KR100668310B1 - 표적 세포 특이적 바이러스를 이용하여 표적 세포의존재를 검출하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바이러스를 세포에 접촉시키고 세포를 배양하여 바이러스를 증식시키는 단계; 상기 세포 배양물에 발색 기질을 첨가하고 효소 반응을 수행하여 발색 기질을 발색 산물로 전환시키는 단계; 및 상기 발색 산물로부터 발광되는 광 신호를 측정하는 단계를 포함하고, 상기 바이러스는 게놈 내에 상기 발색 기질을 발색 산물로 전환시킬 수 있는 효소를 코딩하는 유전자 및 상기 바이러스가 표적 세포의 수용체에 특이적으로 결합되어 감염시킬 수 있는 리간드 물질을 코딩하는 유전자를 가지고 있는 것을 특징으로 하는, 바이러스를 이용하여 표적 세포의 존재를 검출하는 방법을 제공한다.
바이러스, 세포, 리간드, 발색 효소

Description

표적 세포 특이적 바이러스를 이용하여 표적 세포의 존재를 검출하는 방법{A method for the detection of a target cell using a target cell specific virus}
본 발명은 표적 세포에 특이적으로 결합하고 발색 효소를 발현하는 바이러스를 이용하여 표적 세포를 검출하는 방법에 관한 것이다.
종래 바이러스를 이용하여 특정한 세포의 존재 여부를 판별하는 방법에는 파아지 타이핑 (phage typing)이 알려져 있었다. 파아지 타이핑은 박테리아의 스트레인을 박테리오파아지에 대한 민감성의 차이에 근거하여 구분하는 방법이다. 파아지 타이핑에 의하면, 시험되어질 박테리아 스트레인의 배양물을 아가 플레이트에 도말하고, 여러 구획으로 나눈 다음 각 구획에 다른 파아지를 접종하여 배양한다. 배양한 후 파아지는 특정한 스트레인에 대하여는 세포를 파괴하여 불투명한 성장층에 투명한 영역을 생성한다. 이와 같이 바이러스에 의하여 투명한 영역이 생성되는지 여부를 확인함으로써, 특정한 세포의 존재를 검출할 수 있다. 그러나, 파아지 타이핑에 의하면, 종래 알려진 파아지는 여러 스트레인의 박테리아에 특이적인 경우가 있기 때문에 여러 종류의 파아지에 의하여 감염되는 패턴을 이용하여 특정한 스트레인이 존재하는지를 판별하여야 하는 경우가 있을 수 있다. 또한, 파아지 타이핑 에 의하면 파아지가 세포를 파괴하여 얻어지는 영역을 검출하는 것으로서, 신호를 자동화하여 검출하기가 용이하지 않다.
또한, Hennes 등 1995, Applied and Environmental Microbiology 61:3623-3627에는 시아닌에 기초한 핵산 특이적 염료 즉, YO-PRO-1 및 PO-PO-1로 염색된 바이러스를 이용하여 비브리오 나트리에젠스 (Vibrio natriegens) 스트레인 PWH3a를 확인하는 방법이 개시되어 있다. 이 방법에 의하면, 상기 박테리아에 감염된 바이러스는 상기 세포 주위의 형광 "할로 (halo)"에 의하여 검출된다. 그러나, 본 방법에 의하면, 바이러스는 사용할 때마다 핵산을 분리하여 형광 염료로 염색하고 바이러스 패키징 과정을 거쳐야 하는 단점이 있다. 또한, 사용되는 바이러스는 천연의 바이러스를 사용하기 때문에 세포에 대한 특이성이 높지 않고 여러 세포에 대하여 반응할 수 있다.
이상과 같은 종래 기술에 의하면, 바이러스에 의하여 세포를 확인하는 방법으로 표적 세포에 대하여 특이성이 아주 높으며 일단 한번 제조되고 나면 더 이상 염료로 염색하지 않아도 계속하여 사용할 수 있는 바이러스를 이용하여 표적 세포를 확인하는 방법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자 예의 노력하던 중 표적 세포에 대한 특이성이 아주 높고 표적 세포에 감염된 경우 용이하게 검출될 수 있는 신호를 발생시킬 수 있으면서도 반복적으로 사용될 수 있는 바이러스의 제조방법을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 표적 세포에 대한 특이성이 높고 바이러스 특이적 신호를 발생시킬 수 있고 반복적으로 사용될 수 있는 바이러스를 이용하여 표적 세포의 존재 여부를 판별하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 바이러스를 세포에 접촉시키고 세포를 배양하여 바이러스를 증식시키는 단계;
상기 세포 배양물에 발색 기질을 첨가하고 효소 반응을 수행하여 발색 기질을 발색 산물로 전환시키는 단계; 및
상기 발색 산물로부터 발광되는 광 신호를 측정하는 단계를 포함하고,
상기 바이러스는 게놈 내에서 상기 발색 기질을 발색 산물로 전환시킬 수 있는 효소를 코딩하는 유전자 및 상기 바이러스가 표적 세포의 수용체에 특이적으로 결합되어 감염시킬 수 있는 리간드 물질을 코딩하는 유전자를 가지고 있는 것을 특징으로 하는, 바이러스를 이용하여 표적 세포의 존재를 검출하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 바이러스는 게놈 내에 발색 기질을 발색 산물로 전환시킬 수 있는 효소를 코딩하는 유전자 및 상기 바이러스가 표적 세포의 수용체에 특이적으로 결합되어 상기 바이러스를 감염시킬 수 있는 리간드 물질을 코딩하는 유전자를 가지고 있다. 상기 효소를 코딩하는 유전자는 기질을 검출가능한 광을 발광하는 산물로 전환할 수 있는 것이면 어느 것이나 포함된다. 예를 들면, 상기 효소는 루시퍼라제, 퍼옥시다제, 베타-갈락토시다제 및 알칼리 포스파타제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 효소가 포함되나 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 상기 리간드 물질은 표적이 되는 세포의 수용체에 특이적으로 결합하는 물질로서, 상기 수용체에 결합되는 경우 상기 세포 내로 상기 바이러스가 도입되어질 수 있도록 하는 물질이면 어느 것이나 포함된다. 이러한 리간드 물질은 천연 또는 인공적으로 합성된 물질이 포함될 수 있다.
표적 박테리아에 특이성을 갖는 바이러스의 선택은 예를 들면, 무작위적인 바이러스 탐색, 파아지 디스플레이와 같은 조합 라이브러리로부터 선택하는 방법, 및 인공적인 설계에 의하여 리간드를 선택하는 방법 등이 사용될 수 있다. 이상과 같은 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 당업자라면 이들 방법을 적절하게 선택하여 특정한 표적 세포에만 특이적인 리간드를 갖는 바이러스를 선택 또는 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바이러스는 비리온 또는 엔벨로프의 표면에 표적 세포에 특이적으로 결합하는 리간드, 및 발색 효소가 발현되어 있어, 표적 세포에 특이적으로 감염되어 증식할 수 있으며, 증식된 바이러스는 발색 기질을 이용한 효소 반응에 의하여 광 신호를 발생시키는데 사용될 수 있다. 그 결과 얻어지는 광 신호는 표적 세포의 존재 여부를 검출하는데 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 발색 효소의 발색 기질에는 루시페린, X-gal 또는 p-니트로페닐포스페이트가 포함되나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 있어서, 발생하는 광 신호의 파장은 사용되는 발색 기질의 종류에 따라서 달라질 수 있으며, 당업자라면 종래 알려진 발색 기질로부터 용이하게 조정하여 측정에 사용되는 파장을 선택할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 효소는 융합 단백질의 형태로 발현되어 바이러스의 비리온 또는 엔벨로프에서 발현되는 것이다. 그러나, 본 발명의 바이러스에서 발현되는 상기 발색 효소는 바이러스의 비리온 또는 엔벨로프에서 발현되는 것 뿐만 아니라, 기질이 세포 막을 통과할 수 있는 것일 경우에는 세포 중에서 발현되는 것일 수 있다. 이 경우 기질을 발색 산물로 전환시키는 효소 반응은 표적 세포 내에서 수행되거나 또한 파괴된 세포에 의하여 형성되는 투명한 영역 (clear area) 내에서 수행될 수 있다.
본 발명에 있어서, 검출되어질 표적 세포는 그람양성, 그람 음성 및 아케박테리아를 포함하는 박테리아, 효모, 곰팡이, 식물 및 동물 세포가 포함되나 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 대장균, 미코박테리움 튜버큘로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 클라미디아 뉴모니아 (Chlamyida pneumonia), 스타필로콕시 아우레우스 (Staphylococci aureus), 슈도모나스 에루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 살모넬라 티피 (Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 살모넬라 티피뮤리움 (Salmonella typhimurium), 시트로박터 프로인디 (Citrobacter freundii), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 시겔라 속 (Shigella sp.), 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis) 및 효모 등이 포함된다.
본 발명의 방법에 사용되어지는 바이러스는 리간드 및 발색 효소를 발현시키는 것으로서, 박테리오파아지, 효모 바이러스, 곰팡이 바이러스, 식물 및 동물 바이러스가 포함되나 이들 예에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 대장균 (E.coli) 에 대하여 특이적인 T1, T4, T6, T7, λ, M13, R17 및 fd 파아지의 재조합 바이러스, 바실러스 서브틸리스 (Bacillus subtilis)에 대하여 특이적인 PBS1 및 φ29 파아지의 재조합 바이러스가 포함되나 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 의하면, 바이러스의 표면 또는 내부에 포함되어 있거나 유전자의 형태로 포함되어 있는 발색 효소는 상기 바이러스가 세포에 도입되어 증식함으로써 그 수가 증폭된다. 이렇게 증폭된 수의 발색 효소는 기질과의 반응에 의하여 복수 개의 기질을 발색 산물로 전환하기 때문에 2차적으로 광 신호가 증폭되게 된다. 따라서, 본 발명에 의하면, 바이러스를 이용함으로써 열순환 반응을 거치지 않고서도 등온반응에 의하여 표적 세포에 대한 신호를 증폭함으로써 표적 세포를 용이하게 검출할 수 있다.
본 발명의 방법은 통상적으로 사용되는 용기 예를 들면, 시험관, 플라스크 및 배지가 포함되어 있는 플레이트 상에서 수행될 수 있다. 즉, 시험관, 플라스크 및 배지가 포함되어 있는 플레이트 상에서 세포를 배양하고 바이러스를 접촉시켜 바이러스를 세포에 감염시키고 바이러스를 증폭한다. 다음으로, 발색 기질을 상기 배양물에 첨가하여 발색 산물로 전환시킨다. 다음으로, 분광기를 이용하여 특정한 파장의 빛을 조사하고 그로부터 발광되는 형광을 검출하는 과정에 의하여 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 랩온어칩 (lab on a chip : LOC) 상의 마이크로 용기 또는 채널 내에서 세포의 존재 유무를 알기 위해 바이러스가 들어있는 채널에 임상 시료를 투입하여 박테리아가 존재하면 박이러스가 박테이라 내로 도입되어 증폭된 후 반응 챔버 내에 있는 발색 기질과 효소 반응이 일어나 그로부터 발생하는 광 신호를 검출함으로써 수행되어질 수 있다. 본 발명의 방법에 의하면 바이러스 핵산을 표지하는 과정이 없고, 바이러스 감염에 의하여 발생하는 투명한 영역을 관찰하는 과정이 없이 광 신호만으로 표적 세포의 존재 여부를 검출할 수 있기 때문에 자동화에 유리하다.
본 발명의 방법에 의하면, 시료 중에 표적 세포가 존재하는지 여부를 용이하게 판별할 수 있다.

Claims (7)

  1. 바이러스를 세포에 접촉시키고 세포를 배양하여 바이러스를 증식시키는 단계;
    상기 세포 배양물에 발색 기질을 첨가하고 효소 반응을 수행하여 발색 기질을 발색 산물로 전환시키는 단계; 및
    상기 발색 산물로부터 발광되는 광 신호를 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 바이러스는 게놈 내에 상기 발색 기질을 발색 산물로 전환시킬 수 있는 효소를 코딩하는 유전자 및 상기 바이러스가 표적 세포의 수용체에 특이적으로 결합되어 감염시킬 수 있는 리간드 물질을 코딩하는 유전자를 가지고 있는 것을 특징으로 하는, 바이러스를 이용하여 표적 세포의 존재를 검출하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 효소를 코딩하는 유전자는 루시퍼라제, 퍼옥시다제, 베타-갈락토시다제 및 알칼리 포스파타제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 효소를 코딩하는 유전자인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 발색 기질은 루시페린, X-gal 또는 p-니트로페닐포스페이트인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 효소는 융합 단백질의 형태로 발현되어 바이러스의 비리온 또는 엔벨로프에서 발현되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 특정한 파장에서의 광 신호가 검출되는 경우에는 표적 세포가 존재하는 것으로 판별하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 바이러스는 박테리오파아지인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 세포는 원핵세포 또는 진핵 세포인 방법.
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