KR100520184B1 - Improved method for the preparation of rebamipide - Google Patents
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Abstract
본 발명은 위궤양 치료제인 하기 화학식 1의 레바미파이드의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 할로메틸 카보스티릴 화합물과 디에틸 아세트아미도말로네이트 화합물을 반응시킨 다음, 반응물에 염기를 가하여 탈탄산시켜 아세틸 카보스티릴 화합물을 제조한 후, 염산-초산 혼합액 중에서 아세틸 카보스티릴 화합물을 탈보호시켜 카보스티릴 아미노산 화합물을 제조하고, 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따르면, 기존의 방법에 비하여 온화한 조건하에서 화학식 1의 레바미파이드 화합물을 고수율 및 고순도로 용이하게 제조할 수 있다.The present invention relates to an improved method for preparing levamipid of Formula 1, which is a gastric ulcer therapeutic agent, by reacting a halomethyl carbostyryl compound with a diethyl acetamidomalonate compound, and then adding a base to the reactant to decarboxylate it. According to the present invention, after the production of the acetyl carbostyryl compound, the carbostyryl amino acid compound is prepared by deprotecting the acetyl carbostyryl compound in a hydrochloric acid-acetic acid mixture and acylating. Compared to mild conditions, it is possible to easily prepare the compound of formula 1 in high yield and high purity.
Description
본 발명은 레바미파이드를 기존의 방법에 비하여 온화한 조건하에서 용이하게 제조할 수 있는 개선된 방법에 관한 것이다.The present invention is directed to an improved process by which levamidide can be readily prepared under mild conditions compared to conventional methods.
레바미파이드는 하기 화학식 1의 카보스티릴 화합물(2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산)로서, 위궤양, 급성위염 또는 만성위염의 급성악화기에 나타나는 위점막 병변을 개선하는데 탁월한 치료효능을 나타내는 약제이다.Levamifide is a carbostyryl compound of the formula (1) (2- (4-chlorobenzoylamino) -3- [2 (1H) -quinolinone-4-yl] propionic acid), and gastric ulcer, acute gastritis or chronic gastritis It is a drug that shows excellent therapeutic effect in improving gastric mucosal lesions in acute exacerbation of
화학식 1Formula 1
이 약제는 PGE2 생합성을 촉진시켜 점액을 증가시킴으로써 위점막을 보호하고, 세포증식을 촉진시키며, 특히 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori) 균에 감염된 환자에 있어서 위점막 세포에 대한 균의 점착 및 침윤을 억제시킴으로써 위염증을 억제하는 특징을 갖는다.The drug protects the gastric mucosa by promoting PGE 2 biosynthesis to increase mucus, promotes cell proliferation, and promotes bacterial adhesion and invasion to gastric mucosa cells, especially in patients infected with Helicobacter pylori. It inhibits gastric inflammation by inhibiting.
레바미파이드를 제조하는 종래의 방법을 살펴보면, 대한민국 특허공보 제 90-6401 호에는 하기 반응식 1에 도식한 바와 같이, 화학식 3의 브로모메틸 카보스티릴을 소듐 에톡사이드를 사용하여 화학식 4의 디에틸 아세트아미도말로네이트와 반응시켜 화학식 5의 말로네이트 카보스티릴 화합물을 얻고, 이 화합물을 염산 중에서 탈탄산화시켜 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물을 제조한 다음 4-클로로벤조일 클로라이드와 아실화 반응을 시켜 목적한 화학식 1의 레바미파이드를 제조하는 방법이 제시되어 있다.Looking at the conventional method for preparing levamipid, Korean Patent Publication No. 90-6401 discloses a bromomethyl carbostyryl of Formula 3 using sodium ethoxide as shown in Scheme 1 below. Reaction with ethyl acetamidomalonate yields the malonate carbostyryl compound of formula 5, which is decarboxylated in hydrochloric acid to produce a carbostyryl amino acid compound of formula 6, followed by acylation with 4-chlorobenzoyl chloride. It is shown a method for preparing the desired levamidide of the formula (1).
그러나, 이 방법은 소듐 에톡사이드를 사용하여 화학식 5의 말로네이트 카보스티릴 화합물을 제조하는 단계에서 반응 후처리시 물에 의하여 소듐 에톡사이드가 수산화 나트륨으로 전환되고, 이 수산화 나트륨이 말로네이트 카보스티릴 화합물을 가수분해시키며, 가수분해된 화합물은 말로네이트 카보스티릴이 탈탄산된 화합물의 소듐체로서 반응혼합물에 액으로 용해되어 여과시 여액으로 빠져나가게 됨으로써 반응이 진행된 상태에 비해 낮은 수율인 69%로 목적물이 수득된다는 문제점이 있다. 또한, 화학식 5의 말로네이트 카보스티릴 화합물의 탈탄산 과정에서, 고농도인 20% 염산을 반응물 대비 30배의 과량으로 사용하고, 9 시간이라는 장시간의 가열 환류반응을 거치게 되므로, 이러한 과량의 염산을 사용함으로써 야기되는 환경문제와 더불어 산업적 규모로 생산할 경우 반응 후 반응 혼합물로부터 과량의 물을 감압하에서 제거하는 과정이 매우 어려우며, 특히 탈탄산 반응이 진행됨에 따라 방출되는 이산화탄소의 부피와 분출속도가 폭발적이어서 대량 생산시 이를 제어하기가 극히 어려워 반응액이 반응기로부터 역류된다는 문제점이 있다. 또한, 장시간 반응시킴으로써 목적산물의 순도가 떨어지고 이로 인해 다음 단계인 아실화 반응의 수율이나 순도가 떨어지는 문제점이 있다.However, this method uses sodium ethoxide to convert sodium ethoxide to sodium hydroxide by water during the workup of the reaction in the step of preparing the malonate carbostyryl compound of formula 5, and the sodium hydroxide is malonate carbosti The hydrolyzed compound is hydrolyzed, and the hydrolyzed compound is a sodium body of the compound in which the malonate carbostyryl is decarboxylated, dissolved in the reaction mixture as a liquid and exited into the filtrate upon filtration. There is a problem that the target product is obtained in%. In addition, in the decarbonation process of the malonate carbostyryl compound of Formula 5, a high concentration of 20% hydrochloric acid is used in an excess of 30 times that of the reactant, and the excess hydrochloric acid is subjected to a long heating reflux reaction of 9 hours. In addition to the environmental problems caused by use, on industrial scale production it is very difficult to remove excess water from the reaction mixture under reduced pressure after the reaction, especially the explosive volume and rate of carbon dioxide released as the decarbonation reaction proceeds. It is extremely difficult to control this in mass production, and there is a problem in that the reaction liquid flows back from the reactor. In addition, there is a problem that the purity of the target product is lowered by the reaction for a long time, thereby lowering the yield or purity of the acylation reaction which is the next step.
한편, 대한민국 특허공보 제 2002-38466 호에는 반응식 2에 도식한 바와 같이, 화학식 7의 디에틸 4-클로로벤조일아미노말로네이트를 화학식 3의 브로모메틸 카보스티릴과 반응시켜 화학식 8의 말론산에스테르 카보스티릴 화합물을 제조한 다음, 강염기 중에서 탈탄산 반응시켜 목적한 화학식 1의 레바미파이드를 제조하는 방법이 제시되어 있다.On the other hand, Korean Patent Publication No. 2002-38466 discloses a malonic ester of Formula 8 by reacting diethyl 4-chlorobenzoylaminomalonate of Formula 7 with bromomethyl carbostyryl of Formula 3, as shown in Scheme 2. A method of preparing a carbostyryl compound and then decarboxylation in a strong base to prepare a desired compound of formula 1 is shown.
이 방법은 아미노말로네이트의 아미노기가 아세틸이 아닌 4-클로로벤조일로 먼저 아실화된 화학식 7의 말로네이트 화합물을을 사용한다는데 가장 큰 특징이 있는 것으로서, 강염기를 사용한 탈탄산 반응시 아마이드 결합은 깨지지 않고 선택적으로 탈탄산만 일어나 목적한 레바미파이드를 고수율로 수득할 수 있다는 장점은 있으나, 하기 반응식 3에서와 같이 상기 반응식 2에서 사용되는 화학식 7의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 9의 말로네이트 화합물을 소듐 나이트라이트-초산에서 반응시켜 화학식 10의 2-히드록시이미노말로네이트를 제조하고, 이를 아연 등과 같은 환원제와 반응시켜 화학식 11의 아민 화합물을 제조한 다음 4-클로로벤조일 클로라이드와 반응시키는 번거로운 별도의 다단계 공정을 거쳐야 한다는 단점이 있다.This method is characterized by the use of the malonate compound represented by the formula (7) in which the amino group of the aminomalonate is acylated first with 4-chlorobenzoyl instead of acetyl, and the amide bond is not broken during the decarboxylation reaction using a strong base. There is an advantage in that only decarboxylation occurs to obtain the desired levamipid in high yield, but to prepare the compound of formula (7) used in Scheme 2 as shown in Scheme 3 below 2-hydroxyiminomalonate of Chemical Formula 10 is prepared by reaction in sodium nitrite-acetic acid, and reacted with a reducing agent such as zinc to prepare an amine compound of Chemical Formula 11, and then reacts with 4-chlorobenzoyl chloride. The disadvantage is that it must go through a multi-step process.
따라서, 본 발명의 목적은 레바미파이드를 온화한 조건하에서 고수율 및 고순도로 보다 용이하게 제조할 수 있는 개선된 방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide an improved process which makes it easier to prepare levamipid in high yield and high purity under mild conditions.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 According to the above object, in the present invention
1) 화학식 2의 할로메틸 카보스티릴 화합물과 화학식 4의 디에틸 아세트아미도말로네이트 화합물을 반응시킨 다음, 염기를 가하여 탈탄산시켜 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물을 수득하는 단계;1) reacting a halomethyl carbostyryl compound of Formula 2 with a diethyl acetamidomalonate compound of Formula 4, followed by decarboxylation with a base to obtain an acetyl carbostyryl compound of Formula 12;
2) 염산-초산 혼합액 중에서 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물을 탈보호시켜 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물을 수득하는 단계; 및2) deprotecting the acetyl carbostyryl compound of formula 12 in a hydrochloric acid-acetic acid mixture to obtain a carbostyryl amino acid compound of formula 6; And
3) 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물을 아실화시켜 화학식 1의 레바미파이드를 수득하는 단계3) Acylating the carbostyryl amino acid compound of formula 6 to obtain levamidide of formula 1
를 포함하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 레바미파이드의 제조 방법을 제공한다:Provided, characterized in that it comprises a method for preparing levamidide of formula (I):
화학식 1Formula 1
상기 식에서,Where
X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.X is chlorine, bromine or iodine.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 레바미파이드는, 하기 반응식 4에 도식한 바와 같이, 1) 화학식 2의 할로메틸 카보스티릴 화합물과 화학식 4의 디에틸 아세트아미도말로네이트 화합물을 예들 들면, 소듐 에톡사이드 중에서 반응시킨 후(이 때 화학식 5의 말로네이트 카보스티릴 화합물이 생성되는데 이를 분리하지 않고), 반응물에 염기를 바로 가하여 탈탄산시킴으로써 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물을 얻고, 2) 이를 염산-초산 혼합액 중에서 탈보호시켜 화학식 6의 아미노산 화합물을 수득한 후, 3) 이를, 예를 들면 4-클로로벤조일 클로라이드로 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.According to the present invention, the levamidide of the formula (1) is, as shown in Scheme 4 below, 1) sodium containing a halomethyl carbostyryl compound of the formula (2) and a diethyl acetamidomalonate compound of the formula (4), for example After reacting in ethoxide (at this time, a malonate carbostyryl compound is produced without separation), a base is added directly to the reaction to decarboxylate to obtain an acetyl carbostyryl compound of Formula 12, and 2) Deprotection in a hydrochloric acid-acetic acid mixture to give the amino acid compound of formula 6, followed by 3) acylation with, for example, 4-chlorobenzoyl chloride.
상기 식에서,Where
X는 염소, 브롬 또는 요오드이다.X is chlorine, bromine or iodine.
즉, 본 발명에 따른 방법은, 단계 1)에서 화학식 5의 말로네이트 카보스티릴 화합물이 생성되는데 기존의 방법과 달리, 이를 여과하여 수득하지 않고 반응물에 강염기를 곧바로 가하여 탈탄산시킴으로써 신규한 중간체인 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물을 얻은 다음(단계 2), 탈보호시킴으로써 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물을 수득함(단계 3)을 특징으로 한다. 본 발명의 방법에 있어서, 단계 1)은 종래 방법에 따라 수행될 수 있다.That is, the method according to the present invention, in the step 1) to produce a malonate carbostyryl compound of formula (5), unlike the existing method, it is a novel intermediate by decarboxylation immediately by adding a strong base to the reaction without obtaining it by filtration An acetyl carbostyryl compound of formula 12 is obtained (step 2) followed by deprotection to give a carbostyryl amino acid compound of formula 6 (step 3). In the method of the present invention, step 1) may be performed according to a conventional method.
본 발명의 방법에 있어서, 단계 2)에서와 같이 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물을 제조하는데 사용되는 염기로는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등이 있으며, 이 중 수산화 칼륨이 바람직하다. 사용되는 염기의 양은 화학식 2의 할로메틸 카보스티릴에 대하여 1.5 내지 3.0 당량을 사용할 수 있으며, 2.0 내지 2.5 당량 사용하는 것이 바람직하다. 이 때 탈탄산 반응온도는 60 내지 95 ℃, 바람직하게는 85 내지 90 ℃이며, 시간은 대략 3 시간 내지 5 시간이 소요된다. In the method of the present invention, the base used to prepare the acetyl carbostyryl compound of formula 12 as in step 2) includes sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, of which potassium hydroxide is preferred. The amount of base used may be 1.5 to 3.0 equivalents based on halomethyl carbostyryl of formula (2), preferably 2.0 to 2.5 equivalents. At this time, the decarbonation reaction temperature is 60 to 95 ℃, preferably 85 to 90 ℃, the time takes about 3 to 5 hours.
또한, 본 발명의 방법의 단계 3)에 따라 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물의 아세틸기를 탈보호시키는데 사용되는 염산-초산 혼합액은 화학식 12의 아세틸 카보스티릴 화합물 1.0 중량에 대하여 1.5 내지 4.0배의 부피비를 사용할 수 있으며, 특히 2.0 내지 2.5 부피비가 바람직하다. 염산-초산 혼합액은 1.0 : 0.5 내지 3.0의 비율(부피비)로 혼합된 것을 사용할 수 있으며, 특히 1.0 : 1.0의 비율(부피비)로 혼합된 것이 바람직하다. 이 때 탈보호 반응의 온도는 80 내지 110 ℃가 적당하며, 특히 95 내지 105 ℃가 바람직하고, 시간은 대략 3 시간 내지 4 시간이 소요된다.In addition, the hydrochloric acid-acetic acid mixture used to deprotect the acetyl group of the acetyl carbostyryl compound of formula 12 according to step 3) of the method of the present invention is 1.5 to 4.0 times the 1.0 weight of the acetyl carbostyryl compound of formula 12. Volume ratios may be used, particularly 2.0 to 2.5 volume ratios. The hydrochloric acid-acetic acid mixed liquid may be mixed in a ratio (volume ratio) of 1.0: 0.5 to 3.0, and particularly preferably mixed in a ratio (volume ratio) of 1.0: 1.0. At this time, the temperature of the deprotection reaction is suitably 80 to 110 ° C, particularly preferably 95 to 105 ° C, and the time takes about 3 to 4 hours.
본 발명의 레바미파이드의 제조방법에서는, 탈탄산 반응에서 이산화탄소의 방출이 급격하게 일어났던 기존 방법(대한민국 특허공보 제 90-6401 호)에 비하여 그 방출이 전반응시간에 걸쳐 균일하게 일어나 대량 규모로 반응을 진행하여도 전혀 문제가 되지 않으며, 특히 화학식 5의 말로네이트 카보스티릴 화합물을 분리하지 않고 바로 탈탄산시킨 다음 중화함으로써 기존에 여액으로 빠져나가던 소듐체의 손실을 원천적으로 막을 수 있어 수율이 월등히 향상된 결과를 얻을 수 있다.In the method for preparing levamidide of the present invention, the release occurs uniformly over the entire reaction time compared to the existing method (Korean Patent Publication No. 90-6401) in which carbon dioxide is released rapidly in the decarbonation reaction, and on a large scale. The reaction is not a problem at all, and especially the malonate carbostyryl compound of formula 5 is decarboxylated immediately without neutralization and then neutralized to prevent the loss of sodium body that has previously escaped into the filtrate. Significantly improved results.
또한, 탈탄산과 아미노 보호기인 아세틸기를 동시에 제거하기 위하여 20% 염산을 반응물 대비 30배나 되는 과량을 사용하고 9시간이나 환류시켜야 하는 기존 방법에 비하여 본 발명의 방법은, 염산-초산 혼합물을 반응물 대비 1.5 내지 4.0배만 사용하여도 3 시간 정도의 짧은 반응시간 내에 탈보호 반응이 종료되므로 목적한 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물을 96 내지 98%의 고수율로 수득할 수 있다. In addition, the method of the present invention uses a hydrochloric acid-acetic acid mixture in comparison with the reactants, compared to the conventional method in which an excess of 20% hydrochloric acid is used 30 times compared to the reactants and refluxed for 9 hours to simultaneously remove decarboxylation and an acetyl group, an amino protecting group. Even if only 1.5 to 4.0 times the deprotection reaction is terminated within a short reaction time of about 3 hours, the desired carbostyryl amino acid compound of formula 6 can be obtained in a high yield of 96 to 98%.
또한, 기존의 방법은 화학식 3의 브로모메틸 카보스티릴 화합물로부터 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물을 수득하는 단계별 수율이 각각 69% 및 83%로서 두 단계 수율이 57%에 불과하였으나, 본 발명의 방법에서는 94 내지 96%의 수율로 수득할 수 있어 기존 방법에 비하여 40%정도 월등히 향상된 결과를 보여준다.In addition, the conventional method of obtaining the carbostyryl amino acid compound of Formula 6 from the bromomethyl carbostyryl compound of Formula 3 was 69% and 83%, respectively, and the two-step yield was only 57%. In the method can be obtained in a yield of 94 to 96% shows a much improved results by about 40% compared to the existing method.
뿐만 아니라, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 6의 카보스티릴 아미노산 화합물은 96%이상의 고순도를 유지하므로, 보다 정제된 형태의 물질로 다음 단계의 아실화 반응을 진행하게 됨으로써 기존 방법(73%수율)에 비하여 20%정도 향상된 93%이상의 고수율로 레바미파이드를 제조할 수 있다.In addition, the carbostyryl amino acid compound of formula 6 prepared according to the method of the present invention maintains a high purity of more than 96%, and proceeds to the next step of the acylation reaction with a more purified form of the conventional method (73% Yield) can be prepared in high yield of more than 93% improved by 20% compared to the yield).
따라서, 브로모메틸 카보스티릴 화합물을 출발물질로 하여 화학식 1의 레바미파이드를 제조하는 총수율 면에서 볼 때, 기존의 방법(대한민국 특허공보 제 90-6401호 방법)은 42%에 불과하나 본 발명의 방법은 87 내지 89%로서 40%이상 향상됨을 알 수 있으며, 이러한 수율의 향상은 결과적으로 제조단가를 혁신적으로 낮출 수 있는 효과를 얻을 수 있다.Therefore, in view of the total yield of preparing the levamidide of Chemical Formula 1 using the bromomethyl carbostyryl compound as a starting material, the conventional method (Korean Patent Publication No. 90-6401) is only 42%. It can be seen that the method of the present invention is improved by more than 40% as 87 to 89%, this improvement in yield can result in the effect of innovatively lowering the manufacturing cost.
이와 같이 본 발명에 따른 방법은 공정이 간단하면서도 매우 효율적이고, 제조단가를 대폭 낮출 수 있는 보다 진보된 방법이라 할 수 있다.As described above, the method according to the present invention is a simpler and more efficient process and a more advanced method that can significantly lower the manufacturing cost.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 상세하게 설명하고자 한다. 단, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on the following examples. However, this is only to help understand the configuration and operation of the present invention and the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예 1: 2-아세틸아미노-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온 산의 제조 (화학식 12의 화합물)Example 1 Preparation of 2-acetylamino-3- (2-quinol-4-yl) propionic acid (compound of Formula 12)
무수 에탄올 200 ℓ에 소듐 에톡사이드 9.0 kg을 가하고, 디에틸 아세트아미도말로네이트(화학식 4의 화합물) 20 kg을 가한 다음, 상온에서 5분간 교반하였다. 이어서 4-브로모메틸 카보스티릴 화합물(화학식 2의 화합물: X는 브롬) 20 kg을 가하고 2 시간 가열 환류시켰다. 반응이 진행되면서 말로네이트 카보스티릴 화합물(화학식 5의 화합물)이 서서히 석출되기 시작하면 반응 온도를 실온으로 낮추고, 수산화 칼륨 10 kg이 물 200 ℓ에 용해된 수용액을 서서히 가한 다음, 3 시간 동안 가열환류시켰다. 이어서, 에탄올을 감압증류하여 제거한 후 물 200 ℓ를 첨가하고, 진한 염산 20 ℓ가 물 20 ℓ에 희석된 염산 수용액을 가하였다. 반응액이 산성으로 되면서 미백색의 고체가 생성되면 상온에서 20분간 교반하고 여과한 다음 물 100 ℓ로 세척하고 훈풍 건조하여 백색의 고체로서 표제 화합물 22.6 kg (수율:98%)을 수득하였다. 9.0 kg of sodium ethoxide was added to 200 L of anhydrous ethanol, and 20 kg of diethyl acetamidomonate (compound of Formula 4) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 5 minutes. Then 20 kg of 4-bromomethyl carbostyryl compound (compound of formula 2: X is bromine) were added and heated to reflux for 2 hours. As the reaction proceeds, when the malonate carbostyryl compound (compound of formula 5) starts to precipitate slowly, the reaction temperature is lowered to room temperature, and an aqueous solution of 10 kg of potassium hydroxide dissolved in 200 L of water is added slowly, followed by heating for 3 hours. It was refluxed. Subsequently, ethanol was distilled off under reduced pressure, and then 200 L of water was added, followed by addition of an aqueous hydrochloric acid solution in which 20 L of concentrated hydrochloric acid was diluted in 20 L of water. When the reaction solution became acidic to give an off white solid, the resultant was stirred at room temperature for 20 minutes, filtered, washed with 100 L of water, and dried with hot air to obtain 22.6 kg (yield: 98%) of the title compound as a white solid.
융 점 : 275∼276℃Melting Point: 275∼276 ℃
1H-NMR (δ,DMSO-d6) : 11.6(Bs, 1H), 8.24(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.40(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.14(t, 1H), 6.30(s, 1H), 4.44(bt, 1H) 3.24(d, 1H), 2.93(d, 1H), 1.70(s, 3H) 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ): 11.6 (Bs, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14 ( t, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (bt, 1H) 3.24 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.70 (s, 3H)
실시예 2: 2-아미노-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산.염산염.이수화물의 제조 (화학식 6의 화합물)Example 2: Preparation of 2-Amino-3- (2-quinolon-4-yl) propionic acid hydrochloride hydrochloride (compound of formula 6)
초산 30 ℓ 및 진한 염산 30 ℓ에 실시예 1에서 제조된 2-아세틸아미노-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온 산(화학식 12의 화합물) 22.6 kg을 가하여 용해시킨 다음 반응액을 100 내지 105 ℃에서 3 시간 동안 가열환류시켰다. 온도를 40℃ 이하로 낮춘 다음 반응액에 아세톤 120 ℓ를 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 흰색의 고체를 여과한 후 아세톤 60 ℓ로 세척하고 훈풍 건조하여 백색의 고체로서 표제화합물 24.0 kg(수율:96%)을 수득하였다. To 30 L of acetic acid and 30 L of concentrated hydrochloric acid, 22.6 kg of 2-acetylamino-3- (2-quinolon-4-yl) propionic acid (Compound 12) prepared in Example 1 was added to dissolve and the reaction solution was 100 Heated to reflux at -105 ° C for 3 hours. After the temperature was lowered to 40 ° C. or lower, 120 L of acetone was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting white solid was filtered off, washed with 60 L of acetone and dried with hot air to yield 24.0 kg (yield: 96%) of the title compound as a white solid.
융 점 : 196∼198℃Melting Point: 196 ~ 198 ℃
수분 12.5%Moisture 12.5%
HPLC 분석 96.9%HPLC analysis 96.9%
1H-NMR (δ, DMSO-d6) : 11.7(Bs, 1H), 8.50(bs, 2H), 7.74(d, 1H), 7.41(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.40(s, 1H), 4.00(t, 1H), 3.30(d, 2H) 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ): 11.7 (Bs, 1H), 8.50 (bs, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11 ( t, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.00 (t, 1H), 3.30 (d, 2H)
실시예 3: 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산.1/2수화물의 제조(화학식 1의 화합물: 레바미파이드)Example 3: 2- (4-Chlorobenzoylamino) -3- (2-quinolon-4-yl) propionic acid. Preparation of 1/2 Hydrate (Compound of Formula 1: Levamidide)
탄산 칼륨 54.6 kg을 물 360 ℓ에 용해시키고, 아세톤 300 ℓ를 가하였다. 실시예 2에서 제조된 2-아미노-3-(2-퀴놀론-4-일)프로피온산.염산염.이수화물 24 kg을 가하고 용해시켰다. 이어서, 얼음중탕 중에서 4-클로로벤조일 클로라이드 16.6 kg을 아세톤 60 ℓ에 희석시킨 액을 서서히 가하였다. 상온에서 3 시간 동안 교반한 후 반응액에 진한 염산 54.6 ℓ이 물 54.6 ℓ에 희석된 용액을 서서히 가하여 pH 1.4 내지 1.6으로 산성화시켰다. 석출된 고체를 여과하고, 물 150 ℓ로 세척한 다음 에틸 아세테이트 170 ℓ로 세척한 후 50 ℃에서 24 시간 동안 훈풍 건조하여 백색의 고체로서 표제화합물 27.9 kg(수율: 93%)을 수득하였다. 54.6 kg potassium carbonate was dissolved in 360 L of water and 300 L of acetone was added. 24 kg of 2-amino-3- (2-quinolin-4-yl) propionic acid.hydrochloride.dihydrate prepared in Example 2 was added and dissolved. Then, a solution in which 16.6 kg of 4-chlorobenzoyl chloride was diluted in 60 L of acetone in an ice bath was slowly added. After stirring for 3 hours at room temperature, a solution of 54.6 L of concentrated hydrochloric acid diluted in 54.6 L of water was slowly added to the reaction solution and acidified to pH 1.4 to 1.6. The precipitated solid was filtered, washed with 150 L of water, washed with 170 L of ethyl acetate, and then air dried at 50 DEG C for 24 hours to give 27.9 kg (yield: 93%) of the title compound as a white solid.
융 점 : 288 ~290 ℃Melting Point: 288 ~ 290 ℃
수 분 : 2.4%Moisture: 2.4%
HPLC : 99.2%HPLC: 99.2%
1H-NMR (δ, DMSO-d6) 11.8(Bs, 1H), 8.92(d, 1H), 7.83(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.48(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7.27(t, 1H), 6.45(s, 1H), 4.75(bt, 1H), 3.48(d, 1H), 3.20(d, 1H) 1 H-NMR (δ, DMSO-d 6 ) 11.8 (Bs, 1H), 8.92 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.30 (d , 1H), 7.27 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.75 (bt, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.20 (d, 1H)
본 발명의 방법에 따라 말로네이트 카보스티릴 화합물을 탈탄산 및 탈보호에 의해 카보스티릴 아미노산 화합물을 수득하는 것을 포함하는 레바미파이드 제조방법은 탈탄산 반응시 이산화탄소의 방출이 균일하게 일어나 대량 생산에 어려움이 없으며, 염산-초산 혼합물의 간단한 구성으로 탈보호를 완벽하게 진행시킴으로써, 고수율 및 고순도로 레바미파이드를 제조할 수 있다.According to the method of the present invention, a method of preparing a levamidide comprising obtaining a carbostyryl amino acid compound by decarbonation and deprotection of the malonate carbostyryl compound according to the method of the present invention results in uniform release of carbon dioxide during the decarbonation reaction. There is no difficulty, and by the simple configuration of the hydrochloric acid-acetic acid mixture, the deprotection can be made in high yield and high purity by perfectly proceeding deprotection.
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