KR100938926B1 - Cell Sorting Apparatus using Ultrasonic Wave - Google Patents

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KR100938926B1 KR1020080020398A KR20080020398A KR100938926B1 KR 100938926 B1 KR100938926 B1 KR 100938926B1 KR 1020080020398 A KR1020080020398 A KR 1020080020398A KR 20080020398 A KR20080020398 A KR 20080020398A KR 100938926 B1 KR100938926 B1 KR 100938926B1
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본 발명은 초음파 빔을 이용하여 세포 중에 포함되어 있는 분류하고자 하는 특정한 목표세포를 식별하고 분류하기 위한 장치에 관한 것으로서, 미소유체 흐름판의 채널을 따라 흐르는 세포에 초음파 빔을 가한 후 세포로부터 검출된 초음파 빔의 특성에 따라 목표세포를 식별하고 목표세포에 물리적 힘을 가하여 채널에 흐르는 목표세포를 분류하며, 세포의 크기, 모양 및 구조 등 역학적 성질에 기반하여 이상이 있는 목표세포를 식별하고 분류할 수 있는 새로운 개념의 세포 식별 및 분류장치를 개시한다. The present invention was detected from the was added to the ultrasound beam in the flow cell, along the channel of the microfluidic shroud relates to an apparatus for using ultrasonic beams to identify a specific target cell to be classified contained in the cells, sorted cells identifying a target cell according to the characteristics of the ultrasound beam, and applying a physical force to the biological categorize the biological sample flowing through the channel, on the basis of mechanical properties such as size, shape, and structure of the cell to at least the identification of the biological sample and classification It discloses a cell identification and classification device of new concept that can be.
세포, 분류, 초음파, 채널, 미소유체 Cells, sorted, ultrasound, channels, microfluidic

Description

초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치{Cell Sorting Apparatus using Ultrasonic Wave} Cell sorting device using a cell identified by the ultrasound beam {Cell Sorting Apparatus using Ultrasonic Wave}

본 발명은 초음파를 이용하여 세포 중에 포함되어 있는 분류하고자 하는 특정한 목표세포를 식별하고 분류하기 위한 장치에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 미소유체 흐름판의 채널을 따라 흐르는 세포에 초음파를 가하여 세포로부터 검출된 초음파의 특성을 분석하여 이에 따라 목표세포를 식별하고 분류하기 위한 장치에 관한 것이다. The present invention relates to an apparatus for using ultrasound to identify a specific target cell to be classified contained in the cell are classified, and more particularly, is detected from the cells by applying ultrasonic waves in the flow cell along the channel of the microfluidic flow plate by analyzing the characteristics of the ultrasonic waves, to an apparatus for identifying a target cell and classified accordingly.

광학현미경을 통하여 세포를 관찰한 이래로, 세포를 정량적으로 분석하고 분류하기 위하여, 세포 염색기술, 광전자기술 및 세포를 미세관을 따라 흐르게 하는 기술들을 조합하여 이루어진 "형광활성 세포분류 장치(Fluorescence Activated Cell Sorting Apparatus)"가 개발되었다. Since observing the cells through an optical microscope, made to the cells under a quantitative and classification, by combining the cell technique of flowing a dyeing technology, optoelectronics and cells along the capillary tube "fluorescent activated cell sorting device (Fluorescence Activated Cell Sorting Apparatus) "it has been developed. 이러한 형광활성 세포분류 장치는 염색된 세포가 소정의 관을 통하여 흐를 수 있게 하는 "세포 흐름 제어계(fluidic system)"와, 세포 흐름 제어계의 제어에 따라 흐르는 세포를 관찰하기 위한 "광학계(optical system)"와, 광학계의 광신호를 전기신호로 처리하는 "전자계(electronic system)"로 이루어진다. This fluorescence activated cell sorting device "optical system (optical system) for observing the flow cell according to the control of" the cell flow control system (fluidic system) "that enables the stained cells to flow through a predetermined tube and a cell flow control system "and an optical signal of an optical system for processing an electrical signal" comprised of the electromagnetic field (electronic system) ".

최근 들어, 공학, 물리, 화학, 미세기술, 생명공학 등과 같은 여러 기술과 연관된 첨단기술로서, 마이크로 단위 또는 나노미터 단위(micrometer-scale or nanometer-scale)의 유체량을 다루는 미소유체 기술(microfluidics)이 개발되어서, 생물세포를 다루는 분야에 적용되기 시작하였다. In recent years, engineering, and as a state-of-the-art technology associated with multiple technologies, such as physics, chemistry, micro-technology, biotechnology, microfluidic technology (microfluidics) dealing with the amount of fluid in the micro-or nano-meters (micrometer-scale or nanometer-scale) it is developed and began to be applied in the field of dealing with biological cells. 특히, 이러한 미소유체 기술은 유체에 포함된 생물세포를 분류하는 장치에 적용되어 그 생물세포 분류장치가 해당 생물세포를 정확하게 분류하도록 유용하게 이용된다. In particular, these microfluidic technology has been applied to the device to classify the biological cells in the fluid containing the biological cells are used as a fractionation apparatus useful to correctly classify the biological cells.

도 3은 종래의 형광활성 세포 분류장치를 나타낸 구성도로서, 예를 들어, 파장이 480nm이고 광출력(power) 100mW의 평행광(S1)을 연속적으로 내는 아르곤이온 레이저(106), 자신의 초점에 평행광(S1)을 집속하는 집속렌즈(107), 집속렌즈(107)의 초점에 모이는 빛을 세포에 비추어주기 위해, 그 초점에 노즐을 위치시키고 그 노즐을 통하여 세포들을 내보내는 세포흐름실(108), 세포가 그 초점을 지나면서 집속된 빛을 받아 산란시킨 빛(D1)을 모으는 산란광 집광렌즈(110), 산란광 집광렌즈(110)가 모은 산란광을 검출하여 전기신호로 바꾸는 광검출기(111), 상기 초점을 지나가는 세포가 집속된 빛을 받아 흡수한 뒤 내는 형광을 모으는 형광 집광렌즈(109), 형광 집광렌즈(109)가 모은 형광을 받아 일부는 반사하고 일부는 투과시키는 빛가르개(105), 빛가르개(105)로부터 반사된 3 is a configuration showing a conventional fluorescence activated cell sorting apparatus, for example, a wavelength of 480nm and the light output (power) argon ion laser 106 is that the parallel light (S1) of 100mW continuous, their focus in order to light of the light gathered at the focus of the focusing lens 107, the focusing lens 107 parallel for focusing the light (S1) in the cell, placing the nozzle in its focus and cell flow chamber exporting the cells through the nozzle ( 108), the cells are photo-detector (111 detects the scattered light collection is its focal receive the focused light across at scattering light converging lens (110 to collect in which scattered light (D1)), scattered light condenser lens 110 to change into an electrical signal ), a light splitter for fluorescent light collecting lens 109 collects the fluorescence that after the cell passes the focal absorbing receive the focused light, a fluorescent light-converging lens 109 is a part receives the fluorescence collected is reflected and part is transmitted ( reflected from 105), a light splitter (105) 제1반사 형광을 검출하는 제1광증배관(104), 빛가르개(105)를 투과한 제1투과 형광을 받아 그 형광의 파장에 따라 선택적으로 일부는 반사하고 일부는 투과시키는 이색 빛가르개(103), 이색 빛가르개(103)로부터 반사된 제2반사 형광을 검출하는 제2광증배관(102), 이색 빛가르개(103)를 투과한 제2통과 형광을 검출하는 제3광증배관(101), 각 요소에 전원을 공급하고 그 각 요소를 제어하는 전원회로부(나타내지 않음)로 구성된다. A first photomultiplier pipe for detecting the reflection fluorescence (104), a light splitter 105, the transmission received by the first transmission fluorescence to teach different-color light to selectively portion is reflected and part is transmitted in accordance with the fluorescence wavelengths is 103, the second photomultiplier pipe 102, the third photomultiplier pipe for detecting a second pass fluorescence transmitted through the dichroic light splitter (103) for detecting the second reflection fluorescence reflected by the dichroic light splitter (103) 101, supplies power to each element, and that each element consists of a power supply circuit (not shown) for controlling.

여기서, 세포흐름실(108)은 외부로부터 세포가 섞여있는 표본액(sample fluid)을 받아들이는 표본 유체관(108-1), 외부로부터 시스액(seath fluid)을 받아들이는 시스 유체관(108-2), 시스액과 표본액의 세포가 집속렌즈(107)의 초점을 지나가게 하는 노즐(108-3)로 구성된다. Here, the flow cell chamber (108) to accept the sample fluid channel (108-1), the sheath fluid (seath fluid) from the outside to accept a sample liquid (sample fluid) in a mixture of cells from the outside a sheath fluid conduit (108- 2), it is of the sheath liquid and the sample liquid cell comprises a nozzle (108-3) to pass through the focus of the focusing lens 107.

이러한 종래의 형광활성 세포 분류장치는 노즐(108-3)로부터 배출되어, 광검출기(111)가 검출한 세포의 광특성에 따라, 목표세포를 분류하는 세포 분류부(113)와, 목표세포 외의 세포(기타 세포)를 담는 세포분류 그릇(도면에 나타내지 않음)을 더 포함한다. Such conventional fluorescence activated cell sorting apparatus other than the nozzle is discharged from the (108-3), a cell classification unit 113, classifying the biological sample in accordance with the optical characteristics of the optical detector 111 detects the cell, the biological a container cell sorting the cells (other cells) (not shown) further includes a.

이와 같이 구성된, 종래의 형광활성 세포 분류장치는 다음과 같은 과정을 거쳐서 세포를 분류한다. Thus configured, a conventional fluorescence activated cell sorting apparatus through the following process classifies the cell.

먼저, 도면에 나타낸 것과 같이, 모든 구성 요소들이 정렬된 상태에서, 미리 형광염료로 물들이는 과정 등을 거쳐, 염색 처리된 세포(목표세포)를 포함하는 표본액이 표본 유체관(108-1)을 따라 세포흐름실(108)에 들어오고, 동시에 표본액을 둘러싸고 흐르게 될 시스액도 시스 유체관(108-2)을 따라 세포흐름실(108)에 들어온다. First, as shown in the figure, in the all the components are aligned, in advance through a process such as coloring of the fluorescent dye, the sample solution containing the cells (target cells) treated bleached sample fluid channel 108-1 depending on the cell enters the flow chamber (108) come in, at the same time the sample solution surrounding sheath fluid also sheath fluid channel (108-2), the flow cell chamber 108 along the flow to be in. 그 다음에 표액과 시스액이 노즐(108-3)을 통하여 외부로 배출된다. Then the pyoaek and sheath fluid is discharged to the outside through the nozzle (108-3) to. 표본액은 노즐의 중심축을 따라 흐르고, 시스액은 표본액을 둘러싸고 흐른다. The sample liquid is flowing along the central axis of the nozzle, the sheath fluid flows around the sample liquid. 즉, 표본액에 둘러싸여 흐르는 세포는 노즐의 중심축에서 벗어나지 않은 상태로 노즐을 따라 흐른다. That is, the cells surrounded by the flowing sample fluid flows along the nozzle without departing from the center axis of the nozzle. 표본액과 시스액의 배출 양과 속도는 표본 유체관과 시스 유체관의 내부 압력에 의하여 조절된다. Discharge amount and speed of the sample liquid and the sheath liquid is controlled by the internal pressure of the sample fluid and the sheath fluid conduit tube.

이와 같이, 표본액과 시스액이 노즐을 통하여 흐를 때, 표본액에 포함된 세포들의 크기, 모양, 구조, 조성, 광산란 특성, 및 형광 방출 특성을 분석하고, 그 결과를 바탕으로 목표세포를 분류하기 위하여, 아르곤이온 레이저(106)는 노즐(108-3)에 연속 레이저 빛을 비추어 노즐을 지나가는 세포가 레이저 빛을 받을 수 있게 해준다. In this way, when the sample liquid and the sheath liquid flowing through the nozzle, analyzing the size of the cells included in the sample liquid, the shape, structure, composition, light scattering characteristics, and fluorescence emission properties, and classifies the target cell on the basis of the result to, an argon ion laser 106 allows the cells passing through the nozzle in view of the continuous laser light to the nozzles (108-3) to receive the laser light. 그러면, 집속된 아르곤이온 레이저 빛을 받은 세포의 세포물질(핵)은 산란광(D1)을 발생함과 동시에 세포물질(핵)에 염색된 형광염료 때문에 형광(F1)을 방출한다. Then, the cellular material (core) of receiving the focused argon ion laser light, the cell emits fluorescence (F1) and at the same time generate a scattered light (D1) because of the fluorescent dye stained on the cellular material (nucleus). 산란광(D1)은 산란광 집광렌즈(110)를 거쳐 광검출기(111)로 들어간다. Scattered light (D1) enters the photodetector 111 via the scattered light condenser lens 110. The 동시에 형광(F1)은 형광 집광렌즈(109)에 의하여 모아져서, 빛다발의 형태의 집속된 형광이 된다. At the same time fluorescence (F1) it is so collected by the fluorescence condenser lens 109, and is focused in the form of fluorescent light bundle.

이와 같이 집속된 형광은 빛가르개(105)와 이색빛가르개(103)에서 각각 반사와 투과를 거쳐 광증배관(104, 102, 101)으로 들어간다. In this way the focused fluorescence through the respective reflected and transmitted light from the splitter 105 and the dichroic light splitter 103, enters the photomultiplier pipe (104, 102, 101). 그러면, 제어부(나타내지 않음)는 광증배관(104, 102, 101)으로부터 출력된 신호들을 처리하여, 세포분류부(113)에 목표세포 분류제어신호를 전송한다. Then, the control section (not shown) may process the signals output from the photomultiplier pipe (104, 102, 101), a cell transmits a control signal to classify the biological classification module 113. The 세포분류부(113)는 목표세포 분류제어신호에 따라, 피스톤(piston)과 같은 기계적인 작동 소자(mechanical operating device; 도면에 나타내지 않음)를 동작시켜 현재 노즐(108-3)로부터 배출되고 있는 목표세포를 분류한다. Cell classification unit 113 according to the classification target cell control signal, a mechanical actuating element, such as a piston (piston); target that operates the (mechanical operating device not shown) is discharged from the current nozzle (108-3) It classifies the cells.

세포분류부(113)는 기계적인 작동 소자, 노즐(108-3)과 연결된, 목표세포흐름관과 기타 세포 흐름관으로 구성된다. Cell classification unit 113 is of a mechanical actuating element is associated with a nozzle (108-3), the biological sample flow tube and the flow tube and other cells. 제어부로부터 목표세포 분류 제어신호를 수신하면, 세포분류부(113)는 기계적인 작동 소자를 동작하여 목표세포가 노즐(108-3)로부터 목표세포 흐름관으로 흐르게 동작한다. When receiving the target cell sorting control signal from the controller, a cell classification unit 113 to operate the mechanical operating element is operated to flow the biological sample from the nozzle (108-3) with the biological sample flow tube. 한편, 제어부로부터 목표 세포 분류 제어신호를 수신하지 않으면, 세포분류부(113)는 기계적인 작동 소자가 목표세포 분류 동작과 반대의 동작을 실행하게 함으로써 목표세포가 노즐(108-3)로부터 기타 세포가 기타 세포 흐름관으로 흐르게 동작한다. On the other hand, when not receiving the biological classification control signal from the controller, a cell classification unit 113 has a mechanical operating element is a target cell by the classification operation and the running operation of the cell against the target cell from the other nozzle (108-3) other cells operate flow in the flow tube. 따라서 세포분류부(113)는 목표세포와 기타 세포를 분류한다. Therefore cell classification unit 113 classifies the target cell to the other cell.

종래의 형광활성 세포분류 장치에서는 세포에 광신호를 비추어주고 검출된 광학적 특성에 따라 세포를 식별하게 되므로 세포의 크기나 모양 또는 구조에 따른 세포의 분류를 주목적으로 하고 있다. In conventional fluorescence activated cell sorting apparatus according to the optical characteristics detected in the light giving an optical signal to the cell, so identifying the cell is a primary object of the cells sorted according to size, shape or structure of the cells.

그러나 정상 세포와 병들거나 문제가 있는 비정상적인 세포는 세포의 크기, 모양 및 구조 등의 광학적 성질에 의해 분류되기보다는 세포의 조성에 따른 특성, 즉, 세포의 강도, 굳기 또는 신축성 등의 역학적 성질에 의해 분류되는 경우가 많은데, 이와 같은 광학적 특성 외의 다른 요소에 의한 세포 분류를 적절히 할 수 없다는 문제점이 있다. However, by the mechanical properties, such as normal cells and disease of abnormal cell there is a problem with lift is characteristic of the composition of the cell, rather than being sorted by the optical properties such as cell size, shape and structure, that is, the strength of the cell, the hardness or elasticity when the lot to be sorted, there is this inability to properly classify the cells according to other factors other than the problem of optical properties. 따라서 종래의 광학적 특성에 기초한 세포 검출방법으로서는 목표세포를 정확히 식별해내고 분류하는데에 한계가 있었다. Therefore, there is a limit to the cell detecting method based on a conventional optical properties as out to positively identify the biological classification.

특히, 최근의 연구에 의하면, 암세포와 정상세포는 형태가 매우 유사하므로 광학적 특성이 유사하게 나타나는 반면에, 암세포가 정상세포에 비하여 세포막이 훨씬 부드럽기 때문에 이와 같은 세포막의 신축성 등의 역학적인 차이점에 착안하게 되면 암세포와 같은 이상세포를 쉽게 식별해내고 효과적으로 분류할 수 있는 방안을 제시할 수 있을 것이다. In particular, according to recent studies, tumor cells and normal cells, so the form it is very similar to the target in this way mechanical differences such as the elasticity of the same membrane on the other hand appear to be similar to the optical properties, since the cancer cells to the cell membrane is much softer than that of the normal cell If we make out the abnormal cells such as cancer cells easier to identify will be able to provide a method that can be classified effectively.

본 발명은 상술한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고 보완하기 위하 여 안출된 것으로서, 초음파를 이용하여 세포의 역학적 특성을 추출하여 이에 따라 분류하고자 하는 목표세포를 정확히 식별해 내고 신속하게 분류할 수 있는 하는 새로운 개념의 세포 분류장치를 제공하는 데에 그 목적이 있다. The present invention of W in order to correct and compensate the disadvantages of the prior art as described above, devised, can by using ultrasonic extraction the mechanical properties of the cells thereto out to positively identify the biological sample to be classified according to quickly sort to provide a cell sorting apparatus of the new concept, which has its purpose.

또한, 본 발명은 광학적 특성으로는 쉽게 식별할 수 없었던 암세포와 같은 이상이 있는 세포를 초음파를 이용하여 식별할 수 있는 방안을 제시하는 것을 목적으로 한다. Further, an object of the present invention is to provide a method in which the two or more, such as cancer cells which can not be easily identified by the optical characteristic cell can be identified by using an ultrasonic.

또한, 본 발명은 암세포와 같이 정상세포와 광학적 특성이 유사하여 종래의 광학계를 이용하여 세포를 식별해 내기 어려운 것에 대체하여, 세포의 신축성 등 역학적 차이에 착안하여 이상세포를 효과적으로 식별하여 분류하기 위한 방안을 제시하는 것을 목적으로 한다. The present invention also similar to the top cell and the optical properties, such as cancer cells using a conventional optical system in place bets that identifies the cell difficult to, in view of the elasticity, such as the mechanical differences in the cell for classifying and identifying the abnormal cells effectively and to provide a method for the purpose.

이를 위하여 본 발명에 따른 세포 분류장치는 세포를 포함한 미소유체가 흐르는 채널이 형성된 미소유체 흐름판과, 상기 채널에 흐르는 세포에 초음파 빔을 가하는 초음파 출력부와, 상기 세포에 가해진 초음파 빔의 투과되고 산란된 초음파 빔을 검출하는 초음파 검출부와, 상기 초음파 검출부로부터 검출된 검출신호를 전기적 신호로 변환한 후 미리 설정된 값과 비교하여 목표세포인지 여부를 식별하고 이에 따라 세포 분류 제어신호를 출력하는 제어부, 및 상기 제어부로부터 출력된 분류 제어신호에 따라 채널에 흐르는 목표세포를 분류하는 세포 분류부를 구비하는 것을 특징으로 한다. Cell sorting apparatus according to the invention To this end, the microfluidic flow channel is microfluidic, including the cells flowing formed plate, and the ultrasonic output portion for applying the ultrasonic beam on the cells flowing through the channel, and the transmission of the ultrasonic beams applied to the cells to a an ultrasonic detector for detecting the scattered ultrasound beam, converting a detection signal detected by the ultrasonic detection unit into an electric signal, after identifying whether the target cell compared to the pre-set value, and outputs the cell sorting control signal in response thereto control unit, and characterized by comprising a cell classification for classifying the biological sample flowing through the channel according to the classification control signal output from the controller.

또한, 본 발명에서 상기 미소유체 흐름판은 표본액 저장소로부터 배출된 세포를 포함한 표본액이 흐르는 표본액 채널과, 시스액 저장소로부터 배출된 시스액이 흐르는 시스액 채널과, 상기 표본액 채널과 시스액 채널이 합쳐져 표본액 주위를 시스액이 감싼 상태에서 표본액과 시스액이 흐르는 주흐름 채널과, 상기 주흐름 채널과 일렬로 연결되는 기타세포 흐름 채널과, 상기 주흐름 채널과 연결되되, 주흐름 채널에 흐르는 목표세포에 세포 분류부로부터 가해지는 힘에 의해 목표세포가 기타세포와 분류되어 흐르도록 주흐름 채널로부터 분기되는 목표세포 흐름 채널을 포함하는 것을 특징으로 한다. In addition, the present invention, the microfluidic shroud sample and the sample liquid channel flowing a sample fluid containing the cells exits the liquid reservoir, and a sheath liquid flowing sheath liquid channel discharged from the system liquid reservoir, the sample solution channel and a sheath in doedoe fluid channel around the sample liquid sheath fluid is enclosed condition the sample liquid and the sheath liquid is connected to the flowing primary flow channel and the primary flow channel and a line other cells flow channel and the main flow channel is connected to at combined, state characterized in that the target cells flowing through the flow channel target cells by the forces exerted from the cell classification unit comprises the biological sample flow channel that branches from the main flow channel to flow sorted to the other cells.

또한, 본 발명에서 세포 분류부는 목표세포에 압력 펄스를 가할 수 있는 기계적, 전기적, 광학적 또는 열역학적 소자 중 어느 하나로 구성되는 것을 특징으로 한다. In addition, the present invention shall be any one wherein the configuration of the cell sorting section the biological mechanical, electrical, optical or thermodynamic device capable of applying a pressure pulse to the at.

상술한 바와 같은 본 발명에 따르면, 초음파를 이용하여 미소유체 기판의 채널을 따라 흐르는 목표세포를 식별하고 분류할 수 있다는 효과가 있다. According to the invention as described above, the effect of being able to identify a target by using an ultrasonic cell flowing along the channels of the microfluidic substrate and classification.

또한, 본 발명에 따른 세포 분류장치는 세포의 크기, 모양 및 구조 등 역학적 성질에 기반하여 이상세포를 식별하고 분류할 수 있는 새로운 개념의 세포 식별장치를 제공할 수 있다는 효과가 있다. In addition, the cell sorting apparatus according to the invention has the effect of being able to provide a new concept of a cell identification apparatus which can on the basis of mechanical properties such as size, shape, and structure of the cells to identify and classify abnormal cells.

이하, 본 발명에 따른 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치를 첨부된 도면을 참조하면서 상세히 설명한다. With reference to the accompanying drawings, a cell sorting device using a cell identified by the ultrasound beam according to the present invention will be described in detail.

도 1 및 2에는 본 발명의 일실시예에 따른 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치의 구성도가 도시되어 있다. Figures 1 and 2, there is shown a block diagram of a cell sorting device using a cell identified by the ultrasonic beams in accordance with an embodiment of the present invention.

도 1 및 2에 도시된 세포 분류장치는 세포를 포함한 미소유체가 흐르는 채널이 형성된 미소유체 흐름판(20)과, 상기 미소유체 흐름판의 채널에 흐르는 세포에 초음파 빔을 가하는 초음파 출력부(10)와, 상기 초음파 빔이 세포에 가해진 후 투과되고 산란된 초음파 빔을 검출하는 초음파 검출부(30)와, 상기 초음파 검출부로부터 검출된 검출신호를 전기적 신호로 변환한 후 미리 설정된 값과 비교함으로써 목표세포를 식별하고 식별된 데이터에 따라 세포분류 제어신호를 출력하는 제어부(40), 및 상기 제어부로부터 출력된 세포분류 제어신호에 따라 채널에 흐르는 목표세포가 분류되도록 채널에 물리적 힘을 가하는 세포 분류부(50)를 구비하고 있다. The cell sorting apparatus and the microfluidic flow plate 20 is formed with a minute fluid flow channel, including the cell, applying the ultrasonic beam to the cells passing through the channels of the microfluidic shroud ultrasonic output portion (10 shown in Figs. 1 and 2 ), and the ultrasonic beam target by comparing with a preset value after the transformation and then applied to the cell and the ultrasonic detection unit 30 that the transmission is detected and the scattered ultrasound beam, the detected signal detected by the ultrasonic detection unit into an electric signal cells an identification controller 40 which outputs a cell sorting control signal based on the identification data, and cell sorting of applying physical force to the channel so that the biological sample is classified flowing through the channel, depending on the cell sorting control signal output from the control unit ( 50) and a.

도 2에 도시된 바와 같이, 상기 미소유체 흐름판(20)은 표본액 저장소(21)로부터 배출된 세포를 포함한 표본액이 흐르는 표본액 채널(24-1)과, 시스액 저장소(22, 23)로부터 배출된 시스액이 흐르는 시스액 채널(24-2, 24-3)과, 상기 표본액 채널(24-1)과 시스액 채널(24-2, 24-3)이 연결되고 표본액 주위를 시스액이 감싼 상태에서 표본액과 시스액이 흐르는 주흐름 채널(24-4)과, 상기 주흐름 채널(24-4)과 연결되고 주흐름 채널(24-4)에 흐르는 목표세포에 가해지는 힘에 의해 목표세포가 분기되어 흐르는 목표세포 흐름 채널(24-6), 및 기타 세포가 흐르는 기 타 세포 흐름 채널(24-7)을 포함하여 이루어진다. As shown in Figure 2, the micro fluid flow plate 20 is a sample liquid reservoir 21 to the cell sample solution channel 24-1 flowing the sample liquid discharged from and including the sheath liquid reservoir (22, 23 ) sheath liquid channel (24-2, 24-3) of the flowing liquid discharged from the system and the sample liquid channel (24-1) and the sheath liquid channel (24-2, 24-3) is connected and the sample solution around the a sheath fluid in the sample liquid and the sheath liquid is flowing state wrapped main flow channel (24-4), connected with the main flow channel (24-4) is applied to the primary target cells flowing through the flow channel (24-4) which by the force achieved by the biological sample including the target cells flowing through the flow channel branches off (24-6), and other cells from flowing other cells flow channel (24-7).

초음파 출력부(10)는 세포를 포함한 유체가 흐르는 채널에 초음파 빔을 가하기 위한 것으로, 초음파 빔을 발생시키는 초음파 발생부(12)와 상기 초음파 발생부로부터 발생된 초음파를 세포가 흐르는 채널에 집속하여 주기 위한 제1집속렌즈(14)를 포함하여 이루어진다. That for applying the ultrasound beam in the ultrasonic wave output section 10 is a fluid including the cells flowing through the channel, by the ultrasonic generated from the ultrasonic generator 12 and the ultrasonic generator for generating ultrasonic beam cells are focused onto the flow channel It comprises a first focusing lens (14) to give.

초음파 검출부(30)는 상기 채널에 흐르는 세포에 가해진 초음파 빔이 세포를 투과하고 세포로부터 산란된 초음파 빔의 특성을 검출하기 위한 것으로, 세포를 투과한 초음파 빔을 제2집속렌즈(32)로 집속하여 검출하는 투과빔 검출부(34)와, 세포로부터 산란된 초음파 빔을 제3집속렌즈(36)로 집속하여 검출하는 산란빔 검출부(38)를 포함한다. Focusing in the ultrasonic detection part 30 is an ultrasonic beam to an intended for detecting the characteristic of the ultrasonic beam, a second focusing lens 32, the ultrasonic beams transmitted through the cells scatter transmitted through the cells and from the cells is applied to the cells flowing in the channel the transmitted beam detecting section includes a detecting section 34 and, scattered beam detector 38 which detects the ultrasonic beam scattered from the cells by focusing a third focusing lens (36) for.

상기 투과빔 검출부(34) 및 산란빔 검출부(38)로부터 검출된 초음파 검출신호는 제어부(40)로 보내어지고, 제어부(40)에서는 상기 검출부에서 검출된 검출신호에 대응하는 값을 전기적 신호로 변환한다. The transmitted beam detecting section 34 and the ultrasound detection signals detected from the scattered beam detector 38 is sent to the controller 40, the control section 40 converts the value corresponding to the detected signal detected by the detector into an electric signal do.

제어부(40)에서 전기적 신호로 변환된 값은 미리 설정되어 저장되어 있는 목표세포의 전기신호 값과 비교하여, 그 비교한 값에 따라 초음파 빔이 가해진 해당 세포가 목표세포인지 아닌지를 식별하게 된다. A value converted to an electrical signal from the control unit 40 is compared to the electrical signal value for the target cell that is stored is set beforehand according to the comparison value the cell ultrasound beam is applied is identified whether or not the target cell. 이와 같이 제어부에서 식별된 값에 따라 목표세포를 분류하는 분류 제어신호를 출력하고 이를 세포 분류부(50)에 전송한다. In this way and outputs a classification control signal for classifying the target cell based on the values ​​identified in the control unit and send them to the cell sorting section 50.

세포 분류부(50)는 상기 제어부(40)로부터 받은 분류 제어신호에 따라 목표세포가 목표세포 흐름 채널로 분류하도록 물리적 힘을 구동시키는 것으로서, 목표 세포로 식별되었을 경우에만 선택적으로 구동된다. Cell classification unit 50 as a target for cell drives a physical force to classify the target cell flow channel according to the classification control signal from the control unit 40, is selectively driven only when the identification to a target cell.

본 발명에서 물리적 힘을 구동시키는 세포 분류부(50)는 목표세포에 기계적, 전기적, 광학적, 열역학적, 기타 물리적인 힘을 가하도록 구동시키는 것으로, 예를 들면, 피스톤과 같은 기계적인 소자를 이용하거나 전자기력을 이용하거나 또는 압전소자(PZT) 등과 같은 다양한 것들 중 적절한 것을 선택하여 이용할 수 있을 것이다. Cell classification unit 50 which drives the physical forces in the present invention is directed to drive to a mechanical, electrical, optical, thermodynamic, and other physical forces in the biological sample, for example, using mechanical devices such as piston, or using an electromagnetic force or by selecting the appropriate ones of the various, such as a piezoelectric element (PZT) and will be available. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 압전소자(PZT)(52)를 사용하였으며, 이하에서는 압전소자를 기준으로 설명하기로 한다. In a preferred embodiment of the present invention was used as the piezoelectric element (PZT) (52), the following description will be described based on the piezoelectric element.

다음으로 본 발명에 따른 세포 분류장치의 작동에 관하여 설명한다. Next, a description is given of the operation of the cell sorting apparatus according to the present invention.

도 2에 나타낸 것과 같이, 세포가 포함된 표본액과 시스액이 각각 미소유체 흐름판(20)의 표본액 흐름 채널(24-1)과 시스액 흐름 채널(24-2, 24-3)을 따라 흘러서 주흐름 채널(24-4)에서 합해진다. The sample liquid flow channels 24-1 and sheath fluid flow channels (24-2, 24-3) of the sample liquid and the sheath liquid is also the micro fluid flow plate 20. Each cell contains a, as shown in the 2 depending flows are summed in the main flow channel (24-4). 표본액은 시스액에 의해서 둘러싸여서 주 흐름 채널(24-4)을 따라 흐르기 때문에 주흐름 채널(24-4)의 벽과 마찰을 일으키기 않는다. The sample liquid does not cause the wall and the friction due to enclosed by a sheath liquid to flow up along the main flow channel (24-4), the main flow channel (24-4).

주흐름 채널(24-4)을 따라 소정의 속도로 흐르는 표본액이 초음파 빔이 통과하는 지점에 도달하면, 초음파 빔은 표본액에 포함되어 일렬로 늘어선 세포에 가해지게 된다. When the sample liquid along the main flow channel (24-4) flows at a predetermined speed has reached a point at which the ultrasonic beam is passed, an ultrasonic beam is included in the sample liquid is applied to line up the cells.

이때, 초음파 빔이 가해지는 부분은 주흐름 채널(24-4)이 목표세포 흐름 채널(24-6)과 기타세포 흐름 채널(24-7)이 나누어지는 분기점(25)에 가해질 수 있으나, 제어부에서 검출된 신호를 분석하여 해당 세포가 목표세포인지 여부를 판단하는 동안에 세포가 계속하여 흐르기 때문에 이를 고려하여 초음파 빔이 가해지는 부 분을 분기점보다 약간 상류 지점으로 설치하는 것이 바람직하다. At this time, the ultrasonic beam is to be applied is part but can be applied to the branch point 25 to be the main flow channel (24-4) is divided into the target cell flow channels (24-6), and other cell flow channels (24-7), the control the detected signal analysis because the cell is a target cell to flow cells continued during the judgment whether or not it is preferred in consideration that it slightly to the upstream point of the installation part where the ultrasonic beam is applied than the branch point. 초음파 빔이 가해지는 더욱 정확한 지점은, 제어부에서 검출신호를 분석하고 목표세포를 식별하는데 걸리는 시간과 세포가 주흐름 채널에 흐르는 속도를 고려하여 정할 수 있을 것이다. More precise point where the ultrasonic beam is applied, will be analyzing the detection signal from the control unit and can be set in consideration of the time and the cell rate passing through the main flow channel taken to identify the biological sample.

투과빔 검출부(34)에서는 세포에 비추어져서 투과된 초음파 빔을 모아서 검출하고, 산란빔 검출부(38)에서는 세포에 비추어져서 산란된 초음파 빔을 모아서 검출한다. Transmitted beam detector 34, the detected collecting the ultrasonic beam through the cell so the light, and the scattered beam detector 38 so in view of the cell detects collecting the scattered ultrasound beam.

상기 검출부(34, 38)에서 검출된 검출신호는 제어부(40)로 보내어지고, 제어부(40)에서는 검출부에서 검출된 신호를 전기적 신호로 변환한 후에 변환된 값을 미리 설정된 값과 비교하여 검출된 신호에 따른 세포가 목표세포인지 아닌지를 식별한다. And the detected signals detected by the detection unit (34, 38) compares the converted values ​​after converting the signal detected by the detection unit in is sent to the controller 40, the control section 40 into an electrical signal with a preset value, the detected the cells corresponding to the signal and identifies whether or not the target cell.

검출부에서 검출된 신호에 의해 얻어진 값이 목표세포에 해당하는 값이 식별되면, 제어부에서는 목표세포를 분류하기 위하여 목표세포에 압력 펄스를 가하도록 구동시키는 제어신호를 압전소자(52)에 전송하고, 상기 압전소자(52)의 구동에 의해 목표세포에 압력펄스가 가해져 이 압력펄스에 의해 세포는 목표세포 흐름 채널(24-6)으로 이동되어 흐르게 됨으로써 목표세포가 분류되고, 목표세포는 목표세포 그릇(27)에 담겨진다. When this value is a value obtained by the signal detected by the detector for the target cell identification, the control in, and sends a control signal to drive to the pressure pulse in the target cell in order to classify the target cell to the piezoelectric element 52, whereby the pressure in the biological sample by a drive of the piezoelectric element 52, the pulse is applied by the pressure pulse to flow cells is moved in the biological sample flow channel (24-6) and the biological sample is classified, the biological sample is the biological sample bowl It is immersed in 27.

반면에, 검출부에서 검출된 신호에 의해 얻어진 값이 목표세포에 해당하는 값이 아니라고 식별되면, 제어부에서는 압전소자를 구동시키는 제어신호를 출력하지 않으며, 이에 따라 해당 세포에 압력펄스가 가해지지 않기 때문에 해당 세포는 주채널 흐름 방향을 따라 기타 세포 흐름 채널(24-7)로 흘러 기타세포 그릇(29)에 담겨지게 된다. On the other hand, if the identification is not the value, the value obtained by the signal detected by the detector for the target cell, a control in not outputting a control signal for driving the piezoelectric element, whereby due depending does the pressure pulse is not applied to the cell the cell becomes along the main channel flow direction flows into the other cells flow channel (24-7) contained in the other cell containers (29).

한편, 최근 최근 암세포의 이동성(motility)과 전이에 관한 연구가 발전함에 따라, 세포골격의 역동적 재조직(dynamic reorganization)에 관한 관심이 높아지고 있는데, 이에 따라 조직세포의 물리적 속성, 특히 탄성(elasticity)의 변화는 암의 여부를 판별하는 표지로 부상하고 있다. On the other hand, recently, as recently cancer cells of the mobility (motility) and study the development of the transition, there increases the interest in the dynamic reorganization of the cytoskeleton (dynamic reorganization), As a result of the organization of physical properties, especially elasticity (elasticity) of the cell change is emerging as a marker to determine whether the cancer.

최근의 연구에 의하면, 전이하는 암세포는 경직도(stiffness)가 감소하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 세포의 부드러운 정도(softness)를 측정함으로써 전이성 암세포를 정상세포로부터 구분할 수 있는 기술이 연구되고 있다. According to recent studies, the tumor metastasis is known to reduce the stiffness (stiffness), which therefore has to distinguish metastatic cancer cells from normal cells by measuring the softness (softness) of the cellular technology being studied.

특히, 전이성 암을 진단하는 경우에 암세포와 정상세포가 현미경 상으로 매우 유사하게 보이므로 종래의 진단방법으로는 암세포가 실제로 체액에 존재하는데에도 발견되지 않을 위험성이 크다는 문제점이 있다. In particular, because it looks very similar to the cancer cells and normal cells are microscopic in the case of diagnosing metastatic cancer by conventional diagnostic methods have a greater risk of cancer is not actually found in the body fluids to the presence issues.

암세포의 신축성을 측정하기 위한 방법으로서 여러 가지 방안이 제시될 수 있지만, 본 발명자는 세포에 초음파를 가한 후에 이로부터 초음파가 투과되거나 산란되는 정도를 측정함으로써, 측정된 데이터에 따라 정상세포와 암세포를 구분해 내고 분류할 수 있도록 하는 방안을 제안한다. A number of measures can be proposed as a method for measuring the elasticity of cancer cells but, by measuring the extent the present inventors after adding ultrasonic waves in the cell which ultrasonic waves are transmitted through or scattered from it, the normal cells and cancer cells according to the measured data pay distinguish propose a plan to allow classification.

정상세포가 암세포가 되면 세포의 모양과 세포 내부구조가 바뀌면서 딱딱한 표면이 부드러워지는데, 암세포는 정상세포와 형태가 매우 유사함에도 불구하고 탄력성이 크므로, 신축성을 측정할 수 있는 초음파를 이용하여 암세포를 구별해내고 분류해 낼 수 있게 되는 것이다. When the normal cells tumor makin shapes and cell internal structure of the cell soften the hard surface bakkwimyeonseo, cancer cells are cancer cells by using an ultrasonic capable Despite the very similar normal cell and shape and measure in a large elasticity, elastic pay distinguish will be able to be classified.

본 발명의 실시예에 따르게 되면, 인체로부터 추출된 세포가 흐르는 채널에 초음파 빔을 가하고 세포를 투과되고 세포로부터 산란된 초음파 빔을 검출하여 세포의 신축성을 측정하게 된다. When subject to an embodiment of the present invention, by putting the ultrasound beam in a cell collected from a human body passes through the flow channel cells it is detected ultrasonic beam scattered from the cells is measured the elasticity of the cell.

본 발명에 따른 세포 분류장치에는 초음파가 투과되고 산란되는 정도에 따른 암세포와 정상세포의 기준이 미리 설정되어 저장되어 있으며, 식별하고자 하는 세포의 신축성의 정도에 따라 초음파가 투과되고 산란되는 정도가 다르게 측정되므로 이에 따라 암세포와 정상세포를 구분하게 된다. Cell sorting apparatus according to the invention is different from the degree to which the ultrasonic waves are transmitted and ultrasonic waves are transmitted and scattered by the degree of elasticity of cancer cells, and cells that are based on the normal cells are stored is set in advance, to identify in accordance with the degree of scattering Accordingly, because the measurement is to distinguish cancer cells and normal cells.

초음파 검출에 의해 측정된 값은 미리 설정된 값과 비교함으로써 정상세포인지 암세포인지 여부를 식별하고, 식별하고자 하는 세포가 암세포로 식별된 경우에는 주흐름 채널로부터 분기되는 분기점에서 설치되는 압전소자를 이용하여 암세포에 압력펄스를 가함으로써 주 흐름 채널로부터 암세포만이 분기되는 암세포 흐름 채널로 이동시켜 암세포를 분류할 수 있게 된다. If the value measured by the ultrasonic detection of a cell to be by comparing with a preset value to identify whether the cancer cells that the normal cells, and identifying the identified in cancer cells is by using a piezoelectric element, which is installed at the branch point that branches from the main flow channel moving by applying a pressure pulse to the cancer cells from the main flow channel to the flow channel that is cancer cells, the cancer cells only and the branch to be able to classify cancer cells.

본 발명에 따르면, 초음파를 이용함으로써 종래에 정상세포와 구별이 쉽지 않았던 암세포 특히 채액에 이동성이 강한 전이성 암세포가 존재하는지 여부를 쉽게 확인할 수 있을 뿐만 아니라, 암세포를 정상세포로부터 분류해낼 수 있다. According to the invention, the use of ultrasound as well as easy to determine whether the cancer cells are distinguished from normal cells and in particular the strong metastatic cancer cells in the presence mobility chaeaek was not easy in the prior art, it is possible to accomplish classification of cancer cells from normal cells.

또한, 이와 같은 본 발명을 응용하게 되면, 정상세포가 아닌 암세포 등 이상세포를 용이하게 식별하고 분류함으로써 암치료 등에 획기적으로 적용할 수 있는 기술이 될 수 있을 것이다. Further, when this same application as the invention, it will be identified to facilitate the abnormality in cancer cells and not normal cells and dramatically techniques that are applicable to the treatment of cancer or the like by classification.

상술한 바와 같이, 본 발명은 초음파를 이용하여 세포의 강도나 신축성 등의 역학적 특성에 따라 목표세포를 식별하고 분류하는 장치에 관한 것으로, 상술한 실 시예에만 한정되는 것은 아니라 할 것이며, 당업자로서는 본 발명의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 다양한 치환, 변경 및 변형이 가능하다. As described above, the present invention is by using an ultrasonic relates to an apparatus for identifying a target cell and classified according to the mechanical properties such as strength of the cells or elasticity, will not limited to the above-mentioned chamber o'clock, one of ordinary skill in the art as the without departing from the spirit and scope of the invention it is possible that various substitutions, changes and modifications.

도 1은 본 발명에 따른 세포 분류장치의 블록도. Figure 1 is a block diagram of a cell sorting apparatus according to the present invention.

도 2는 본 발명에 따른 세포 분류장치의 구성도. 2 is a configuration of the cell sorting apparatus according to the present invention.

도 3은 종래의 형광활성 세포 분류장치의 구성도. Figure 3 is a structure of a conventional fluorescence activated cell sorting device, Fig.

* 도면의 주요 부호에 대한 설명 * * Description of the Related sign of the drawings *

10: 초음파 출력부 10: ultrasonic wave output section

20: 미소유체 흐름판 20: Smiling fluid flow plates

30: 초음파 검출부 30: ultrasonic detector

40: 제어부 40: control

50: 세포 분류부 50: cell sorting unit

Claims (3)

  1. 세포를 포함한 미소유체가 흐르는 채널이 형성된 미소유체 흐름판(20)과; Microfluidic shroud 20 is a microfluidic channel including a cell flow is formed and;
    상기 채널에 흐르는 세포에 초음파 빔을 가하는 초음파 출력부(10)와; And ultrasonic output section 10 for applying the ultrasonic beam on the cells flowing through the channel;
    상기 세포에 가해진 초음파 빔의 투과되고 산란된 초음파 빔을 검출하는 초음파 검출부(20); Ultrasonic detector 20 which detects the transmitted and scattered ultrasound beam in the ultrasound beam applied to the cell;
    상기 초음파 검출부로부터 검출된 검출신호를 전기적 신호로 변환한 후 미리 설정된 값과 비교하여 목표세포인지 여부를 식별하고 이에 따라 세포 분류 제어신호를 출력하는 제어부(40); Control unit 40, which converts the detected signal detected by the ultrasonic detection unit into an electric signal identifying whether the biological sample as compared with a preset value and thereby outputting a control signal based cell sorting; And
    상기 제어부로부터 출력된 분류 제어신호에 따라 채널에 흐르는 목표세포를 분류하는 세포 분류부(50)를 구비하는 것을 특징으로 하는 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치. Cell sorting device using a cell identified by the ultrasound beam, characterized in that it comprises a cell classification unit 50 that classifies the target cells flowing through the channel according to the classification control signal output from the controller.
  2. 제1항에 있어서, 상기 미소유체 흐름판(20)은 The method of claim 1, wherein the microfluidic flow plate 20 is
    표본액 저장소로부터 배출된 세포를 포함한 표본액이 흐르는 표본액 채널(24-1)과, The sample liquid reservoir flowing the specimen liquid containing the cells from the sample liquid outlet channel 24-1 and,
    시스액 저장소로부터 배출된 시스액이 흐르는 시스액 채널(24-2, 24-3)과, Sheath liquid channel is the sheath fluid exits the sheath liquid reservoir flows (24-2, 24-3), and
    상기 표본액 채널과 시스액 채널이 합쳐져 표본액 주위를 시스액이 감싼 상태에서 표본액과 시스액이 흐르는 주흐름 채널(24-4)과, The sample solution channel and a combined system in the liquid channel to this system the liquid around the liquid specimen enveloped state flowing the sample liquid and the sheath liquid main flow channel (24-4) and,
    상기 주흐름 채널과 일렬로 연결되는 기타세포 흐름 채널(24-7)과, The main flow channel and the other cell line flow channel (24-7) through to and,
    상기 주흐름 채널과 연결되되, 주흐름 채널에 흐르는 목표세포에 세포 분류부로부터 가해지는 힘에 의해 목표세포가 기타세포와 분류되어 흐르도록 주흐름 채널로부터 분기되는 목표세포 흐름 채널(24-6) Doedoe connected to the main flow channel, which branches off from the target cell so as to flow to the primary flow channel by the force applied from the cell classification unit is the biological sample to flow sorted cells and other primary flow channel the biological sample flow channel (24-6)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치. Cell sorting device using a cell identified by the ultrasonic beam, comprising: a.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 세포 분류부(50)는 목표세포에 압력 펄스를 가할 수 있는 기계적, 전기적, 광학적 또는 열역학적 소자 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 초음파 빔에 의한 세포식별을 이용한 세포 분류장치. According to claim 1 or 2, wherein the cell classification unit 50 using the cell identified by the ultrasound beam, characterized in that any one of a mechanical, electrical, optical or thermodynamic device capable of applying a pressure pulse to the target cells cell sorting device.
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