cpm)과 밤새 항온처리하여 RIA 적정 분석을 수행하였다. 단백질 G 칼럼으로부터 샘플을 용출시킨 후 결합 항체를 검출하였다. 항체에 결합된 카운트(cpm)는 총 용출된 cpm의 백분율로서 나타낸다. 당해 결과는 상기 파트 ii에서 제시된 바와 같이 사람 항-IFN-α-2b(E41Q) 벤더 메드시스템 면역분석 키트(BMS, 217-Tebu, France)를 사용한 원숭이 혈장 샘플에서의 총 항-IFN-α 항체 농도 결과와 비교하였다. 샘플을 제조업자의 프로토콜에 따라 5배 희석하였다. 결과는 450nm에서 분광광도계로 측정된 표준 CD 곡선으로부터 외삽한 후 ng/ml로 나타내었다.

RIA 및 ELISA 분석으로부터 수득된 총 항체 데이터는 모든 원숭이 혈액 샘플에 잘 맞게 관련지었다. 통계학적 분석은 2개의 데이터 세트가 거의 완전히 일치(p <0.0001)할 수 있음을 입증하였다. ELISA에 의해 측정된 소량의 총 항체를 갖는 샘플은 RIA 분석 후 낮은 %의 결합 항체를 나타낸다. 유사하게, ELISA 분석에서 고량의 총 항체를 나타내는 샘플은 높은 %의 결합 항체를 나타낸다. 2개의 분석과 함께 각각 샘플에 대해 수득된 절대값의 차이는 사용되는 상이한 방법에 따른 것이다.

ii. CPE 분석

세포병리효과(CPE)를 분석하여 독성 수준의 뇌척수심근염 바이러스(CPE-EMCV)에 노출된 MC-5 세포(A549 폐 세포의 서브클론)의 생존성을 보호하는 상기 혈액 샘플의 능력을 평가하였다. IFN-α-2b(E41Q)의 연속 2배 희석물을 시험하여 10에서 1LU/mL(여기서, 1LU(연구실 단위)/mL은 챌린지 바이러스에 대해 50% 보호를 유도하는 IFN 양이다)는 로 IFN 활성을 감소시키는 최고의 희석을 결정하였다. 상기 처리된 동물로부터 수득한 혈청 샘플은 37℃에서 1시간동안 최종 농도 10LU/mL에서 IFN-α-2b(E41Q)과 항온처리하였다. 이러한 항온처리 기간 후, EMC 바이러스를 첨가하고 세포 플레이트를 5% CO₂ 항온처리기에서 밤새 항온처리한 후, MTS를 첨가하고 추가로 2시간동안 5% CO₂ 항온처리기에서 37℃에서 2시간동안 항온처리하였다. 당해 결과는 카와드 역가로서 나타낸다.

CPE 분석 결과는 카와드의 분석을 사용하여 상기된 바와 같이 IFN-α-2b(E41Q)에 특이적인 중화 항체의 정량적 측정으로부터 수득된 결과와 비교하였다. 또한, HeLa 세포를 사용한 카와드의 분석에서 고중화 항체 역가를 갖는 원숭이 혈액 샘플은 A549 폐 세포를 사용하여 수행된 분석에서 고량의 중화 항체 수준을 나타내었다. 유사하게도, HeLa 세포를 사용하여 검출된 낮거나 중간 정도 수준의 NAb를 갖는 샘플은 A549 폐 세포 분석으로부터 수득된 결과와의 상관관계가 양호하였다. HeLa 세포 및 A549 폐 세포를 사용한 분석에서 각각의 샘플에 대해 수득된 절대값의 차이는 카와드의 분석에서 HeLa 세포의 고민감성 때문일 수 도 있다.

iii. 교차 반응성 분석

천연 IFN-α와 비교되는 IFN-α-2b(E41Q)의 면역원성 성질을 보다 정확학게 규정하기 위해, 결합 항체 및 중화 항체를 위해 처리된 원숭이로부터의 혈청 샘플에 대해 교차 반응성 분석을 수행하였다. IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α에 특이적인 중화 및 결합 항체는 각각 카와드 및 RIA 분석을 사용하여 적정하였다.

중화 항체에 대해 적정된 샘플은 IFN-α-2b(E41Q)-특이적 항체와 천연 IFN-α-특이적 항체가 동일한 양임을 나타내는데, 단 3개의 혈액 샘플에서는 IFN-α-2b(E41Q)에 비교하여 천연 IFN-α에 특이적인 중화 항체가 명백히 증가하였음을 보여준다. 유사하게, 시험된 모든 양성 원숭이 혈액 샘플에 대해 천연 IFN-α와 비교하여 IFN-α-2b(E41Q)에 특이적인 결합 항체의 %에는 어떠한 상당한 차이가 없는 것으로 관찰되었다. 따라서, 당해 결과는 IFN-α-2b(E41Q)와 천연 IFN-α에 특이적인 중화 및 결합 항체가 우수한 상응성(2개의 경우에 p 값 < 0.0001)으로 교차 반응하였음을 보여준다.

d. 요약

제공된 이들 결과는 IFN-α-2b(E41Q) 분자 돌연변이가 천연 IFN-α와 비교하여 어떠한 새로운 면역원성 에피토프를 유도하지 못함을 입증한다. 이러한 관찰은 실리코내(in silico) 면역원성 예측으로부터 수득한 데이터에 따른 것이고 이러한 예측은 IFN-α-2b(E41Q) 돌연변이에 따른 T-세포 에피토프 스코어가 감소함을 보여준다. 착수된 연구에서, IFN-α-2b(E41Q) 및 IFN-α의 면역원성 작용은 거의 일치하였다. 따라서, IFN-α-2b(E41Q)은 새로운 증가된 항원성을 제공하지 못한다.

3. 총 항체 및 중화 항체 - 경구 경로에 의한 시노몰구스 원숭이( 마카카 파시쿨라리스 )에서 2주 경구(장용 피) 독성 연구

원숭이는 실시예 16.B.1에 기재된 바와 같이 처리하였다. 혈액 샘플을 예비 투여량 및 각 시험된 투여량에 대해 제1일, 제6일 및 제13일에서 투여한지 24시간 후에 모든 동물로부터 채취하고 총 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체 및 중화 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체를 각각 상기된 바와 같이 ELISA 및 카와드 분석에 의해 사람 항-IFN-α 항체와 함께 측정하였다.

당해 결과는 예비 투여량에서 및 경구 IFN-α-2b(E41Q) 장용 피를 매일 투여한지 제2일, 제7일 및 제14일째에 어떠한 검출가능한 항-IFN-α-2b(E41Q)(총 항체 및 중화 항체)를 보여주지 않았다. 각각의 경우에, 모든 원숭이 혈청에서 측정된 항체 농도(총 항체에 대해) 또는 카와드 역가(중화 항체에 대해)는 예비 투여량 샘플로 측정된 기본 값 미만이었다. 또한 2주에 걸쳐 IFN-α-2b(E41Q) 장용 피를 하루에 PO 투여한 후 원숭이 혈청에서 동물당 0.6, 1.2 및 2.4mg의 IFN-α-2b(E41Q) 투여량에서는 어떠한 중화 항체 또는 총 항체 수준이 검출되지 않았다. 따라서, 2주 동안에 시노몰구스 원숭이에 대한 IFN-α-2b(E41Q)(장용 피 제제)의 반복 경구 투여는 동물당 0.6, 1.2 및 2.4mg의 투여량에서 어떠한 총 항체 또는 중화 항체를 유도하지 못했다.

B. 랫트 -총 항체 및 중화 : 경구 투여에 의한 랫트에서 2주 경구 독성 연구

랫트를 실시예 16.A.2.에 기재된 바와 같이 처리하였다. 총 항-IFN-α항체 수준 및 중화 항-IFN-α 수준 둘다를 측정하기 위해 부수체 그룹의 모든 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다.

1. 중화 항체

상기된 바와 같이 HeLa 세포를 사용하는 카와드 분석을 사용하여 중화 항체를 측정하였다. > 20 TRU/mL(10배 감소 단위단위의 중화 항체 역가는 양성에 대한 역치로서 간주하였다.

당해 결과는 시험된 임의의 동물에서 위약 장용 피 0.2, 0.4 및 0.6mg의 투여량으로 처리된 동물에 대해 제1일에 랫트 혈청에서 어떠한 검출할만한 수준의 중화 항체(Nab)가 나타나지 않았다. 제15일째에, 0.2mg의 IFN-α-2b(E41Q) 장용 피 캡슐제가 경구 투여된 11마리의 랫트에서 어떠한 감지할만한 NAb 수준이 측정되지 않았고 단지 1마리의 수컷이 81.3 TRU/mL의 양성 역가를 나타내었다. 유사하게, 제15일째에, 0.4mg/랫트의 투여량으로 경구 투여된 10마리의 랫트에서 어떠한 검출할만한 NAb 수준이 측정되지 않은 반면, 1마리의 암컷 및 1마리의 수컷이 각각 118.1 TRU/mL 및 53.1 TRU/mL의 검출할만한 양의 NAb를 나타내었다. NAb의 역가는 동물당 0.6mg의 투여량으로 경구 투여된 임의의 랫트에서 검출되지 않았다.

2. 총 항체

총 항체는 상기된 바와 같이 ELISA를 사용하여 측정하였다. 시험된 모든 동물에서 0.2, 0.4 및 0.6mg의 투여량 또는 위약 장용 피로 처리된 동물로부터 제1일째에 랫트 혈청에서는 어떠한 검출할만한 농도의 총 항체가 측정되지 않았다. 제15일째에, IFN-α-2b(E41Q) 장용 피 캡슐제 0.2mg으로 경구 투여된 10마리의 랫트에서는 어떠한 총 항-IFN-α-2b(E41Q) 항체도 검출되지 않았다. 제15일째에, 2마리의 동물, 즉, 한 마리의 암컷 및 한 마리의 수컷은 각각 약 8.3 및 0.3IU/mL의 저농도의 총 항체를 나타내었다. 유사하게, 0.4mg/랫트의 투여량으로 투여된 11마리의 랫트는 어떠한 검출할만한 수준의 총 항체를 나타내지 않았는데, 단, 1마리의 암컷에서 약 78.5IU/mL의 검출할만한 양의 총 항체를 나타내었다. 1마리의 동물은 0.4mg의 투여량(53.1 TRU/mL)에서 양성 NAb 역가를 나타내었지만 총 항체에 대해서는 어떠한 검출할만한 수준을 나타내지 않았다. 최종적으로, 총 항체의 부재는 0.6mg/동물의 IFN-α-2b(E41Q) 투여량으로 경구 투여된 모든 랫트에서 총 항체가 관찰되지 않았다.

3. 요약

2주에 걸쳐 IFN-α-2b(E41Q) 장용 피 캡슐제의 하루 PO 투여 후 랫트 혈청에서 동물당 0.2 및 0.6mg에서는 어떠한 중화 및 총 항체 수준이 검출되지 않았다. 실시예 16.A.2에 기재된 동일한 동물 기원의 약력학적 결과를 기준으로, 당해 발견은 2주에 걸쳐 IFN-α-2b(E41Q) 장용 피 캡슐제의 경구 경로에 의한 하루 투여 후 동물당 0.2, 0.4 및 0.6mg의 투여량을 사용한 제14일 또는 제7일째에 관찰된 IFN-α-2b(E41Q) 약력학적 프로필이 크게 손상되지 않았음을 지지한다. 0.4mg의 투여량을 사용하여 총 12마리의 동물중 2마리의 동물이 양성 NAb 역가를 나타내었다(단지 1마리의 동물이 상당한 총 항체 수준을 나타낸다). 상기 투여량을 사용한 제1일 내지 제4일째에 C_max 및 AUC_(0-t)의 약간의 감소가 관찰되었다.

C. 면역 내성 IFN -α 유전자전이 마우스에서 IFN -α-2b( E41Q )의 면역원성

IFN-α-2b의 면역원성은 유전자전이 마우스(University of Utrecht, Prof Schellekens)에서 평가하였다. 면역 내성 유전자전이 마우스를 사용하여 인슐린 및 조직 플라스미노겐 활성화 인자에서 신규 에피토프의 도입을 평가하였다. 이들 마우스는 또한 IFN-α 제제의 면역원성을 연구하는데 널리 사용되어왔다. 사람에서 면역원성을 유도할 수 있는 IFN-α-2b(E41Q)의 새로운 에피토프의 가능한 존재를 평가하기 위해, IFN-α 및 IFN-α-2b(E41Q)의 면역원성을 야생형 및 IFN-α 면역 내성 유전자전이 마우스에 비교하였다.

5마리의 야생형 FVB/N 또는 IFN-α 유전자전이 마우스 그룹은 3주동안 주 5회 IFN-α-2b(E41Q) 또는 IFN-α-2a 10㎍으로 복강내 주사하였다. 혈액 샘플을 매주(제1 인터페론 주사 전 0일째 및 제7일, 제14일, 제21일 및 제28일째에)에 채취하고 제조원[MDS Pharma Services(Zurich, Switzerland)의 브릿징 ELISA 분석에서 IFN-α에 대한 항체의 존재를 시험하였다. 당해 분석은 야생형 및 본래 및 돌연변이 IFN-α로 각각 처리된 유전자전이 마우스 기원의 혈청 샘플에서 순환하는 항-IFN-α 항체를 포획하기 위해 재조합 IFN-α를 사용하였다. 결합된 항체는 표지된(비오티닐화된) 항원 및 스트렙트아비딘 커플링된 검출 효소를 첨가하여 검출하였다.

당해 결과는 IFN-α-2b(E41Q) 및 천연 IFN-α 둘다가 야생형 마우스에서 고수준의 항체를 유도하였음을 보여주었다. 면역 내성 마우스는 IFN-α 또는 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 어떠한 면역 반응을 보여주지 않았다. 이들 결과는 항체 수준에 있어서 IFN-α-2b(E41Q) 대 천연 IFN-α가 주사된 면역 내성 및 야생형 마우스 둘다는 별다른 차이를 나타내지 않았기 때문에 IFN-α-2b(E41Q)의 단일 아미노산 돌연변이가 새로운 에피토프를 도입하지 않았음을 보여준다.

실시예 21

hGH ( Y42I )의 클로닝 및 생성

1. 포유동물 세포에서의 발현을 위한 천연 hGH 의 클로닝

hGH 단백질을 암호화하는 핵산 분자(서열번호 1260 참조)는 선택적인 돌연변이 생성 전에 포유동물 발현 벡터에 클로닝하였다. 이어서 예비 디자인된 표적화된 돌연변이 집합체를 생성시켜 각각의 돌연변이가 서로 물리적으로 분리되고 어드레스 가능한 어레이에서 제조되고 프로세싱되도록 하였다.

hGH-cDNA는 SMART 키트(Clontech)을 사용하여 사람 뇌하수체 mRNA(Clontech)으로부터 시험관내 합성하여 수득하였다. 먼저, hGH 암호화 cDNA는 하기의 프라이머를 사용하는 PCR 증폭에 의해 클로닝하였다:

정배향 GH1

5'-ATGGCTACAGGCTCCCGGACGTCCCTGCCTCC-3'(서열번호 2109)

및 역배향 GH1 REV

5'-CTAGAAGCCACAAGCTGCCCCTCCACAGAGCGGCACT-3'(서열번호 2110)

PCT 증폭된 생성물을 이 콜리 벡터(pTOPO-TA(서열번호 2070)에 클로닝하여 pTOPO-hGH4로 지정된 플라스미드(서열번호 2120)을 제조하였다.

hGH-암호화 cDNA의 서열은 서열분석으로 확인하였다. 이어서 서열분석된 cDNA는 하기의 프라이머를 사용하여 PCR 증폭시켰다:

hGHFORHIND(밑줄쳐진 HindII 부위)

5'-AAAAAGCTTATGGCTACAGGCTCCCGGACG-3'(서열번호 2111)

및 hGHREV(밑줄쳐진 XbaI 부위)

5'-GCCCTTCTAGAAGCCACAGCTGCCCTCCACAG-3'(서열번호 2112).

hGHFORHIND 및 hGHREV는 각각 클론중 어느 한 말단 상에 HindIII 및 XbaI 제한 부위를 생성한다. HindIII 및 XbaI를 사용한 제한 분해 후, hGH-암호화 cDNA를 함유하는 PCR 단편을 pUC-CMVhGHpA의 상응하는 부위에 서브클로닝하여 pNAUT-hGH(서열번호 2119)를 제조하였다.

b) 2D-스캐닝에 의한 GH 변이체의 디자인

본원에 기재되고 또한 미국 특허원 제10/658,355호 및 제11/267,871호 에 기재된 2D-스캐닝 기술을 사용하여 단백질분해에 대해 개선된 내성을 가진 hGH 돌연변이를 디자인하였다. Is-HIT는 (1) 생성된 단백질 성질(즉, 단백질 가수분해에 대한 내성); (2) 아미노산 서열 및 (3) 각각의 아미노산의 성질을 기초로 동정하엿다.

뇌하수체 hGH(서열번호 1)상에서 선별된 위치(is-HIT)는 다음과 같다(번호매김은 성숙 단백질내 아미노산 위치에 상응한다): F1, P2, P5, L6, R8, L9, F10, D11, L15, R16, R19, L20, L23, F25, D26, Y28, E30, F31, E32, E33, Y35, P37, K38, E39, K41, Y42, F44, L45, P48, L52, F54, E56, P59, P61, R64, E65, E66, K70, L73, E74, L75, L76, R77, L80, L81, L82, W86, L87, E88, P89, F92, L93, R94, F97, L101, Y103, D107, Y111, D112, L113, L114, K115, D116, L117, E118, E119, L124, M125, R127, L128, E129, D130, P133, R134, F139, K140, Y143, K145, F146, D147, D153, D154, L156, K158, Y160, L162, L163, Y164, F166, R167, K168, D169, M170, D171, K172, E174, F176, L177, R178, R183, E186 및 F191. 수행된 잔기 치환은 표 92에 열거한다.

is-HIT(표 92의 왼쪽 칼럼)에서 아미노산은 선별된 대체 아미노산(표 92의 오른쪽 칼럼)으로 대체하여 단백질 가수분해에 대한 내성이 증가된 GH 변이체를 제조하였다. 총 222개의 hGH 변이체를 제조하였다(실시예 1.II.B 및 표 24 참조)

c) 단백질 가수분해에 대한 내성

hGH 변이체를 프로테아제로 처리하여 내성 분자를 동정하였다. 효소적 절단에 대해, 천연 단백질과 비교되는 돌연변이의 상대적 내성은 프로테아제(실시예 1.I.A에 기재된 바와 같음)의 혼합물에 노출시켜 측정하였다. 이어서 처리된 샘플을 사용하여 세포 증식 분석(실시예 1.I.C.1에 기재된 바와 같음; 당해 결과에 대해 표 24 참조)에서 증식 활성과 같은 잔여 활성을 측정하였다. 당해 결과는 시험된 많은 폴리펩티드가 천연 hGH와 비교하여 시험관내에서 프로테아제에 대한 내성이 증가하였음을 보여준다.

4. 원핵 세포 발현을 위한 천연 hGH 의 클로닝

이. 콜라이에서 hGH를 발현시키기 위해, hGH 암호화 cDNA 단편을 Herculase

(Invitrogen) DNA-폴리머라제 및 프라이머 hGHFORPET(서열번호 2113)를 사용하여 pNAUT-hGH(서열번호 2119)로부터 PCR하여 증폭시켰다.

사람 코돈으로부터 프롤린 2 및 프롤린 5 코돈을 이. 콜라이용의 고효율 코돈(CCA의 CCG로의 변화 및 CCC의 CCG로의 변화)으로 변화시키고 NdeI 제한 부위를 도입하기 위해 정배향 프라이머 hGHFORPET를 디자인하였다.

hGHFORPET(밑줄쳐진 NdeI 부위)

5'-GGGAATTCCATATGTTCCCGACCATTCCGTTATCCAGG-3'(서열번호 2113).

이. 콜라이에서 hGH 단백질 생산 수율을 최적화하기 위해 종료 코돈을 TAG에서 TAA로 변화시키고 BamHI 제한 부위를 도입하기 위해 역프라이머 hGHREVPET를 디자인하였다.

hGHREVPET(밑줄쳐진 BamHI 부위)

5'-CGGGATCCCTTAAGAAGCCACAGCTGCCCTCCACAGAGC-3'(서열번호 2114)

PCR 단편을 pET-24(Invitrogen; 서열번호 2069)에 서브클로닝하였다. 이. 콜라이에서 hGH 수율을 추가로 최적화하기 위해, pGH 서열을 추가로 변화시켰다. 돌연변이 유발 주기를 사용하여 성숙한 hGH 폴리펩티드에서 위치 Arg 8 및 Arg 16을 암호화하는 코돈을 변화시켰다. 아르기닌 코돈은 이. 콜라이용 고효율 코돈으로 변화시켰다. 하기의 돌연변이유발 프라이머를 사용하였다.

Arg8 코돈 돌연변이유발용 프라이머,

hGHARG8FOR:

5'-CCGACCATTCCGTTACCCGTCTTTTTGACAA-3'(서열번호 2115)

및

hGHARG8REV:

5'-GAGCATAGCGTTGTCAAAAAGACGGGATAACG-3'(서열번호 2116).

Arg 16 코돈 돌연변이 유발을 위한 프라이머,

hGHARG16FOR

5'-GACAACGCTATGCTCCGTGCCCATCGTCTGCACCAG-3'(서열번호 2117) 및

hGHARG16REV

5'-CTGGTGCAGACGATGGGCACGGAGCATAGCGTTGTC-3'(서열번호 2118).

하기의 돌연변이유발 후, 수득한 작제물을 서열분석으로 확인하였다. 최종 발현 플라스미드를 pET-24Naut-hGH(서열분석 2121)로 지정하였다. 예를 들어, pET-24Naut-hGH에서 Y42I의 돌연변이 생성은 실시예 2d에 기재된 것들과 유사한 부위 지시된 돌연변이유발 기술을 사용하여 수행하였다. 돌연변이유발 프라이머의 디자인은 서열번호 2121의 뉴클레오티드 위치 4719번에서 4721번의 코돈, 즉 TAT를 ATC로 돌연변이시켰다.

pET-24Naut-hGH(Y42I)는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:

또 다른 예의 돌연변이 Y42H는 유사한 돌연변이유발에 의해 생성하였다; 돌연변이 유발 프라이머의 디자인은 서열번호 2121의 뉴클레오티드 위치 4719에서 4721의 코돈, 즉 TAT를 CAC로 돌연변이시켰다.

pET-24Naut-hGH(Y42I) 플라스미드는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:

실시예 22

임상전 및 임상 용도를 위한 hGH ( Y42I ) 약품 개발 연구

본원에서 IFN-α-2b(E41Q)에 대해 기재된 것들과 유사한 생산 방법을 사용하여, hGH(Y42I)를 함유하는 액체 벌크 용액을 임상전 및 임상 연구에 사용하기 위해 제조하였다. 동결건조를 위한 여러 예시된 완충제 조건을 시험하고 이들 시험의 데이터는 하기에 나타낸다. 선별 조건으로부터 생성된 동결건조된 분말을 사용하여 hGH(Y42I) 장용 피 캡슐제 및 정제를 제조하였다. 예시된 약물 제제는 하기에 나타낸다.

1. 동결건조 조건의 선별

장용 피 캐플릿 및 정제 제조용 액체 벌크의 동결건조전에, 캡슐제 및 정제 제형을 위한 최적의 분말 물질을 제조하기 위해 액체 벌크에 대한 여러 완충 조건을 시험할 필요가 있었다. 6개의 완충제 조건에 대한 예가 하기 표 95에 나타낸다. 이. 콜라이 발현된 hGH(Y42I) 단백질의 정제된 액체 벌크 제제로서 수득된 hGH(Y42I) 단백질 샘플은 6개의 상이한 완충제에서 제형화하였다. 표 95에 나타낸 완충제 성분의 농도는 동결건조 전에 최종 완충제 농도를 나타낸다.

hGH(Y42I)의 활성 % 수율 및 % 이량체화는 동결건조전에 각각의 액체 샘플에서 분석하였다. 당해 활성은 실시예 1에 기재된 hGH 세포 증식 분석을 사용하여 측정하였다. SE-HPLC는 단량체/이량체 측정을 위해 사용하였다. 모든 조건은 시험된 계수에 따른 동결건조를 위해 적합한 것으로 간주된다. 당해 결과는 표 96에 나타낸다.

IFN-α-2b(E41Q)에 대해 기재된 것과 유사한 과정을 사용하여 샘플을 동결건조시켰다. 동결건조 후, 각각의 조건에 대한 분말의 외형을 분석하였다. 분석 결과는 하기 표 97에 나타낸다.

분말의 물리적 작용(즉, 점성)을 근거로, 조건 2 및 6을 제거하고 조건 1, 3, 4 및 5를 추가의 분석을 위해 선택하였다. 물리적 분석 후, 동결건조된 분말의 샘플을 재현탁시키고 활성(hGH 세포 증식 분석에 의해), 수율(OD₂₈₀ 및 비신코닌산(BCA) 분석에 의해 측정됨) 및 % 이량체화(SE-HPLC에 의해)에 대해 분석하였다. 이들 분석 결과는 하기 표 98에 나타낸다.

^*조건 2 및 조건 6은 추가의 고려사항에서 제외되었기 때문에, BCA 분석은 이들 샘플에 대해 수행되지 않았다.

2. 크로마토그래피 정제 단계의 추가

제2 실험에서, 칼럼 정제 단계를 동결건조 단계 이전의 동결건조 공정에 추가하여 당해 완충제 조건에서 성취될 수 있는 순도를 측정하였다. hGH(Y42I) 단백질 샘플은 조건 1, 3, 4 및 5에 대한 특정 완충제를 사용하여 상기 23.1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 액체 벌크(동결건조 전)를 세파크릴 S100 칼럼을 사용하는 크기 배척 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 샘플을 추가하기 전에, 칼럼을 각 조건에 대해 적합한 완충제(당 없음)으로 평형화시킨다. 이어서 단백질 샘플을 로딩하고 세척하고 용출시킨다. 각 샘플에 대한 용출 분획물을 수율 및 순도(질량 분광기(질량 스펙트럼) 분석에서 피크 분할에 의해 측정됨)에 대해 분석하였다. 조건 1, 4 및 5에 대한 샘플은 질량 스펙트럼으로 분석될때 hGH 피크의 양호한 분할을 나타내었다. 조건 3에 대한 샘플은 불량한 피크 분할을 갖는 것으로 밝혀졌다. 분석 결과는 하기 표 99에 나타낸다.

SEC 정제 후, 조건 1, 3, 4 및 5로부터의 액체 벌크 샘플을 상기된 바와 같이 동결건조시켰다. 분말 mg당 hGH(Y42I)의 양은 OD₂₈₀ 및 BCA 측정으로부터 측정하였다. 추가로, 크기 9 캡슐제에 로딩될 수 있는 분말의 최대 양을 측정하였다. 이들 양(분말 mg 및 캡슐제당 분말 mg당 단백질 mg)을 근거로, 캅셀에 함유될 수 있는 hGH(Y42I)의 최대 양을 4개의 선별 조건 각각에 대해서 계산하였다. 당해 데이터는 하기 표 100에 나타낸다. 동결건조 최적화 동안에 수거된 데이터의 요약은 또한 표 100에 나타내고 이것은 동결건조 후 분말 외형, hGH(Y42I) 활성, 동결건조 전 후의 hGH(Y42I)의 % 이량체화 및 SEC 정제 후 질량 스펙ㅌ럼 피크의 분할 능력을 포함한다.

이들 연구 결과로서, 조건 4는 이의 우수한 피크 분할 및 낮은 이량체 %를 기준으로 hGH(Y42I)의 추가의 약품 제형을 위해 선택하였다.

실시예 23

hGH ( Y42I )의 수송 역학

hGH(Y42I)의 세포 투과성은 Caco-2 단일층 분석을 사용하여 측정하였다. Caco-2는 세포내 세포내 밀착 접합부에 의해 연결된 분화된 상피 세포의 단일층을 형성하는 사람 결장직장 암종 세포주이다. 이것은 세포내 수송을 위해 선택적 장벽을 형성하기 때문에 Caco-2 단일층은 통상적으로 사람 약물 장 투과성에 대한 모델로서 사용한다. 전형적으로, Caco-2 세포는 웰에 현탁된 미세다공성 막상에 씨딩한다. 단일층이 완전히 형성되면 웰을 상부(정점) 격막 및 하부(기저측부) 격막으로 나눈다. 흡수를 시험하기 위해, 약물 샘플을 정점 격막에 적용하고 다양한 시점에서 기저측부 격막으로부터 인출한다. 이어서, 겉보기 투과성 계수(P_app)는 하기의 수학식 1로부터 계산할 수 있다.

여기서,

V_A는 수용체 웰의 용적이고,

C_inf는 수송 후 기저측부 격막에서 화합물(즉 약제)의 농도이고,

A는 세포 단일층의 표면적(cm²)이고,

C_T==0은 수송 전에 정점 격막에서의 농도이다.

a. 투과성 실험

본 실시예에서, Caco-2 세포는 20% 태아 소 혈청, 글루타민 및 젠타미신으로 보충된 듈베코 변형 이글 배지에 유지시켰다. 22회 내지 28회 계대시킨 세포(세포는 전형적으로 매주 계대시켰다)를 사용하였다. 24웰 Transwell^TM 플레이트(Costar)에서 폴리카보네이트 막 삽입체상에 웰당 2 x 10⁵의 밀도로 세포를 씨딩하고 씨딩 후 제21일 내지 제23일째에 사용한다. 세포 단일층의 위상은 TEER(경피 전기 저항) 시험을 사용하여 확인하였고 당해 시험에서 준 세포 경로를 거치는 이 온의 이동을 측정하였다. 투과성 막상에서 성장한 세포를 거치는 TEER의 이동은 밀착 접합 상태 및 안정성에 대한 간접적인 평가를 제공한다.

천연 hGH와 비교하여 hGH(Y42I)에 대한 투과성 실험은 기저측부 격막에서 정점-기저측부 방향으로 수행하였다(즉, 기저측부 격막에서 hGH(Y42I)의 농도는 분석 개시에서 정점 격막의 농도 보다 훨씬 낮았다). 분석 개시에서 정점 격막의 hGH(Y42I)의 농도(C_T=0)는 75㎍/ml이고 기저측부 격막에서의 농도는 약 0이었다. 실시예 22에 기재된 바와 같은 조건 #4에 따라 제조된 hGH(Y42I)의 임상전 배치를 당해 분석에 사용하였다. 당해 분석은 pH 7.8의 링거 완충제에서 37℃에서 진탕과함께 수행하였다 . 샘플은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간 및 6시간째에 기저측부 격막에서 인출하였다. 각 시점에서 hGH(Y42I) 및 천연 hGH의 농도는 hGH ELISA(Mediagnost

)를 사용하여 측정하였다. 겉보기 투과성 계수(P_app)는 상기된 수학식 1을 사용한 각 시점에서 hGH(Y42I) 및 천연 hGH에 대해 계산하였다. 대략적인 P_app 값은 표 93에 나타낸다.

별도의 실험에서, P_app값은 6시간의 총 수송 시간 후에 정점 격막에서 hGH(Y42I) 또는 천연 hGH의 다양한 출발 농도(C_T=0)에 대해서 측정하였다. 대략적인 P_app 값은 하기 표 94에 나타낸다.

상기 표 93 및 94에서 나타낸 바와 같이, hGH(Y42I) 및 천연 hGH는 Caco-2 세포의 단일층을 통해 필적하는 수송 역학을 보여준다.

b. 면역형광 실험

Caco-2 세포를 거치는 hGH(Y42I)의 수송을 가시화하기 위해, 면역형광 실험을 수행하였다. 이들 실험을 위해, 24웰 Transwell^TM 플레이트(Costar)에서 폴리카보네이트 막 삽입체상에 웰당 2 x 10⁵의 밀도로 Caco-2 세포를 씨딩하고 씨딩 후 제21일 내지 제23일째에 사용한다. 투과성 분석은 상기된 바와 같이 수행하였고 단, 정점 격막에서 hGH(Y42I)의 출발 농도는 300㎍/mL이었다.

막 수송 6시간 후, 실온에서 15분동안 4% 포름알데하이드 함유 슈크로스를 갖는 4% 인산 완충제중에 고정화하였다. 세포를 PBS로 세척하고 염색때까지 4℃에서 저장하였다.

염색 전에, 하기의 방법에 따라 세포에 항체 제제를 투과시켰다: 1) 1% BSA 및 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 TBS에서 실온에서 10분동안 세포를 항온처리하였고; 2) 1 x TBS에서 3회 세포를 세척하였고; 3) 실온에서 2시간동안 1% BSA를 함유하는 1 x TBS에서 세포를 항온처리하였다.

세포를 염색하였다: hGH(Y42I), 액틴(정점 막 마커), 트랜스페린 수용체(기저 막 마커) 및 오클루딘(밀착 접합 마커). hGH(Y42I) 및 세포 마커의 염색은 1:50의 희석으로 염소 항-hGH(T20) 항체(Santa Cruz; 10365)(hGH(Y421I)의 염색을 위해); 1:200의 희석으로 팔로이딘 알렉사-568 분자 프로브(A12380)(액틴 염색을 위해); 1:500의 희석으로 마우스 항-트랜스페린 수용체(Zymed; 136800)(트랜스페린 수용체 염색을 위해) 또는 1:250의 희석으로 마우스 항-오클루딘 FITC 항체(Zymed; 33-1511)(오클루딩 염색을 위해)ㅇㄹ 사용하여 실온에서 1시간동안 수행하였다. 세포 단일층은 다피 용액을 사용한 50㎕의 Vectashield

탑재 배지중에서 절단하고 공초점 현미경을 사용하여 세포 염색을 관찰하였다. 당해 결과는 천연 hGH와 hGH(Y42I)간에는 어떠한 형광 차이가 없음을 보여주었다. 이것은 hGH(Y42I)와 천연 hGH가 Caco-2 세포의 단일층을 통해 필적할만한 수송 역학을 나타낸다는 상기된 결과를 지지한다.

실시예 24

정상적인 수분의 hGH ( Y42I ) 정제 대 이의 저수분 제제

hGH(Y42I)의 정제 제형을 위해, hGH(Y42I)의 안정성에 대한 수분 함량의 효과를 조사하였다. 정상적인 수분과 저수분으로 본원에 언급된 2개의 예시적인 hGH(Y42I) 정제 제형을 제조하고 시험하였다. 제제를 별도의 제조업체에 의해 제조하였다. 이들 2개 제형의 명세 사항은 하기 표 101에 나타낸다.

안정성 분석은 대기 챔버(30℃/60% 상대 습도(RH) 및 45℃/75% RH)에서 정상적인 수분 및 저수분 제형 정제에 대해 수행하였다. 단량체/이량체 측정(SE-HPLC) 및 활성(hGH 세포 증식 분석) 데이터를 각 시점에서 수거하였다. 시험 결과를 하기 표 102에 나타낸다. 당해 연구를 근거로 저수분 제제를 선택하여 hGH(Y42I) 정제를 제조하였다.

실시예 25

hGH ( Y42I )의 캡슐제 및 정제 제형에 대한 예

1. 장용피 캡슐제

임상전 랫트 연구에서 사용하기 위한 장용피 캡슐제에 적당한 양의 동결건조된 hGH(Y42I)를 충전시킨다. 충전제의 중량에 대해 슈크로스를 최종적으로 첨가하였다. 캡슐제는 생성물(중성 pH에서 가용성임)을 장으로 전달하기 위한 장용피었다. 투명한 Torpac(사이즈 9, 배치 # 1684) 및 불투명한 카프수겔 캡슐제(사이즈 9, 배치 # 1402)는 PK 랫트 연구를 위해 사용하였다.

장용-피복은 아세톤중의 셀룰로스/아세테이트/파탈레이트를 함유하는 용액(12.5% m/v)의 3층으로 구성된다. 각 층은 별로도 건조시켰다. 장용피의 질은 37℃에서 1시간동안 pH 1.2에 노출시켜 평가하였고 교반한 후 37℃에서 PBS중에 완전히 용해시킨다. 이어서 당해 과정을 임상전 연구에 사용되는 상이한 투여량의 농도의 장피복 캡슐제에 적용하였다. 모든 시험된 장피복 캡슐제는 1시간 노출동안에 어떠한 가시적 누출을 나타내지 않는다. PBS로의 이동은 30분 이내에 장피복 캡슐제를 붕괴시켰다.

2. 장용피 정제

장용피 hGH(Y42I) 정제에 대한 제제의 예는 하기 표 103에 나타낸다.

실시예 26

예시적인 hGH 프로테아제-내성 돌연변이의 약력학적 (PK) 프로필

천연 hGH 단백질 또는 hGH 프로테아제-내성 변이체 중 하나의 1회 십이지장내(ID) 투여 또는 피하 주사 후의 약력학적(PK) 프로필을 비교하였다. 본 연구에 사용되는 hGH 변이체는 하기의 변이체 번호(상응하는 hGH 돌연변이는 괄호내에 나타낸다)로 언급된다.: 변이체 15(D11N), 변이체 18(M14V), 변이체 27(L23I), 변이체 28(L23V), 변이체 57(Y42H), 변이체 58(Y42I), 변이체 100(L81V), 변이체 143(E119Q) 및 변이체 148(M125I). 당해 연구는 120마리의 8주된 스프라그 -돌리 수컷 랫트(6마리 동물의 20개 그룹)를 포함하고 2개 부분으로 수행하였다: 1) ID 투여 및 2) 피하 주사.

1. 파트 I: 십이지장내 투여

ID 투여를 위해, 천연 hGH 또는 변이체 hGH(15, 18, 27, 28, 58, 57, 100, 143 또는 148)의 액제(동물당 1mL 용적)를 동물당 2mg을 십이장내 카테터를 통해 8주된 병원체 부재 스프라그 돌리 랫트에 투여하여다. 랫트 혈청내에서 천연 hGH 단백질 및 hGH 변이체 15, 18, 27, 28, 58, 57, 100, 143 및 148의 혈장 수준을 측정(약력학적 연구)하기 위해 모든 동물로부터 채혈한다.

당해 연구를 위해 설정된 처리 그룹(대조군 그룹을 포함한 6마리의 수컷 랫트의 10개 그룹)은 표 104에 나타낸다.

투여하기 바로 전에 각각의 그룹에 대해 투여 제1일날 채혈하고 투여 후 0.5, 1, 2, 4 및 8시간째에 채혈한다. 각 시점에서, 혈액 샘플(200㎕)를 경정맥 카테터를 통해 채취하고 리튬-헤파린 함유 빙냉 수거 튜브에 넣고 약하게 혼합하였다. 30㎕의 항프로테아제 용액을 즉시 첨가하였다. 튜브를 빙상에 유지시키고(수거 30분 이내) 4℃에서 10분동안 2000 x g에서 원심분리하였다. 혈장을 각각 40㎕ 이상의 2개 튜브에 수거하고 hGH 존재에 대해 분석될때까지 -20℃ 또는 -80℃에서 동결된 상태로 유지시켰다.

각 시점에서 동물 혈장에 잔류하는 hGH의 양은 제조업자의 프로토콜에 따라 항-hGH ELISA 키트(Roche Diagnostics GmbH, reference n°11585878001)를 사용하여 측정하였다. 사람 hGH ELISA 키트 결과는 405nm에서 분광 광도계를 사용하여 측정된 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽한 후 pg/ml로 나타내었다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK, Montrose, CO, USA)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기 및 AUC를 포함한 PK 계수를 각각의 약력학적 프로필에 대해 측정하였다. hGH 변이체 및 천연 hGH 단백질의 ID 액제 투여 후 수득한 동물 PK 프로필의 평균으로부터 계산된 PK 계수는 표 105에 나타낸다.

시험된 모든 프로테아제 내성 hGH 변이체는 십이지장내 투여 당 천연 hGH와 비교하여 상당히 개선된 약력학적 프로필을 나타냈다. 예를 들어, 당해 변이체는 천연 hGH 보다 12배 내지 20배인 C_max 값을 나타내고 AUC 값은 천연 hGH 보다 35배 내지 96배에 이른다. 상기 실시예에 기재된 IFN-α-2b(E41Q)와 같은 기타 프로테아제 내성 폴리펩티드에 대해 유사한 결과가 관찰되는데 hGH의 프로테아제 내성 변이체는 장 격막에서 전신 순환계로 프로테아제 내성 폴리펩티드가 지속적으로 전달됨을 제안하는 PK 프로필을 나타내는데 이러한 지속적인 전달은 장 프로테아제 분해에 대한 감수성의 저하에 따른 느린 흡수때문일 가능성이 높다.

2. 파트 II: 피하 투여

피하 투여를 위해, 동물당 0.5ml의 용적으로 천연 hGH 또는 변이체 hGH(15, 18, 27, 28, 58, 57, 100, 143 또는 148)를 동물당 50㎍으로 피하 경로를 통해 8주된 병원체 부재 스프라그 돌리 랫트에 투여하였다. 랫트 혈청에서 천연 hGH 단백질 및 hGH 변이체 15, 18, 27, 28, 58, 57, 100, 143 및 148의 혈장 수준을 측정(약력학적 연구)하기 위해 모든 동물로부터 채혈하였다.

당해 연구를 위해 설정된 처리군(대조군 그룹을 포함한 6마리 수컷의 10개 그룹)은 표 106에 나타낸다.

투여하기 바로 전에 각각의 그룹에 대해 투여 제1일날 채혈하고 투여 후 0.5, 1, 2, 4 및 8시간째에 채혈한다. 각 시점에서, 혈액 샘플(200㎕)를 경정맥 카테터를 통해 채취하고 리튬-헤파린 함유 빙냉 수거 튜브에 넣고 약하게 혼합하였다. 30㎕의 항프로테아제 용액을 즉시 첨가하였다. 튜브를 빙상에 유지시키고(수거 30분 이내) 4℃에서 10분동안 2000 x g에서 원심분리하였다. 혈장을 각각 40㎕ 이상의 2개 튜브에 수거하고 hGH 존재에 대해 분석될때까지 -20℃ 또는 -80℃에서 동결된 상태로 유지시켰다.

각 시점에서 동물 혈장에 잔류하는 hGH의 양은 제조업자의 프로토콜에 따라 항-hGH ELISA 키트(Roche Diagnostics GmbH, reference n°11585878001)를 사용하여 측정하였다. 사람 hGH ELISA 키트 결과는 405nm에서 분광 광도계를 사용하여 측정된 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽한 후 pg/ml로 나타내었다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK, Montrose, CO, USA)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기 및 AUC를 포함한 PK 계수를 각각의 약력학적 프로필에 대해 측정하였다. hGH 변이체 및 천연 hGH 단백질의 ID 액제 투여 후 수득한 동물 PK 프로필의 평균으로부터 계산된 PK 계수는 표 107에 나타낸다.

ID 투여에 대해 관찰된 결과와 유사하게, 시험된 모든 프로테아제 내성 hGH 변이체는 피하 투여 당 천연 hGH와 비교하여 상당히 개선된 약력학적 프로필을 나타냈다. 예를 들어, 당해 변이체는 천연 hGH 보다 8배 내지 12배에 이르는 AUC 값을 나타냈다.

실시예 26

Per Os (PO) 및 IV 투여 후 천연 hGH 와 비교하여 정상 랫트에서 hGH ( Y42I ) 및 hGH( Y42H )의 생체내 약력학적 (PK) 연구

약력학적 연구는 경우(PO, 액체 위관 영양 보급 및 캅슐 제형) 및 정맥내(IV) 투여 경로를 비교하기 위해 8주된 스프라그-돌리 수컷 랫트에 대해 수행하였다. 본 연구의 목적은 PK 프로필을 조사하고 hGH 변이체 57(Y42H) 및 hGH 변이체 58(Y42I)의 생체이용율을 계산하는 것이었다. 당해 연구는 120마리의 스프라그 돌리 수컷 랫트(5마리 동물의 24개 그룹)를 포함하고 2개 부분으로 수행하였다: 1) 액제 및 캅셀 제제에 대해 경구 및 2) 정맥내 주사.

1. hGH 제제

사용된 천연 hGH 및 hGH 변이체의 제제는 표 108(a-k)에 제시되어 있다.

2. 파트 I: 경구(PO) 투여

PO 투여를 위해, 8주된 병원체 부재 스프라그-돌리 랫트(301 내지 325g)에 액체 영양관 또는 캡슐제 조성물에 의해 액제를 투여하였다. 천연 hGH 1.2mg 또는 hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I) 1.2, 0.6, 0.3 및 0.15mg을 당해 동물에 투여하였다. 처리군은 표 109에 나타낸다: 그룹 1 내지 9는 액제의 PO 투여를 위해 사용하고 그룹 13-21은 캡슐제의 PO 투여를 위해 사용하였다. 괄호안의 숫자는 연구중의 동물 참조 번호를 나타낸다.

랫트 혈청에서 천연 hGH 단백질, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)의 혈장 수준을 측정하기 위해 모든 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 그룹에 대해, 투여하기 바로 전에 투여 제1일날 채혈하고 투여후 0.5, 1, 2, 4 및 6시간째 채혈하였다. 5마리의 수컷을 시점 및 그룹 마다 샘플 채취하였다. 각 시점에서, 혈액 샘플(200㎕)을 채취하고 리튬 헤파린을 함유하는 빙냉 수거 튜브에 넣고 약하게 혼합하였다. 즉시, 30㎕의 항-프로테아제 용액을 첨가하였다. 튜브를 빙 상태로 유지하고 수거 30분 이내에 4℃에서 10분동안 2000 x g에서 원심분리하였다. 3개의 튜브에 각각 40㎕ 이상의 혈장을 수거하고 -20℃ 또는 -80℃에서 동결시켰다.

동물 혈장에서 잔류하는 hGH의 양은 제조업자의 지침에 따라 항-GH ELISA 키트(Mediagnost GmbH, reference E022)를 사용하여 측정하였다. 사람 GH ELISA 키트 결과는 분광광도계로 450nm에서 측정된 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽후 pg/ml로 나타낸다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK, Montrose, CO, USA)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 계수를 각각 약력학적 프로필에 대해 측정하였다.

hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)에 대한 액제 PO 투여 후(랫트 당 1.2, 0.6, 0.3 및 0.15mg의 투여량에서) 수득된 데이터는 각각 표 110a 및 110b에 나타낸다. 이들 데이터는 천연 hGH 단백질(랫트당 1.2mg의 1회 투여량)에 대해 수득된 데이터와 비교하였다. ELISA 분석에 의해 전신 혈액 순환계에서 검출되는 hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 PK 프로필은 각각의 단백질에 대한 수컷 랫트의 평균값을 나타낸다. hGH(Y42I), hGH(Y42H) 및 천연 hGH 단백질의 액제 투여 후 수득된 동물 PK 프로필의 평균값으로부터 계산된 PK 계수는 표 110a 및 110b에 나타낸다.

^*T_max 값은 동물간의 PK 프로필 이종성을 고려하여 4시간 대신 0.5시간(PK 용액 소프트웨어 계산)인 것으로 간주된다.

hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)에 대한 캡슐제의 PO 투여(랫트당 1.2, 0.6, 0.3 및 1.5mg의 투여량) 후 수득된 데이터는 각각 표 111a 및 111b에 나타낸다. 이들 데이터는 천연 hGH 단백질(랫트당 1회 투여량 1.2mg)에 대해 수득된 데이터와 비교하였다. ELISA 분석에 의해 전신 혈액 순환계에서 검출되는 hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 PK 프로필은 각각의 단백질에 대한 수컷 랫트의 평균값을 나타낸다. hGH(Y42I), hGH(Y42H) 및 천연 hGH 단백질의 캡슐제 투여 후 수득된 동물 PK 프로필의 평균값으로부터 계산된 PK 계수는 표 111a 및 111b에 나타낸다.

nd: 2, 4 및 6시간째에 모든 랫트 혈액 샘플에 대해 수득된 ELISA 결과 부재로 인해 변이체 57에 대한 0.3mg 투여량으로 수득된 PK 프로필에 대해 어떠한 PK 계수가 계산되지 않았다.

액제 및 캡슐제에 대해, 상당히 투여량 의존성인 잔류하는 hGH 농도는 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)의 PO 투여 후 랫트 혈장에서 검출된 반면, 천연 hGH 단백질 투여된 랫트의 혈장에서 어떠한 시그날도 관찰되지 않았다. 또한, 정맥내 경로와 비교하여 캡슐제 및 액제 둘다로 PO 투여 후 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 반감기의 투여량 의존성 증가는 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)의 장 격막에서 전신성 순환계로의 지연성 전달이 존재함을 강하게 지지하고 이는 아마도 장 프로테아제 분해에 내성인 것과 관련된 느린 흡착과 관련된다.

3. 파트 II: 정맥내 투여

IV 투여를 위해, 8주된 병원체 부재 스프라그 돌리 랫트(301 내지 325g)에 동물 당 100㎍/ml의 hGH 용액(천연 hGH, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)) 0.1ml(즉, 10㎍의 투여량)을 정맥내 주사하였다. 처리군은 IV 투여를 위해 표 112에 나타낸다. 괄호안의 숫자는 연구중의 동물 참조 번호를 나타낸다.

랫트 혈청에서 천연 hGH 단백질, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)의 혈장 수준을 측정하기 위해 모든 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 그룹에 대해, 투여하기 바로 전에 투여 제1일날 채혈하고 투여후 0.083, 0.5, 1, 2 및 4시간째 채혈하였다. 5마리의 수컷을 시점 및 그룹 마다 샘플 채취하였다. 각 시점에서, 혈액 샘플(200㎕)을 채취하고 리튬 헤파린을 함유하는 빙냉 수거 튜브에 넣고 약하게 혼합하였다. 즉시, 30㎕의 항-프로테아제 용액을 첨가하였다. 튜브를 빙 상태로 유지하고 수거 30분 이내에 4℃에서 10분동안 2000 x g에서 원심분리하였다. 3개의 튜브에 각각 40㎕ 이상의 혈장을 수거하고 -20℃ 또는 -80℃에서 동결시켰다.

동물 혈장에서 잔류하는 hGH의 양은 제조업자의 지침에 따라 항-GH ELISA 키트(Mediagnost GmbH, reference E022)를 사용하여 측정하였다. 사람 GH ELISA 키트 결과는 분광광도계로 450nm에서 측정된 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽후 pg/ml로 나타낸다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK, Montrose, CO, USA)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 계수를 각각 약력학적 프로필에 대해 측정하였다.

hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)의 IV 투여(동물당 10㎍의 투여) 후 수득된 데이터는 표 113에 나타낸다. ELISA 분석에 의해 전신 혈액 순환계에서 검출되는 hGH 단백질의 PK 프로필은 각각의 단백질에 대한 수컷 랫트의 평균값을 나타낸다. 동물 PK 프로필의 평균값으로부터 계산된 PK 계수는 표 113에 나타낸다.

hGH(Y42I)에 대해 수득된 초기 농도(C_i) 값은 hGH(Y42H)와 유사하였다(hGH(Y42I)에 대해 1357.4ng/ml 대 hGH(Y42H)에 대해 1153.3mg/ml). 그러나, 천연 hGH 단백질은 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 둘다와 비교하여 보다 높은 C_i 값을 나타내었다(hGH(Y42I)에 대한 1357.4ng/ml과 비교하여 천연 hGH에 대해 2088.3ng/ml). AUC_{expo (0-∽)}의 약 3.5배 증가는 천연 hGH 단백질과 비교하여 hGH(Y42I) 또는 hGH(Y42H)가 주사된 랫트에서 관찰되었다. 유사하게, hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 둘다는 각각 천연 hGH 단백질과 비교하여 5.5배 및 6.4배 증가된 반감기를 나타내었다.

4. PO 대 IV 약력학적 데이터의 생체이용율 분석

랫트에 캡슐제 및 액제 둘다로 PO 투여된 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H)의 투여량 각각에 대해, IV 투여와 비교하여 hGH(Y42I) 생체이용율 %는 하기의 수학식 2 내지 4를 사용하여 계산하였다:

C_max와 관련된 생체이용율 %

((C_max/투여량)_hGH/(C_max/투여량)_{hGH -IV}) x 100

AUC와 관련된 생체이용율 %

((AUC/투여량)_hGH/(AUC/투여량)_{hGH -IV}) x 100

천연 IFN-알파와 상대적인 AUC와 관련된 생체이용율 %

((AUC/투여량)_hGHmut/(AUC/투여량)천연_-IV) x 100

랫트에 PO 투여된 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 액제의 투여량 각각에 대해, IV 투여와 비교한 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 생체이용율 %는 C_max 및 AUC와 관련하여 계산하였다. 결과는 hGH(Y42H)(표에서 hgh-57로 표지됨)에 대해서는 표 114a에 나타내고 hGH(Y42I)(표에서 hgh-58로 표지됨)에 대해서는 표 114b에 나타낸다.

랫트에 PO 투여된 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 캡슐제의 투여량 각각에 대해, IV 투여와 비교한 hGH(Y42I) 및 hGH(Y42H) 생체이용율 %는 C_max 및 AUC와 관련하여 계산하였다. 결과는 hGH(Y42H)(표에서 hgh-57로 표지됨)에 대해서는 표 115a에 나타내고 hGH(Y42I)(표에서 hgh-58로 표지됨)에 대해서는 표 115b에 나타낸다.

실시예 27

SC 및 IV 투여 후 천연 hGH 와 비교하여 정상적인 랫트에서 hGH ( Y42I ) 및 hGH(Y42H)의 생체내 약력학적 (PK) 연구

약력학적 연구는 피하(SC) 및 정맥내(IV) 투여 경로를 비교하기 위해 8주된 스프라그-돌리 수컷 랫트에 대해 수행하였다. 본 연구의 목적은 hGH 변이체 57(Y42H) 및 hGH 변이체 58(Y42I)에 대한 PK 프로필을 조사하는 것이었다. 당해 연구는 72마리의 스프라그 돌리 수컷 랫트(12 동물의 6개 그룹)를 포함하고 2개 부분으로 수행하였다: 1) 피하 및 2) 정맥내 주사.

1. 당해 연구에 사용된 hGH 제제

사용된 천연 hGH 및 hGH 변이체의 제제는 표 116(a-f)에 제시되어 있다.

2. 파트 I: 피하 투여

SC 투여를 위해, 8주된 병원체 부재 스프라그-돌리 랫트(301 내지 325g)에 피하 주사를 통해 액제를 투여하였다. 천연 hGH, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I) 100㎍/ml 용액의 0.5ml을 동물에 투여하였다. 12마리 동물의 3개 그룹을 사용하였다. 처리군은 표 117에 나타낸다. 괄호안의 숫자는 연구중의 동물 참조 번호를 나타낸다.

랫트 혈청에서 천연 hGH 단백질, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)의 혈장 수준을 측정하기 위해 모든 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 그룹에 대해, 투여하기 바로 전에 투여 제1일날 채혈하고 투여후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 24 및 32시간째에 채혈하였다. 6마리의 수컷을 시점 및 그룹 마다 샘플 채취하였다. 각각의 단백질(hGH, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)) 투여량에 대한 완전한 약력학적 프로필을 위해, 12마리 랫트 그룹을 하기와 같이 샘플 채취하였다: 6마리의 수컷 한 그룹에서 투여전, 0.5, 1, 2, 16 및 48시간째에 채혈하고 또 다른 6마리 수컷 그룹은 0.25, 4, 8, 12, 24 및 32시간째에 채혈하였다. 각 시점에서, 혈액 샘플(200㎕)을 채취하고 리튬 헤파린을 함유하는 빙냉 수거 튜브에 넣고 약하게 혼합하였다. 즉시, 30㎕의 항-프로테아제 용액을 첨가하였다. 튜브를 빙 상태로 유지하고 수거 30분 이내에 4℃에서 10분동안 2000 x g에서 원심분리하였다. 3개의 튜브에 각각 40㎕ 이상의 혈장을 수거하고 -20℃ 또는 -80℃에서 동결시켰다.

동물 혈장에서 잔류하는 hGH의 양은 제조업자의 지침에 따라 항-GH ELISA 키트(Mediagnost GmbH, reference E022)를 사용하여 측정하였다. 사람 GH ELISA 키트 결과는 분광광도계로 450nm에서 측정된 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽후 pg/ml로 나타낸다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK, Montrose, CO, USA)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 계수를 각각 약력학적 프로필에 대해 측정하였다.

hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 SC 투여 후(100㎍/ml의 투여량에서) 수득된 데이터는 각각 표 118에 나타낸다. ELISA 분석에 의해 전신 혈액 순환계에서 검출되는 hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 PK 프로필은 각각의 단백질에 대한 수컷 랫트의 평균값을 나타낸다. hGH(Y42I), hGH(Y42H) 및 천연 hGH 단백질의 SC 투여 후 수득된 동물 PK 프로필의 평균값으로부터 계산된 PK 계수는 표 118에 나타낸다. hGH(Y42H)로 SC 투여 후 랫트 혈장에서 hGH 잔류 농도의 측정은 수행하지 않았다.

^*T_max 값은 동물간의 PK 프로필 이종성을 고려하여 4시간 대신 0.5시간(PK 용액 소프트웨어 계산)인 것으로 간주된다.

hGH(Y24I)에 대해 수득된 C_max 값은 천연 hGH 단백질과 유사하였다(천연 hGH(Y42I)에 대해 134.9ng/ml과 비교하여 hGH(Y42I)에 대해 132.8ng/ml). AUC_(0-t)의 약 6.8배 증가는 천연 hGH 단백질과 비교하여 hGH(Y42I)가 주사된 랫트에서 관찰되었다(hGH(Y42I)에 대해 1706.6ng-h/ml 대 천연 hGH 단백질에 대해 249.2ng-h/ml). 유사하게, hGH(Y42I)의 반감기는 천연 단백질과 비교하여 20.7배 증가하였다(hGH(Y42I)에 대해 4.5시간 대 천연 hGH에 대해 0.7시간).

3. 파트 II: 정맥내 투여

IV 투여를 위해, 8주된 병원체 부재 스프라그 돌리 랫트(301 내지 325g)에 정맥내 주사를 통해 액제를 투여하였다. 동물에 천연 hGH, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I) 50㎍/ml 용액 0.3ml을 투여하였다. 12마리의 3개 그룹을 사용하였다. 처리군은 표 119에 나타낸다. 괄호안의 숫자는 연구중의 동물 참조 번호를 나타낸다.

랫트 혈청에서 천연 hGH 단백질, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)의 혈장 수준을 측정하기 위해 모든 동물로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 각각의 그룹에 대해, 투여하기 바로 전에 투여 제1일날 채혈하고 투여후 0.05, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 12시간째 채혈하였다. 6마리의 수컷을 시점 및 그룹 마다 샘플 채취하였다. 각각의 단백질(hGH, hGH(Y42H) 또는 hGH(Y42I)) 투여량에 대한 완전한 약력학적 프로필을 위해, 12마리 랫트 그룹을 하기와 같이 샘플 채취하였다: 6마리의 수컷 한 그룹에서 투여전, 0.083, 0.5, 1.5, 6 및 8시간째에 채혈하고 또 다른 6마리 수컷 그룹은 0.05, 0.25, 1, 2, 4 및 12시간째에 채혈하였다.

각 시점에서, 혈액 샘플(200㎕)을 채취하고 리튬 헤파린을 함유하는 빙냉 수거 튜브에 넣고 약하게 혼합하였다. 즉시, 30㎕의 항-프로테아제 용액을 첨가하였다. 튜브를 빙 상태로 유지하고 수거 30분 이내에 4℃에서 10분동안 2000 x g에서 원심분리하였다. 3개의 튜브에 각각 40㎕ 이상의 혈장을 수거하고 -20℃ 또는 -80℃에서 동결시켰다.

동물 혈장에서 잔류하는 hGH의 양은 제조업자의 지침에 따라 항-GH ELISA 키트(Mediagnost GmbH, reference E022)를 사용하여 측정하였다. 사람 GH ELISA 키트 결과는 분광광도계로 450nm에서 측정된 OD 값의 표준 곡선으로부터 외삽후 pg/ml로 나타낸다. PK 용액 소프트웨어(SummitPK, Montrose, CO, USA)를 사용하여, T_max, C_max, 반감기 및 AUC를 포함하는 PK 계수를 각각 약력학적 프로필에 대해 측정하였다.

hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 IV 투여(50㎍/ml의 투여량에서) 후 수득된 데이터는 표 120에 나타낸다. ELISA 분석에 의해 전신 혈액 순환계에서 검출되는 hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 PK 프로필은 각각의 단백질에 대한 수컷 랫트의 평균값을 나타낸다. hGH(Y42I) 및 천연 hGH 단백질의 IV 투여 후 수득된 동물 PK 프로필의 평균값으로부터 계산된 PK 계수는 표 120에 나타낸다. hGH(Y42H)의 IV 투여 후 랫트 혈장에서의 hGH 잔류 농도의 측정은 수행하지 않았다.

hGH(Y42I)에 대해 수득된 초기 농도(C_i) 값은 천연 hGH 단백질과 유사하였다(천연 hGH에 대해 338.0ng/ml과 비교하여 hGH(Y42I)에 대해 303.4ng/ml). AUC_(0-∽)의 약 3.7배 증가는 천연 hGH 단백질과 비교하여 hGH(Y42I)가 주사된 랫트에서 관찰되었다(hGH(Y42I)에 대해 209.8ng-h/ml 대 천연 hGH 단백질에 대해 56.1ng-h/ml). 유사하게, hGH(Y42I)에 대한 반감기는 천연 hGH 단백질과 비교하여 약 3배 증가하였다(hGH(Y42I)에 대해 0.73시간 대 천연 hGH에 대해 0.25시간).

실시예 27

경구 및 SC 투여 후 천연 hGH 와 비교하여 뇌하수체절제된 랫트에서 hGH(Y42I) 활성의 생체내 연구

사람에서 성장 호르몬 결핍은 지방축적 증가와 골 미네랄 밀도의 감소와 연관되어 있다. 뇌하수체절제된 랫트는 골에 대한 성장 호르몬 결핍의 효과를 연구하기 위한 뇌하수체 호르몬 결핍 모델로서 사용한다[문헌참조: Appiagyei-Dankah et al. (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol Metab., 284:566-573]. 뇌하수체절제된 랫트 모델에서 성장 호르몬 투여는 골 성장 및 턴오버에 자극 효과를 갖는 것으로 입증되었고 랫트에서 뇌하수체절제 유도된 골격 변화를 예방할 수 있다[문헌참조: Cheng et al. (1997) Anat. Rec., 249: 163-172].

뇌하수체절제된 동물 모델에서 성장 호르몬 결핍 효과의 반전에 대한, 피하 또는 경구 경로에 의해 투여되는 성장 호르몬 프로테아제 내성 폴리펩티드의 투여 제형의 효과를 평가하였다. 뇌하수체절제된 스프라그 돌리 랫트에 경구(액체 영양관) 또는 피하 경로에 의해 천연 hGH 또는 hGH(Y42I)의 액제(실시예 26에 기재된)를 투여하였다. 처리군은 다음과 같다: 1) 1200㎍/랫트 천연 hGH(경구); 2) 300㎍/랫트 hGH(Y42I)(경구); 3) 600㎍/랫트 hGH(Y42I)(경구); 4) 16㎍/랫트 천연 hGH(피하); 및 5) 단지 비히클 대조군. 체중 변화는 폴리펩티드 투여 후 제1일, 제2일, 제3일, 제4일, 제5일, 제6일, 제7일 및 제8일 동안 매일 모니터하였다.

당해 결과는 도 2에 나타낸다. 당해 실험으로부터의 결과는 16㎍/랫트에서 천연 성장 호르몬이 피하내 처리된 뇌하수체절제된 랫트의 처리가 체중을 증가시킴으로 당해 모델에서 성장 호르몬의 활성을 입증한다. 대조적으로, 천연 성장 호르몬은 심지어 1200㎍/랫트의 높은 투여량으로 경구 투여해도 어떠한 체중의 증가를 나타내지 않는다. 300㎍/랫트 및 600㎍/랫트의 투여량으로의 경구 투여는 천연 hGH가 피하내로 투여된 랫트에서 나타난 것과 유사한 수준으로 체중을 증가시켰다. 이러한 결과는 천연 hGH의 피하내 투여량 보다 15 내지 40배인 프로테아제 내성 hGH의 투여 제형은 성장 호르몬 결핍 모델에서 유사한 활성 및 효과를 나타내는데 충분함을 보여준다.

당업자에게 있어서 변형이 이루어질 수 있음은 명백하기 때문에 본 발명은 첨부된 청구항 범위에 의해서만 제한되는 것으로 의도된다.

본 발명은 프로테아제 내성인 치료용 폴리펩티드의 경구용 제형을 제공한다.

<110> Nautilus Biotech <120> Oral dosage formulations of protease resistant polypeptides and uses thereof for treatment <130> 17109-022KR1/932KR <160> 2183 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 200 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> CNTF_WT <400> 1 Met Ala Phe Thr Glu His Ser Pro Leu Thr Pro His Arg Arg Asp Leu 1 5 10 15 Cys Ser Arg Ser Ile Trp Leu Ala Arg Lys Ile Arg Ser Asp Leu Thr 20 25 30 Ala Leu Thr Glu Ser Tyr Val Lys His Gln Gly Leu Asn Lys Asn Ile 35 40 45 Asn Leu Asp Ser Ala Asp Gly Met Pro Val Ala Ser Thr Asp Gln Trp 50 55 60 Ser Glu Leu Thr Glu Ala Glu Arg Leu Gln Glu Asn Leu Gln Ala Tyr 65 70 75 80 Arg Thr Phe His Val Leu Leu Ala Arg Leu Leu Glu Asp Gln Gln Val 85 90 95 His Phe Thr Pro Thr Glu Gly Asp Phe His Gln Ala Ile His Thr Leu 100 105 110 Leu Leu Gln Val Ala Ala Phe Ala Tyr Gln Ile Glu Glu Leu Met Ile 115 120 125 Leu Leu Glu Tyr Lys Ile Pro Arg Asn Glu Ala Asp Gly Met Pro Ile 130 135 140 Asn Val Gly Asp Gly Gly Leu Phe Glu Lys Lys Leu Trp Gly Leu Lys 145 150 155 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ctcggtgagt tttctccttc attacagaaa cggctttttc 4680 aaaaatatgg tattgataat cctgatatga ataaattgca gtttcatttg atgctcgatg 4740 agtttttcta agaattaatt catgagcgga tacatatttg aatgtattta gaaaaataaa 4800 caaatagggg ttccgcgcac atttccccga aaagtgccac ctgaaattgt aaacgttaat 4860 attttgttaa aattcgcgtt aaatttttgt taaatcagct cattttttaa ccaataggcc 4920 gaaatcggca aaatccctta taaatcaaaa gaatagaccg agatagggtt gagtgttgtt 4980 ccagtttgga acaagagtcc actattaaag aacgtggact ccaacgtcaa agggcgaaaa 5040 accgtctatc agggcgatgg cccactacgt gaaccatcac cctaatcaag ttttttgggg 5100 tcgaggtgcc gtaaagcact aaatcggaac cctaaaggga gcccccgatt tagagcttga 5160 cggggaaagc cggcgaacgt ggcgagaaag gaagggaaga aagcgaaagg agcgggcgct 5220 agggcgctgg caagtgtagc ggtcacgctg cgcgtaacca ccacacccgc cgcgcttaat 5280 gcgccgctac agggcgcgtc ccattcgcca 5310 <210> 2070 <211> 3956 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pTopo-TA (pCR4-TOPO) Plasmid sequence <400> 2070 agcgcccaat acgcaaaccg cctctccccg cgcgttggcc gattcattaa tgcagctggc 60 acgacaggtt tcccgactgg aaagcgggca gtgagcgcaa cgcaattaat gtgagttagc 120 tcactcatta ggcaccccag gctttacact ttatgcttcc ggctcgtatg ttgtgtggaa 180 ttgtgagcgg ataacaattt cacacaggaa acagctatga ccatgattac gccaagctca 240 gaattaaccc tcactaaagg gactagtcct gcaggtttaa acgaattcgc ccttaagggc 300 gaattcgcgg ccgctaaatt caattcgccc tatagtgagt cgtattacaa ttcactggcc 360 gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca 420 gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc 480 caacagttgc gcagcctata cgtacggcag tttaaggttt acacctataa aagagagagc 540 cgttatcgtc tgtttgtgga tgtacagagt gatattattg acacgccggg gcgacggatg 600 gtgatccccc tggccagtgc acgtctgctg tcagataaag tctcccgtga actttacccg 660 gtggtgcata tcggggatga aagctggcgc atgatgacca ccgatatggc cagtgtgccg 720 gtctccgtta tcggggaaga agtggctgat ctcagccacc gcgaaaatga catcaaaaac 780 gccattaacc tgatgttctg gggaatataa atgtcaggca tgagattatc aaaaaggatc 840 ttcacctaga tccttttcac gtagaaagcc agtccgcaga aacggtgctg accccggatg 900 aatgtcagct actgggctat ctggacaagg gaaaacgcaa gcgcaaagag aaagcaggta 960 gcttgcagtg ggcttacatg gcgatagcta gactgggcgg ttttatggac agcaagcgaa 1020 ccggaattgc cagctggggc gccctctggt aaggttggga agccctgcaa agtaaactgg 1080 atggctttct tgccgccaag gatctgatgg cgcaggggat caagctctga tcaagagaca 1140 ggatgaggat cgtttcgcat gattgaacaa gatggattgc acgcaggttc tccggccgct 1200 tgggtggaga ggctattcgg ctatgactgg gcacaacaga caatcggctg ctctgatgcc 1260 gccgtgttcc ggctgtcagc gcaggggcgc ccggttcttt ttgtcaagac cgacctgtcc 1320 ggtgccctga atgaactgca agacgaggca gcgcggctat cgtggctggc cacgacgggc 1380 gttccttgcg cagctgtgct cgacgttgtc actgaagcgg gaagggactg gctgctattg 1440 ggcgaagtgc cggggcagga tctcctgtca tctcaccttg ctcctgccga gaaagtatcc 1500 atcatggctg atgcaatgcg gcggctgcat acgcttgatc cggctacctg cccattcgac 1560 caccaagcga aacatcgcat cgagcgagca cgtactcgga tggaagccgg tcttgtcgat 1620 caggatgatc tggacgaaga gcatcagggg ctcgcgccag ccgaactgtt cgccaggctc 1680 aaggcgagca tgcccgacgg cgaggatctc gtcgtgaccc atggcgatgc ctgcttgccg 1740 aatatcatgg tggaaaatgg ccgcttttct ggattcatcg actgtggccg gctgggtgtg 1800 gcggaccgct atcaggacat agcgttggct acccgtgata ttgctgaaga gcttggcggc 1860 gaatgggctg accgcttcct cgtgctttac ggtatcgccg ctcccgattc gcagcgcatc 1920 gccttctatc gccttcttga cgagttcttc tgaattatta acgcttacaa tttcctgatg 1980 cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt atttcacacc gcatcaggtg gcacttttcg 2040 gggaaatgtg cgcggaaccc ctatttgttt atttttctaa atacattcaa atatgtatcc 2100 gctcatgaga ttatcaaaaa ggatcttcac ctagatcctt ttaaattaaa aatgaagttt 2160 taaatcaatc taaagtatat atgagtaaac ttggtctgac agttaccaat gcttaatcag 2220 tgaggcacct atctcagcga tctgtctatt tcgttcatcc atagttgcct gactccccgt 2280 cgtgtagata actacgatac gggagggctt accatctggc cccagtgctg caatgatacc 2340 gcgagaccca cgctcaccgg ctccagattt atcagcaata aaccagccag ccggaagggc 2400 cgagcgcaga agtggtcctg caactttatc cgcctccatc cagtctatta attgttgccg 2460 ggaagctaga gtaagtagtt cgccagttaa tagtttgcgc aacgttgttg ccattgctac 2520 aggcatcgtg gtgtcacgct cgtcgtttgg tatggcttca ttcagctccg gttcccaacg 2580 atcaaggcga gttacatgat cccccatgtt gtgcaaaaaa gcggttagct ccttcggtcc 2640 tccgatcgtt gtcagaagta agttggccgc agtgttatca ctcatggtta tggcagcact 2700 gcataattct cttactgtca tgccatccgt aagatgcttt tctgtgactg gtgagtactc 2760 aaccaagtca ttctgagaat agtgtatgcg gcgaccgagt tgctcttgcc cggcgtcaat 2820 acgggataat accgcgccac atagcagaac tttaaaagtg ctcatcattg gaaaacgttc 2880 ttcggggcga aaactctcaa ggatcttacc gctgttgaga tccagttcga tgtaacccac 2940 tcgtgcaccc aactgatctt cagcatcttt tactttcacc agcgtttctg ggtgagcaaa 3000 aacaggaagg caaaatgccg caaaaaaggg aataagggcg acacggaaat gttgaatact 3060 catactcttc ctttttcaat attattgaag catttatcag ggttattgtc tcatgaccaa 3120 aatcccttaa cgtgagtttt cgttccactg agcgtcagac cccgtagaaa agatcaaagg 3180 atcttcttga gatccttttt ttctgcgcgt aatctgctgc ttgcaaacaa aaaaaccacc 3240 gctaccagcg gtggtttgtt tgccggatca agagctacca actctttttc cgaaggtaac 3300 tggcttcagc agagcgcaga taccaaatac tgttcttcta gtgtagccgt agttaggcca 3360 ccacttcaag aactctgtag caccgcctac atacctcgct ctgctaatcc tgttaccagt 3420 ggctgctgcc agtggcgata agtcgtgtct taccgggttg gactcaagac gatagttacc 3480 ggataaggcg cagcggtcgg gctgaacggg gggttcgtgc acacagccca gcttggagcg 3540 aacgacctac accgaactga gatacctaca gcgtgagcta tgagaaagcg ccacgcttcc 3600 cgaagggaga aaggcggaca ggtatccggt aagcggcagg gtcggaacag gagagcgcac 3660 gagggagctt ccagggggaa acgcctggta tctttatagt cctgtcgggt ttcgccacct 3720 ctgacttgag cgtcgatttt tgtgatgctc gtcagggggg cggagcctat ggaaaaacgc 3780 cagcaacgcg gcctttttac ggttcctggc cttttgctgg ccttttgctc acatgttctt 3840 tcctgcgtta tcccctgatt ctgtggataa ccgtattacc gcctttgagt gagctgatac 3900 cgctcgccgc agccgaacga ccgagcgcag cgagtcagtg agcgaggaag cggaag 3956 <210> 2071 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> IFN-alpha-2b(E41Q) <400> 2071 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Gln Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 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Artificial Sequence <220> <223> hGHREV PCR Primer <400> 2112 gcccttctag aagccacagc tgccctccac ag 32 <210> 2113 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGHFORPET PCR Primer <400> 2113 gggaattcca tatgttcccg accattccgt tatccagg 38 <210> 2114 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGHREVRET PCR Primer <400> 2114 cgggatccct taagaagcca cagctgccct ccacagagc 39 <210> 2115 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGHARG8FOR Mutagenesis Primer <400> 2115 ccgaccattc cgttacccgt ctttttgaca a 31 <210> 2116 <211> 32 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGHARG8REV Mutagenesis Primer <400> 2116 gagcatagcg ttgtcaaaaa gacgggataa cg 32 <210> 2117 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGHARG16FOR Mutagenesis Primer <400> 2117 gacaacgcta tgctccgtgc ccatcgtctg caccag 36 <210> 2118 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> hGHARG16REV Mutagenesis Primer <400> 2118 ctggtgcaga cgatgggcac ggagcatagc gttgtc 36 <210> 2119 <211> 3821 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pNAUT hGH vector <400> 2119 gcgcccaata cgcaaaccgc ctctccccgc gcgttggccg attcattaat gcagctgcta 60 ggggttcctt gtagttaatg attaacccgc catgctactt atctactatg ccaagtacgc 120 cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca ttatgcccag tacatgacct 180 tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt catcgctatt accatggtga 240 tgcggttttg gcagtacatc aatgggcgtg gatagcggtt tgactcacgg ggatttccaa 300 gtctccaccc cattgacgtc aatgggagtt tgttttggca ccaaaatcaa cgggactttc 360 caaaatgtcg taacaactcc gccccattga cgcaaatggg cggtaggcgt gtacggtggg 420 aggtctatat aagcagagct ctctggctaa ctagagaacc cactgcttac tggcttatcg 480 aaattaatac gactcactat agggagaccc aagcttatgg ctacaggctc ccggacgtcc 540 ctgctcctgg cttttggcct gctctgcctg ccctggcttc aagagggcag tgccttccca 600 accattccct tatccaggct ttttgacaac gctatgctcc gcgcccatcg tctgcaccag 660 ctggcctttg acacctacca ggagtttgaa gaagcctata tcccaaagga acagaagtat 720 tcattcctgc agaaccccca gacctccctc tgtttctcag agtctattcc gacaccctcc 780 aacagggagg aaacacaaca gaaatccaac ctagagctgc tccgcatctc cctgctgctc 840 atccagtcgt ggctggagcc cgtgcagttc ctcaggagtg tcttcgccaa cagcctggtg 900 tacggcgcct ctgacagcaa cgtctatgac ctcctaaagg acctagagga aggcatccaa 960 acgctgatgg ggaggctgga agatggcagc ccccggactg ggcagatctt caagcagacc 1020 tacagcaagt tcgacacaaa ctcacacaac gatgacgcac tactcaagaa ctacgggctg 1080 ctctactgct tcaggaagga catggacaag gtcgagacat tcctgcgcat cgtgcagtgc 1140 cgctctgtgg agggcagctg tggcttctag agggccctat tctatagtgt cacctaaatg 1200 ctagagctcg ctgatcagcc tcgactgtgc cttctagttg ccagccatct gttgtttgcc 1260 cctcccccgt gccttccttg accctggaag gtgccactcc cactgtcctt tcctaataaa 1320 atgaggaaat tgcatcgcat tgtctgagta ggtgtcattc tattctgggg ggtggggtgg 1380 ggcaggacag caagggggag gattgggaag acaatagcag gcatgctggg gatgcggtgg 1440 gctctatggc ttctgaggcg gaaagaacca ggtagataag tagcatggcg ggttaatcat 1500 taactacaca gctggcgtaa tagcgaagag gcccgcaccg atcgcccttc ccaacagttg 1560 cgcagcctga atggcgaatg gcgcctgatg cggtattttc tccttacgca tctgtgcggt 1620 atttcacacc gcatatggtg cactctcagt acaatctgct ctgatgccgc atagttaagc 1680 cagccccgac acccgccaac acccgctgac gcgccctgac gggcttgtct gctcccggca 1740 tccgcttaca gacaagctgt gaccgtctcc gggagctgca tgtgtcagag gttttcaccg 1800 tcatcaccga aacgcgcgag acgaaagggc ctcgtgatac gcctattttt ataggttaat 1860 gtcatgataa taatggtttc ttagacgtca ggtggcactt ttcggggaaa tgtgcgcgga 1920 acccctattt gtttattttt ctaaatacat tcaaatatgt atccgctcat gagacaataa 1980 ccctgataaa tgcttcaata atattgaaaa aggaagagta tgagtattca acatttccgt 2040 gtcgccctta ttcccttttt tgcggcattt tgccttcctg tttttgctca cccagaaacg 2100 ctggtgaaag taaaagatgc tgaagatcag ttgggtgcac gagtgggtta catcgaactg 2160 gatctcaaca gcggtaagat ccttgagagt tttcgccccg aagaacgttt tccaatgatg 2220 agcactttta aagttctgct atgtggcgcg gtattatccc gtattgacgc cgggcaagag 2280 caactcggtc gccgcataca ctattctcag aatgacttgg ttgagtactc accagtcaca 2340 gaaaagcatc ttacggatgg catgacagta agagaattat gcagtgctgc cataaccatg 2400 agtgataaca ctgcggccaa cttacttctg acaacgatcg gaggaccgaa ggagctaacc 2460 gcttttttgc acaacatggg ggatcatgta actcgccttg atcgttggga accggagctg 2520 aatgaagcca taccaaacga cgagcgtgac accacgatgc ctgtagcaat ggcaacaacg 2580 ttgcgcaaac tattaactgg cgaactactt actctagctt cccggcaaca attaatagac 2640 tggatggagg cggataaagt tgcaggacca cttctgcgct cggcccttcc ggctggctgg 2700 tttattgctg ataaatctgg agccggtgag cgtgggtctc gcggtatcat tgcagcactg 2760 gggccagatg gtaagccctc ccgtatcgta gttatctaca cgacggggag tcaggcaact 2820 atggatgaac gaaatagaca gatcgctgag ataggtgcct cactgattaa gcattggtaa 2880 ctgtcagacc aagtttactc atatatactt tagattgatt taaaacttca tttttaattt 2940 aaaaggatct aggtgaagat cctttttgat aatctcatga ccaaaatccc ttaacgtgag 3000 ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca aaggatcttc ttgagatcct 3060 ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac caccgctacc agcggtggtt 3120 tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg taactggctt cagcagagcg 3180 cagataccaa atactgtcct tctagtgtag ccgtagttag gccaccactt caagaactct 3240 gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac cagtggctgc tgccagtggc 3300 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ctcaccggct ccagatttat cagcaataaa ccagccagcc ggaagggccg 1140 agcgcagaag tggtcctgca actttatccg cctccatcca gtctattaat tgttgccggg 1200 aagctagagt aagtagttcg ccagttaata gtttgcgcaa cgttgttgcc attgctacag 1260 gcatcgtggt gtcacgctcg tcgtttggta tggcttcatt cagctccggt tcccaacgat 1320 caaggcgagt tacatgatcc cccatgttgt gcaaaaaagc ggttagctcc ttcggtcctc 1380 cgatcgttgt cagaagtaag ttggccgcag tgttatcact catggttatg gcagcactgc 1440 ataattctct tactgtcatg ccatccgtaa gatgcttttc tgtgactggt gagtactcaa 1500 ccaagtcatt ctgagaatag tgtatgcggc gaccgagttg ctcttgcccg gcgtcaatac 1560 gggataatac cgcgccacat agcagaactt taaaagtgct catcattgga aaacgttctt 1620 cggggcgaaa actctcaagg atcttaccgc tgttgagatc cagttcgatg taacccactc 1680 gtgcacccaa ctgatcttca gcatctttta ctttcaccag cgtttctggg tgagcaaaaa 1740 caggaaggca aaatgccgca aaaaagggaa taagggcgac acggaaatgt tgaatactca 1800 tactcttcct ttttcaatat tattgaagca tttatcaggg ttattgtctc atgagcggat 1860 acatatttga atgtatttag aaaaataaac aaataggggt tccgcgcaca tttccccgaa 1920 aagtgccacc tgtatgcggt gtgaaatacc gcacagatgc gtaaggagaa aataccgcat 1980 caggaaattg taagcgttaa taattcagaa gaactcgtca agaaggcgat agaaggcgat 2040 gcgctgcgaa tcgggagcgg cgataccgta aagcacgagg aagcggtcag cccattcgcc 2100 gccaagctct tcagcaatat cacgggtagc caacgctatg tcctgatagc ggtccgccac 2160 acccagccgg ccacagtcga tgaatccaga aaagcggcca ttttccacca tgatattcgg 2220 caagcaggca tcgccatggg tcacgacgag atcctcgccg tcgggcatgc tcgccttgag 2280 cctggcgaac agttcggctg gcgcgagccc ctgatgctct tcgtccagat catcctgatc 2340 gacaagaccg gcttccatcc gagtacgtgc tcgctcgatg cgatgtttcg cttggtggtc 2400 gaatgggcag gtagccggat caagcgtatg cagccgccgc attgcatcag ccatgatgga 2460 tactttctcg gcaggagcaa ggtgagatga caggagatcc tgccccggca cttcgcccaa 2520 tagcagccag tcccttcccg cttcagtgac aacgtcgagc acagctgcgc aaggaacgcc 2580 cgtcgtggcc agccacgata gccgcgctgc ctcgtcttgc agttcattca gggcaccgga 2640 caggtcggtc ttgacaaaaa gaaccgggcg cccctgcgct gacagccgga acacggcggc 2700 atcagagcag ccgattgtct gttgtgccca gtcatagccg aatagcctct ccacccaagc 2760 ggccggagaa cctgcgtgca atccatcttg ttcaatcatg cgaaacgatc ctcatcctgt 2820 ctcttgatca gagcttgatc ccctgcgcca tcagatcctt ggcggcgaga aagccatcca 2880 gtttactttg cagggcttcc caaccttacc agagggcgcc ccagctggca attccggttc 2940 gcttgctgtc cataaaaccg cccagtctag ctatcgccat gtaagcccac tgcaagctac 3000 ctgctttctc tttgcgcttg cgttttccct tgtccagata gcccagtagc tgacattcat 3060 ccggggtcag caccgtttct gcggactggc tttctacgtg aaaaggatct aggtgaagat 3120 cctttttgat aatctcatgc ctgacattta tattccccag aacatcaggt taatggcgtt 3180 tttgatgtca ttttcgcggt ggctgagatc agccacttct tccccgataa cggagaccgg 3240 cacactggcc atatcggtgg tcatcatgcg ccagctttca tccccgatat gcaccaccgg 3300 gtaaagttca cgggagactt tatctgacag cagacgtgca ctggccaggg ggatcaccat 3360 ccgtcgcccc ggcgtgtcaa taatatcact ctgtacatcc acaaacagac gataacggct 3420 ctctctttta taggtgtaaa ccttaaactg ccgtacgtat aggctgcgca actgttggga 3480 agggcgatcg gtgcgggcct cttcgctatt acgccagctg gcgaaagggg gatgtgctgc 3540 aaggcgatta agttgggtaa cgccagggtt ttcccagtca cgacgttgta aaacgacggc 3600 cagtgaattg 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gcagtggtga gtaaccatgc atcatcagga gtacggataa aatgcttgat ggtcggaaga 660 ggcataaatt ccgtcagcca gtttagtctg accatctcat ctgtaacatc attggcaacg 720 ctacctttgc catgtttcag aaacaactct ggcgcatcgg gcttcccata caatcgatag 780 attgtcgcac ctgattgccc gacattatcg cgagcccatt tatacccata taaatcagca 840 tccatgttgg aatttaatcg cggcctagag caagacgttt cccgttgaat atggctcata 900 acaccccttg tattactgtt tatgtaagca gacagtttta ttgttcatga ccaaaatccc 960 ttaacgtgag ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca aaggatcttc 1020 ttgagatcct ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac caccgctacc 1080 agcggtggtt tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg taactggctt 1140 cagcagagcg cagataccaa atactgtcct tctagtgtag ccgtagttag gccaccactt 1200 caagaactct gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac cagtggctgc 1260 tgccagtggc gataagtcgt gtcttaccgg gttggactca agacgatagt taccggataa 1320 ggcgcagcgg tcgggctgaa cggggggttc gtgcacacag cccagcttgg agcgaacgac 1380 ctacaccgaa ctgagatacc tacagcgtga gctatgagaa agcgccacgc ttcccgaagg 1440 gagaaaggcg 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Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Val Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Gln Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 2178 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> IFN-alpha-2b_R125H/M111V <400> 2178 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Val Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln His Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 2179 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> IFN-alpha-2b_E159H/Y89H <400> 2179 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu His Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln His Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 2180 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> IFN-alpha-2b_K121Q/P109A <400> 2180 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Ala Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Gln Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 2181 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> IFN-alpha-2b_K121Q/P109A/K133Q/G102R <400> 2181 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His Glu Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Glu Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Arg Val Gly Val Thr Glu Thr Ala Leu Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Gln Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 2182 <211> 165 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <223> IFN-alpha-2b_E78H/R33H/E58H/L110V <400> 2182 Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met 1 5 10 15 Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Leu Phe Ser Cys Leu Lys Asp 20 25 30 His His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu Phe Gly Asn Gln Phe Gln 35 40 45 Lys Ala Glu Thr Ile Pro Val Leu His His Met Ile Gln Gln Ile Phe 50 55 60 Asn Leu Phe Ser Thr Lys Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp His Thr Leu 65 70 75 80 Leu Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp Leu Glu 85 90 95 Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Val Met Lys 100 105 110 Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu 115 120 125 Tyr Leu Lys Glu Lys Lys Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Val Val Arg 130 135 140 Ala Glu Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu Ser 145 150 155 160 Leu Arg Ser Lys Glu 165 <210> 2183 <211> 5677 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> pET11 Vector <400> 2183 ttctcatgtt tgacagctta tcatcgataa gctttaatgc ggtagtttat cacagttaaa 60 ttgctaacgc agtcaggcac cgtgtatgaa atctaacaat gcgctcatcg tcatcctcgg 120 caccgtcacc ctggatgctg taggcatagg cttggttatg ccggtactgc cgggcctctt 180 gcgggatatc cggatatagt tcctcctttc agcaaaaaac ccctcaagac ccgtttagag 240 gccccaaggg gttatgctag ttattgctca gcggtggcag cagccaactc agcttccttt 300 cgggctttgt tagcagccgg atccgcgacc catttgctgt ccaccagtca tgctagccat 360 atgtatatct ccttcttaaa gttaaacaaa attatttcta gaggggaatt gttatccgct 420 cacaattccc ctatagtgag tcgtattaat ttcgcgggat cgagatctcg atcctctacg 480 ccggacgcat cgtggccggc atcaccggcg ccacaggtgc ggttgctggc gcctatatcg 540 ccgacatcac cgatggggaa gatcgggctc gccacttcgg gctcatgagc gcttgtttcg 600 gcgtgggtat ggtggcaggc cccgtggccg ggggactgtt gggcgccatc tccttgcatg 660 caccattcct tgcggcggcg gtgctcaacg gcctcaacct actactgggc tgcttcctaa 720 tgcaggagtc gcataaggga gagcgtcgag atcccggaca ccatcgaatg gcgcaaaacc 780 tttcgcggta tggcatgata gcgcccggaa gagagtcaat tcagggtggt gaatgtgaaa 840 ccagtaacgt tatacgatgt cgcagagtat gccggtgtct cttatcagac cgtttcccgc 900 gtggtgaacc aggccagcca cgtttctgcg aaaacgcggg aaaaagtgga agcggcgatg 960 gcggagctga attacattcc caaccgcgtg gcacaacaac tggcgggcaa acagtcgttg 1020 ctgattggcg ttgccacctc cagtctggcc ctgcacgcgc cgtcgcaaat tgtcgcggcg 1080 attaaatctc gcgccgatca actgggtgcc agcgtggtgg tgtcgatggt agaacgaagc 1140 ggcgtcgaag cctgtaaagc ggcggtgcac aatcttctcg cgcaacgcgt cagtgggctg 1200 atcattaact atccgctgga tgaccaggat gccattgctg tggaagctgc ctgcactaat 1260 gttccggcgt tatttcttga tgtctctgac cagacaccca tcaacagtat tattttctcc 1320 catgaagacg gtacgcgact gggcgtggag catctggtcg cattgggtca ccagcaaatc 1380 gcgctgttag cgggcccatt aagttctgtc tcggcgcgtc tgcgtctggc tggctggcat 1440 aaatatctca ctcgcaatca aattcagccg atagcggaac gggaaggcga ctggagtgcc 1500 atgtccggtt ttcaacaaac catgcaaatg ctgaatgagg gcatcgttcc cactgcgatg 1560 ctggttgcca acgatcagat ggcgctgggc gcaatgcgcg ccattaccga gtccgggctg 1620 cgcgttggtg cggatatctc ggtagtggga tacgacgata ccgaagacag ctcatgttat 1680 atcccgccgt taaccaccat caaacaggat tttcgcctgc tggggcaaac cagcgtggac 1740 cgcttgctgc aactctctca gggccaggcg gtgaagggca atcagctgtt gcccgtctca 1800 ctggtgaaaa gaaaaaccac cctggcgccc aatacgcaaa ccgcctctcc ccgcgcgttg 1860 gccgattcat taatgcagct ggcacgacag gtttcccgac tggaaagcgg gcagtgagcg 1920 caacgcaatt aatgtaagtt agctcactca ttaggcaccg ggatctcgac cgatgccctt 1980 gagagccttc aacccagtca gctccttccg gtgggcgcgg ggcatgacta tcgtcgccgc 2040 acttatgact gtcttcttta tcatgcaact cgtaggacag gtgccggcag cgctctgggt 2100 cattttcggc gaggaccgct ttcgctggag cgcgacgatg atcggcctgt cgcttgcggt 2160 attcggaatc ttgcacgccc tcgctcaagc cttcgtcact ggtcccgcca ccaaacgttt 2220 cggcgagaag caggccatta tcgccggcat ggcggccgac gcgctgggct acgtcttgct 2280 ggcgttcgcg acgcgaggct ggatggcctt ccccattatg attcttctcg cttccggcgg 2340 catcgggatg 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cccccatgaa cagaaatccc ccttacacgg aggcatcagt gaccaaacag 3240 gaaaaaaccg cccttaacat ggcccgcttt atcagaagcc agacattaac gcttctggag 3300 aaactcaacg agctggacgc ggatgaacag gcagacatct gtgaatcgct tcacgaccac 3360 gctgatgagc tttaccgcag ctgcctcgcg cgtttcggtg atgacggtga aaacctctga 3420 cacatgcagc tcccggagac ggtcacagct tgtctgtaag cggatgccgg gagcagacaa 3480 gcccgtcagg gcgcgtcagc gggtgttggc gggtgtcggg gcgcagccat gacccagtca 3540 cgtagcgata gcggagtgta tactggctta actatgcggc atcagagcag attgtactga 3600 gagtgcacca tatatgcggt gtgaaatacc gcacagatgc gtaaggagaa aataccgcat 3660 caggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc tcggtcgttc ggctgcggcg 3720 agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc acagaatcag gggataacgc 3780 aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg aaccgtaaaa aggccgcgtt 3840 gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat cacaaaaatc gacgctcaag 3900 tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag gcgtttcccc ctggaagctc 3960 cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg cctttctccc 4020 ttcgggaagc gtggcgcttt ctcatagctc acgctgtagg tatctcagtt cggtgtaggt 4080 cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc gctgcgcctt 4140 atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc cactggcagc 4200 agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag agttcttgaa 4260 gtggtggcct aactacggct acactagaag gacagtattt ggtatctgcg ctctgctgaa 4320 gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa ccaccgctgg 4380 tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag gatctcaaga 4440 agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact cacgttaagg 4500 gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag atccttttaa attaaaaatg 4560 aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt accaatgctt 4620 aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt tcatccatag ttgcctgact 4680 ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga gggcttacca tctggcccca gtgctgcaat 4740 gataccgcga gacccacgct caccggctcc agatttatca gcaataaacc agccagccgg 4800 aagggccgag cgcagaagtg gtcctgcaac tttatccgcc tccatccagt ctattaattg 4860 ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc agttaatagt ttgcgcaacg ttgttgccat 4920 tgctgcaggc atcgtggtgt cacgctcgtc gtttggtatg gcttcattca gctccggttc 4980 ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc catgttgtgc aaaaaagcgg ttagctcctt 5040 cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt ggccgcagtg ttatcactca tggttatggc 5100 agcactgcat aattctctta ctgtcatgcc atccgtaaga tgcttttctg tgactggtga 5160 gtactcaacc aagtcattct gagaatagtg tatgcggcga ccgagttgct cttgcccggc 5220 gtcaacacgg gataataccg cgccacatag cagaacttta aaagtgctca tcattggaaa 5280 acgttcttcg gggcgaaaac tctcaaggat cttaccgctg ttgagatcca gttcgatgta 5340 acccactcgt gcacccaact gatcttcagc atcttttact ttcaccagcg tttctgggtg 5400 agcaaaaaca ggaaggcaaa atgccgcaaa aaagggaata agggcgacac ggaaatgttg 5460 aatactcata ctcttccttt ttcaatatta ttgaagcatt tatcagggtt attgtctcat 5520 gagcggatac atatttgaat gtatttagaa aaataaacaa ataggggttc cgcgcacatt 5580 tccccgaaaa gtgccacctg acgtctaaga aaccattatt atcatgacat taacctataa 5640 aaataggcgt atcacgaggc cctttcgtct tcaagaa 5677

Claims (52)

1. 인터페론 알파를 포함하는 경구 투여용 제제로서,

   상기 인터페론 알파는 인터페론 알파-2a(IFNα-2a; 서열번호 2162) 또는 인터페론 알파-2b(IFNα-2b; 서열번호 2067)이며, 아미노산의 1차 서열에서 41번 위치의 글루탐산(E)이 글루타민(Q)으로 변형되어 프로테아제 내성이 변형 부재시 보다 크고, 경구 투여시 혈류에 치료적 유효 수준이 달성될 수 있으며;

   상기 인터페론 알파의 함량은 프로테아제 내성이 되도록 변형되지 않은 인터페론 알파를 동일 징후에 대해 사용하는 피하 투여량의 10 내지 100배이고;

   상기 인터페론 알파는 동결 건조하여 제조된 분말인, 경구 투여용 제제.
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3. 제1항에 있어서, 함량이 인터페론 알파의 동일 징후에 대한 피하 투여량의 10 내지 50배인, 경구 투여용 제제.
4. 제1항에 있어서, 함량이 인터페론 알파의 동일 징후에 대한 피하 투여량의 15 내지 40배인, 경구 투여용 제제.
5. 제1항에 있어서, 제제가 복수의 투여 단위를 포함하고, 각 투여 단위가 투여 제제의 총 인터페론 알파 함량의 분할 함량을 포함하는, 경구 투여용 제제.
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13. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 프로테아제 내성을 증가시키는 변형은 야생형 인터페론 알파 또는 증가된 프로테아제 내성을 나타내도록 변형되지 않은 인터페론 알파와 비교했을 때 오로지 아미노산 서열의 변형인, 경구 투여용 제제.
14. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 알파가, 야생형 인터페론 알파 또는 증가된 프로테아제 내성을 나타내도록 변형되지 않은 인터페론 알파와 비교했을 때, 프로테아제 내성 외에 다른 성질을 개조시키는 추가 변형을 아미노산 서열에 포함하는, 경구 투여용 제제.
15. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인터페론 알파에 새로운 글리코실화 부위를 첨가하여 인터페론 알파가 과다글리코실화되는 변형을 포함하는, 경구 투여용 제제.
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19. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 변형된 인터페론 알파가 IFN-α2b 인, 경구 투여용 제제.
20. 삭제
21. 삭제
22. 제19항에 있어서, IFN-α2b의 아미노산 서열이 서열번호 1995에 기술된 것인, 경구 투여용 제제.
23. 삭제
24. 아미노산의 1차 서열에서의 변형으로 인해 프로테아제 내성인 인터페론-α(IFN-α) 를 포함하는 정제 또는 캡슐제로서,

    상기 인터페론 알파는 인터페론 알파-2a(IFNα-2a; 서열번호 2162) 또는 인터페론 알파-2b(IFNα-2b; 서열번호 2067)이며, 아미노산의 1차 서열에서 41번 위치의 글루탐산(E)이 글루타민(Q)으로 변형되어 프로테아제 내성이 변형 부재시 보다 증가되고;

    상기 인터페론 알파의 함량은 프로테아제 내성이 되도록 변형되지 않은 인터페론 알파를 동일 징후에 대해 사용하는 피하 투여량의 10 내지 100배이고;

    상기 인터페론 알파는 동결 건조하여 제조된 분말인, 정제 또는 캡슐제.
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27. 제24항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체, L-뉴클레오시드, 타입 II 인터페론 수용체 길항제, 종양 괴사 인자(TNF) 길항제, 티모신-α, SAPK (stress-activated protein kinase) 억제제, 아만티딘, NS3 억제제, NS5B 억제제 및 알파 글루코시다제 억제제 중에서 선택되는 제2 치료제를 추가로 포함하는, 정제 또는 캡슐제.
28. 제27항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린(ribavirin)인, 정제 또는 캡슐제.
29. 삭제
30. 제24항에 있어서, IFN-α2b가 추가 변형을 함유하여 과다글리코실화된, 정제 또는 캡슐제.
31. 제24항에 있어서, 장용-피복된 정제 또는 캡슐제.
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44. 제1항 또는 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염, 섬유성 질환, 첨형 콘딜로마 및 암 중에서 선택되는 질환 또는 병리상태를 치료하기 위한 경구 투여용 제제.
45. 제44항에 있어서, 바이러스 감염이 C형 간염 또는 B형 간염이고, 암이 모발 세포 백혈병, 악성 림프종, 소포 림프종 및 AIDS-관련 카포시 (Karposi) 육종 중에서 선택되고, 섬유성 질환이 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증 중에서 선택되는 경구 투여용 제제.
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48. 제24항, 제27항, 제28항, 제30항 또는 제31항 중 어느 한 항에 기재된 정제 또는 캡슐제를 복수개 포함하는 경구 투여용 제제.
49. 제24항, 제27항, 제28항, 제30항 또는 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염, 섬유성 질환, 첨형 콘딜로마 또는 암을 치료하기 위한 정제 또는 캡슐제.
50. 제49항에 있어서, 바이러스 감염이 C형 간염 또는 B형 간염이고, 암이 모발 세포 백혈병, 악성 림프종, 소포 림프종 및 AIDS-관련 카포시 (Karposi) 육종 중에서 선택되고, 섬유성 질환이 특발성 폐 섬유증, 간 섬유증 및 신장 섬유증 중에서 선택되는 정제 또는 캡슐제.
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