KR100937756B1 - 헤미아스테르린 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포내 독성 및 항-세포분열 약제로서 헤미아스테르린의 유사체, 상기 유사체의 합성 방법, 및 상기 유사체의 용도를 제공한다.
헤미아스테르린
Description
본 발명은 생물학적 활성 화합물, 조성물, 그들의 용도 및 유도체에 관한 것이다.
탈피르, R. 등(1994) 테트라헤드론 레터(Tetrahedron Lett.) 35:4453-6과 국제공개번호 WO96/00942 하에 1996년 10월 24일 공개된 국제 특허 출원 PCT/GB96/00942에서 설명된 것과 같이, 상기 화합물 헤미아스테르린은 해양 해면동물로부터 얻어지거나 합성될 수 있다. PCT/GB96/00942에서 설명된 바와 같이, 헤미아스테르린과 명세서내에 개시된 상기 합성 유사체는 세포내에서 독성효과(cytotoxic)가 있고 항-세포분열 (anti-mitotic)이다
헤미아스테르린의 인돌 모이어티 범위 내에 헤미아스테르린과 다른 화합물은 신규하다. 현재 헤미아스테르린의 상기 인돌 모이어티가 제거되거나 치환된 헤미아스테르린의 유사체는 잠재적인 항-세포분열과 세포내 독성 활성을 설명한다.
본 발명은 다음 화학식의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 R1 및 R2는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R1 및 R2 중 적어도 하나는 R이고 ArR-은 아니며 R1 및 R2는 함께 3개 내지 7개의 원소 링이 될 수 있고,
상기 R3 및 R4는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R3 및 R4 중 적어도 하나는 R이고 ArR-은 아니며 R3 및 R4는 함께 3개 내지 7개의 원소 링이 될 수 있고,
상기 R5는 H, R, ArR-, 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R6는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 R7 및 R8는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 및,
이때, R은 1 내지 10개의 탄소원자, 0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 4개의 산소원자, 및 0 내지 4개의 황원자를 함유하는 선형, 가지, 또는 원형의 골격을 갖는 포화 또는 불포화된 모이어티로 정의된다. 상기 탄소원자는 =O, =S, OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10,-N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, Br, -Cl, -F, -CN, -COOH, -O2CR10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR
10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, -SO2R10로 선택적으로 치환되고 상기 R10은 선형, 가지 또는 원형의, 하나 내지 10개의 탄소원자로된 포화 또는 불포화된 알킬기이고,
X는 OH, -OR, =O, =S, -CO2R10, -SH, -SR, -SOCR, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -COSH, -COSR, -NO2, -SO3H, -SOR, 및 -SO2R로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로서 정의되고,
Ar은 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴(phenanthryl), 퓨릴(furyl), 피롤릴, 티오페닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 이미다조릴, 티아조릴, 옥사조릴, 및 피리딜, 선택적으로 R 또는 X로 선택적으로 치환된 것들로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 링으로 정의되고,
Z는 -OH, -OR,; -SH; -SR; -NH2; -NHR; -N(R)2; -NHCH(R11)COOH; 및 -NRCH(R11)COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 정의되고, 이때 R11은 R, 또는 -(CH2)nNR12R13인 화학식을 갖는 모이어티이고, n=1-4이고, R12와 R13은 H, R, 및 -C(NH)(NH2)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Y는 선형, 포화 또는 불포화된, 하나 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬기, 선택 적으로 R, ArR-, 또는 X로 치환된 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로 정의된다.
또한 본 발명은 본 명세서에 설명된 바와 같이 화학식 I의 상술된 화합물 및 그것의 전구체를 제조하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 화학식 I의 상술된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 다음에 대한 용도를 제공한다:
(a) 약제의 제조;
(b) 상기 화합물의 세포내 독성 효과에 민감한, 종양세포를 포함하는 세포들을 상기 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 담체로 처리하는 방법; 및,
(c) 세포를 상기 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 처리하여 상기 세포에서 세포분열억제 또는 상기 세포에서 비정상적인 세포분열 방추체의 제조를 야기하는 방법.
도 1은 본 발명의 화합물의 합성에 대한 바람직한 스킴(scheme)을 보여주는 구성도이다;
도 2는 도 1에 제시된 커플링반응에 사용된 아미노산의 합성에 대한 바람직한 스킴을 보여주는 구성도이다;
도 3은 본 명세서에서 실시예에 설명된 것과 같이 본 발명의 화합물의 합성 단계를 보여주는 구성도이고;
도 4는 본 명세서 내의 실시예에서 설명된 것과 같이 도 3에 제시된 디펩타 이드의 합성 단계를 보여주는 구성도이다;
도 5a와 도 5b는 본 명세서내 실시예에 설명된 것과 같이 SPA-110에 대한 헤미아스테르린의 세포내 독성을 비교한 그래프이고,
도6은 본 명세서의 실시예에 설명된 것과 같이 헤미아스테르린(□)에 대한 SPA-110의 항-세포분열 활성을 비교하는 그래프이다.
발명의 바람직한 설명
다르게 언급된 것을 제외하고, 본 명세서에서 화합물의 인용은 모든 가능한 화합물의 염을 충족하고, 기하 및 광학 이성질체를 포함하는 상기 화합물에 대해 주어진 구조식 내의 가능한 모든 이성질체를 뜻한다. 진술된 것을 제외하면, 이성질체가 존재하는 화합물을 포함하는 본 명세서에 설명된 물질은 개별적인 이성질체 및 라세믹 혼합물을 포함하는 이성질체의 혼합물로 간주된다.
상기 준비된 화학식 I의 화합물에서, 물결모양의 선으로 그려진 결합은 광학중심(optical center)이 될 수 있는 탄소원자들이다. 바람직하게 다음의 고유 구조가 지배적이다:
다르게 언급된 것을 제외하고 "알킬"로서 설명된, 본 명세서에 언급된 임의의 모이어티는 바람직하게 선형 또는 가능하다면 가지달린 구조이고, 바람직하게 8 개 이하, 보다 바람직하게 6개 이하, 더욱 보다 바람직하게 4개 이하의 탄소원자를 갖는다.
다르게 언급된 것을 제외하고, 선택적으로 치환된 알킬기는 바람직하게 치환되지 않는다. 메틸은 보다 바람직한 알킬기이다.
본 명세서에서, 참조는 포화되거나 또는 불포화된 알킬 모이어티로 이루어지므로, 상기 모이어티의 정의 내에 알켄 및 알카인기(alkyne)를 포함한다(내부, 말단부 또는 링의 일부에).
화학식 I의 화합물에서, 다음 치환기들은 단독으로 또는, 혼합하여 바람직하다.
(a) 독립적으로 R1 및 R2: H, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 아세틸; 또는 R1 과 R2가 결합되어 3 내지 7개의 원소 링; 보다 바람직하게 R1 및 R2는 독립적이고: H 또는 CH3; 보다 바람직하게 R1은 H이고 R2는 CH3이고;
(b) 바람직하게 R3 및 R4 중 하나만이 H이고; 보다 바람직하게, R3 및 R
4는 독립적이고: 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸, 또는 R3 및 R4는 결합되고: β-시클로프로필, β-시클로부틸, β-시클로펜틸 또는 β-시클로헥실; 보다 바람직하게 R3 및 R4는 각각 메틸이고;
(c) R5: R5의 정의에서 Ar은 바람직하게 페닐, 나프틸, 알트라실 또는 피로 릴; 바람직하게 R5는 페닐, 메틸 또는 H; 보다 바람직하게 R5는 페닐 또는 메틸이고;
(d) 독립적으로 R6 및 R8: H 또는 메틸, 보다 바람직하게 R6은 H이고 R
8은 메틸이고;
(e) R7: 3개 내지 6개의 탄소원자, 가지달린 알킬기; 보다 바람직하게 R7은 -C(CH3)3; 및,
(f) R9에서, Z는 바람직하게 OH, -OR14 (상기 R14는 선형 또는 가지달린 하나 내지 여섯개의 탄소 알킬기, -NHCH(R11)COOH 또는 -NCH3CH(R11)COOH, 이때 R11은 R, 또는 -(CH2)nNHC(NH)(NH2); 또는 R9은 바람직하게 , 상기 R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소-부틸, 또는 sec-부틸이고, R16은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 또는 sec- 부틸; 보다 바람직하게 Z는 OH이고 R9은 일반적으로 다음:
이고, 이때, R9은 모이어티 Y에서 카이랄 센터를 갖고, 키랄 센터가 메틸 치 환기를 갖는 다음의 절대 구조가 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 펩티드 결합을 통하여 아미노산을 커플링하는 과정을 포함한 표준 과정을 사용하여 하기에 표현된 것과 같이 A, B, 및 C를 커플링함으로써 제조될 수 있다.
커플링제, 예를들면, PyBroP는 상기 반응에 안정하게 사용된다. 상기 반응은 커플링제의 존재하에 있는 아미노산 모이어티, 4-디메틸아미노피리딘과 같은 염기 및 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매를 연결하는 단계를 적합하게 포함한다. 상기 기술에서 공지된 표준반응 켄칭(quenching)과 정제 과정은 상기 커플링된 화합물을 생성한다.
상술된 모이어티 B와 C의 제조는 예를들면 상술된 PCT/GB96/00942에 설명된 방법을 따름으로써 당업계에 공지된 시작 물질과 과정을 사용하여 수행될 수 있다. 본 명세서의 실시예에 기술된 바와 같이 모이어티 A, B, 및 C의 특별한 치환체에 따라 물질과 시약을 적당하게 변형하면서 상기 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 한 면은 화학식 II의 화합물이:
화학식 III의 화합물:
과 결합된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 III의 화합물은 공지된 방법(PCT/GB96/00942) 및 본 명세서의 실시예에 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 면은 화학식 Ⅳ의 화합물:
을 OR을 제거하도록 충분한 시간 동안 메탄올과 같은 용매에 묽은 수산화나트륨 등의 염으로 처리하고 약 pH 3으로 산성화하는 상술된 화학식 Ⅱ의 화합물 제조방법이다. 화학식 Ⅳ에서 R은 바람직하게 CH3와 같은 간단한 알킬기이고 t-부톡시카보닐(Boc)과 같은 보호제를 아민기를 보호하기 위해 사용할 수 있다. 즉, R1 또는 R2는 Boc으로 치환된다. 상기 Boc기는 주변온도에서 약 1 시간 동안 TFA/CH2Cl2와 같 은 반응으로 적당하게 제거된다. 적절한 분리 프로토콜은 상기 TFA 염을 생성한다. 결과적으로 다른 기(예를들면 R1 또는 R2)는 당업자에게 공지된 표준 기술에 의해 질소에 도입될 수 있고 화학식 Ⅳ의 화합물을 생성한다.
본 발명의 다른면은 화학식 Ⅴ의 화합물:
과 화학식 Ⅵ의 화합물:
과 결합하여 상술된 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 방법이다.
화합물 Ⅴ의 제조는 당업자에게 공지된 많은 과정에 의해 얻어질 수 있다. 상기 한 실시예는 도 2에 하기 설명된다. 화학식 Ⅵ의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 바람직한 방법은 모이어티 B와 C를 포함한 디펩티드를 제조하고 모이어티 A에 디펩티드를 결합하는 것이다. 상기 방법에서, 다음의 화학식 Ⅶ:
이때 Q와 T는 모두 임의의 두개의 치환기 즉, R1, R2, 및 보호기의 조합인 화합물과 다음의 화학식 Ⅷ:
의 화합물이 결합된다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 상술된 화학식 Ⅲ의 화합물을 다음의 화학식 Ⅸ:
의 화합물과 결합하여 제조될 수 있다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 면은 화학식 Ⅹ:
의 화합물을 염으로 처리하고 아자이드 화합물로 처리하는, 상술된 화합식 Ⅶ의 화합물 제조방법이다. 상기 생성된 아자이드 유도체는 아민을 형성하도록 환 원되고 소디움 하이드라이드(sodium hydride)와 같은 염의 존재하에 R1, R1 및 Boc으로 선택된 군으로 이루어진 군으로 처리된다.
도 1은 모이어티 B와 C를 포함하는 디펩티드와 아미노산 모이어티 A를 커플링하는 것과 관계된 화학식 Ⅰ의 화합물 제조에 대한 바람직한 스킴을 설명한다. 상기 도에 보여진 구체예에서, 상기 디펩티드의 치환체는 헤미아스테르린이다. 도에서 표현된 상기 Boc으로 보호된 디펩티드를 본 명세서의 실시예에 설명된 방법으로 얻을 수 있다. 상기 A 모이어티에서, Boc은 R2가 보다는 R1을 대신할 수 있고 또는 R1 및 R2는 커플링 전에 상기 A 모이어티에 존재할 수 있다.
도 2는 도 1에 제시된 스킴에서 사용된 것과 같이 모이어티 A의 제조를 위한 바람직학 스킴을 설명한다. R2가 Boc를 대신하여 첨가될 수 있고, Boc는 R1을 대신할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 생물학적으로 활성이다. 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 사용을 포함한다. 화합물 Ⅰ의 화합물은 살충, 예를들면 살충 활성을 가질 수 있다. 그러나, 바람직하게 상기 용도는 의학 또는 가축 응용의 약학분야이다.
본 명세서에 설명된 화합물은 특히 종양세포에 대하여 독성 약제로서 유용성을 갖고 항-박테리아 또는 항-바이러스 약제로서 유용성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 유효한 양의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 운반체와 관련하여 포함한다.
또한 본 발명은 포유동물의 종양 또는 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 화학식 Ⅰ의 화합물의 사용을 제공한다. 의학 또는 가축 응용에 화학식 Ⅰ의 화 합물을 사용함에 있어서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 기타의 생물학적 활성 성분들을 포함하는 약학적 조성물로 바람직하게 복용된다. 상기 조성물은 조제약의 형태, 예를들면 구강, 국부, 질(vaginal), 정맥, 피하, 주사, 직장, 및 흡입적용에 적당한 형태로 될 수 있다. 별개의 복용량 단위로 상기 조성물을 공급할 수 있다. 상기 담체는 가축적용을 위하여 예를들면, 정제 또는 분말, 액체인 조성물, 또는 구강용 시럽 또는 주입가능 액체, 또는 에어로졸인 조성물과 함께 미립자가 될 수 있다.
구강 복용을 위한, 약의 희석제 또는 부용제로 사용된 불활성 물질(excipient) 및/또는 접착제가 존재할 수 있다. 그 예는 수크로스, 카오린, 글리세닐, 녹말 덱스트린, 소디움 알진산염(sodium alginate), 카보시메틸셀룰로스(carbosymethylcellulose) 및 에틸 셀룰로스이다. 착색 및/또는 방향제가 존재할 수 있다. 코팅쉘을 사용할 수 있다. 직장 투여를 위하여, 유성염(oleaginous base), 예를들면 라놀린 또는 코코아 버터와 같은 것을 사용할 수 있다. 주입가능한 처방 버퍼로, 안정제 및 등장제를 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 사용량은 환자의 몸무게 및 신체 상태에 의존할 수 있고, 병의 심각성과 기간에 의존할 수 있고, 그리고, 활성성분의 특별 형태, 사용된 조성물과 투여 방법에 의존할 수 있다. 약 0.0001 내지 약 100㎎ /몸무게 ㎏의 하루 복용량을 단일, 또는 하루 6번 이하의 별도의 복용으로, 또는 연속적인 주입으로 섭취함으로써 가장 일반적으로 요구되는 효과적인 양에 이른다. 바람직한 범위는 하루에 약 0.001 내지 약 50㎎/몸무게㎏, 보다 바람직하게는 하루에 약 0.01 내 지 약 30㎎/몸무게㎏이다. 화학요법에서 화학식Ⅰ의 화합물은 종양세포에 대한 상기 화합물의 운반을 돕는, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 단백질 또는 리포좀과 같은 약제와 결합되는 상기 화합물을 포함할 수 있음이 인식된다.
또한 본 발명은 항-세포분열 약제로서 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도를 포함한다. 상기 용도는 핵종 분석에 대한 세포분열 전개의 조합과 같은 유사분열에서 차단세포를 요구하는 과정 중에 있을 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 세포분열 세포에서 마이크로세과(microtuble) 기능을 조사하기 위해 사용될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 화합물, SPA-110 합성의 바람직한 방법에 대한 상세한 설명을 제공한다. 또한, 본 발명의 다양한 화합물의 특성과 전구체 화합물이 설명된다. 도 3과 4는 실시예들에 따라 SPA-110 염의 합성을 도식적으로 설명한다. 실시예에서 참조번호들은 도 3과 4의 화합물의 라벨링과 실시예에 설명된 화합물의 라벨링에 해당한다.
3-메틸-3-페닐부탄산(2)
3-메틸-2-부텐산(1, 5.10g, 50.9mmol)과 AlCl3(20.4g, 153mmol)을 하나의 목을 갖는 둥근바닥플라스크에 넣었다. 벤젠(50㎖)를 첨가하였고 강한 거품이 생성되었다. 상기 거품이 거의 다 생성되었을때 뚜껑이 있는 액화장치(comderser)(즉, 밀 페 시스템)을 부착하고 반응혼합물을 스터링하고 65℃의 오일 배쓰에 놓았다. 상기 시스템의 압력을 가끔씩 풀어주었다. GC에 의한 시작 물질의 손실이 상기 반응의 진행을 나타내었다. 상기 반응이 1시간 내에 완성되지 않는다면 AlCl3를 적은 양 첨가했고 계속해서 스터링하였다. 상기 용액에 디에틸에테르를 첨가하고 상기 혼합물을 0℃까지 냉각했다. 모든 고체가 녹고 용액의 pH가 2 미만이 될 때 까지 천천히 진한 염산과 약간의 물을 첨가하였다. 상기 산성 수용성 층을 디에틸 에테르로 3번 추출했다. 상기 유기층을 150㎖까지 농축한 후 포화된 소디움 하이드로전 카본산염(sodium hydrogen carbonate) 용액으로 6번 추출했다. 상기 혼합된 수용성 층을 진한 HCl로 pH가 2 이하가 될 때 까지 산성화시켰다. 상기 산성 수용성층은 디에틸 에테르로 3번 추출하고 축적된 유기층을 마그네슘 황산염으로 건조했다. 상기 용액을 여과하고 상기 디에틸 에테르를 진공에서 제거하여 하얀 고체(8.51g, 47.7mmol)를 94% 수득율로 생성했다. 상기 고체는 정제할 필요가 없었다. mp 55-56℃. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.45(bs, 1H, CO2H), 7.38(d, 2H, J=7.2Hz, H-11 및 H-7), 7.32(t, 2H, J=7.2Hz, H-10 및 H-8), 7.21(t, 2H, J=7.2Hz, H-9), 2.65(s, 2H, H-2), 1.47(s, 6H, H-5, 및 H-4); 질량 스펙트럼(EI) 178(23, M+), 119(100,[C9H11]+). 첨단기술에 대하여 2를 형성하는 것은 다음을 참조.: F.J. Eijkman(1908)Chem.Kentr.Ⅱ,p.110; 또는 A.Hoffman(1929) J.Am.Chem.Soc. 51:2542.
(4S)-3-(3-메틸-3-페닐-1-옥소부틸)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(3)((4S)- 3-(3-methyl-3-phenyl-1-oxobutyl)-4-isopropyl-2-oxazolidinone(3))
3-메틸-3-페닐부탄산(2, 1.00g, 5.61mmol)을 70㎖의 THF에 녹여 -78℃까지 냉각하였다. 트리에틸아민(1.17℃, 8.42mmol)과 트리메틸아세틸 클로라이드(0.760㎖, 6.17mmol)을 상기 반응 플라스크에 첨가하여 하얀 고체를 얻었다. 상기 결과적인 혼합물을 1시간 동안 0℃까지 되게 한 후 다시 -78℃까지 냉각하였다. 두번째 플라스크에 부틸리튬(6.84㎖, 헥산용매에 1.6M, 10.9mmol)을 -78℃에서 THF(60㎖)의 (4S)-(-)-4-이소프로필-2-옥사졸리디논(1.45g, 11.2mmol) 용액에 한방울씩 격렬하게 스터링하면서 첨가하여 하얀 침전물을 얻었다. 상기 리튬이 결합된 옥사졸리디논의 결과적인 현탁액(suspension)을 상기 반응 플라스크에 캐뉼라(cannular)로 첨가하였다. 2시간 동안 계속 스터링하고 물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 디에틸 에테르로 세번 추출하였다. 상기 혼합된 유기추출물을 마그네슘 황산염으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 생성물을 방사 크로마토그래피(radial chromatography)(4mm 플레이트, 3:7 디에틸에테르-pet. 에테르)로 정제해서 84%의 수율(1.37g, 4.74mmol)로 깨끗하고, 무색의 오일인 화합물 3을 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38(d, 2H, J=7.3Hz, H-19 및 H-15) 7.28(t, 2H, J=7.3Hz, H-18 및 H-16), 7.16(t, 1H, J=7.3Hz, H-17), 4.22-4.18(m, 1H, H-4), 4.05(dd, 1H, J=9.0 및 2.8Hz, 1H-5), 4.00(t, 1H, J=9.0Hz, H-5), 3.38-3.30(m, 2H, H-10), 2.16-2.12(m, 1H, H-6), 1.48(s, 3H, H-13 또는 H-12), 1.47(s, 3H, H-13 또는 H-12), 0.79(d, 3H, J=7.1Hz, H-8 또는 H-7), 0.71(d, 3H, J=6.9Hz, H-8 또는 H-7); 질량 스펙트럼(EI) 289 (8, M+), 119(100, [C9H11]+). 얻어진 광학 회전은 +69.5(c 1.16, CHCl3)였다. 화합물 3은 D.A.Evans 등(1988) 테트라헤드론 44:5525에 따라 제조되었다.
상기 4-이소프로필-2-옥사졸리디논 4의 제조
0.5시간 동안 높은 진공에서 건조된 옥사졸리디논 3(472㎎, 1.63mmol)을 THF에 녹이고 -78℃(10㎖)까지 냉각했다. 새롭게 적정된 포타슘 비스(트리메틸실릴)아마이드(15.6㎖, THF의 0.115M, 1.79mmol)를 첨가하고 결과적인 용액을 1시간 동안 -78℃에서 스터링하였다. -78℃인 THF(5㎖)의 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드(625㎎, 2.04mmol)용액을 캐뉼라를 통하여 첨가하고 2분 후에 상기 오렌지 색의 반응 혼합물을 빙초산(0.429㎖, 7.50mmol)으로 처리하고, 물배쓰 40℃에서 따뜻하게 되고 그 이상의 시간동안 스터링되었다. 옅은 노란색의 혼합물에 식염수(35㎖), 물(35㎖)를 첨가하고 상기 수용성 층을 80㎖의 디에틸 에테르로 세번 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 포화된 소디움 하이드로전 카보네이트 용액(20 ㎖)로 세척하고 황산염 마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 상기 생성물을 방사 크로마토그래피(4mm 플레이트, 3:7 디에틸 에테르-pet. 에테르, 샘플을 디에틸 에테르로 로딩하였다)로 정제하여 무색 오일인 아자이드 5(482㎎, 1.46mmol)을 89% 수율로 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.39(d, 2H, J=7.2Hz, H-19, 및 H-15), 7.31(t, 2H, J=7.2Hz, H-18 및 H-16), 7.23(t, 1H, J=7.2Hz, H-17), 5.64, (s, 1H, H-10), 3.95(dd, 1H, J=8.7, 및 2.2Hz, 1H-5), 3.89-3.85(m, 1H, H-4), 3.56(t, 1H, J=8.7Hz, 1H-5), 2.31-2.26(m, 1H, H-6), 1.54, 1.52(s, 3H, H-13 및 H-12), 0.83(d, 3H, J=7.0Hz, H-8 또는 H-7), 0.79(d, 3H, J=6.9Hz, H-8 또는 H-7); 질량 스펙트럼(DCI, NH3) 349(45, [M+NH5]+), 348(100, [M+NH4]+), 331(12, [M+H]+), 303(57, [M-N2]+), 119(94, [C9H11]+). 얻어진 광학 회전은 +121.5 (c 1.1, CHCl3)임. D.A.에반스 등(1990) J.Am. Chem. Soc. 112:4011에 의한 방법에 따라 화합물 4를 제조하였다. 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드를 O.C.데르머 등. (1995) J. Am. Chem. Soc. 77:70의 방법으로 제조하였다.
상기 4-이소프로필-2-옥사졸리디논 5의 제조
아자이드 4(418㎎, 1.26mmol), 목탄상의 10% 팔라듐(280㎎), 및 디-t-부틸디카르보네이트(608㎎, 2.78mmol)을 100㎖ 플라스크에 넣었다. 에틸 아세테이트(37㎖)를 첨가하고 상기 결과적인 검은색의 현탁액을 실온에서 스터링하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 채운후 수소로 채우고, 수소풍선하에 밤새(~14시간) 스터링하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카겔을 통하여 여과하고 상기 수집된 물질을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 혼합된 여과액을 진공에서 농축하고 정제되지 않은 화합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3:7 디에틸에테르-pet. 에테르)로 정제하여 78%의 수율로 점성이 있고 무색의 오일인 화합물 5(400㎎, 0.989mmol)를 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.40(d, 2H, J=7.4Hz, H-19 및 H-15), 7.29(t, 2H, J=7.4Hz, H-18 및 H-16), 7.21(t, 1H, J=7.4Hz, H-17), 6.12(d, 1H, J=9.9Hz, H-10), 5.11(bs, 1H, N-H), 3.89(d, 1H, J=8.4 및 1.9Hz, H-5), 3.82-3.79(m, 1H, H-4), 3.45(t, 1H, J=8.4Hz, H-5), 2.26-2.22(m, 1H, H-6), 1.41(s, 9H, H-24, H-23 및 H-22), 0.80(d, 3H, J=7.0Hz, H-8 또는 H-7), 0.76(d, 3H, J=6.9Hz, H-8 또는 H-7); 질량 스펙트럼(DCI, CH4/NH3 혼합) 405(1, [M+H]+), 349(7, [M-C4H
9)]+), 230(100, [C9H14N2O5]+). 얻어진 광학 회전은 +118.4(c 0.935,CHCl3)였다. 화합물 5는 D.A.Evans 등(1990)에 의해 개발된 방법론에 따라 제조되었다[상기].
메틸(2S)-2-(t-부틸옥시카보닐)아미노-3-메틸-3-페닐부탄산(6){methyl(2S)-2-(tert-butyloxycarbonyl)amino-3-methyl-3-phenylbutanoate}
옥사졸리디논 5(245㎎, 0.605mmol)을 7.1㎖ THF와 1.8㎖ 물의 혼합물에 녹였다. 상기 용액을 0℃로 냉각하고 과산화수소(0.618㎖, 30% 수용성, 5.45mmol)와 리튬 하이드록사이드(1.82㎖, 1.0M, 1.82mmol)를 첨가하였다. 상기 결과적인 혼합물을 실온에서 밤새(약 15시간) 스터링하였다. 상기 과량의 과산화물을 소디움 하이드로전 황산염(sodium hydrogen sulfite)(7.1㎖, 1.5M, 10.7mmol)을 첨가하여 켄칭(quenching)하고 1시간 동안 스터링하였다. 상기 수용성 상을 1.0M 시트르산으로 산성화하고 상기 혼합물을 에틸 아세트산염으로 세번 추출하였다. 상기 혼합된 에틸 아세트산염 추출물을 마그네슘 황산염으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 남아 있는 정제되지 않은 물질에 용액이 노란색에 머무를 때까지 디에틸 에테르의 디아조메탄 용액을 첨가하였다. 15시간 동안 상기 용액을 통하여 아르곤을 버블링한 후, 남아 있는 휘발성 성분들을 진공에서 제거하여 정제되지 않은 화합물 6을 얻었 다. 에스테르 6의 정제를 방사 크로마토그래피(2mm 플레이트, 3:7 디에틸 에테르-pet, 에테르, 샘플을 CHCl3로 로딩하였음)로 하여 92%의 수율로 깨끗한 무색 오일(171㎎, 0.555)을 제조하였다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.33-7.27(m, 4H, H-16, H-15, H-13, H-12), 7.20(t, 1H, J=6.7Hz, H-14), 4.99(bd, 1H, J=8.8Hz, H-2), 4.50(bd, 1H, J=8.8Hz, N-H), 3.48(s, 3H, H-17), 1.41, 1.38(s, 3H, H-5 및 H-4), 1.37(s, 9H, H-10, H-9, 및 H-8); 질량 스펙트럼(EI) 307(0.1, M+), 234(2, [M-Ot-Bu]+), 119(100, [C9H11]+). 얻어진 광학 회전은 +35.2(c 2.98,CHCl3)였다. 화합물 5는 D.A.Evans 등(1990)에 의해 개발된 방법론에 따라 제조되었다[상기].
(2S)-N-t-부톡시카보닐-N-메틸-3-메틸-3-페닐부탄산(7){(2S)-N-tert-butoxycarbonyl-N-methyl-3-methyl-3-phenylbutanoic acid(7)}
2㎖ 건조 DMF의 강하게 스터링된 에스테르 6(43.4㎎, 0.141mmol) 용액에 소디음 하이드라이드(10.2㎎, 4.24mmol)를 첨가하고 메틸 아이오다이드(0.088㎖, 1.41mmol)를 첨가했다. 상기 결과적인 회색 현탁액을 실온에서 밤새(약 20시간) 스터링했다. 상기 과량의 소디움 하이드라이드는 물을 신중하게 첨가하여 켄칭하고 상기 혼합물에 1.0M 시트르산을 한방울씩 첨가하여 산성화하였다. 에틸 아세테이트산염으로 상기 산성 혼합물을 세번 추출하였고, 상기 혼합된 유기층을 브라인으로 세번 추출하였으며 마그네슘 황산염으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 상기 결과적인 라이트 오렌지 오일을 25㎖ 플라스크의 4㎖ 메탄올에 녹였다. 상기 용액에 1.0㎖ 물을 첨가하고 1.0M 리튬 하이드록사이드 1.13㎖을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새(약 14시간) 열을 가하여 하얀 침전물을 얻었다. 상기 결과적인 혼합물에 포화된 소디움 하이드로전 카보네이트 용액과 물을 첨가한 후 혼합물을 에틸 아세트산 염으로 추출한 후, 혼합물을 에틸 아세트산염으로 추출하였다. 1.0M 시트르산으로 pH가 약 4가 될 때까지 상기 수용성 층을 산성화하였다.상기 혼합물을 에틸 아세테이트산염으로 세번 추출하였다. 상기 혼합된 유기층들을 마그네슘 황산염으로 건조하고 진공에서 농축하였다. 또한 화합물 7은 첫번째 에틸 아세트산염 추출에서 발견되었고 상기 정제되지 않은 생성물에 첨가되었다. 산 7의 정제를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% 아세트산과 함께 1:2=다이에틸 에테르-pet. 에테르)에 의해 실행하여 49%의 수율로 깨끗하고 무색의 오일(21.2㎎, 0.0670mmol)을 얻었다(1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.41(d, 1.3H, J=7.6Hz H17 및 H-13), 7.37(d, 1.3H, J=7.6Hz, H=17 및 H-13), 7.28(t, 2H, J=7.6Hz, H-16 및 H-14), 7.18(t, 1H, J=7.2Hz, H-15), 5.17(bs, 0.66H, H-2), 4.93(bs, 0.33H, H-2), 2.75(s, 1.05H, H-6), 2.62(s, 1.95H, H-6), 1.55(s, 3H, H-5 또는 H-4), 1.49-1.39(m, 12H, H-5 또는 H-4 및 H-11, H-10 및 H-9); 질량 스펙트럼(EI) 307(0.1, M+), 234(3, [M-Ot- Bu]+), 119(100,[C9H11]+), 57(78, [C4H9]
+); C17H25NO4에 대한 정확한 질량 계산 d: 307.1783. 측정된 (EI): 307.1793.
화합물 9의 제조
상기 N-Boc-아미노 에스테르 8(71.6㎎, 0.174mmol)을 1㎖ CH2Cl2에 녹이고 1㎖의 TFA를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 스터링하였다. 진공에서 상기 용매를 제거하고 남아있는 물질을 CH2Cl2(3X5㎖)로 반복 세척하고 남아 있는 용매를 증발시켜 아미노산 에스테르 8의 TFA 염을 얻었다. 별도의 플라스크에서, 0.5㎖ CH2Cl2의 상기 N-Boc으로 보호된 아미노산 7(51.5㎎, 0.167mmol)의 용액(현탁액)에 DIEA(0.0875㎖, 0503mmol), DMAP(0.031㎎, 0.10mmol) 및 PyBroP(0.0781㎎, 0.167mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 몇분동안 스터링하고 8의 TFA 염 용액에 캐뉼러로 1㎖의 CH2Cl2를 첨가했다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 스터링했다. 상기 혼합물에 물, CH2Cl2와 10방울의 10% 수용성 HCl을 첨가했다. 상기 결과적인 두상의 용액을 CH2Cl2(20㎖로 세번)로 추출했다. 상기 유기층을 포화된 수용성 소디움 하이드로전 카보네이트(10㎖)로 추출하고 마그네슘 황산염으로 건조하고, 상기 용매를 진공에서 제거했다. 상기 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 디에틸 에테르-pet. 에테르)로 정제하여 27%의 수율로 깨끗하고 무색의 오일인 보호된 트리펩티드 9(0.0272g, 0.0454mmol)를 얻었다. 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.84(bd, 1H, J=9.5Hz, N-H), 7.4-7.30(m, 5H, H-28, H-27, H-25, H-24, 7.21(bt, 1H, J=7.2Hz, H-26), 6.63(bd, 1H, J=9.6Hz, H-6), 5.08(t, 1H, J=9.6Hz, H-7), 4.83(d, 1H, J=9.5Hz, H-13), 4.17(q, 2H, J=7.1Hz, H-2), 3.02(s, 3H, H-11), 2.15(s, 0.66H, H-29), 2.02(s, 2.37H, H-29), 1.94-1.81(m, 1H, H-8), 1.88(s, 3H, H-5), 1.39-1.38(m, 9H, H-34, H-33, 및 H-32), 1.28(t, 3H, J=7.1Hz, H-1), 0.98(s, 9H, H-17, H-16 및 H-15), 0.83, 0.77(d, 3H, J=6.6Hz, H-10 및 H-9); PyBroP는 Frerot 등(1991) 테트라헤드론 47: 259.
SPA110-트리플루오로아세트산 염(10)
1.1㎖ MeOH의 상기 에틸 에스테르 9(23.0㎎, 0.0382mmol) 용액에 0.30㎖의 물과 1.0M 리튬하이드록사이드(0.31mmol) 수용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새(약 20시간) 실온에서 스터링하고 1.0M 시트르산을 한방울씩 첨가하여 산성화시킨후 에틸 아세트산염으로 세번 추출하였다. 상기 혼합된 유시추출물을 마그네 슘 황산염으로 건조하고 진공에서 농축했다. 아르곤 분위기하에, 상기 정제되지 않은 오일을 1㎖ CH2Cl2 에 녹이고 상기 용액을 TFA(1㎖)로 처리한 후 0.5시간 동안 실온에서 스터링했다. 진공에서 상기 용매를 제거한 후 남아 있는 물질을 CH2Cl2(5㎖)로 세번 세척하고 남아 있는 용매를 증발시켜 TFA 염을 얻었다.상기 정제되지 않은 생성물의 HPLC 정제는 마그네슘 역상 C-18 컬럼(0.05% TFA와 함께 H2O(45): MeOH(55))을 사용하여 하얀 분말의 트리펩티드 10을 제공했다. 1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.53(d, 2H, J=7.6, H-25 및 H-21), 7.44(t, 2H, J=7.6Hz, H-24 및 H-22), 7.34(t, 1H, J=7.6Hz, H-23), 6.76(d, 1H, J=9.1Hz, H-4), 5.04(t, 1H, J=10.1Hz, H-5), 4.91, 4.34(s, 1H, H-17 및 H-11), 3.13(s, 3H, H-9), 2.49(H-26), 2.08-1.99(m, 1H, H-6), 1.90(s, 3H, J=6.1Hz, H-8 또는H-7), 0.88(d, 3H, J=6.5Hz, H-8 또는 H-7); 질량 스펙트럼(EI) 474(0.1, [M-CF3CO2
-]+), 458(0.1, [M-16-CF3CO2
-]+), 382(2), 162(62), 69(74), 45(100).
N α -Boc-N α -메틸-1-발린N-메톡시-N-메틸아마이드(12){N α -Boc-N α -methyl-valine N-methoxy-N-methylamide}
CH2Cl2(22㎖)의 N-Boc-N-메틸발린(11)(5.0g, 21.6mmol), N,O-디메틸히드록실 아민 하이드로클로라이드(2.8g, 28mmol), 및 PyBOP(11.2g, 22mmol)의 찬(0℃) 용액에 DIEA(8.4㎖, 75mmol)을 첨가했다. 1분 후에, 상기 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 1시간 동안 계속 스터링했다. 상기 혼합물의 pH 값이 7미만이면, 상기 혼합물은 몇방울의 DIEA로 처리될 수 있으므로 상기 반응이 완성가능하다. 상기 혼합물을 200㎖의 디에틸 에테르에 붓고 상기 결과적인 혼합물을 3N 하이드로클론산 (3X30㎖)으로, 포화된 수용성 소디움 하이드로전 카보네이트 용액 (3X30㎖)으로, 포화된 수용성 염화나트륨(3X30㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기층을 마그네슘 황산염을 이용하여 건조하고 용매를 증발시킨 후 정제되지 않은 생성물의 크로마토그래피(실리카겔, 1:3 디에틸 에테르-pet)를 한 후, 무색 오일인 12(4.46g, 75% 수율)를 얻었다. 1H-NMR(200MHz, CDCl3): 0.84(d, J=6.6Hz, 4H,(CH3)2), 0.85(d, J=6.6Hz, 2H, (CH3)2), 1.41(s, 6H, Boc(CH
3)3). 1.44(s, 3H, Boc-(CH3)3), 2.15-2.30(m, 1H, CH), 2.75(s, 1H, NCH3), 2.78(s, 2H, NCH
3), 3.10(bs, 3H, NCH3), 3.64(s, 1H, OCH3), 3.68(s, 2H, OCH3), 4.66(d, J=10Hz, 0.4H, CH), 4.95(d, J=10Hz, 0.6H, CH); C13H27N2O4(M+H)+에 대한 정확히 계산된 질량: 275.29708. 측정된(DCI): 275.19710. 얻어진 광학 회전은 +128.3(c 2.9,CHCl3)였다.
N-Boc-N-메틸-1-발리날(valinal)(13)
건조THF(8㎖)의 Nα-Boc-Nα-메틸-L-발린-N-메톡시-N-메틸아마이드(12)(2.0g, 7.7mmol) 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(875㎎, 23mmol)를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 20분 동안 스터링했다. 상기 혼합물을 물(100㎖)의 포타슘 하이드로전 황산염(3.14g, 23mmol)의 스터링 용액에 부었다. 디에틸 에테르(75㎖)을 첨가하고 상기 층들을 분리하고 상기 수용성 층을 디에틸 에테르(3X50㎖)로 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 3N 하이드로클로로산(3X30㎖)으로, 포화된 소디움 하이드로전 카보네이트(3X30㎖)로, 포화된 수용성 염화나트륨(3X30㎖)으로 연속적으로 세척했다. 상기 유기층을 마그네슘 황산염으로 건조하고 용매를 증발시켜 정제되지 않은 알데히드 13(1.52g, 92% 수율)를 얻었다. 알데히드 13을 다른 정제 없이 사용했다. 주의: 13은 약 2주 동안 아르곤 하에 저장될 수 있지만, 실온의 유기 용매에서 저장될 때 느린 분해를 한다. 1H-NMR(200MHz, CDCl3) 0.73(d, J=6.9Hz, 3H, CH3), 0.91(d, J=6.9Hz, 3H, CH3), 1.27(s, 9H, Boc-(CH3)3), 2.02-2.15(m, 1H, CH), 2.63(s, 2H, NCH3), 2.72(s, 1H, NCH3), 3.44(d, J=9.5Hz, 0.5H, CH), 3.86(d, J=9Hz, 0.5H, CH), 9.45(s, 1H, CH); C11H22NO3(M+H)+에 대한 정확히 계산된 값: 216.15997; 측정된 (DCI): 216.15996; 얻어진 광학 회전은 -104.2(c 5.5,CHCl3)였다.
에틸(2E,4S)-N-Boc-N-메틸-4-아미노-2,5-디메틸헥스-2-에노에이트(14){ethyl(2E,4S)-N-Boc-N-metyl-4-amino-2,5-dimethylhex-2-enoate}
실온에서 아르곤 분위기하에 건조 CH2Cl2(9.0㎖)에서 알데히드 13(1.75g, 8.7mmol) 용액에 (카르베톡시에틸리덴)트리페닐포스포란(4.19g, 11.3mmol)을 첨가하고 4시간 동안 연속적으로 스터링했다. 상기 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석하고 디에틸 에테르(3X100㎖)로 추출했다. 상기 혼합된 유기추출물을 포화된 수용성 염화나트륨(100㎖)으로 세척하고 마그네슘 황산염으로 건조하고 진공에서 농축했다. 플래시 크로마토그래피(실리카겔 2: 23 디에틸 에테르-pet. 에테르)로 정제되지 않은 오일을 정제하여 무색 오일인 상기 요구된 E-2-알칸산염 14(2.13g, 82% 수율)를 얻었다. 1H-NMR(200MHz, CDCl3) 0.74(d, J=6Hz, 3H, CH3), 0.79(d, J=6Hz, 3H, CH3), 1.17(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.34(s, 9H, Boc-(CH3)3), 1.72(m, 1H, CH), 1.78(s, 3H, CH3), 2.60(bs, 3H, NCH3), 4.08(q, J=7Hz, 2H, CH2), 4.15-4.20(m, 0.5H, CH), 4.21-4.32(m, 0.5H, CH), 6.54(d, J=8Hz, 1H, CH); C16H30NO4(M+H)
+에 대 한 정확히 계산된 질량: 300.21750; 측정된 (DCI): 300.21754. 얻어진 광학 회전은 +61.1(c 9.1, CHCl3)였다.
일반적인 방법 1: N-Boc기의 트리플루오아세트산 매개분열
0.5시간 동안 실온에서 TFA/CH2Cl2(0.1mmol/1㎖)로 N-Boc-아미노산 에스테르(1.0 당량)를 처리하였다. 진공에서 용매를 제거하고 CH2Cl2(3X5㎖)로 반복 세척하여 남아 있는 미량의 용매를 증발시켜 정량수율로 아미노산 에스테르의 TFA염을 얻었다. TFA 염을 다른 정제없이 사용하였다.
일반적인 방법 2: 트리메틸아세틸 클로라이드 매개 펩타이드 커플링
아르곤 분위기하에 건조 THF(1㎖/mmol)의 냉각(-78℃) 스터링된 산(1.1당량)용액에 DIEA(1.5당량)와 트리메틸아세틸 클로라이드(1.2당량)을 첨가했다. 상기 결과적인 혼합물을 1시간 동안 0℃로 따뜻하게하고 난 후 -78℃로 다시 냉각시켰다. -78℃에서 DIEA(2.2당량)을 캐뉼러를 통하여 반응 플라스크에 첨가하고 건조 THF(0.5㎖/mmol)의 아미노산 에스테르(1.0당량, 일반과정 1에 의해 제조됨)의 THF염을 캐뉼러를 통하여 첨가하였다. 1시간 동안 스터링을 계속하고 물(40㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한후 디에틸 에테르(3X50㎖)로 추출하였다. 상기 혼합된 유기 추출물을 포화 수용성 염화나트륨(50㎖)으로 세척하였고 마그네슘 황산염으로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 상기 정제되지 않은 오일을 플래쉬 크로마토그래피(실리마겔, 디에틸 에테르-pet. 에테르)로 정제하여 바람직한 무색오일인 바람직한 디펩티드를 얻었다.
디펩티드 8
일반과정 2를 이어, 디펩티드 8을 다음 양의 시료와 솔벤트로 제조하였다: N-Boc-t-류신(15), 156㎎(0.52mmol); 트리메틸아세틸 클로라이드, 64㎖(0.52mmol); DIEA, 99㎖(0.57mmol); N-Boc-MHVV-OEt(14), 110㎎(0.47mmol); DIEA, 198㎖(1.14mmol); THF, 7㎖. 정제되지 않은 생성물의 플래쉬 크로마토그래피 정제(실리카겔, 1:5 디에틸 에테르-pet, 에테르)로부터 121㎎의 8(62%수율)을 얻었다. 1H-NMR(200MHz, CDCl3) 0.76(d, J=6Hz, 3H, 3H, CH3), 0.80(d, J=6Hz, 3H, CH3), 0.88(s, 9H, (CH3)3, 1.22(t, J=7Hz, 3H, CH3), 1.33(s, 9H, Boc-(CH3)3), 1.79-1.89(m, 1H, CH), 1.83(s, 3H, CH3), 2.91(s, 3H, NCH3), 4.12(q, J=7Hz, 2H, CH2), 4.35(d, J=10Hz, 1H, CH), 5.03(t, J=10Hz, 1H, CH), 5.14(d, J=10Hz, 1H, NH), 6.75(d, J=8Hz, 1H, CH); C22H41N2O5(M+H)+에 대한 정확히 계산된 질량: 413.30154; 측정된 (DCI): 413.30119. 얻어진 광학 회전은 -76.9(c 2.43, CHCl3).
일정세포에 대한 독성(cytotoxicity)의 분석
인간 흉부 암 MCF-7세포와 A549 종양 세포의 p53+과 p- 변형체에 대해서와 같이 헤미아스테르린과 비교된 SPA-110의 일정세포에 대한 독성을 J.Immunol. 방법 65: 55-63(1983)에 설명된 방법에 따라 결정하였다. 도 5a와 5b에 보여진 결과는 자연적으로 발생한 화합물 보다 몇 몇 예에서 보다 독성이 있다.
항세포분열 활성에 대한 분석
세포분열-특정항체, TG-3을 사용하는 효소와 연결된 이뮤노솔벤트(immunosorbent) 분석(Albert Einstein College of Yeshiva University, Bronx, N.Y.; 및 WO96/20218 하에 1996년 7월 4일에 공개된 PCT 출원 참고)으로 검출한다.
MCF-7 mp53세포(S. Fan, 등(1955) 암 연구 55: 1649-1654)에 설명된 것과 같이 지배적인-음성 p53 돌연변이를 발현함)을 습한 5% 이산화탄소 하에 37℃에서 10% 태아 소혈청, 2mM L-글루타민, 50유니트/㎖ 페니실린, 50㎍/㎖ 스트렙토마이신, 1mM 소디움 파이루베이트, MEM 비필수 아미노산, 1㎍/㎖ 소 인슐린, 1㎍/㎖ 하이드로코르티손(hydrocortisone), 1ng/㎖ 인간 표피성장인자, 및 1ng/㎖ β-에스트라디올(estradiol)이 보충된 DMEM에서 단층으로 배양하였다. 상기 세포들을 200㎕ 부피의 세포 배양배지에서 96-웰 폴리스티렌 조직 배양 플레이트(팔콘(Falcon))의 웰당 10,000 세포씩 심어 놓았다.
상기 세포들을 24시간 동안 성장시켜 약 1㎍/㎖ 또는 10㎍/㎖(디메틸술폭사이드에서 1000배 군체(stocks)에 의함)에서 첨가했고 상기 세포를 20시간 동안 배양했다. 노코다졸(Nocodazole)(시그마)을 양성 조절자로 제공하였다. 테트스된 시료로 처리한 후, 상기 세포 배양배지를 완벽하게 제거하고 상기 96-웰 조직 배양 플레이트를 -70℃에서 2시간까지 냉동시켰다. 상기 냉동된 세포를 100㎕의 얼음 냉각 용해 버퍼(0.5mM 페닐메틸풀포닐클로라이드, 1mM 에틸렌글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르), N,N,N,N'-테트라아세트산, pH7.4)를 첨가하여 녹였고, 상하 10배를 피펫으로 옮겨 용해시켰다. 상기 세포 용리액(lysates) 96-웰 PolySorp ELISA 플레이트(Nunc)로 옮겨 약 37℃에서 상기 플레이트 위에 약 3피트 위치에서 헤어 드라이어로 따뜻한 공기를 불어 완전히 건조시켰다. 실온에서 1시간 동안 10mM 트리스 HCl pH 7.4, 150mM NaCl, 0.1mM PMSF, 3%(w/v) 건조 비-지방우유(Carnation)의 200㎕를 각 웰당 첨가하여 단백질 결합 부위를 차단했다. 상기 용액을 제거하고 0.1 내지 0.15㎍/㎖ TG-3 세포분열-특이 모노클로날 항체와 서양고추냉이(horseradish) 퍼옥시다제-라벨링된 양 항-쥐 IgM(1021-05, Southern Biotechnology Associates)을 함유하는 1/500 희석된 동일 용액 100㎕로 대체하였다. 4℃에서 밤새 배양한 후, 상기 항체 용액을 제거하고 각 웰을 200㎕ 세척 버퍼(10mM 트리스 HCl pH 7.4, 0.02% Tween 20)로 3번 세척하였다. 0.5㎎/㎖ 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-술폰산)과 0.01% 과산화수소를 포함하는 pH 4.0, 120mM Na2HPO4, 100mM 시트르산의 100㎕를 1시간 동안 실온에서 첨가하고 상기 플레이트를 BioTek 플레이트 해독기를 사용하여 405nm에서 해독하였다.
SPA-110에 대한 헤미아스테르린의 항세포분열 활성을 비교하는 결과를 도 6에 보이고 있다. SPA-110은 자연적으로 발생하는 화합물보다 상당히 더 큰 항세포분열 활성을 나타내었다.
SPA-110의 생체내 활성
상기 화합물 SPA-110을 그것의 인간 종양 이종이식편(xenograft)의 성장 얻제능력을 측정하는 표준 약제특성(pharmacological) 테스트과정을 사용하여 생체내에서 측정하였다. 상기 인간 콜론 암종 LOVO(Americal Type Culture Collection, Rockville, Maryland #CCL-229)을 10% FBS로 보충된 RPMI에서의 조직배양물에서 성장시켰다. 어티믹(Athymic) nu/nu 암쥐(Charles River, WIlmington, MA)를 7.0X106 LOVO 세포를 갖는 플랭크 영역에서 피부 밑에(sub-cutaneously) 주입하였다. 종양이 80과 120㎎ 사이의 질량에 이를때 상기 쥐는 치료그룹으로 임의추출되었다(0일). 동물을 하루에 한번 정맥내로 1, 5, 및 9 후단계 날에 함염물내 2.5% 에탄올에서 또는 운반조절자로서 함염물로 제조된 SPA-110의 1㎎/㎏/복용량으로 처리하였다. 몇몇 동물들을 1,5 및 9 후단계의 날에 하루에 한번 양성조절자로서 1㎎/㎏/복용량 빈크리스틴 (Vincristine)으로 내부페리토늄하게(intraperitonealy) 처리되었다. 28일 후단계 동안 매 7일 마다 [(길이 X 폭2)/2]로 종양 질량을 결정하였다. RTG 또는 상대 종양 성장(0일의 종양 평균 질량으로 나눈 7, 14, 21 및 28일에 대한 평균 종양 질량)을 각 그룹 처리에 대해 결정했다. %T/C를 RTC(처리 그룹) % RTC(운반체 조절 그룹)X100으로 계산하였다. 로그 상대적인 종양성장의 통계분석(학생-t-테트스)을 사용하여 처리된 구(verses) 대조군을 각 실험에서 비교하였다. 상대적인 종양 성장에서 통계적으로 중요한 감소를 나타내는 p-값(p≤0.05)을 각 경우에 얻었다. 28일에 SPA-110으로 처리된 5 마리 동물중 5마리가 살아남았다. 28일에 빈크리스틴으로 처리된 10마리 동물 중 9 마리가 살아남았다. 상기 결과는 다음 표와 같다.
처리 | 7일 %T/C | 14일 % T/C | 21일 %T/C | 28일 %T/C |
빈크리스틴 | 34 | 37 | 44 | 47 |
SPA-110 1㎎/㎏ | 16 | 18 | 30 | 47 |
본 발명의 화합물의 상대적인 활성
SPA-110의 다양한 유사체를 합성하고 상기 유사체는 그들의 세포내 독성 및 항-세포분열 활성에 특징이 있다. 세포내 독성과 항-세포분열 능력 사이의 높은 상호관계 정도는 본 화합물 발명의 세포내 독성이 화합물의 항-세포분열 활성으로 인함을 보여준다. 다음의 구조는 세포내 독성/항-세포분열 활성의 대략적으로 내림 차순으로 표현된 본 발명의 범위 내에 있는 유사체이다.
( 표 3에 계속 )
상기 설명으로 당업자에게 분명해질 것과 같이, 본 발명의 본질을 벗어남 없이 많은 변경과 변형이 본 발명의 실제에서 가능하다. 따라서, 본 발명의 범위는 본 명세서에 정의된 물질에 따라 설명되고 상기 물질은 본 청구항에 설명된 화합물과 방법의 분명한 화학 당량을 포함한다.
상기 명세서 내에 포함되어 있음.
Claims (38)
- 하기 식 I을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:(상기 식에서, R1과 R2는 H, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸 및 아세틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R1 및 R2 는 결합되어 3 내지 7개의 원소 링이 될 수 있고;R3 및 R4는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R3 및 R4 중 적어도 하나는 R이고 ArR- 또는 Ar은 아니거나, R3 및 R4는 선택적으로 함께 3 내지 7개의 원소 링이 될 수 있고;R5는 H, R, ArR-, 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고 R3, R4 및 R5 모두는 치환되거나 치환되지 않은 인돌이 아니고;R6은 H, R, 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 선택되고;R7 및 R8는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고,R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R16은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;또한, R은 1 내지 10개의 탄소원자, 0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 4개의 산소원자, 및 0 내지 4개의 황원자를 함유하는 선형, 가지, 또는 환형의 골격을 갖는 포화 또는 불포화된 모이어티로서 정의되고, 상기 탄소원자는 =O, =S, -OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10,-N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, -SO2R10으로 선택적으로 치환되고 상기 R10은 선형, 가지형 또는 환형의, 1 내지 10개의 탄소원자로 된 포화 또는 불포화된 알킬기이고;X는 -OH, -OR, =O, =S, -O2CR, -SH, -SR, -SOCR, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R, -CHO, -COR, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -COSH, -COSR, -NO2, -SO3H, -SOR, 및 -SO2R로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로서 정의되고;Ar은 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴(phenanthryl), 퓨릴(furyl), 피롤릴, 티오페닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 선택적으로 R 또는 X로 치환된 방향족 고리로 정의된다).
- 제 1 항에 있어서,Ar은 페닐, 나프틸, 안트라실, 또는 피롤릴인 화합물.
- 제 2 항에 있어서,R5는 페닐, 나프틸, 안트라실, 또는 피롤릴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R3 및 R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; R3 및 R4 모두는 β-시클로프로필, β-시클로부틸, β-시클로펜틸, 및 β-시클로헥실로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,R1 및 R2는 독립적으로 H, CH3, 또는 아세틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R1은 H이고, R2는 -CH3인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,R15는 이소프로필이고 R16은 메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R7은 3 내지 6개의 탄소원자로 된 가지형 알킬기인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R6와 R8은 독립적으로 H 또는 CH3인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R6는 H이고, R7은 -C(CH3)3이고, R8은 -CH3인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R3과 R4는 각각 R인 화합물.
- 제 1 항에 있어서,R3과 R4는 각각 -CH3인 화합물.
- 제 16 항에 있어서,R5는 페닐인 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 3 항에 있어서,R5가 페닐인 화합물.
- 제 12 항에 있어서,R7이 -C(CH3)3인 화합물.
- 포유류에서 암 또는 종양의 치료에 사용하기 위한, 하기 식 I을 갖는 약학적 조성물 또는 이의 허용가는 염:(상기 식에서, R1과 R2는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R1 및 R2 중 적어도 하나는 R이고 ArR-은 아니거나, R1 및 R2는 선택적으로 함께 3 내지 7개의 원소 링이 될 수 있고;R3 및 R4는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고 R3 및 R4 중 적어도 하나는 R이고 ArR- 또는 Ar은 아니거나, R3 및 R4는 선택적으로 함께 3 내지 7개의 원소 링이 될 수 있고;R5는 H, R, ArR-, 및 Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고 R3, R4 및 R5 모두는 치환되거나 치환되지 않은 인돌이 아니고;R6은 H, R, 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 선택되고,R7 및 R8는 H, R 및 ArR-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고,R15는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되고; R16은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 sec-부틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;또한, R은 1 내지 10개의 탄소원자, 0 내지 4개의 질소원자, 0 내지 4개의 산소원자, 및 0 내지 4개의 황원자를 함유하는 선형, 가지, 또는 환형의 골격을 갖는 포화 또는 불포화된 모이어티로서 정의되고, 상기 탄소원자는 =O, =S, -OH, -OR10, -O2CR10, -SH, -SR10, -SOCR10, -NH2, -NHR10,-N(R10)2, -NHCOR10, -NR10COR10, -I, Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R10, -CHO, -COR10, -CONH2, -CONHR10, -CON(R10)2, -COSH, -COSR10, -NO2, -SO3H, -SOR10, -SO2R10으로 선택적으로 치환되고 상기 R10은 선형, 가지형 또는 환형의, 1 내지 10개의 탄소원자로 된 포화 또는 불포화된 알킬기이고;X는 -OH, -OR, =O, =S, -O2CR, -SH, -SR, -SOCR, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NHCOR, -NRCOR, -I, -Br, -Cl, -F, -CN, -CO2H, -CO2R, -CHO, -COR, -CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -COSH, -COSR, -NO2, -SO3H, -SOR, 및 -SO2R로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티로서 정의되고;Ar은 페닐, 나프틸, 안트라실, 페난트릴(phenanthryl), 퓨릴(furyl), 피롤릴, 티오페닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고 선택적으로 R 또는 X로 치환된 방향족 고리로 정의된다).
- 제 29 항에 있어서,약학적 조성물이 제 26 항의 구조를 가지는 약학적 조성물.
- 제 29 항에 있어서,약학적 조성물이 제 31 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 구조를 가지는 약학적 조성물.
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1996033211A1 (en) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | University Of British Columbia | Biologically active peptides and compositions, their use |
US5661175A (en) * | 1995-06-20 | 1997-08-26 | Kashman; Yoel | Hemiasterlin and geodiamolide TA |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1049404B (it) | 1975-04-09 | 1981-01-20 | Zambeletti Spa L | Tripeptidi loro esteri ed amidi ad attivita antiulcera |
EP0150227A1 (en) | 1983-12-23 | 1985-08-07 | FUJIREBIO KABUSHIKI KAISHA also trading as FUJIREBIO INC. | Dipeptide derivatives and their use in determining the activity of carboxypeptidase A |
IT1209644B (it) * | 1985-06-21 | 1989-08-30 | Isf Spa | Composti farmacologicamente attivi. |
US4820691A (en) | 1987-06-24 | 1989-04-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors |
CA2042027A1 (en) | 1989-09-15 | 1991-03-16 | Arthur E. Bogden | Treatment of colon cancer |
US5811515A (en) * | 1995-06-12 | 1998-09-22 | California Institute Of Technology | Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis |
ATE279433T1 (de) * | 1995-07-17 | 2004-10-15 | Medivir Uk Ltd | Cystein-protease-inhibitoren für die behandlung von allergischenkrankheiten verursacht durch ige |
US6214799B1 (en) * | 1996-05-14 | 2001-04-10 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Antipicornaviral compounds and methods for their use and preparation |
US6126939A (en) * | 1996-09-03 | 2000-10-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Anti-inflammatory dipeptide and pharmaceutical composition thereof |
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