KR100590676B1 - 염산레르카니디핀의 가용화 방법 - Google Patents

염산레르카니디핀의 가용화 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염산레르카니디핀(Lercanidipine Hydrochloride)를 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드, 폴리소르베이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 가용화제와 1 : 0.5 내지 2.0의 중량비로 가온 용해하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산레르카니디핀(Lercanidipine Hydrochloride)의 가용화 방법에 관한 것이다.
염산레르카니디핀(Lercanidipine Hydrochloride), 가용화, 가용화제

Description

염산레르카니디핀의 가용화 방법{A solubilization method of lercanidipine hydrochloride}
본 발명은 염산레르카니디핀의 가용화 방법에 관한 것으로서, 특히 전체적인 조작 과정이 간편하고 시간이 경과하여도 침전 등의 문제가 생기지 않는 새로운 가용화 방법에 관한 것이다.
염산레르카니디핀(Lercanidipine Hydrochloride), 즉 (메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-디카르복실레이트)의 염산염은 체내 작용시간이 길고 혈관 선택성이 높은 친유성 항고혈압 약물로서, 디하이드로피리딘 계열의 칼슘 길항제이다. 염산레르카니디핀의 항고혈압 작용기전은 혈관 평활근에 대하여 직접적인 이완작용을 하며, 이로서 전체적인 말초저항을 낮추는 것이다.
종래에 염산레르카니디핀의 용해도를 증가시키기 위한 방법으로서, 염산레르카니디핀 원료를 마이크로 입자화하는 방법(PCT/EP2002/008700)이 공지되어 있다. 그러나, 이러한 방법에서는 염산레르카니디핀 원료를 분쇄하기 위해서 별도의 기계장치가 필요한 단점이 있다.
따라서, 최근 고혈압치료제로서 널리 사용되고 있는 염산레르카니디핀를 보다 효율적으로 가용화 시킬수 있는 새로운 방법과 새로운 가용화제제의 개발에 대한 필요성이 요구되어 왔다.
이러한 요구에 따라, 본 발명은 염산레르카니디핀을 가용화함에 있어서, 첫째, 가용화를 수행하여 약물의 변성을 방지할 수 있으며, 둘째, 조작과정이 간편하고 단순하며, 셋째, 기존의 제품과 비교시 체내 용출율이 동등하거나 보다 우수하게 되는 가용화 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 염산레르카니디핀을 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드, 폴리소르베이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 가 용화제와 50 ~ 70℃의 온도에서 1 : 0.5 내지 2.0의 중량비로 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산레르카니디핀의 가용화 방법이다.
상기 가용화제는 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드, 폴리소르베이트 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 화합물과 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 1:1 내지 1:2의 중량비로 혼합된 것을 사용하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 염산레르카니디핀를 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드, 폴리소르베이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 가용화제와 1 : 0.5 내지 2.0의 중량비로 혼합하고, 상기 염산레르카니디핀 혼합물을 통상의 부형제 및 결합제 그리고 붕해제와 혼합하여 과립을 만든 다음, 상기 과립을 정립하고 활택제와 혼합하여서 된 것을 특징으로 하는 염산레르카니디핀의 가용화 제제이다.
이하, 본 발명을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다.
우선 본 발명은 염산레르카니디핀을 본 발명의 특징인 가용화제와 가온 혼합하여 가용화하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 가용화제로는 올레오일 마크로골-6 글리세라이드(Oleoyl macrogol-6 glycerides), 폴리소르베이트(Polysorbate), 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드(Linoleoyl macrogol-6 glycerides), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(Diethylene glycol monoethyl ether) 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 이때, 유효성분인 염산레르카니디핀과 가용화제의 비율은 중량비로 1 : 0.5 내지 2.0 가 되도록 한다. 만일 상기 가용화제의 중량비가 0.5 이하이면, 원하는 가용화 효과를 얻을 수 없고, 반대로 2.0 이상이면, 제제 형성에 문제가 발생하여 원하고자 하는 성상의 제형을 형성하기 어렵다. 본 발명의 특징인 가용화제는 약물과 동시에 체내에 적용되는 지용성 물질로서 약물의 흡수를 증가시키는 역할을 한다. 본 발명에서는 상기 가용화제와 염산레르카니디핀의 중량을 측정하여 결합액 조제탱크에 넣고, 이 혼합물을 50 ~ 70℃에서 가온 용해하여 가용화 시킨다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드, 폴리소르베이트 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 화합물과, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르가 1 : 1 내지 1 : 2, 바람직하게는 1 : 1.5 중량비로 혼합된 혼합물을 가용화제로 사용한다. 특히 염산레르카니디핀과 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 1 : 1.5 중량비로 가용화 하였을 때 가장 우수한 가용화 효과를 나타내었다.
또한, 본 발명은 상기와 같은 가용화 방법을 이용하여서 제조된 염산레르카니디핀의 가용화 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 염산레르카니디핀의 가용화 제제는 다음과 같은 공정으로 제조된다.
먼저 상술한 바와 같은 가용화 방법으로 염산레르카니디핀를 가용화하고, 고 속연합기에서 상기 염산레르카니디핀 가용화물과 부형제 및 결합제 그리고 붕해제를 혼합한다. 부형제로는 통상적인 불활성 부형제, 예컨대, 유당 200 Mesh(약전)이나 인산일수소칼슘, 마니톨 그리고 붕해제로는 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨 등이 사용될 수 있다.
다음으로 상기 혼합물이 들어있는 고속연합기에 결합액(에탄올)을 서서히 가하면서 연합하여 과립을 형성한다. 이때, 결합제로는 통상의 결합제와 결합액으로 알코올, 또는 정제수-알코올의 혼합액 등이 사용될 수 있다. 이어서, 제조된 과립물을 수분 함량이 1.0 내지 2.0 %가 될 때까지 45 내지 60℃, 바람직하게는 40 내지 45℃에서 건조기로 건조한다. 이때, 건열 건조기 또는 유동층 건조기 등 통상의 건조기를 사용할 수 있다. 건조된 과립은 정립기를 사용하여 입자를 형성시키되 입도가 16 - 20Mesh, 바람직하기로는 20 Mesh 정도인 입자를 형성한다.
마지막으로 정립된 입자 분말을 적당한 혼합기에 넣고 활택제를 가하여 혼합한다. 활택제로는 통상의 활택제가 사용될 수 있으며, 예컨대, 탈크, 컴프리톨(Glyceryl behenate), 스테아린산 마그네슘 또는 스테아린산 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서는 상기 염산레르카니디핀 과립물을 정제로 성형하거나 또는 캅셀제에 충전할 수도 있다. 정제로 성형하는 경우, 일반 로터리 타정기를 사용하여 성형할 수 있으며, 바람직한 정제의 중량은 약 100 내지 150 mg 이고, 성형 후 정제의 바람직한 경도는 Erveka 경도 측정기로 약 4 내지 7kp 이다. 캅셀제로 충전하는 경우에는 통상의 캅셀 충전기를 사용할 수 있으며, 바람직한 목표 내용 중량은 100 내지 150 mg이다. 위와 같이 성형된 정제는 대한약전에 허가된 코팅기제를 사용하여 코팅할 수 있으며, 정제 및 캅셀제로의 성형 이전에 과립물에 대하여 허가된 착색제를 사용할 수도 있다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어 보면 다음과 같다.
실시예 1
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
올레오일 마크로골-6 글리세라이드 5
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5
과립부 : 마니톨 70
카르복시메칠셀룰로오스칼슘 20
포비돈 2
결합액 : 물, 알코올, 또는 물-알코올 혼합액 적량
활택제 : 스테아린산 마그네슘
① 상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 조제탱크에 넣고 60℃의 온도에서 혼합하여 가용화 한다.
② 상기 조성 및 중량비로 이루어진 과립부를 고속연합기에 넣고 1분간 혼합한다.
③ ① 의 결과 얻어진 염산레르카니디핀 가용화 조성물을 상기 고속연합기에 넣고 1분간 혼합한다.
④ 상기 결합액을 상기 고속 연합기에 서서히 가하면서 혼합한다.
⑤ 이렇게 하여 생성된 과립물을 건열 건조기를 사용하여 37℃에서 12시간 건조하거나, 또는 유동층건조기로 35℃에서 40분간 건조한다.
⑥ 건조된 과립을 20Mesh의 정립기를 사용하여 입자를 형성시킨다.
⑦ 정립된 과립을 혼합기에 넣고 활택제를 가하여 혼합한다.
⑧ 과립물을 스틱(stick) 형성 후 충전하는 방식의 캅셀 충전기를 사용하여 목표 내용중량 120mg으로 캅셀에 충전한다. 그리고, 로터리 타정기를 사용하여 정제를 성형한다. 목표중량은 120mg이며, 성형 후 정제의 경도는 Erveka 경도 측정기로 4 내지 7 kp이다.
실시예 2
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드 5
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5
상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산레르카니디핀의 가용화 제제를 제조한다.
실시예 3
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
폴리소르베이트 5
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5
상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산레르카니디핀의 가용화 제제를 제조한다.
실시예 4
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
폴리소르베이트 10 내지 20
상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산레르카니디핀의 가용화 제제를 제조한다.
실시예 5
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
올레오일 마크로골-6 글리세라이드 10 내지 20
상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산레르카니디핀의 가용화 제제를 제조한다.
실시예 6
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
리노레오일 마크로골-8 글리세라이드 10 내지 20
상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산레르카니디핀의 가용화 제제를 제조한다.
실시예 7
조성 중량비
가용화부 : 염산레르카니디핀 10
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 10 내지 20
상기 조성 및 중량비로 이루어진 가용화부를 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 염산레르카니디핀의 가용화 제제를 제조한다.
상기 실시예 1 내지 7에 따라 제조된 염산레르카니디핀(Lercanidipine Hydrochloride) 가용화 제제에 대하여 수용액 중에서의 용출패턴을 측정해 본 결과, 종래에 시판되고 있는 제품에 비하여 거의 동등하거나 약간 우수한 용출패턴을 나타 내었다.
본 발명에 따른 염산레르카니디핀의 가용화 방법 및 그로부터 제조된 가용화 제제는 다음과 같은 효과를 나타낸다.
첫째, 가용화를 수행하여 약물의 변성을 방지할 수 있는 장점이 있다.
둘째, 본 발명의 가용화 방법은 의약품의 제조에 일반적으로 사용되고 있는 스피드 믹서 등 통상적인 기구·장치를 사용하기 때문에 특수한 가용화 장치나 설비가 필요하지 않다.
셋째, 본 발명에 사용된 가용화제는 약물과 동시에 체내에 적용되는 지용성 물질로서 약물의 흡수를 증가시키는 역할을 한다. 따라서 본 발명의 가용화 제제는 기존의 염산레르카니디핀 가용화 제제에 비하여 우수한 용출 패턴을 나타낸다.

Claims (3)

  1. 염산레르카니디핀을 올레오일 마크로골-6 글리세라이드, 리놀레오일 마크로골-6 글리세라이드, 폴리소르베이트 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상의 화합물과 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르가 1 : 1 ~ 2의 중량비로 혼합된 가용화제와 1 : 0.5 ~ 2.0의 중량비로 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염산레르카니디핀의 가용화 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
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