JP2019167317A - Method for producing l-carnosine derivative and l-carnosine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Ｌ−カルノシン誘導体及びＬ−カルノシンの新規な製造方法に関する。詳しくは、安全かつ簡便な方法で高純度かつ安価なＬ−カルノシン誘導体及びＬ−カルノシンを製造する方法に関する。 The present invention relates to an L-carnosine derivative and a novel method for producing L-carnosine. Specifically, the present invention relates to a highly pure and inexpensive L-carnosine derivative and a method for producing L-carnosine by a safe and simple method.
下記式（１） Following formula (1)
で示されるＬ−カルノシンは、組織修復促進作用、免疫調整作用、抗炎症作用を有していることから、医薬品や健康食品などの需要が高まっている。また、該Ｌ−カルノシンは、容易に金属とキレート結合をつくることから、亜鉛と錯形成したポラプレジンクなどの抗潰瘍薬、味覚障害治療薬へ応用されている。 Since L-carnosine represented by has a tissue repair promoting action, an immunomodulating action, and an anti-inflammatory action, demand for pharmaceuticals and health foods is increasing. In addition, since L-carnosine easily forms a chelate bond with a metal, it is applied to antiulcer drugs such as polaprezinc complexed with zinc, and therapeutic agents for taste disorders.
Ｌ−カルノシンは、通常、以下の方法で合成されている。具体的には、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体と、シアノ酢酸エステルとを反応させる方法（例えば、特許文献１参照）、Ｌ−ヒスチジン又はその誘導体とＮ−トリフルオロアセチル―β―アラニン誘導体とを反応させる方法（例えば、非特許文献１参照）、又は、Ｌ−ヒスチジン誘導体とＮ−フタロイル―β―アラニルクロリト誘導体とを反応させる方法（特許文献２参照）が知られている。その他、Ｎ−保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジンメチルエステルとをカップリングする方法（非特許文献２参照）、Ｎ−保護−カルボキシ無水物とＬ−ヒスチジンとを反応させる方法（特許文献３参照）、Ｌ−ヒスチジンとＮ−保護―β―アラニルピバリン酸無水物誘導体を反応させる方法（特許文献４）等も知られている。 L-carnosine is usually synthesized by the following method. Specifically, a method of reacting L-histidine or a derivative thereof with a cyanoacetate (see, for example, Patent Document 1), a reaction of L-histidine or a derivative thereof with an N-trifluoroacetyl-β-alanine derivative For example, a method of reacting an L-histidine derivative and an N-phthaloyl-β-alanyl chloride derivative (see Patent Document 2) is known. In addition, a method of coupling N-protected-carboxy anhydride and L-histidine methyl ester (see Non-patent Document 2), a method of reacting N-protected-carboxy anhydride and L-histidine (refer to Patent Document 3). ), A method of reacting L-histidine with an N-protected-β-alanylpivalic anhydride derivative (Patent Document 4) is also known.
しかしながら、前記従来法では、以下の点で改善の余地があった。例えば、特許文献１に記載の方法では、反応を進行させるためには高温（例えば、１２０℃）を必要とし、収率が低いという点で改善の余地があった。また、この方法では、シアノ基で保護されたＬ−カルノシン誘導体を、水素還元によって該シアノ基をアミノ基にするため、オートクレーブなど高圧設備が必要なうえ触媒コストなど製造コストが高い点で改善の余地があった。 However, the conventional method has room for improvement in the following points. For example, in the method described in Patent Document 1, a high temperature (for example, 120 ° C.) is required to advance the reaction, and there is room for improvement in that the yield is low. Further, in this method, since the L-carnosine derivative protected with a cyano group is converted to an amino group by hydrogen reduction, a high-pressure facility such as an autoclave is required, and the production cost such as catalyst cost is improved. There was room.
また、非特許文献１に記載の方法では、活性化剤としてニトロフェノールを使用しなければならず、コスト高となるとともに脱離機の除去等、後処理工程が煩雑になるという点で改善の余地があった。さらに、原料となるＮ−トリフルオロアセチル誘導体が高価であり、工業的な生産を考えると他原料での製造が望まれていた。 Further, in the method described in Non-Patent Document 1, nitrophenol must be used as an activator, which increases the cost and improves the post-treatment process such as removal of the desorber. There was room. Furthermore, the N-trifluoroacetyl derivative used as a raw material is expensive, and production from other raw materials has been desired in view of industrial production.
さらに、非特許文献２の方法では、Ｎ−カルバメート保護−カルボキシ無水物を合成するために多くの工程が必要であった。そのため、経済的な観点で改善の余地があった。 Furthermore, in the method of Non-Patent Document 2, many steps are required to synthesize N-carbamate protected carboxy anhydride. Therefore, there was room for improvement from an economic point of view.
また、特許文献２の方法は、具体的には、Ｎ−フタロイル誘導体としてＮ−フタロイル−β−アラニルクロリドと、保護基としてトリメチルシリル基を有するＬ−ヒスチジン誘導体とを反応させるものである。しかしながら該方法で必要なフタロイル保護基の製造には高温を要すること、該保護基の脱保護工程において、危険な抱水ヒドラジンを用いていること、さらに、該脱保護工程において、脱離基として分子量が大きく完全に除去することが難しいフタラジン誘導体を副生し、目的物の精製が難しくなるという問題点があり改善の余地があった。 Further, the method of Patent Document 2 specifically comprises reacting N-phthaloyl-β-alanyl chloride as an N-phthaloyl derivative and an L-histidine derivative having a trimethylsilyl group as a protecting group. However, the production of the phthaloyl protecting group required by the method requires high temperature, the use of dangerous hydrazine hydrate in the deprotecting step of the protecting group, and further, as the leaving group in the deprotecting step. The phthalazine derivative, which has a large molecular weight and is difficult to remove completely, is produced as a by-product, which makes it difficult to purify the target product, and there is room for improvement.
また、特許文献３記載の方法は、高収率でＬ−カルノシンが得られるものの、アミン成分であるＬ−ヒスチジンが２個縮合した下記副生物（すなわち、Ｎ−Ｃｂｚ−β―Ａｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ-Ｌ−ＨｉｓＯＨ）が副生し反応生成物から該副生物の除去が困難であることから、この副生が最少になる製法が望まれていた。 In addition, although the method described in Patent Document 3 yields L-carnosine in a high yield, the following by-product (that is, N-Cbz-β-Ala-L-) in which two L-histidine amine components are condensed is used. Since it is difficult to remove the by-product from the reaction product by generating His-L-HisOH), a production method that minimizes this by-product has been desired.
さらにまた、非特許文献３、特許文献４では、Ｌ−カルノシンを含むペプチド合成において、ピバロイルクロリドと反応させこれにより生じた酸無水物とＬ−ヒスチジン誘導体、又はＬ−ヒスチジンとを反応させているが、反応の位置選択性が十分でなく、副生物として、ピバロイル基で反応した下記式で示される生成物（副生物１）を多量に与え、目的物の収率を著しく低下させるという問題点があった。また、本法では、強烈な悪臭を有するピバリン酸（下記式、副生物２）が脱離基として排出されることから、環境衛生面においても課題があった。 Furthermore, in Non-Patent Document 3 and Patent Document 4, in the peptide synthesis including L-carnosine, the acid anhydride produced by reacting with pivaloyl chloride and the resulting L-histidine derivative or L-histidine are reacted. However, the regioselectivity of the reaction is not sufficient, and as a by-product, a large amount of a product represented by the following formula (by-product 1) reacted with a pivaloyl group is given, and the yield of the target product is significantly reduced. There was a problem. Moreover, in this method, pivalic acid (the following formula, by-product 2) having a strong malodor is discharged as a leaving group, and thus there is a problem in terms of environmental hygiene.
Ｌ−カルノシンは、前記の通り、医薬品にも使用されており、その適用範囲は広い。そのため、なるべく安全かつ簡便な方法で、高純度かつ安価なＬ−カルノシンを収率よく製造することができれば、その工業的利用価値はさらに高くなる。したがって、本発明の目的は、安全かつ簡便な方法で高純度かつ安価なＬ−カルノシンを製造する方法を提供することにある。 As described above, L-carnosine is also used in pharmaceuticals, and its application range is wide. Therefore, if L-carnosine, which is highly pure and inexpensive, can be produced with high yield by a safe and simple method as much as possible, its industrial utility value is further increased. Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing L-carnosine having high purity and low cost by a safe and simple method.
本発明者等は、上記課題を解決するために、鋭意検討を行った。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニルクロリドと、保護基としてトリメチルシリル基を有するＬ−ヒスチジン誘導体とを反応させることにより、副反応によるＬ−ヒスチジンの損失を最小限にして、高純度のＮ−保護―Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩を高収率に単離・製造することによって、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。Ｌ−カルノシンは、既知の方法に従い該保護基の脱保護を行うことにより製造できる。また、該酸塩化物の製造方法を検討し、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、β―アラニン誘導体と塩化チオニルを反応させることにより、基本的に酸に弱いベンジルオキシカルボニル保護基（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９５２、１７、１５６４−１５７０）の脱保護を伴わず、酸塩化物を得、これと上記のＬ―ヒスチジン誘導体を反応させることにより、Ｌ−カルノシン誘導体を高収率に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記式（４） In order to solve the above problems, the present inventors have conducted intensive studies. By reacting N-benzyloxycarbonyl-β-alanyl chloride with an L-histidine derivative having a trimethylsilyl group as a protecting group, loss of L-histidine due to side reactions is minimized, and high purity N- It has been found that the above-mentioned problems can be solved by isolating and producing a protected L-carnosine derivative or a salt thereof in a high yield, and the present invention has been completed. L-carnosine can be produced by deprotecting the protecting group according to a known method. Further, the production method of the acid chloride was studied, and by reacting a β-alanine derivative with thionyl chloride in the presence of a catalytic amount of N, N-dimethylformamide, a benzyloxycarbonyl protecting group basically weak against acids. (J. Org. Chem. 1952, 17, 1564-1570) without deprotection, an acid chloride was obtained, and this was reacted with the above L-histidine derivative to obtain an L-carnosine derivative in a high yield. As a result, the present invention was completed. That is, the present invention provides the following formula (4)
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、アミノ基の保護基であり、Ｒ１、Ｒ２の少なくとも一つはアミノ基の保護基であり、Ｘはハロゲン原子である。）
で示される酸ハロゲン化物と、
下記式（５）
(Wherein R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an amino-protecting group, at least one of R 1 and R 2 is an amino-protecting group, and X is a halogen atom. )
An acid halide represented by
Following formula (5)
（式中、ＴＭＳ基はトリメチルシリル基である。）で示されるＬ−ヒスチジン誘導体とを反応させることにより、
下記式（６）
(Wherein the TMS group is a trimethylsilyl group), by reacting with an L-histidine derivative represented by
Following formula (6)
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記式（４）と同義である。）
で示される保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造する方法である。
(In formula, R < 1 >, R < 2 > is synonymous with the said Formula (4).)
Is a method for producing a protected L-carnosine derivative represented by the formula:
本発明は、以下の態様をとることができる。
（２）前記Ｒ１およびＲ２のアミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ホルミル基、又は置換ベンジル基のいずれかであること。
（３）塩基の存在下で反応を行うこと。
（４）上記いずれかの方法により前記式（６）で示される保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造した後、得られた該保護Ｌ−カルノシン誘導体の脱保護反応を行うことにより、下記式（７）
The present invention can take the following aspects.
(2) The protecting group for the amino group of R 1 and R 2 may have a benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, t-butoxycarbonyl which may have a substituent. A group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a formyl group, or a substituted benzyl group.
(3) Carrying out the reaction in the presence of a base.
(4) After producing the protected L-carnosine derivative represented by the above formula (6) by any one of the above methods, the resulting protected L-carnosine derivative is subjected to deprotection reaction, whereby the following formula (7)
で示されるＬ−カルノシンを製造すること。 The L-carnosine shown by these is manufactured.
（５）前記式（６）で示される保護Ｌ−カルノシン誘導体におけるトリメチルシリル基の脱保護を行い、下記式（８） (5) The trimethylsilyl group in the protected L-carnosine derivative represented by the above formula (6) is deprotected, and the following formula (8)
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記式（４）と同義である。）
で示されるＮ−保護―Ｌ−カルノシン誘導体を得、次いで該Ｎ−保護―Ｌ−カルノシン誘導体の脱保護反応を行いＬ−カルノシンを製造すること。
（６）前記式（８）で示されるＮ−保護―Ｌ−カルノシン誘導体を、該誘導体、又はその塩として単離すること。
(In formula, R < 1 >, R < 2 > is synonymous with the said Formula (4).)
An N-protected-L-carnosine derivative represented by the following formula, and then deprotecting the N-protected-L-carnosine derivative to produce L-carnosine.
(6) Isolating the N-protected-L-carnosine derivative represented by the formula (8) as the derivative or a salt thereof.
また、第２の本発明は、下記式（９） The second aspect of the present invention is the following formula (9).
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（４）と同義である。）
で示されるＮ−保護−β−アラニン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、塩化チオニルハロゲン化剤と反応させることを特徴とする前記式（４）で示される酸ハロゲン化物を製造する方法である。
(In the formula, R 1 and R 2 have the same meanings as the formula (4).)
A method for producing an acid halide represented by the above formula (4), which comprises reacting an N-protected-β-alanine derivative represented by formula (I) with a thionyl chloride halogenating agent in the presence of N, N-dimethylformamide. It is.
本発明の方法によれば、特定の原料、すなわち、前記酸ハロゲン化物を原料とすることにより、簡便な方法で保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造できる。そして、該保護Ｌ−カルノシン誘導体を脱保護することにより、容易にＬ−カルノシンを製造できる。 According to the method of the present invention, a protected L-carnosine derivative can be produced by a simple method using a specific raw material, that is, the acid halide as a raw material. Then, L-carnosine can be easily produced by deprotecting the protected L-carnosine derivative.
以上の通り、前記酸ハロゲン化物を使用することにより、副生物が少なくより簡便かつ環境負荷の少ない方法で高収率にＮ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、およびＬ−カルノシンを製造できるため、本発明の工業的利用価値は高い。 As described above, by using the acid halide, an N-protected L-carnosine derivative and L-carnosine can be produced in a high yield by a simpler method with less by-products and less environmental load. The industrial use value of is high.
本発明は、特定の原料、すなわち、前記式（４）で示される酸ハロゲン化物（以下、単に「酸ハロゲン化物」とも言う）と、前記式（５）で示されるＬ−ヒスチジン誘導体（以下、単に「Ｌ−ヒスチジン誘導体」とも言う）とを反応させることにより、前記式（６）で示される保護Ｌ−カルノシン誘導体（以下、単に「保護Ｌ−カルノシン誘導体」とも言う）を製造する方法である。そして、該方法で得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体（６）の脱保護反応を行うことにより、Ｌ−カルノシン（１）を製造する方法である。以下、順を追って説明する。 The present invention includes a specific raw material, that is, an acid halide represented by the above formula (4) (hereinafter also simply referred to as “acid halide”) and an L-histidine derivative represented by the above formula (5) (hereinafter, referred to as “acid halide”). This is a method for producing a protected L-carnosine derivative represented by the above formula (6) (hereinafter also simply referred to as “protected L-carnosine derivative”) by reacting with “L-histidine derivative”. . And it is the method of manufacturing L-carnosine (1) by performing the deprotection reaction of the protection L-carnosine derivative (6) obtained by this method. In the following, description will be given in order.
＜酸ハロゲン化物＞
本発明においては、前記式（４）で示される酸ハロゲン化物を原料とする。なお、本発明において、アミノ基の保護基とは、アミノ基に置換して所定反応中に不活性化する基であり、所定反応後、脱保護によりアミノ基が形成される基を示す。前記式（４）のＲ１およびＲ２におけるアミノ基の保護基としては、公知の保護基が挙げられる。中でも、酸ハロゲン化物のコスト、安定性、および最終工程での脱保護反応を考慮すると、置換基を有していてもよいベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシキカルボニル基、又はホルミル基であることが好ましく、特に脱保護反応の容易性およびコストの観点から、置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基が好ましい。ベンジルオキシカルボニル基が有する置換基とは、ベンジルオキシカルボニル基のフェニル基が有する置換基である。該置換基としては、メチル基、メトキシ基、ハロゲン基、ニトロ基、ジメチルアミノ基が挙げられる。中でも、最も好ましい保護アミノ基としては、非置換の、単なるベンジルオキシカルボニル基であることが好ましい。Ｒ１およびＲ２の少なくとも一つは上記アミノ基の保護基である。
<Acid halide>
In the present invention, the acid halide represented by the formula (4) is used as a raw material. In the present invention, the amino-protecting group is a group that is substituted with an amino group and inactivated during a predetermined reaction, and indicates a group that forms an amino group by deprotection after the predetermined reaction. Examples of the protecting group for the amino group in R 1 and R 2 of the formula (4) include known protecting groups. Among these, in consideration of the cost and stability of the acid halide and the deprotection reaction in the final step, the benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, trifluoroacetyl which may have a substituent Group, t-butoxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, or formyl group, and may have a substituent from the viewpoint of ease of deprotection reaction and cost. A benzyloxycarbonyl group is preferred. The substituent that the benzyloxycarbonyl group has is a substituent that the phenyl group of the benzyloxycarbonyl group has. Examples of the substituent include a methyl group, a methoxy group, a halogen group, a nitro group, and a dimethylamino group. Among them, the most preferred protected amino group is preferably an unsubstituted mere benzyloxycarbonyl group. At least one of R 1 and R 2 is a protecting group for the amino group.
前記式中、Ｘはハロゲン原子である。酸ハロゲン化物の生産性、および反応時における安定性等を考慮すると、前記ハロゲン化物は、酸クロリド、酸ブロミドであることが好ましく、酸クロリドであることが最も好ましい。 上記酸ハロゲン化物は、特に制限されるものではなく、例えば前記式（９）で表わされるＮ−保護―β―アラニン誘導体（以下、単に「Ｎ−保護―β―アラニン誘導体」とも言う）を、塩化チオニル、臭化チオニルなどハロゲン化剤と反応させることにより製造できる。特にアミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニル保護基を用いる場合には、上記ハロゲン化剤との反応により副生する酸によってベンジルオキシカルボニル基の脱保護が生じるため、かかる脱保護反応を抑制し、高収率で目的の酸ハロゲン化物を得る観点から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で上記ハロゲン化剤と反応させ低温かつ短時間に酸ハロゲン化物を製造することが好ましい。以下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で上記ハロゲン化剤と反応させて酸ハロゲン化物を製造する方法について説明する。 In the above formula, X is a halogen atom. Considering the productivity of the acid halide and the stability during the reaction, the halide is preferably an acid chloride or an acid bromide, and most preferably an acid chloride. The acid halide is not particularly limited, and for example, an N-protected-β-alanine derivative represented by the formula (9) (hereinafter also simply referred to as “N-protected-β-alanine derivative”), It can be produced by reacting with a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide. In particular, when a benzyloxycarbonyl protecting group is used as a protecting group for an amino group, the deprotection of the benzyloxycarbonyl group occurs due to the acid by-produced by the reaction with the halogenating agent. From the viewpoint of obtaining the desired acid halide in high yield, it is preferable to react with the halogenating agent in the presence of N, N-dimethylformamide to produce the acid halide at a low temperature and in a short time. Hereinafter, a method for producing an acid halide by reacting with the halogenating agent in the presence of N, N-dimethylformamide will be described.
＜酸ハロゲン化物の製造方法＞
前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体は、公知の化合物であり、例えば、国際公開ＷＯ１９９８０１９７０５号に記載の方法で製造することができる。この中でも、酸ハロゲン化物の生産性、反応時における安定性、および脱保護の容易性等を考慮すると、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニンであることが最も好ましい。
<Method for producing acid halide>
The N-protected-β-alanine derivative is a known compound and can be produced, for example, by the method described in International Publication WO19980197705. Among these, the N-protected-β-alanine derivative is N-benzyloxycarbonyl-β-alanine in consideration of the productivity of acid halide, stability during reaction, ease of deprotection, and the like. Is most preferred.
塩化チオニル、臭化チオニルなどハロゲン化剤は、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体１モルに対して、１〜５モル使用することが好ましく、さらに１〜２モル使用することが好ましい。なお、本反応では、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体と前記ハロゲン化剤とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下ハロゲン化剤を作用させる。 The halogenating agent such as thionyl chloride and thionyl bromide is preferably used in an amount of 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the N-protected-β-alanine derivative. In this reaction, the N-protected-β-alanine derivative and the halogenating agent are reacted with a halogenating agent in the presence of N, N-dimethylformamide.
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体１モルに対して、０．００５〜０．１モル使用することが好ましく、さらに０．０１〜０．０５モル使用することが好ましい。 N, N-dimethylformamide is preferably used in an amount of 0.005 to 0.1 mol, more preferably 0.01 to 0.05 mol, relative to 1 mol of the N-protected-β-alanine derivative. preferable.
前記酸ハロゲン化物の製造方法において、有機溶媒を使用する場合、該有機溶媒は、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体と前記ハロゲン化物との反応を阻害しないものであれば、特に制限されるものではない。好適な有機溶媒を例示すると、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の極性溶媒等が挙げられる。これら有機溶媒は、単独種でも複数種であってもよい。これら有機溶媒の中でも、特に、塩化メチレン、クロロホルムが好ましい。 In the method for producing the acid halide, when an organic solvent is used, the organic solvent is particularly limited as long as it does not inhibit the reaction between the N-protected-β-alanine derivative and the halide. is not. Examples of suitable organic solvents include: ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate, and butyl acetate; halogen solvents such as methylene chloride and chloroform; aromatic solvents such as toluene and xylene; acetone, diethyl ketone, methyl ethyl ketone, and the like. Examples include ketone solvents; ether solvents such as t-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF); polar solvents such as acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and N-methylpyrrolidone. These organic solvents may be single species or plural species. Among these organic solvents, methylene chloride and chloroform are particularly preferable.
前記有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではなく、各成分を有機溶媒中で十分に攪拌混合できる量であればよい。具体的には、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体１ｇに対して、０．５〜１００ｍｌとすることが好ましく、１〜２０ｍｌとすることがより好ましい。 The amount of the organic solvent used is not particularly limited as long as each component can be sufficiently stirred and mixed in the organic solvent. Specifically, it is preferably 0.5 to 100 ml, more preferably 1 to 20 ml, with respect to 1 g of the N-protected-β-alanine derivative.
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下、前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体とハロゲン化剤とを反応させるには、各成分を攪拌混合して接触させればよい。各成分を反応器中で攪拌するに際し、該反応器中に各成分を導入する手順は特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて有機溶媒で希釈したＮ−保護−β−アラニン誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびハロゲン化剤を反応器内に同時に導入し攪拌混合することができる。また、必要に応じて有機溶媒で希釈した２成分を先に反応器内に導入しておき、他成分を後から導入し攪拌混合することもできる。さらには、必要に応じて有機溶媒で希釈した１成分を予め反応器内に導入しておき、他に２成分を同時に反応器に導入して攪拌混合する方法等を採用することができる。 In order to react the N-protected-β-alanine derivative with the halogenating agent in the presence of N, N-dimethylformamide, the components may be mixed and brought into contact with stirring. When each component is stirred in the reactor, the procedure for introducing each component into the reactor is not particularly limited. For example, an N-protected-β-alanine derivative diluted with an organic solvent, N, N-dimethylformamide, and a halogenating agent can be simultaneously introduced into the reactor and mixed with stirring as necessary. In addition, if necessary, two components diluted with an organic solvent may be introduced into the reactor first, and other components may be introduced later and stirred and mixed. Furthermore, it is possible to employ a method in which one component diluted with an organic solvent is introduced into the reactor in advance, if necessary, and the other two components are simultaneously introduced into the reactor and stirred and mixed.
前記Ｎ−保護−β−アラニン誘導体と前記ハロゲン化剤とを反応させる際の反応温度は、特に制限されるものではないが、−３０〜６０℃であることが好ましく、５〜４０℃であることがより好ましい。 The reaction temperature for reacting the N-protected-β-alanine derivative with the halogenating agent is not particularly limited, but is preferably −30 to 60 ° C., and preferably 5 to 40 ° C. It is more preferable.
反応時間は、原料の消費量、酸ハロゲン化物の生成量等を確認しながら、適宜決定すればよい。上記条件であれば、通常、０．１〜１０時間あれば十分であり、好ましくは０．５〜５時間である。 What is necessary is just to determine reaction time suitably, confirming the consumption of a raw material, the production amount of an acid halide, etc. If it is the said conditions, 0.1 to 10 hours is sufficient normally, Preferably it is 0.5 to 5 hours.
反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、乾燥空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、通常の空気雰囲気下で実施することができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの圧力下で反応を実施してもよい。そのため、操作性を考慮すると、空気雰囲気下又は不活性ガス雰囲気下、大気圧下で反応を実施することが好ましい。 The reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed under a dry air atmosphere, an inert gas atmosphere, or a normal air atmosphere. Further, the reaction may be carried out under any pressure of atmospheric pressure, reduced pressure, and increased pressure. Therefore, in consideration of operability, it is preferable to carry out the reaction under atmospheric pressure or inert gas atmosphere under atmospheric pressure.
以上のような方法で前記酸ハロゲン化物を製造することができる。得られた酸ハロゲン化物は、反応終了後そのまま、次の反応に供することもできるし、反応液を室温で濃縮して、濃縮残渣として取り出すこともできる。 The acid halide can be produced by the method as described above. The obtained acid halide can be used for the next reaction as it is after completion of the reaction, or the reaction solution can be concentrated at room temperature and taken out as a concentrated residue.
＜Ｌ−ヒスチジン誘導体＞
本発明おいては、前記式（５）で示されるＬ−ヒスチジン誘導体を使用する。該Ｌ−ヒスチジン誘導体は、公知の化合物であり、例えば、ＣＮ１０１２８４８６２に記載の方法で製造することができるが、シリル化剤であるヘキサメチルジシラザンは、原料コストを考慮に入れると、Ｌ−ヒスチジンに対して、３〜５当量、好ましくは３〜４当量用いることが望ましい。
<L-histidine derivative>
In the present invention, the L-histidine derivative represented by the formula (5) is used. The L-histidine derivative is a known compound and can be produced, for example, by the method described in CN101284862. However, hexamethyldisilazane, which is a silylating agent, is L-histidine in consideration of raw material costs. It is desirable to use 3 to 5 equivalents, preferably 3 to 4 equivalents.
上記のＬ−ヒスチジンのトリメチルシリル保護の反応温度は、８０〜１６０℃、好ましくは、１１０〜１３５℃で実施することが望ましい。また、反応時間は長すぎると反応液が着色するため、２０〜１２０分、好ましくは、３０〜６０分で実施することが好ましい。 The reaction temperature of the above trimethylsilyl protection of L-histidine is 80 to 160 ° C, preferably 110 to 135 ° C. Moreover, since reaction liquid will color when reaction time is too long, it is preferable to implement for 20 to 120 minutes, Preferably it is 30 to 60 minutes.
反応後、有機溶媒を減圧留去することにより、上記Ｌ−ヒスチジン誘導体を単離することができるが、後述の酸ハロゲン化物とＬ−ヒスチジン誘導体との反応において塩基を存在させることが好ましく、Ｌ−ヒスチジン誘導体の製造時に用いた過剰のヘキサメチルジシラザン、および生成したトリメチルシリルアミドが塩基として使用できることから、反応液をそのまま次工程に用いることが好ましい。 After the reaction, the L-histidine derivative can be isolated by distilling off the organic solvent under reduced pressure. However, it is preferable that a base is present in the reaction between the acid halide and the L-histidine derivative described below. -Since the excess hexamethyldisilazane used at the time of manufacture of a histidine derivative and the produced | generated trimethylsilylamide can be used as a base, it is preferable to use a reaction liquid as it is for the next process.
＜保護Ｌ−カルノシン誘導体の製造方法＞
本発明の製造方法では、上記酸ハロゲン化物と前記式（５）で示されるＬ−ヒスチジン誘導体とを反応させることにより、前記式（６）で示される保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造する。
<Method for producing protected L-carnosine derivative>
In the production method of the present invention, the protected L-carnosine derivative represented by the formula (6) is produced by reacting the acid halide with the L-histidine derivative represented by the formula (5).
前記酸ハロゲン化物としては、ハロゲン化剤が安価かつ容易に入手できる点、適度な反応性と安定性を有する点、アトムエコノミーが高い点などの理由からを用いる酸塩化物を用いることが好ましい。 As the acid halide, it is preferable to use an acid chloride for reasons such as the point that the halogenating agent can be obtained easily and inexpensively, the compound has appropriate reactivity and stability, and the atom economy is high.
該反応は、有機溶媒中で実施することが好ましい。好適に使用できる有機溶媒としては、前記＜酸ハロゲン物の製造方法＞で説明した有機溶媒が挙げられ、好適な有機溶媒も同じである。また、有機溶媒の使用量は、前記酸塩化物１ｇに対して、０．５〜１００ｍｌであることが好ましく、５〜２０ｍｌであることが好ましい。 The reaction is preferably carried out in an organic solvent. Examples of the organic solvent that can be suitably used include the organic solvents described in the above <Method for producing acid halide>, and suitable organic solvents are also the same. Moreover, it is preferable that the usage-amount of an organic solvent is 0.5-100 ml with respect to 1 g of said acid chlorides, and it is preferable that it is 5-20 ml.
本発明の製造方法では、さらに塩基の存在下で上記反応を行うことが好ましい。塩基を存在させることにより、アミン成分であるＬ−ヒスチジンが２個縮合した副生物（すなわち、前記式（２）で示されるＮ−Ｃｂｚ−β―Ａｌａ−Ｌ−Ｈｉｓ-Ｌ−ＨｉｓＯＨ）の副生が抑制できる。用いられる塩基として具体的には、ヘキサメチルジシラザン（（ＴＭＳ）２ＮＨ）、トリメチルシリルアミド（ＴＭＳＮＨ２）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、４−Ｎ−モルホリノピリジン、ピリジン、ルチジンなどが挙げられる。なお、塩基としてトリエチルアミンのような比較的強い塩基を用いると、酸塩化物の脱塩化水素反応が進行し、下記式 In the production method of the present invention, it is preferable to carry out the above reaction in the presence of a base. By the presence of a base, a by-product of the condensation of two L-histidine amine components (ie, N-Cbz-β-Ala-L-His-L-HisOH represented by the above formula (2)) is obtained. Life can be suppressed. Specific examples of the base used include hexamethyldisilazane ((TMS) 2 NH), trimethylsilylamide (TMSNH 2 ), 4-N, N-dimethylaminopyridine, 4-N-morpholinopyridine, pyridine, lutidine and the like. Can be mentioned. When a relatively strong base such as triethylamine is used as the base, the dehydrochlorination reaction of the acid chloride proceeds, and the following formula
で示される、酸クロリドと比べて反応性の低いケテン誘導体を生じる傾向がある。従って、上記塩基の中でもヘキサメチルジシラザン（ＴＭＳ）２ＮＨ）、または、トリメチルシリルアミド（ＴＭＳＮＨ２）を用いることが好ましい。 Tends to yield a ketene derivative that is less reactive than the acid chloride. Therefore, it is preferable to use hexamethyldisilazane (TMS) 2 NH) or trimethylsilylamide (TMSNH 2 ) among the above bases.
前記酸ハロゲン化物と前記Ｌ−ヒスチジン誘導体とを反応させる方法は特に制限されず、具体的には、有機溶媒中で前記酸塩ハロゲン化物、塩基、および前記Ｌ−ヒスチジン誘導体を攪拌混合することにより、実施することができる。特に前記酸塩化物を有機溶媒に希釈した溶液を、前記Ｌ−ヒスチジン誘導体と塩基を有機溶媒に希釈した溶液に滴下する方法が望ましい。 The method for reacting the acid halide with the L-histidine derivative is not particularly limited. Specifically, the acid halide, the base, and the L-histidine derivative are stirred and mixed in an organic solvent. Can be implemented. In particular, a method in which a solution obtained by diluting the acid chloride in an organic solvent is added dropwise to a solution obtained by diluting the L-histidine derivative and a base in an organic solvent.
反応温度は、特に制限されるものではないが、−２０〜７０℃であることが好ましく、０〜４０℃であることがより好ましい。 Although reaction temperature in particular is not restrict | limited, It is preferable that it is -20-70 degreeC, and it is more preferable that it is 0-40 degreeC.
反応時間は、原料の消費量、保護Ｌ−カルノシン誘導体の生成量等を確認しながら、適宜決定すればよい。上記条件であれば、通常、０．１〜４８時間あれば十分であり、好ましくは０．５〜２４時間である。 What is necessary is just to determine reaction time suitably, confirming the consumption of a raw material, the production amount of a protected L-carnosine derivative, etc. If it is the said conditions, 0.1 to 48 hours are sufficient normally, Preferably it is 0.5 to 24 hours.
反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、乾燥空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、通常の空気雰囲気下で実施することができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの圧力下で反応を実施してもよい。そのため、操作性を考慮すると、空気雰囲気下、大気圧下で反応を実施することが好ましい。以上のような方法で反応を行うことにより、保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造することができる。 The reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed under a dry air atmosphere, an inert gas atmosphere, or a normal air atmosphere. Further, the reaction may be carried out under any pressure of atmospheric pressure, reduced pressure, and increased pressure. Therefore, in consideration of operability, it is preferable to carry out the reaction under an air atmosphere and atmospheric pressure. By carrying out the reaction by the method as described above, a protected L-carnosine derivative can be produced.
＜Ｌ−カルノシンの製造方法＞
上記本発明の製造方法によって得られた該保護Ｌ−カルノシン誘導体は、トリメチルシリル基、およびＲ１、Ｒ２基の除去反応を行うことにより、Ｌ−カルノシンを製造することができる。脱保護条件は、Ｒ１、Ｒ２に用いた保護基の種類に応じて適宜選択すれば良く、トリメチルシリル基、およびＲ１、Ｒ２基を一気に脱保護しても良く、トリメチルシリル基を脱保護し、次いでＲ１、Ｒ２基を脱保護しても良い、特にアミノ基の保護基としてＮ−ベンジルオキシカルボニル基を用いた場合には、上記保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造した反応液へ水を加えることにより、トリメチルシリル基が除去され、得られた水層を濃縮することにより、下記式（１１）
<Method for producing L-carnosine>
The protected L-carnosine derivative obtained by the production method of the present invention can produce L-carnosine by carrying out a removal reaction of a trimethylsilyl group, and R 1 and R 2 groups. Deprotection conditions may be appropriately selected according to the type of protecting group used for R 1 and R 2 , and the trimethylsilyl group and R 1 and R 2 groups may be deprotected at once, and the trimethylsilyl group is deprotected. Then, the R 1 and R 2 groups may be deprotected. In particular, when an N-benzyloxycarbonyl group is used as an amino protecting group, water is added to the reaction solution in which the above protected L-carnosine derivative is produced. To remove the trimethylsilyl group, and the resulting aqueous layer is concentrated to give the following formula (11):
に示されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−カルノシン塩酸塩が析出する。次いで、析出した結晶を濾過・乾燥することにより、高純度の保護Ｌ−カルノシン誘導体を塩酸塩として得ることができるため好ましい。この時使用する水の量は、保護Ｌ−カルノシン誘導体１ｇに対して、０．１〜５０ｍｌ使用することが好ましい。 N-benzyloxycarbonyl-L-carnosine hydrochloride shown in FIG. Next, the precipitated crystals are filtered and dried, which is preferable because a highly pure protected L-carnosine derivative can be obtained as a hydrochloride. The amount of water used at this time is preferably 0.1 to 50 ml with respect to 1 g of the protected L-carnosine derivative.
得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−カルノシン塩酸塩は、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド（トリトンＢ）と接触させることにより脱塩化水素が進行し、フリー体のＮ−保護Ｌ−カルノシン誘導体を得ることができる。 The obtained N-benzyloxycarbonyl-L-carnosine hydrochloride is brought into contact with benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B), whereby dehydrochlorination proceeds to obtain a free N-protected L-carnosine derivative. Can do.
反応液に水を加えてトリメチルシリル基を除去後、分液し水層を分取することにより脱保護体を水溶液として得ることもできる。 Water can be added to the reaction solution to remove the trimethylsilyl group, followed by liquid separation and separation of the aqueous layer to obtain a deprotected body as an aqueous solution.
なお、Ｌ−ヒスチジン誘導体を調製後、反応液を減圧濃縮しない場合、又は本カップリング反応で塩基を加えた場合は、カップリング生成物として、フリー体の保護Ｌ−カルノシン誘導体が直接得られる。 When the reaction solution is not concentrated under reduced pressure after preparation of the L-histidine derivative, or when a base is added in the present coupling reaction, a free protected L-carnosine derivative is directly obtained as a coupling product.
＜Ｌ−カルノシンの製造；Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体の脱保護反応＞
前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩からＬ−カルノシンを製造するためには、アミノ基の保護基であるベンジルオキシカルボニル基を除去すればよい。本脱保護反応は、特に制限されるものではなく、公知の方法が採用できる。
<Production of L-carnosine; Deprotection reaction of N-protected L-carnosine derivative>
In order to produce L-carnosine from the N-protected L-carnosine derivative or its hydrochloride, the benzyloxycarbonyl group, which is a protective group for the amino group, may be removed. This deprotection reaction is not particularly limited, and a known method can be employed.
ベンジルオキシカルボニル基を除去するためには、酸処理を行う方法、パラジウム触媒存在下、水素、又は水素源を存在させる方法が挙げられる。 In order to remove the benzyloxycarbonyl group, a method of performing an acid treatment, a method of allowing hydrogen or a hydrogen source to exist in the presence of a palladium catalyst, and the like can be mentioned.
使用する酸は、特に制限されるものではなく、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸が好ましい。また、これら酸は、水溶液、又は酢酸溶液の状態で反応系内に導入することができる。 The acid to be used is not particularly limited, and hydrogen chloride, hydrobromic acid, sulfuric acid, and methanesulfonic acid are preferable. These acids can be introduced into the reaction system in the form of an aqueous solution or an acetic acid solution.
酸の使用量は、特に制限されるものではないが、前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩１モルに対して、酸を０．１〜１００モル使用することが好ましい。中でも、前記Ｎ−保護Ｌ-カルノシン誘導体、又はその塩酸塩と酸とを接触させる反応系内のｐＨが−１以上４未満となる範囲の使用量とすることが好ましい。このような条件で脱保護反応を実施するのが好ましい。前記反応系内ｐＨは、使用する酸全量を反応系内に導入した際のｐＨの範囲である。 Although the usage-amount of an acid is not restrict | limited in particular, It is preferable to use 0.1-100 mol of acids with respect to 1 mol of said N-protection L-carnosine derivatives or its hydrochloride. Especially, it is preferable to set it as the usage-amount in the range from which pH in the reaction system which contacts the said N-protection L- carnosine derivative or its hydrochloride and an acid will be -1 or more and less than 4. It is preferable to carry out the deprotection reaction under such conditions. The pH in the reaction system is a range of pH when the total amount of acid to be used is introduced into the reaction system.
＜酸を使用してＲ１を脱保護する場合；溶媒＞
脱保護反応は、溶媒中で実施することができる。前記Ｌ−カルノシン誘導体を取り出した後、脱保護反応を実施する場合には、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒；アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒；等が挙げられる。これら有機溶媒は、単独種でも複数種であってもよい。この中でも、好ましい溶媒としては、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、ジオキサン等のエーテル系溶媒である。
<When deprotecting R 1 using an acid; solvent>
The deprotection reaction can be carried out in a solvent. When the deprotection reaction is carried out after taking out the L-carnosine derivative, a halogen-based solvent such as methylene chloride; an aromatic solvent such as toluene and xylene; a ketone-based solvent such as acetone, diethyl ketone, and methyl ethyl ketone; and ether solvents such as t-butyl methyl ether and dioxane; These organic solvents may be single species or plural species. Among these, preferred solvents are halogen solvents such as methylene chloride, aromatic solvents such as toluene, and ether solvents such as dioxane.
上記有機溶媒と水とを含む溶媒中で酸処理を行うことが好ましい。水を含む溶媒中で行う場合には、特に制限されるものではないが、有機溶媒／水の体積比が０．０１／１〜１０００／１となることが好ましい。また、溶媒の使用量も、特に制限されるものではなく、前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩と酸とが十分に接触混合できるような量であればよい。通常であれば、前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体１ｇに対して、該媒体を１〜１００ｍｌ使用することが好ましい。 The acid treatment is preferably performed in a solvent containing the organic solvent and water. When performing in the solvent containing water, although it does not restrict | limit, It is preferable that the volume ratio of an organic solvent / water will be 0.01 / 1-1000/1. The amount of the solvent used is not particularly limited as long as the N-protected L-carnosine derivative or its hydrochloride and acid can be sufficiently contact-mixed. Usually, it is preferable to use 1 to 100 ml of the medium with respect to 1 g of the N-protected L-carnosine derivative.
＜酸を使用してベンジルオキシカルボニル基を除去する場合；その他条件＞
酸を使用してＲ１の脱保護反応を行うに際し、反応系内へ前記保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩、及び酸を導入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて溶媒で希釈した前記保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩、必要に応じて希釈した前記酸を同時に反応系内に導入し、攪拌混合する方法を採用できる。また、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈したもう一方を反応系内へ添加して攪拌混合することもできる。中でも、不純物を低減するという点では、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩を先に反応系内に導入し、それに、必要に応じて前記溶媒で希釈した前記酸を添加して、攪拌混合する方法を採用することが好ましい。
<When removing benzyloxycarbonyl group using acid; other conditions>
In carrying out the deprotection reaction of R 1 using an acid, the procedure for introducing the protected L-carnosine derivative or its hydrochloride and acid into the reaction system is not particularly limited. For example, it is possible to employ a method in which the protected L-carnosine derivative or its hydrochloride diluted with a solvent if necessary, and the acid diluted as necessary are simultaneously introduced into the reaction system and stirred and mixed. In addition, either one can be diluted with a solvent as necessary and first put into the reaction system, and the other diluted with a solvent can be added into the reaction system and mixed with stirring if necessary. Among them, in terms of reducing impurities, the N-protected L-carnosine derivative diluted with the solvent, if necessary, or a hydrochloride thereof is first introduced into the reaction system, and if necessary, the solvent It is preferable to employ a method in which the acid diluted with is added and stirred.
脱保護反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、−１０〜２００℃とすることが好ましく、さらには１０〜１２０℃とすることが好ましい。 The reaction temperature for performing the deprotection reaction is not particularly limited, and is preferably −10 to 200 ° C., more preferably 10 to 120 in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as ° C.
脱保護反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、原料の消費量、Ｌ−カルノシンの生成量等を確認しながら、適宜決定すればよい。上記条件であれば、通常、０．１〜９６時間あれば十分であり、好ましくは０．５〜２４時間である。 The reaction time for the deprotection reaction is not particularly limited, but may be appropriately determined while confirming the consumption of raw materials, the amount of L-carnosine produced, and the like. If it is the said conditions, 0.1 to 96 hours are sufficient normally, Preferably it is 0.5 to 24 hours.
反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、乾燥空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、通常の空気雰囲気下で実施することができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの圧力下で反応を実施してもよい。そのため、操作性を考慮すると、空気雰囲気下、大気圧下で反応を実施することが好ましい。 The reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed under a dry air atmosphere, an inert gas atmosphere, or a normal air atmosphere. Further, the reaction may be carried out under any pressure of atmospheric pressure, reduced pressure, and increased pressure. Therefore, in consideration of operability, it is preferable to carry out the reaction under an air atmosphere and atmospheric pressure.
＜Ｌ−カルノシンの製造；パラジウム系触媒／水素源を使用してベンジルオキシカルボニル基を除去する場合＞
本発明においては、脱ベンジル化等が実施できる、公知のパラジウム系触媒を使用することができる。具体的には、１〜３０質量％（好ましくは１〜２０質量％）のパラジウムが担持したパラジウム炭素触媒、パラジウム硫酸バリウム触媒、パラジウム炭酸カルシウム触媒、パラジウムブラック触媒が挙げられる。
<Production of L-carnosine; When removing a benzyloxycarbonyl group using a palladium-based catalyst / hydrogen source>
In the present invention, a known palladium catalyst that can be debenzylated and the like can be used. Specific examples include a palladium carbon catalyst, palladium barium sulfate catalyst, palladium calcium carbonate catalyst, and palladium black catalyst on which 1 to 30% by mass (preferably 1 to 20% by mass) of palladium is supported.
該パラジウム系触媒の使用量は、特に制限されるものではいが、前記保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩１００質量部に対して０．００１〜２０質量部（金属量換算）であれば十分である。 Although the usage-amount of this palladium-type catalyst is not restrict | limited in particular, if it is 0.001-20 mass parts (metal amount conversion) with respect to 100 mass parts of said protected L-carnosine derivatives or its hydrochloride. It is enough.
＜パラジウム系触媒／水素源を使用してＲ１、及びＲ２を脱保護する場合；水素＞
本脱保護反応は、水素の存在下で実施することが好ましい。水素の存在下とする際し水素ガスを使用する場合には、反応系内を水素圧０．５〜５０気圧とすることが好ましく、１〜３０気圧とすることがさらに好ましく、１〜１０気圧とすることが特に好ましい。
<When deprotecting R 1 and R 2 using a palladium-based catalyst / hydrogen source; hydrogen>
This deprotection reaction is preferably carried out in the presence of hydrogen. When hydrogen gas is used in the presence of hydrogen, the reaction system preferably has a hydrogen pressure of 0.5 to 50 atm, more preferably 1 to 30 atm, and more preferably 1 to 10 atm. It is particularly preferable that
＜パラジウム系触媒／水素源を使用してＲ１、及びＲ２を脱保護する場合；溶媒＞
パラジウム系触媒を使用する場合、水素ガス存在下、溶媒中で前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩とパラジウム触媒とを攪拌混合することが好ましい。
<When deprotecting R 1 and R 2 using a palladium-based catalyst / hydrogen source; solvent>
When using a palladium-based catalyst, it is preferable to stir and mix the N-protected L-carnosine derivative or its hydrochloride and a palladium catalyst in a solvent in the presence of hydrogen gas.
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒；酢酸等の酸溶媒；水等を使用することができる。これら溶媒は、単独で使用しようすることもできるし、複数種類の混合溶媒として使用することもできる。以上の溶媒の中も、操作性等を考慮すると、アルコール、水、またはアルコールと水との混合溶媒を使用することが好ましい。混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、アルコールと水との体積比（アルコール／水）は、２３℃において、０．０１／１〜１０００／１の範囲とすることが好ましい。なお、水単独で反応を行っても良い。 As the solvent, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; acid solvents such as acetic acid; water and the like can be used. These solvents can be used alone or as a mixed solvent of a plurality of types. Of these solvents, alcohol, water, or a mixed solvent of alcohol and water is preferably used in consideration of operability and the like. When using a mixed solvent, it is not particularly limited, but the volume ratio of alcohol to water (alcohol / water) should be in the range of 0.01 / 1 to 1000/1 at 23 ° C. Is preferred. The reaction may be carried out with water alone.
また、溶媒の使用量も、特に制限されるものではなく、前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩とパラジウム触媒とが十分に接触混合できるような量であればよい。通常であれば、前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩１ｇに対して、該媒体を１〜１００ｍｌ使用することが好ましい。
さらに、添加物として、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、蟻酸、酢酸、クエン酸などの有機酸を加える場合がある。これらの添加量は、Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体（１３）、又はその塩酸塩に対して、０．０１〜１００当量使用することが好ましい。
Further, the amount of the solvent used is not particularly limited as long as the N-protected L-carnosine derivative or the hydrochloride thereof and the palladium catalyst can be sufficiently contact-mixed. Usually, it is preferable to use 1 to 100 ml of the medium per 1 g of the N-protected L-carnosine derivative or its hydrochloride.
Further, as an additive, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or an organic acid such as formic acid, acetic acid or citric acid may be added. These additives are preferably used in an amount of 0.01 to 100 equivalents with respect to the N-protected L-carnosine derivative (13) or its hydrochloride.
＜パラジウム系触媒／水素源を使用してＲ１、及びＲ２を脱保護する場合；その他条件＞
パラジウム系触媒を使用してＲ１の脱保護反応を行うに際し、反応系内へ前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩、パラジウム系触媒、および水素を導入する手順は、特に制限されるものではない。例えば、必要に応じて溶媒で希釈した前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩、必要に応じて該溶媒に分散させたパラジウム系触媒を同時に反応系内に導入し、さらに、水素ガスを反応系内に導入して攪拌混合する方法が挙げられる。また、何れか一方を必要に応じて溶媒で希釈（分散）して先ず反応系内へ入れておき、必要に応じて溶媒で希釈（分散）したもう一方を反応系内へ添加して、水素ガスを反応系内に導入して攪拌混合する方法が挙げられる。なお、前記方法においては、前記Ｎ−保護Ｌ−カルノシン誘導体、又はその塩酸塩、およびパラジウム系触媒を反応系内に導入した後、水素ガスを反応系内に導入する方法を示したが、当然のことながら、予め反応系内に水素ガスを導入し、反応系内を水素雰囲気下とした後、各成分を反応系内に導入することもできる。また、前記には、水素ガスを使用した場合の例を示したが、蟻酸、蟻酸塩など水素ガスを発生する化合物を使用することもできる。
<When deprotecting R 1 and R 2 using a palladium-based catalyst / hydrogen source; other conditions>
When performing the deprotection reaction of R 1 using a palladium-based catalyst, the procedure for introducing the N-protected L-carnosine derivative, or its hydrochloride, palladium-based catalyst, and hydrogen into the reaction system is particularly limited. It is not something. For example, the N-protected L-carnosine derivative diluted with a solvent as necessary, or a hydrochloride thereof, and a palladium-based catalyst dispersed in the solvent as needed are simultaneously introduced into the reaction system, and hydrogen gas May be introduced into the reaction system and mixed with stirring. In addition, either one is diluted (dispersed) with a solvent as necessary and first put in the reaction system, and the other diluted (dispersed) with a solvent is added to the reaction system as necessary to add hydrogen. A method in which gas is introduced into the reaction system and mixed with stirring can be mentioned. In the above method, the method of introducing hydrogen gas into the reaction system after introducing the N-protected L-carnosine derivative or the hydrochloride thereof and the palladium catalyst into the reaction system is shown. However, it is also possible to introduce each component into the reaction system after introducing hydrogen gas into the reaction system in advance and putting the reaction system under a hydrogen atmosphere. Moreover, although the example at the time of using hydrogen gas was shown above, the compound which generate | occur | produces hydrogen gas, such as formic acid and a formate, can also be used.
該脱保護反応を行う際の反応温度は、特に制限されるものではなく、反応時間、収量、不純物副生の抑制等を考慮すると、５〜１５０℃とすることが好ましく、さらには１０〜１００℃とすることが好ましい。 The reaction temperature for performing the deprotection reaction is not particularly limited, and is preferably 5 to 150 ° C., more preferably 10 to 100 in consideration of reaction time, yield, suppression of impurity by-products, and the like. It is preferable to set it as ° C.
脱保護反応の反応時間は、特に制限されるものではないが、原料の消費量、Ｌ−カルノシンの生成量等を確認しながら、適宜決定すればよい。上記条件であれば、通常、０．１〜７２時間あれば十分であり、好ましくは０．２〜４８時間である。 The reaction time for the deprotection reaction is not particularly limited, but may be appropriately determined while confirming the consumption of raw materials, the amount of L-carnosine produced, and the like. If it is the said conditions, 0.1 to 72 hours is sufficient normally, Preferably it is 0.2 to 48 hours.
反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、乾燥空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下、通常の空気雰囲気下で実施することができる。また、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの圧力下で反応を実施してもよい。そのため、操作性を考慮すると、空気雰囲気下、大気圧下で反応を実施することが好ましい。 The reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed under a dry air atmosphere, an inert gas atmosphere, or a normal air atmosphere. Further, the reaction may be carried out under any pressure of atmospheric pressure, reduced pressure, and increased pressure. Therefore, in consideration of operability, it is preferable to carry out the reaction under an air atmosphere and atmospheric pressure.
＜Ｌ−カルノシンの精製方法＞
以上のような方法により、Ｌ−カルノシンが製造できる。塩酸塩の保護Ｌ−カルノシンを用いた場合、又は塩酸を加えて脱保護した場合は、
Ｌ−カルノシン塩酸塩が得られる。
<Purification method of L-carnosine>
L-carnosine can be produced by the method as described above. Protection of hydrochloride When L-carnosine is used, or when deprotection is performed by adding hydrochloric acid,
L-carnosine hydrochloride is obtained.
この場合、本化合物のエタノール、又はメタノール溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド（トリトンＢ）を接触させることにより、Ｌ−カルノシンのフリー体を得ることができる。トリトンＢは、Ｌ−カルノシン塩酸塩と等モル、又は反応液のｐＨがＬ−カルノシンの等電点である８．２になる量、添加する。また、溶媒は、Ｌ−カルノシン塩酸塩に対して、３〜１５倍量使用する。反応温度は、０〜８０℃で行う。 In this case, a free form of L-carnosine can be obtained by bringing benzyltrimethylammonium hydroxide (Triton B) into contact with an ethanol or methanol solution of the present compound. Triton B is added in an amount that is equimolar to L-carnosine hydrochloride or that the pH of the reaction solution is 8.2, which is the isoelectric point of L-carnosine. The solvent is used in an amount of 3 to 15 times that of L-carnosine hydrochloride. The reaction temperature is 0 to 80 ° C.
このようにして得られたフリー体のＬ−カルノシンを精製する場合には、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）溶媒で再結晶することが好ましい。該アルコールは、水を含んでいてもよい。Ｌ−カルノシンを該再結晶溶媒で溶解させる際の温度は、特に制限されるものではないが、２０〜１２０℃で行うことが好ましく、さらに３０〜８０℃で行うことが好ましい。この際、再結晶溶媒の使用量は、溶解させる対象物（Ｌ−カルノシンを含む対象物）１ｇに対して、１〜５０ｍｌとすることが好ましく、さらに５〜２０ｍｌとすることが好ましい。また、結晶を析出させる際の温度は、−１０〜１００℃が好ましく、さらに−５〜５０℃が好ましい。得られた結晶は、公知の方法で乾燥すればよい。 When purifying the free L-carnosine thus obtained, it is preferable to employ the following method. Specifically, recrystallization with an alcohol (eg, methanol, ethanol) solvent is preferable. The alcohol may contain water. The temperature at which L-carnosine is dissolved in the recrystallization solvent is not particularly limited, but is preferably 20 to 120 ° C, and more preferably 30 to 80 ° C. At this time, the amount of the recrystallization solvent used is preferably 1 to 50 ml, more preferably 5 to 20 ml, with respect to 1 g of the object to be dissolved (object containing L-carnosine). Further, the temperature at which the crystals are precipitated is preferably -10 to 100 ° C, more preferably -5 to 50 ° C. The obtained crystals may be dried by a known method.
以上のような方法に従えば、比較的緩和な条件下、純度の高いＬ−カルノシンを容易に得ることができる。 According to the above method, high purity L-carnosine can be easily obtained under relatively mild conditions.
以下、本発明を、実施例を用いて説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。ＨＰＬＣでの分析方法は下記条件にて行った。 EXAMPLES Hereinafter, although this invention is demonstrated using an Example, this invention is not limited to a following example. The analysis method by HPLC was performed under the following conditions.
サンプル濃度：０．０５％
注入量：５．０μＬ
波長：２１０ｎｍ
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：０〜５ｍｉｎ（０．１％リン酸）
５〜２０ｍｉｎ（０．１％リン酸〜１００％ＣＨ３ＣＮ）
２０〜３０ｍｉｎ（１００％ＣＨ３ＣＮ）
カラム温度：３０℃
充填剤：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ（４．６×１５０）
Sample concentration: 0.05%
Injection volume: 5.0 μL
Wavelength: 210nm
Flow rate: 0.5 mL / min
Mobile phase: 0-5 min (0.1% phosphoric acid)
5~20min (~100% 0.1% phosphoric acid CH 3 CN)
20~30min (100% CH 3 CN)
Column temperature: 30 ° C
Filler: X Bridge C18 5 μm (4.6 × 150)
実施例１＜酸塩化物の製造例＞
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−アラニン（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に室温で塩化チオニル（３．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを一滴加え同温で２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し濃縮残渣にクロロホルム（５ｍＬ）を加えて酸塩化物のクロロホルム溶液を得た。
Example 1 <Production Example of Acid Chloride>
To a solution of N-benzyloxycarbonyl-β-alanine (3.0 g, 13.4 mmol) in chloroform (10 mL) at room temperature was added one drop of thionyl chloride (3.2 g, 26.9 mmol) and N, N-dimethylformamide at the same temperature. For 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and chloroform (5 mL) was added to the concentrated residue to obtain a chloroform solution of acid chloride.
実施例２＜保護Ｌ−カルノシン誘導体塩酸塩の製造＞ Example 2 <Production of protected L-carnosine derivative hydrochloride>
硫酸（０．００５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）にヘキサメチルジシラザン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加え５分間攪拌した後、Ｌ−ヒスチジン（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え還流下で４０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮しクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解することにより、Ｌ−ヒスチジン誘導体のクロロホルム溶液を得た。 After adding hexamethyldisilazane (5.0 g, 31 mmol) to sulfuric acid (0.005 g, 0.05 mmol) and stirring for 5 minutes, L-histidine (1.6 g, 10.3 mmol) was added and stirred for 40 minutes under reflux. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and dissolved in chloroform (10 mL) to obtain a chloroform solution of an L-histidine derivative.
得られたＬ−ヒスチジン誘導体のクロロホルム溶液に上記実施例１で合成した酸塩化物のクロロホルム溶液を１０℃以下で１時間かけて滴下し、さらに同温で１時間撹拌した。 To the chloroform solution of the obtained L-histidine derivative, the chloroform solution of the acid chloride synthesized in Example 1 was added dropwise at 10 ° C. or lower over 1 hour, and further stirred at the same temperature for 1 hour.
反応液に水２０ｍＬを室温で加え１５分激しく攪拌を行った後クロロホルム層を除去した。再度クロロホルム（１０ｍＬ）を加え洗浄し水層、クロロホルム層（２回分混合）についてＨＰＬＣ測定を行った。 20 mL of water was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was vigorously stirred for 15 minutes, and then the chloroform layer was removed. Chloroform (10 mL) was added again for washing, and HPLC measurement was performed on the aqueous layer and the chloroform layer (mixed twice).
その結果、目的物であるＮ−ベンジルオキシカルボニル―Ｌ−カルノシン塩酸塩が、水層に、３．９６ｇ（収率９７％）、有機層に０．０８２ｇ（収率２％）存在することが分かった。水層に含まれるＮ−ベンジルオキシカルボニル―β―アラニル―Ｌ−ヒスチジル―Ｌ−ヒスチジンは、ＨＰＬＣ単純面積比で１．４６％であった。 As a result, the target product, N-benzyloxycarbonyl-L-carnosine hydrochloride, was present in the aqueous layer at 3.96 g (yield 97%) and the organic layer at 0.082 g (yield 2%). I understood. N-benzyloxycarbonyl-β-alanyl-L-histidyl-L-histidine contained in the aqueous layer was 1.46% in terms of HPLC simple area ratio.
得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体塩酸塩の水溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣にアセトン（３０ｍＬ）加えて室温、１７時間撹拌した。析出した結晶を濾過後、アセトン洗浄、室温で減圧乾燥することにより、保護Ｌ−カルノシン誘導体塩酸塩を３．５０ｇ（Ｌ−ヒスチジンからの収率８６％）得た。本品に含まれるＮ−ベンジルオキシカルボニル―β―アラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ヒスチジンは、ＨＰＬＣ単純面積比で０．３％であった。得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体塩酸塩の分析値は以下の通りであった。 The obtained aqueous solution of protected L-carnosine derivative hydrochloride was concentrated under reduced pressure, and acetone (30 mL) was added to the concentrated residue, followed by stirring at room temperature for 17 hours. The precipitated crystals were filtered, washed with acetone, and dried under reduced pressure at room temperature to obtain 3.50 g of protected L-carnosine derivative hydrochloride (yield from L-histidine of 86%). N-benzyloxycarbonyl-β-alanyl-L-histidyl-L-histidine contained in this product was 0.3% in terms of HPLC simple area ratio. Analytical values of the obtained protected L-carnosine derivative hydrochloride were as follows.
ｍｐ８５〜１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）２８１７、１７００、１６５３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ ２．００−３．２５（ｍ、４Ｈ），４．２５−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．７５（ｍ，６Ｈ），８．２０−８．７５（ｍ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ）
mp 85-120 ° C
IR (KBr) 2817, 1700, 1653 cm-1
1H-NMR (DMSOd6) δ 2.00-3.25 (m, 4H), 4.25-4.80 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.20-7.75 ( m, 6H), 8.20-8.75 (m, 1H), 9.00 (s, 1H)
実施例３＜フリー体の保護Ｌ−カルノシン誘導体の製造＞
実施例２で得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体塩酸塩（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）に水（５ｍＬ）を加え得られた溶液に、４０％トリトンＢメタノール溶液（１．１３ｇ、２．７ｍｍｏｌ））を加えることによりｐＨ：６．４に調整した。得られた溶液を減圧濃縮し、濃縮残渣にエタノール（１０ｍＬ）を加えて５０℃で撹拌晶析した。得られた懸濁液を１０℃以下で２時間撹拌後、濾過、エタノール洗浄、乾燥することにより保護Ｌ−カルノシン誘導体を得た（０．８２ｇ、収率：９０％）。得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体の分析値は以下の通りであった。
Example 3 <Production of free protected L-carnosine derivative>
To the solution obtained by adding water (5 mL) to the protected L-carnosine derivative hydrochloride (1.0 g, 2.5 mmol) obtained in Example 2, 40% Triton B methanol solution (1.13 g, 2.7 mmol) was obtained. )) Was added to adjust the pH to 6.4. The obtained solution was concentrated under reduced pressure, ethanol (10 mL) was added to the concentrated residue, and stirring and crystallization was performed at 50 ° C. The obtained suspension was stirred at 10 ° C. or lower for 2 hours, filtered, washed with ethanol, and dried to obtain a protected L-carnosine derivative (0.82 g, yield: 90%). Analytical values of the obtained protected L-carnosine derivative were as follows.
ｍｐ：１６０−１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）３３０３、１６８６、１６４２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ ２．００−３．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．７５（ｍ，５Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．００−８．４０（ｍ， １Ｈ）
mp: 160-164 ° C
IR (KBr) 3303, 1686, 1642 cm-1
1H-NMR (DMSOd6) δ 2.00-3.45 (m, 2H), 4.20-4.70 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.75 (s, 1H) 7.00-7.75 (m, 5H), 7.60 (s, 1H), 8.00-8.40 (m, 1H)
実施例４
実施例２において、Ｌ−ヒスチジンをヘキサメチルジシラザンでトリメチルシリル化した後、反応液を濃縮しない以外は、実施例２と同様の操作を行い、フリーの保護Ｌ−カルノシン誘導体を得た。得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体のアッセイ収率は９９．４％であった。また、本品に含まれるＮ−ベンジルオキシカルボニル―β―アラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ヒスチジンは、ＨＰＬＣ単純面積比で０．７５％であった。
Example 4
In Example 2, after performing trimethylsilylation of L-histidine with hexamethyldisilazane, the same operation as in Example 2 was performed except that the reaction solution was not concentrated to obtain a free protected L-carnosine derivative. The assay yield of the obtained protected L-carnosine derivative was 99.4%. Further, N-benzyloxycarbonyl-β-alanyl-L-histidyl-L-histidine contained in this product was 0.75% in terms of HPLC simple area ratio.
実施例５
実施例２において、Ｌ−ヒスチジンをヘキサメチルジシラザンでトリメチルシリル化した後、反応液を濃縮しこれにトリエチルアミンをＬ−ヒスチジンに対して１当量加えた以外は、実施例２と同様の操作を行った。得られた保護Ｌ−カルノシン誘導体のアッセイ収率は６５．８％であった。また、本品に含まれるＮ−ベンジルオキシカルボニル―β―アラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ヒスチジン（１１）は、ＨＰＬＣ単純面積比で０．５６％であった。
Example 5
In Example 2, L-histidine was trimethylsilylated with hexamethyldisilazane, the reaction solution was concentrated, and the same operation as in Example 2 was performed, except that 1 equivalent of triethylamine was added to L-histidine. It was. The assay yield of the obtained protected L-carnosine derivative was 65.8%. Further, N-benzyloxycarbonyl-β-alanyl-L-histidyl-L-histidine (11) contained in this product was 0.56% in terms of HPLC simple area ratio.
実施例６＜Ｌ−カルノシンの製造＞
実施例２で得られたＮ−保護Ｌ−カルノシン誘導体塩酸塩（５．５１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ）、純水（３５ｍＬ）を撹拌混合して溶液を得た。次いで、市販の５質量％パラジウムカーボン（５０％ウェット、３０ｍｇ、０．０５ｍｏｌ％）を該溶液に加え、水素雰囲気下（１気圧）で２４時間撹拌した。反応後、反応液を濾過した。得られた濾液を減圧濃縮し、メタノールを留去後、トリトンＢを加えて、溶液のｐＨを８．２に合した後、さらに、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、水（３ｍＬ）次いで、エタノール（１５ｍＬ）を加えた後、５℃に冷却して２時間撹拌した。析出した結晶を濾過後、エタノール（５ｍＬ）で２回洗浄した。
Example 6 <Production of L-carnosine>
The N-protected L-carnosine derivative hydrochloride (5.51 g, 13.9 mmol), methanol (15 mL), and pure water (35 mL) obtained in Example 2 were stirred and mixed to obtain a solution. Subsequently, commercially available 5 mass% palladium carbon (50% wet, 30 mg, 0.05 mol%) was added to the solution, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 24 hours. After the reaction, the reaction solution was filtered. The obtained filtrate was concentrated under reduced pressure, methanol was distilled off, Triton B was added, the pH of the solution was adjusted to 8.2, and the mixture was further concentrated under reduced pressure. Water (3 mL) and then ethanol (15 mL) were added to the resulting concentrated residue, and the mixture was cooled to 5 ° C. and stirred for 2 hours. The precipitated crystals were filtered and washed twice with ethanol (5 mL).
得られた固体を４０℃で１２時間減圧乾燥したところ、Ｌ−カルノシン（２．９ｇ、収率：９２．３％）の白色固体を得た。 The obtained solid was dried under reduced pressure at 40 ° C. for 12 hours to obtain a white solid of L-carnosine (2.9 g, yield: 92.3%).
Claims (8)
で示される酸ハロゲン化物と、
下記式（２）
下記式（３）
で示される保護Ｌ−カルノシン誘導体を製造する方法。 Following formula (1)
An acid halide represented by
Following formula (2)
Following formula (3)
A method for producing a protected L-carnosine derivative represented by the formula:
得られた該保護Ｌ−カルノシン誘導体の脱保護反応を行うことにより、下記式（４）
By performing deprotection reaction of the obtained protected L-carnosine derivative, the following formula (4)
で示されるＮ−保護―Ｌ−カルノシン誘導体を得、次いで該Ｎ−保護―Ｌ−カルノシン誘導体の脱保護反応を行う請求項４記載のＬ−カルノシンを製造する方法。 The trimethylsilyl group in the protected L-carnosine derivative represented by the formula (3) is deprotected, and the following formula (5)
The method for producing L-carnosine according to claim 4, wherein the N-protected-L-carnosine derivative represented by formula (1) is obtained, and then the N-protected-L-carnosine derivative is deprotected.
で示されるＮ−保護−β−アラニン誘導体を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、ハロゲン化剤と反応させることを特徴とする前記式（１）で示される酸ハロゲン化物を製造する方法。 Following formula (6)
A method for producing an acid halide represented by the formula (1), wherein the N-protected-β-alanine derivative represented by the formula (1) is reacted with a halogenating agent in the presence of N, N-dimethylformamide.
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