KR100799267B1 - Ｎｏａ로 제조한 마이크로 또는 나노 유체칩 및 이를사용하여 제조한 바이오분석 플랫폼 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 NOA(Norland Optical Adhesive)를 이용하여 제조한 것을 특징으로 하는 마이크로(micro) 또는 나노 유체칩(nano fluidic chip)에 관한 것으로서, 상기 마이크로 또는 나노 유체칩은 입구, 채널 및 출구로 순차적으로 이루어지고, 상기 채널의 출구측 부분에 비드(bead)가 유출되는 것을 방지하기 위한 기둥이 형성되어 있다. 본 발명의 NOA 칩의 채널내부는 친수성 특성을 띄므로 외부의 압력없이 모세관 현상만으로 채널내부에 유체를 흐르게 할 수 있다.
NOA, 마이크로 유체칩, 나노 유체칩, 모세관 현상

Description

ＮＯＡ로 제조한 마이크로 또는 나노 유체칩 및 이를 사용하여 제조한 바이오분석 플랫폼{Micro or Nanofluidic chip fabricated by using the Norland Optical Adhesive and bioanalysis platform prepared by using the same}
도 1은 NOA를 재료로 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 과정을 나타내는 설명도이다.
도 2는 산소 플라즈마 처리된 NOA 채널층을 이용하여 제작한 마이크로 유체칩(도 2의 (b))와 산소 플라즈마 처리된 PDMS 유체칩(도 2의 (a))에서의 유체 유동을 비교 관찰한 결과이다.
도 3은 산소(O2) 플라즈마 처리된 NOA 채널의 친수성이 한 달이 지난 후에도 유지되는 것을 보여주는 도면(도 3의 (a))과 모세관 현상에 의한 유체 유동이 칩 제작 후 한 달이 지난 후에도 관찰된다는 것을 보여주는 도면(도 3의 (b))이다.
도 4는 NOA 마이크로 유체칩을 이용하여 휴대가능한(hand-held) 바이오 분석 플랫폼을 제작하는 방법을 설명하는 도면이다.
도 5의 (a)는 본 발명의 유체칩의 채널내부를 비드로 채워넣은 것의 광학사진이고, 도 5의 (b)는 표면에 항체를 고정화하지 않은 유리비드를 팩킹한 채널에 대한 형광사진의 결과이며, 도 5의 (c)는 표면을 아미노기와 알데히드기로 개질한 비드를 팩킹한 채널에 대한 형광사진이며, 도 5의 (d)는 표면에 항체 goat IgG를 고정화한 비드를 팩킹한 채널에 대한 형광사진이다.
도 6는 각기 다른 농도로 goat IgG 항체를 고정화한 비드를 팩킹한 NOA 채널에 같은 농도의 FITC-콘주게이트된 이차 항체를 동일한 양으로 흘려주었을 때 비드에 고정된 항체의 농도에 따라 FITC 형광의 강도가 차이가 나는 결과를 보여주는 그래프이다.
미세 유체 공학 기술을 이용하여 제조한 마이크로 유체칩(microfluidic chip)은 마이크로 사이즈의 채널을 포함하고 있는 칩이다. 미세 채널을 통해 소량의 유체가 흘러가면서 각종 반응과 작용이 일어나도록 함으로서 기존에 실험실에서 여러 복잡한 과정을 거쳐야 했던 일들이 칩 상에서 이루어진다 하여 랩온어칩(lab on a chip)이라고도 불리기도 한다. 그 동안 마이크로 채널을 제조하는 재료로서는 유리, 실리카, 폴리카보네이트(Polycarbonate), 폴리(메틸메타크릴레이트)(Poly(methylmethacrylate)), 폴리(디메틸실록산)(Poly(dimethylsiloxane), PDMS)과 같은 다양한 물질이 연구되고 이용되었다. 최근에는 마이크로 단위를 넘어서 단일 분자(single molecule)의 검출이 가능한 나노 스케일의 채널을 포함한 나노유체칩(nanofluidic chip)에 대한 연구도 활발히 이루어지고 있다.
광접착제(optical adhesive)로 개발된 상업 제품인 NOA(Norland Optical Adhesive)는 상온에서는 무색, 투명한 액체 상태이나 UV 빛에 의해 경화되는 성질을 가진 고분자이다. 완전히 경화된 NOA 역시 무색, 투명하며 분광 범위가 넓은 광학적 특성을 가지고 강도가 커서 수축이나 팽창 등의 변형이 쉽게 일어나지 않는 기계적 특성을 가진다. 이러한 기계적 특성을 근거로 나노 사이즈의 구조물을 제작하는데 있어서 기존에 사용되던 PDMS와 같이 구조적 변형이 일어나기 쉬운 재료를 대신할 대안적 재료로 NOA가 제시된 바 있다.
모세관 현상(capillarity)은 표면이나 계면의 영향으로 관과 같은 좁은 통로를 따라 유체의 거시적 유동이 일어나는 현상이다. 마이크로 채널의 제조에 가장 흔히 쓰이는 PDMS는 소수성이 매우 강해 채널 내로 유체가 흐르게 하기 위해 외부에서 펌핑(pumping) 해주는 것이 필요하다. 그러나, 실제 필드에서 칩이 이용될 때에는 외부의 힘없이 모세관 현상만으로 미세 채널내로 유체가 흐르는 소자(device)가 이상적인 경우가 많아 이러한 소자를 개발하기 위한 다수의 연구가 진행되고 있다. 산소 플라즈마(O2 plasma), UV/오존(ozone)과 같은 에너지에 PDMS를 노출시켜 표면을 친수적으로 변화 시키는 방법과, 이러한 표면 처리 후에 추가적으로 친수성을 띄는 분자를 코팅하는 방법, 졸-겔 화학특성(sol-gel chemistry)를 이용해 친수성을 띄는 물질을 여러 층으로 코팅하는 방법 등이 보고 된 바 있다.
바이오 분석 플랫폼(bioanalysis platform)은 마이크로 유체소자의 중요한 응용 분야이다. 마이크로 유체칩은 극소량의 시료로 빠른 시간 내에 면역분석(immunoassay)나 DNA 분석을 가능하게 하다는 점에서 바이오 분석에 용이할 뿐 아니라, 분석 전 단계인 PCR이나 세포 용해(cell lysis)와 같은 과정도 하나의 칩 상에서 이루어지게 할 수 있다는 장점이 있다. 따라서 손쉽게 사용할 수 있는 휴대 가능한 바이오 분석 플랫폼을 개발하고자 하는 연구가 활발히 진행 중이며 이는 환자가 있는 곳에서 스스로 진단 할 수 있도록 하는 POC(point-of-care)의 구현에 중추적 역할을 할 것으로 기대되고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 NOA를 이용하여 제조한 마이크로 또는 나노 유체칩을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 NOA를 이용하여 제조한 마이크로 또는 나노 유체칩을 사용하여 제조한 바이오분석 플랫폼을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 NOA를 이용하여 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 NOA(Norland Optical Adhesive)를 이용하여 제조한 것을 특징으로 하는 마이크로(micro) 또는 나노 유체칩(nanofluidic chip)을 제공한다.
본 발명은 상기 마이크로 또는 나노 유체칩이 입구, 채널 및 출구로 순차적으로 이루어지고, 상기 채널의 출구측 부분에 비드(bead)가 유출되는 것을 방지하기 위한 기둥이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제공한다.
본 발명은 상기 NOA로 제조된 유체칩의 내부채널의 표면이 산소 플라즈 마(oxygen plasma)처리된 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제공한다.
본 발명은 마이크로 또는 나노 유체칩의 내부에 비드(bead)가 채워져 있는 것을 특징으로 하는 바이오분석 플랫폼을 제공한다.
본 발명은 상기 비드에 단백질이 고정화된 것을 특징으로 하는 바이오분석 플랫폼을 제공한다.
본 발명은 NOA를 이용하여 입구, 채널 및 출구로 순차적으로 이루어지는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법으로서, 채널층 마스터 몰드위에 NOA를 붓고 이를 경화시켜 채널층(channel layer)을 제조하는 단계, 채널의 입구 및 출구에 맞게 구멍을 뚫은 필름위에 NOA 코팅한 후 이를 경화시켜 상부 커버층(top cover layer)를 제조하는 단계, 상기 제조한 채널층과 상부커버층을 핫플래이트(hot plate) 위에서 결합시킨 후 경화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 채널층을 제조한 후 상기 채널층의 표면을 산소 플라즈마(O2 plasma)처리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 마이크로 또는 나노 유체칩의 표면은 친수성을 가지므로 의 채널내부에서는 외부의 압력없이 모세관 현상에 의해 유체 유동이 일어난다. 본 발명의 NOA 마이크로 또는 나노 유체칩에서 채널 표면을 산소 플라즈마 처리를 행함으 로써 영구적인 친수성을 도입할 수 있다.
본 발명에서는 별도의 외부 압력없이 모세관 현상과 중력을 이용해 단백질이 고정화된 비드를 NOA 유체칩의 채널 내부에 팩킹하여 바이오 분석 플랫폼을 제조할 수 있다.
상기 NOA(Norland Optical Adhesive, Norland Products Inc.의 제품명칭)는 아크릴레이티드 폴리우레탄 계열의 투명하고, 무색이며, 액상의 광중합성 폴리머 화합물로서, 자외선에 노출시켜 경화시킬 수 있다. 상기 NOA는 Norland Products Inc.사로부터 용이하게 구입할 수 있다.
이하, 본 발명을 도면을 참조하여 상세하게 설명한다.
1. NOA를 이용한 마이크로 또는 나노 유체칩의 제조
도 1은 NOA를 이용하여 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 과정을 나타내는 설명도이다.
유체칩의 채널층(channel layer)을 제조하는 방법은 다음과 같다. 우선 마스터 몰드(master mold)위에 NOA를 붓고 UV등 아래에서 약 1시간 정도 NOA를 경화시킨 후에, 마스터 몰드로부터 경화시킨 NOA를 떼어내어 다시 UV등 아래에서 약 12시간 정도 경화시켜 제조한다. 이후, 경화된 NOA 채널층의 표면을 산소(O2) 플라즈마로 처리하는 단계를 추가적으로 행할 수 있다. 이렇게 산소 플라즈마로 처리하면 채널 표면에 친수성을 증가시킬 수 있다.
유체층의 상부커버층(top cover layer)은 채널의 입구 및 출구의 자리에 맞추어 구멍을 뚫은 필름(예를 들어 PET 필름) 위에, 용매인 톨루엔에 NOA를 10%(w/w)로 녹인 것을 스핀 코팅하여 도포하고, UV에서 약 5분간 경화시켜 제조한다. 이후, 60℃ 핫플레이트(hot plate) 위에서 상기 제조한 채널층과 상부커버층을 결합시킨 후에, UV등 아래에서 2시간 정도 더욱 경화시켜 최종적인 NOA 유체칩을 제조한다.
도 2(a) 및 도 2(b)는 산소 플라즈마 처리된 NOA 채널층을 이용하여 제작한 마이크로 유체칩과 산소 플라즈마 처리된 PDMS 유체칩에서의 유체 유동을 비교 관찰한 결과이다. 도 2(b)은 NOA 칩의 결과로서 도면에서 보여지는 바와 같이 NOA 칩에서는 별도의 외부 힘없이 모세관 현상만으로 채널의 한쪽 끝에서 다른 쪽 끝까지 유체가 흐르는 것을 확인할 수 있다. 이와 대조적으로, 도 2(a)는 산소 플라즈마 처리된 PDMS로 제작한 칩의 결과인데 도 2(a)에서는 채널의 시작 부분에서 유체 흐름이 멈추어지는 것을 확인할 수 있었다.
도 3의 (a)는 산소(O2) 플라즈마 처리된 NOA 채널의 친수성이 한 달이 지난 후에도 유지되는 것을 보여준다. 또한, 도 3의 (b)는 모세관 현상에 의한 유체 유동 역시 칩 제작 후 한 달이 지난 후에도 관찰된다는 것을 보여준다.
2. 바이오 분석 플랫폼의 제조
도 4는 NOA 마이크로 유체칩을 이용하여 휴대가능한(hand-held) 바이오 분석 플랫폼을 제작하는 방법을 설명하는 도면이다. 이하에서 도 4를 참조하여 바이오분석 플랫폼의 제조방법을 설명한다.
우선, 비드 표면에 생체 물질을 고정한 후 채널내부에 비드를 팩킹(packing)한다. 도 4의 (a)에서는 비드 표면에 고정되는 생체물질의 예로서 항체를 고정화시키는 과정을 단계별로 보여주고 있는데, 유리 비드 표면에 아미노기와 알데하이드기를 순차적으로 유도하여 항체를 고정화할 수 있다. 유리비드 표면에 아미노기와 알데하이드기를 순차적으로 유도하는 방법은 다음과 같다. 먼저, 유리 비드를 톨루엔(toluene)에 10%(v/v)로 희석한 아미노 실란(amino silane)과 24시간 동안 반응시켜 비드 표면에 아미노기의 셀프에셈블드 모노레이어(self assembled monolayers, SAMs)를 형성한다. 다음으로, 비드를 세정하고 건조시킨 후, 비드를 다시 10nM 보레이트(borate) 버퍼 2.5%(v/v)로 희석한 글루타알데하이드(glutaaldehyde)로 처리해 이미 비드 표면에 형성된 아미노기에 글루타알데하이드가 반응하도록 한다. 이렇게 하여 비드 표면 최외각에는 알데하이드기가 형성되는데, 이 작용기에 항체를 고정한다.
도 4의 (b)에서는 비드를 채널내에 팩킹하는 과정을 보여주는데, 이 팩킹하는 과정에서 별도의 외부 펌핑(pumping)이 필요 없이 모세관 현상과 중력을 이용해 비드를 채널 내부에 밀도 있게 팩킹할 수 있다.
이렇게 제조한 바이오분석 플랫폼을 진공 상태에서 건조시키고, 보관한 후에 이를 다시 공기 중에 꺼낸 다음, 검출 시료를 입구에 떨어뜨려주면, 시료용액이 모세관 현상으로 채널을 통해 흐르면서 분석이 가능하다. 이때 출구쪽에 필터 페이 퍼(filter paper)나 패드(pad)를 대면 지속적인 유체의 흐름을 유도할 수 있다. 만약 시료 용액중에 분석하고자 하는 대상물질이 존재한다면, 채널을 흐르면서 채널내의 비드에 고정된 생체물질(예를 들어 분석대상물질과 결합할 수 있는 항체)에 분석대상물질이 결합하고, 결합된 분석대상물질을 형광반응 등에 의해 검출할 수 있다.
도 5는 항체 검출에 NOA 마이크로 유체칩을 이용한 결과를 보여준다. 유리비드에 아미노기와 알데하이드기를 유도하여 항체(500μg/ml)를 고정화하고, 이를 칩내부로 팩킹하여 진공에서 건조한 후 칩을 공기 중으로 꺼내어 FITC(fluorescein isothiocyanate)가 콘쥬게이션(conjugation)된 이차 항체가 든 완충 용액을 입구에 떨어뜨려 채널내로 용액이 흐르도록 하여 실험을 행하였다.
도 5의 (a)는 채널내부에 비드가 팩킹된 광학사진이다. 도 5의 (b)는 표면에 항체를 고정화하지 않은 유리비드를 팩킹한 채널에 대한 형광사진의 결과이다. 표면에 항체가 고정화되지 않아 대상물질이 결합하지 않음으로써 형광이 관찰되지 않았다. 도 5의 (c)는 표면을 아미노기와 알데히드기로 개질한 비드를 팩킹한 채널에 대한 형광사진인데, 이 도면에서도 형광이 관찰되지 않았다. 도 5의 (d)는 표면에 goat IgG를 고정화한 비드를 팩킹한 채널에 대한 형광사진이다. 비드에 항체 goat IgG가 고정화되어 있어 FITC의 형광이 뚜렷하게 관찰되는 것을 확인하였다.
도 6는 각기 다른 농도로 goat IgG 항체를 고정화한 비드를 팩킹한 NOA 채널에 같은 농도의 FITC-콘주게이트된 이차 항체를 동일한 양으로 흘려주었을 때 비드에 고정된 항체의 농도에 따라 FITC 형광의 강도가 차이가 나는 것을 확인한 결 과이다. 이는 NOA 마이크로 유체칩으로 제조한 바이오 플랫폼이 바이오 물질의 정성적 검출 뿐만 아니라 정량적 검출에도 응용될 수 있음을 보여준다.
본 발명은 NOA로 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조함으로써 제조된 NOA 칩의 채널이 친수성 특성을 띄므로 외부의 압력없이 모세관 현상만으로 채널내부에 유체를 흐르게할 수 있다. 본 발명의 NOA칩을 이용하여 제조한 바이오분석 플랫폼은 극소량의 시료로 빠른 시간내에 면역분석이나 DNA 분석이 가능한 효과가 있다.

Claims (7)

  1. NOA(Norland Optical Adhesive)로 구성된 것을 특징으로 하는 마이크로(micro) 또는 나노 유체칩(nano fluidic chip).
  2. 제1항에 있어서, 상기 마이크로 또는 나노 유체칩은 입구, 채널 및 출구로 순차적으로 이루어지고, 상기 채널의 출구측 부분에 비드(bead)가 유출되는 것을 방지하기 위한 기둥이 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩.
  3. 제2항에 있어서, NOA로 제조된 유체칩의 내부채널의 표면이 산소 플라즈마(oxygen plasma)처리된 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 마이크로 또는 나노 유체칩의 내부에 비드(bead)가 채워져 있는 것을 특징으로 하는 바이오 분석 플랫폼(bioanalysis platform).
  5. 제4항에 있어서, 상기 비드에 단백질이 고정화된 것을 특징으로 하는 바이오 분석 플랫폼.
  6. NOA를 이용하여 입구, 채널 및 출구로 순차적으로 이루어지는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법으로서,
    채널층의 마스터 몰드상에 NOA를 붓고 이를 경화시켜 채널층(channel layer)을 제조하는 단계,
    채널의 입구 및 출구에 맞게 구멍을 뚫은 필름위에 NOA를 코팅한 후 이를 경화시켜 상부 커버층(top cover layer)를 제조하는 단계,
    상기 제조한 채널층과 상부커버층을 핫플래이트(hot plate) 위에서 결합시킨 후 경화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 채널층을 제조한 후 상기 채널층의 표면을 산소 플라즈마(O2 plasma)처리하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로 또는 나노 유체칩을 제조하는 방법.
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