KR100504021B1 - Solid dispersions of insoluble drug and oral antifungal compositions containing them - Google Patents
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Abstract
본 발명은 난용성 약물(이트라코나졸, 플루코나졸, 케토코나졸 등을 포함하는 아졸계 항진균제)을 천연물의 추출물 및/또는 당알코올과 고체 분산체를 형성함으로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 획기적으로 개선한 난용성 약물의 고체분산체 및 경구용 항진균조성물에 관한 것이다. 상기의 고체 분산체는 고온용융 후 급냉, 분쇄, 체과 또는 유기용매에 용해 후 건조, 분무건조등의 제조방법을 통하여 획득할 수 있다.In the present invention, an egg soluble drug (an azole antifungal agent including itraconazole, fluconazole, ketoconazole, and the like) is formed by extracting a natural product and / or a sugar alcohol to form a solid dispersion with egg solubility and bioavailability. A solid dispersion of a soluble drug and an oral antifungal composition. The solid dispersion may be obtained through high temperature melting, rapid cooling, pulverization, sieving or dissolving in an organic solvent, followed by drying, spray drying, or the like.
Description
본 발명은 아졸계 항 진균물질로서 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸과 같은 난용성 약물과 천연추출물 및 또는 당알코올과의 고체 분산체를 형성함으로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 획기적으로 개선한 난용성 약물의 고체분산체 및 경구용 항진균조성물에 관한 것이다.The present invention is an azole antifungal substance, which has improved the solubility and bioavailability of poorly soluble drugs by forming a solid dispersion of a poorly soluble drug such as itraconazole with low solubility in aqueous solution and a natural extract or sugar alcohol. A solid dispersion of a soluble drug and an oral antifungal composition.
이트라코나졸(C35H30C12N8O4 : 705.64)은 아졸계 화합물로서 물에는 거의 녹지 않고, 위액과 같은 낮은 pH에서 거의 이온화되는 대표적인 난용성 물질이다. 약리학적으로는 광범위한 항 진균력을 가지고 있는 약물로서 이의 제제화를 위한 연구가 많이 진행되어 왔다.Itraconazole (C 35 H 30 C 12 N 8 O 4 : 705.64) is an azole compound that is hardly soluble in water and is a representative poorly soluble material that is almost ionized at low pH such as gastric juice. Pharmacologically, many studies have been conducted for the formulation of a drug having a wide range of antifungal activity.
특히, 이트라코나졸은 위액과 같은 낮은 pH에서만 이온화되는 pH의존성 이온화 경향을 가지는 것으로 알려져 있으며 물에 극히 난용성(1㎍／㎖이하)인 대표적인 난용성약물로 약물의 용해도 및 생체 이용률을 높이기 위한 많은 방법이 제안되어 왔다. 이트라코나졸의 난용성을 개선하기 위하여 제시된 선행기술에는 아래와 같은 것 들이 있다.In particular, itraconazole is known to have a pH-dependent ionization tendency that is ionized only at low pH, such as gastric juice, and is a representative poorly soluble drug that is extremely poorly soluble in water (less than 1 µg / ml), and has many methods for increasing the solubility and bioavailability of drugs. This has been proposed. Prior arts proposed to improve the solubility of itraconazole include the following.
1) 국제특허공개 WO 98/55148호에서는 사이클로덱스트린을 이용하여 이트라코나졸을 함유하는 포접화합물을 형성하여 난용성약물의 용해도를 높이는 방법에 제시되었으나, 이 방법은 음식물의 섭취여부에 따라 약물의 생체이용률의 변화가 극심한 단점이 있다.1) WO 98/55148 discloses a method for increasing the solubility of a poorly soluble drug by forming a clathrate compound containing itraconazole using cyclodextrin, but this method has a bioavailability of the drug depending on food intake. There is a serious downside to this change.
2) 국제특허공개 WO 97/44014호에서는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 히드록시기 또는 메톡실기를 포함한 친수성 폴리머를 이트라코나졸과 혼합하여 용융압출하고 분쇄함으로써 약물의 용해도 및 생체이 용률을 개선하여 음식물의 섭취여부에 따라 약물의 생체이용률이 변화하는 현상을 극복하고자 하였으며,2) In WO 97/44014, hydrophilic polymers containing hydroxy or methoxyl groups such as hydroxypropyl methylcellulose are mixed with itraconazole, melt-extruded and pulverized to improve drug solubility and bioavailability, Therefore, we tried to overcome the phenomenon that the bioavailability of the drug changes,
3) 국제특허공개 WO 94/5263호에서는 25 내지 30메쉬의 코아(Core)위에 친수성폴리머 및 항진균제를 코팅하고 여기에 다시 밀봉코팅을 한 비드제형을 제시하였다. 그러나 이 방법은 25 내 30메쉬의 코아로서 슈거스피어(Sugar Sphere)를 사용하여 유동층조립기에서 코어에 약제를 코팅하고 또 다시 약제위에 친수성 폴리머로 밀봉코팅을 해야 하는 것으로 제조공정이 불필요하게 길어지고 또한 음식물 섭취여부에 따라 약물의 생체이용률이 현저한 차이를 나타내는 단점이 있다.3) WO 94/5263 discloses a bead formulation in which a hydrophilic polymer and an antifungal agent are coated on a core of 25 to 30 mesh and then sealed coated again. However, this method requires the use of Sugar Sphere as a 30-mesh core in 25 to coat the drug in the core in a fluid bed granulator and then seal the coating with a hydrophilic polymer on the drug. There is a disadvantage in that the bioavailability of the drug shows a significant difference depending on food intake.
4) 특허공개 99-1564호 에서는 분무건조법을 사용하여 이트라코나졸의 입자경을 감소하고 결정형을 무정형으로 유도하여 약물의 난용성을 가용화시키는 방법이 제시되었고,4) Patent Publication No. 99-1564 proposed a method of solubilizing poorly soluble drugs by reducing the particle size of itraconazole and inducing the crystalline form by spray drying.
5) 특허공개 99-51527호에서는 백당과 이트라코나졸과의 용융혼합물을 형성하여 약물의 난용성을 개선하는 방법이 제시되었다. 그러나 이 방법은 이트라코나졸과의 공융혼합물을 형성하여 이트라코나졸의 난용성을 효과적으로 개선하였음에도 불구하고 백당을 사용함으로써 백당을 섭취할 수 없는 환자의 경우에는 투여가 곤란한 단점이 있다. 또한 백당은 화학적, 열역학적으로 불안정한 점이 있는바, 백당을 고온에서 용융시킬 경우 쉽게 분해 되어 갈색으로 변색되고 특히 산, 알칼리에 불안정하여 쉽게 분해 됨으로써 이트라코나졸과 같이 위액과 같은 낮은 pH에서만 이온화되는 pH의존성 약물의 가용화 수단으로 사용하기에는 부적절하다는 단점이 있다.5) Patent Publication No. 99-51527 proposes a method for improving the poor solubility of drugs by forming a melt mixture of sucrose and itraconazole. However, this method has a disadvantage in that it is difficult to administer in the case of ingestion of white sugar by the use of white sugar, although the eutectic mixture with itraconazole effectively improves the poor solubility of itraconazole. In addition, sucrose has a chemical and thermodynamic instability. PH-dependant drugs that are easily decomposed and discolored brown when melted at a high temperature, and decompose easily due to instability in acids and alkalis, and are ionized only at low pH such as gastric juice such as itraconazole. The disadvantage is that it is not suitable for use as a solubilization means.
6) 특허공개 01-2590호에서는 이트라코나졸과 인산의 공융분산체를 형성하여 약물의 난용성을 개선하는 방법이 제시되었다. 그러나 이 방법은 강산성 무기산인 인산을 사용하여 약물의 난용성을 개선하였으나 무기산의 강한 산성으로 인해 경구투여용 제제로 제제화하기에는 많은 문제점을 가지고 있다.6) Patent Publication 01-2590 proposes a method for improving the poor solubility of a drug by forming a eutectic dispersion of itraconazole and phosphoric acid. However, this method improves the poor solubility of the drug by using phosphoric acid, which is a strong acid, but has many problems in formulating into an oral preparation due to the strong acidity of the inorganic acid.
7) 특허공개 00-18902호에서는 이트라코나졸과 히드록시기를 갖는 유기산의 공융분산체를 형성하고 여기에 계면활성제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제제로 제제화하는 방법이 제시되었다. 그러나 이 방법은 구연산 모노하이드레이트의 단독사용으로는 만족스럽지 못한 용해도를 높이고자 계면활성제를 사용하여야 하며 또한 이트라코나졸의 용해도를 효과적으로 개선하기 위해서는 구연산 모노하이드레이트를 과량(약 500㎎이상)사용하여야 만 하는 단점이 있다.7) Patent Publication 00-18902 discloses a method for forming a eutectic dispersion of itraconazole and an organic acid having a hydroxy group and formulating it into a formulation comprising a surfactant and a pharmaceutically acceptable excipient. However, this method requires the use of a surfactant to increase the solubility that is not satisfactory with the use of citric acid monohydrate alone, and an excessive amount of citric acid monohydrate (about 500 mg or more) in order to effectively improve the solubility of itraconazole. There is this.
8) 특허공개 99-1565호에서는 유기산류와 아졸류 항진균제와의 공융혼합물을 형성함으로써 약물의 난용성을 개선한 방법을 제시하였다. 이 방법은 유기산 중에서 특히 구연산을 사용하여 이트라코나졸과의 공융혼합물을 형성하는 방법으로 이트라코나졸 및 구연산을 염화메틸렌과 에탄올에 녹여 혼합한 후 진공 감압하에서 건조함으로써 얻어지는 공융 혼합물을 제공한다. 그러나 이 방법에 의해 형성되는 공융혼합물의 경우 잔류용매가 잔류하고 제조공정 중 진공 감압 하에서 별도의 건조공정을 거치는 등 효과적으로 산업 현장에 적용하기 어려운 단점이 있다. 8) Patent Publication No. 99-1565 proposes a method for improving the poor solubility of drugs by forming a eutectic mixture of organic acids and azole antifungal agents. This method provides a eutectic mixture obtained by dissolving itraconazole and citric acid in methylene chloride and ethanol, mixing the mixture with itraconazole using organic citric acid, especially citric acid, and drying under vacuum reduced pressure. However, the eutectic mixture formed by this method has a disadvantage that it is difficult to effectively apply to industrial sites, such as residual solvent remaining and a separate drying process under vacuum reduced pressure during the manufacturing process.
이트라코나졸과 같이 물에 난용성인 약물은 용해속도가 매우 느리고 흡수과정에서 용출속도에 따라 생체 이용률에 많은 차이를 나타낸다. 따라서 난용성 약물의 용출속도는 약물의 효과적인 생체내 이용에 절대적인 영향을 가진다. 기존의 이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제의 가용화 방법으로 제시된 많은 선행기술들 역시 난용성 약물의 가용화 및 빠른 용출속도를 확보하고자 하였다. Drugs that are poorly soluble in water, such as itraconazole, have a very slow dissolution rate and show significant differences in bioavailability depending on the dissolution rate during absorption. Therefore, the dissolution rate of poorly soluble drug has an absolute effect on the effective in vivo use of the drug. Many prior arts proposed as solubilization methods of azole antifungal agents such as itraconazole also attempted to ensure solubilization and fast dissolution rate of poorly soluble drugs.
그러나, 이러한 난용성약물의 가용화를 위하여 사용되는 사이클로 덱스트린, 히드록시프로필 메칠셀룰로오스 등의 친수성 폴리머 또는 백당 등의 당류 및 구연산 등의 유기산류의 경우에는 난용성 약물의 가용화에 성공하였음에도 불구하고 히드록시프로필 메칠셀룰로오스를 사용한 공융 혼합물의 경우 친수성폴리머의 확산기전에 따라 약물의 가용화가 이루어지고 있으므로 폴리머의 팽윤 및 확산이 늦게 이루어짐으로 인한 느린 용출속도로 인해 생체이용률이 감소하게 된다. 또한 백당 등의 당류를 사용하여 공융혼합물을 형성한 경우에는 백당이 열, 산, 알칼리에 불안정하여 쉽게 분해 되는 성질을 가지고 있으므로 고온 용융법으로 낮은 pH에서 이온화되는 경향이 강한 이트라코나졸과의 공융분산체를 형성하기에는 부적절하다. However, in the case of hydrophilic polymers such as cyclodextrin and hydroxypropyl methylcellulose used for solubilizing such poorly soluble drugs, or organic acids such as sugars and citric acid such as white sugar and solubilization of soluble drugs despite the successful solubilization of hydroxy drugs In the case of eutectic mixtures using propyl methyl cellulose, solubilization of the drug is performed according to the diffusion mechanism of the hydrophilic polymer, thereby decreasing bioavailability due to the slow dissolution rate due to the slow swelling and diffusion of the polymer. In addition, when eutectic mixtures are formed using sugars such as white sugar, the eutectic dispersion with itraconazole, which is prone to ionization at low pH by high temperature melting method, is susceptible to thermal, acid, and alkali decomposition. Inadequate to form.
구연산등 유기산류를 사용하여 공융분산체를 형성한 경우에는 약물의 가용화 및 빠른 용출속도로 생체이용률을 높일 수 있었다. 그러나 구연산등의 유기산의 소량사용의 경우 만족할 만한 가용화 개선효과가 나타나지 않아 과량의 유기산을 투여하거나 계면활성제등의 첨가제에 의존하여 용해도를 개선해야 하는 단점이 있다.When eutectic dispersions were formed using organic acids such as citric acid, bioavailability was increased by solubilizing drugs and rapid dissolution rate. However, in the case of using a small amount of organic acid such as citric acid, there is no satisfactory solubilization effect, so there is a disadvantage in that the solubility should be improved by administering an excess of organic acid or depending on additives such as surfactants.
특히, 구연산 무수물일 경우에는 그 자체의 독성으로 사용할 수 있는 양에 제한이 있고 구연산 일수화물의 경우에는 과량을 사용한 경우에만 난용성의 개선효과를 얻을 수 있었다. 또한 이트라코나졸의 가용화를 위해 유기산류의 사용은 진균성 질병의 특성상 장기간 복용하는 환자들에게 과량이 투여될 수 있고 이럴 경우 체액의 산성화를 초래하는 등의 부작용을 주의하여야 하며 소화성 궤양 환자들에게는 경구투여가 곤란하다는 문제점을 가지고 있다.In particular, in the case of citric anhydride, there is a limit to the amount that can be used as its own toxicity, and in the case of citric acid monohydrate, an improvement in poor solubility was obtained only when an excessive amount was used. In addition, the use of organic acids for the solubilization of itraconazole may cause excessive doses to patients who take long-term use due to the nature of fungal diseases, in which case it should be noted that side effects such as acidification of body fluids, oral administration to peptic ulcer patients Has a problem that is difficult.
그러나, 이런 문제점에도 불구하고 난용성 약물의 용해도 개선 및 빠른 용출속도의 확보는 아졸계 항진균제의 가용화 연구의 관건이다. 따라서 본 발명은 만족할 만한 용해도를 나타내고 빠른 용출속도를 가지며 보다 자연친화적이고 부작용을 최소화한 이트라코나졸 제제의 개발에 관한 것이다.However, despite these problems, improvement of solubility and fast dissolution rate of poorly soluble drugs are key to the solubilization of azole antifungal agents. Accordingly, the present invention relates to the development of itraconazole formulations that exhibit satisfactory solubility, have a rapid dissolution rate, are more nature friendly and minimize side effects.
본 발명에서는 이트라코나졸의 용해도 및 생체이용률을 개선하고 자연친화적이며 부작용을 최소화한 약제학적 제제를 개발하고자 천연물 추출물 또는 당알코올과 이트라코나졸의 고체 분산체를 형성하거나 천연물 추출물 및당알코올, 이트라코나졸을 함께 공융 하여 고체분산체를 형성함으로써 본 발명을 완성하게 되었다. In the present invention, to improve the solubility and bioavailability of itraconazole, and to develop a pharmaceutical formulation that is natural-friendly and minimizes side effects, it forms a solid dispersion of natural extracts or sugar alcohols and itraconazole or by eutecticing natural extracts, sugar alcohols and itraconazole together The present invention has been completed by forming a dispersion.
본 발명에서는 천연물 중 바람직하게는 매실추출물을 이용하였으며, 당알콜류 중 말티톨을 사용하였고, 이 두 가지 물질을 단독 또는 혼합하여 이트라코나졸과의 고체 분산체를 형성함으로써 보다 자연친화적이고 부작용을 최소화면서도 약물의 용해도 및 생체이용률이 획기적으로 개선된 경구용 항진균 조성물을 제공할 수 있었다.In the present invention, a plum extract of natural products is preferably used, and maltitol is used in sugar alcohols. The two substances are used alone or mixed to form a solid dispersion with itraconazole, which is more natural and minimizes side effects. It was possible to provide oral antifungal compositions with greatly improved solubility and bioavailability.
본 발명에서는 이트라코나졸과 천연물 추출물과의 고체 분산체 또는 이트라코나졸과 당알코올의 고체 분산체 또는 이트라코나졸과 천연물 추출물 및 당알코올혼합물과의 고체 분산체와 이를 함유하는 경구용 항진균조성물을 제공한다. 상기 고체 분산체는 공지의 고온 용융법, 분무 건조법, 유동층 과립건조법 등의 제법을 사용하여 제조할 수 있다. The present invention provides a solid dispersion of itraconazole and natural extract or a solid dispersion of itraconazole and sugar alcohol or a solid dispersion of itraconazole and natural extract and a sugar alcohol mixture and an oral antifungal composition containing the same. The solid dispersion can be produced using a known method such as hot melting, spray drying, fluidized bed granulation, or the like.
고체분산체 제조방법은 다음과 같다.Solid dispersion production method is as follows.
먼저 이트라코나졸을 완전히 용융시킨 후 여기에 인체에 무해하고 널리 식용되어 안전성이 확보된 천연물(매실, 사과, 레몬, 아스파라거스, 오렌지, 키위, 파인애플, 자몽, 석류 등)의 추출물을 넣어 공융한 후 급냉, 분쇄하여 공융분산체 분말을 얻는다.First, itraconazole is completely melted, and then it is liquefied by adding extracts of natural products (plum, apple, lemon, asparagus, orange, kiwi, pineapple, grapefruit, pomegranate, etc.) that are harmless and widely edible to the human body. Grinding to obtain a eutectic dispersion powder.
다른 방법으로는 화학적, 열역학적으로 안정한 당알코올(말티톨, 이소말트, 에리스리톨, 락티톨 등)과 이트라코나졸을 함께 균질 하게 분산 한 후 가열하여 완전히 용융시킨 후 급냉 분쇄하여 공융분산체 분말을 얻는다. Alternatively, chemically and thermodynamically stable sugar alcohols (maltitol, isomalt, erythritol, lactitol, etc.) and itraconazole are uniformly dispersed together, heated to complete melting, and then quenched and pulverized to obtain a eutectic dispersion powder.
또 다른 방법으로는 상기의 천연물추출물 및 당알코올, 이트라코나졸을 적당한 용매에 녹인 후 함께 분무 건조하여 고체분산체를 얻을수 있다. 이때 유의하여야 할 점은 분무액의 제조, 분무조건을 정밀하게 조절하여야 한다.In another method, the above-mentioned natural product extract, sugar alcohol, and itraconazole may be dissolved in a suitable solvent and then spray-dried together to obtain a solid dispersion. In this case, it should be noted that the preparation of the spray liquid and the spray conditions must be precisely controlled.
본 발명의 특징은 화학적으로 합성한 합성물질이 아닌 자연에 존재하고 수천 년 동안 인간이 식용으로 사용해온 천연물 추출물을 사용하였고, 또한 화학적, 열역학적으로 안정한 당알코올을 사용하여 고체분산체를 제조함으로써 약물의 용해도 및 생체이용률을 높이면서도 보다 자연친화적인 천연물을 사용함으로써 부작용을 최소화한 것이다.The characteristics of the present invention are not chemically synthesized synthetic substances, but natural extracts that have existed in nature and have been used by humans for thousands of years for food, and also by producing solid dispersions using chemical and thermodynamically stable sugar alcohols. By increasing the solubility and bioavailability of the product while minimizing side effects by using more natural-friendly natural products.
상기에서 이트라코나졸과의 공융분산체를 형성하는 천연물 및 그의 추출물의 대표적인 예는 다음과 같다.Representative examples of natural products and extracts thereof that form eutectic dispersions with itraconazole in the above are as follows.
1) 매실 및 매실 추출물1) Plum and Plum Extract
2) 사과 및 사과추출물2) Apples and Apple Extracts
3) 레몬 및 레몬추출물3) Lemon and Lemon Extract
4) 아스파라거스 및 아스파라거스추출물4) Asparagus and Asparagus Extract
5) 오렌지 및 오렌지 추출물5) orange and orange extract
6) 키위 및 키위 추출물6) Kiwi and Kiwi Extract
7) 파인애플 및 파인애플 추출물7) Pineapple & Pineapple Extract
8) 자몽 및 자몽 추출물8) Grapefruit and Grapefruit Extract
9) 석류 및 석류 추출물9) Pomegranate and Pomegranate Extract
등이 있으나 이에 한정하지 않고 가공 전, 후 의 천연물 및 건조물 등을 포함한다.And the like, but are not limited thereto, and include natural and dried products before and after processing.
이트라코나졸과 고체분산체를 형성하는 당알코올은 다음과 같다.The sugar alcohols forming the solid dispersion with itraconazole are as follows.
1) 말티톨1) Maltitol
2) 말티톨 시럽2) Maltitol Syrup
2) 이소말트 (팔라트니트) 2) Isomalt (Palatnit)
3) 에리스리톨3) erythritol
4) 락티톨 4) lactitol
5) 이노시톨5) Inositol
6) 리비톨6) ribitol
7) 갈락티톨7) galactitol
8) 자일리톨8) Xylitol
9) 말토트리톨9) Maltotritol
등이 있으나 상기 기술한 것에 한정하지 않고 화학적 또는 생물학적으로 활용 가능한 당알코올류를 포함한다.And the like, but are not limited to those described above, and include sugar alcohols which can be used chemically or biologically.
상기 고체분산체를 형성하는 이트라코나졸과 천연물추출물의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1 ~ 20 이고 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 15 이다. 이트라코나졸과 당알코올과의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1 ~ 30 이고 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 20 이다. 이트라코나졸과 천연물추출물, 당알코올과의 혼합비는 중량비로 1 : 0.1 ~ 30 : 0.1 ∼ 20 이고 바람직하게는 1 : 0.2 ~ 10 : 0.5 ~ 15 이다.The mixing ratio of the itraconazole and the natural product extract forming the solid dispersion is in a weight ratio of 1: 0.1-20 and preferably 1: 0.5-15. The mixing ratio of itraconazole and sugar alcohol is 1: 0.1-30 by weight ratio, and preferably 1: 0.5-20. The mixing ratio of itraconazole, natural product extract and sugar alcohol is 1: 0.1 to 30: 0.1 to 20, and preferably 1: 0.2 to 10: 0.5 to 15 by weight.
본 발명에서 얻어진 고체분산체는 통상의 약제학적인 방법에 따라 분말, 정제, 캅셀제, 과립제제, 액상제제, 에어로솔제 등으로 제형 화될 수 있다. 이하 본 발명의 내용을 아래의 실시예에서 자세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되지 않는다.The solid dispersion obtained in the present invention may be formulated into powder, tablets, capsules, granules, liquid preparations, aerosol preparations and the like according to conventional pharmaceutical methods. Hereinafter, the content of the present invention will be described in detail in the following examples. These examples are intended to illustrate the present invention in detail, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
참고예 1 : 매실추출물의 제조Reference Example 1 Preparation of Plum Extract
상기 고체분산체 제조에 사용되는 천연물 추출물중 매실추출물은 매실의 과즙을 농축한 것으로 매실은 매화나무의 열매로 매화나무는 앵두과에 속하는 낙엽활엽교목으로 원산지는 중국의 사천성과 호북성의 산간지로 알려져 있고 약 3천년 전 중국의 고서(신농본초경)에 등장할 정도로 가장 오래된 과수의 일종으로 약용 또는 식용으로 수천 년간 사용되어져 왔다. 우리나라와 일본에는 약 1천 5백 년 전에 전래되어 식용 또는 약용으로 사용되어져 온 과실이다. 일본에서는 매화나무의 과실인 매실을 건강식품이라 하여 매실김치(우메보시), 농축액, 죽, 즙, 술, 차, 산자 등 각종의 식품으로 개량되어 오래전부터 각광을 받고 있다. Of the natural extracts used in the production of the solid dispersion, the plum extract is concentrated in the fruit juice of plum, plum is the fruit of the plum tree, plum tree is a deciduous broad-leaved tree belonging to the cherry tree origin is known as the mountainous region of Sichuan and Hubei of China It is the oldest kind of orchard that appeared in Chinese ancient book about 3000 years ago and has been used for thousands of years for medicinal or dietary purposes. It is a fruit that was introduced about 1,500 years ago in Korea and Japan and has been used for food or medicinal purposes. In Japan, plum fruit, which is the fruit of plum trees, is known as a health food, and has been spotlighted for a long time since it has been improved to various foods such as plum kimchi (Umeboshi), concentrate, porridge, juice, sake, tea, and mountain.
또한, 한방에서는 근, 엽, 화, 미숙과실(청매)을 건위, 지혈, 지사, 거담, 주독, 해독 및 구충등에 효과를 나타내는 한약재로 이용하고 있다. 매실과육은 수분이 85%이고 10%의 당질과 유기산은 구연산, 사과산, 주석산, 호박산등으로 구성돼 있고 그밖에 카테킨산, 펙틴, 탄닌 등을 함유하고 있다.In addition, in oriental medicine, root, lobe, flower, immature fruit (cheongmae) is used as a herbal medicine that is effective for health, hemostasis, branch, sputum, poison, poisoning and detoxification. Plum fruit is 85% water, 10% sugar and organic acid is composed of citric acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid and other catechin acid, pectin, tannins.
표준 성분표(과육 100g)Standard ingredient list (100 g of flesh)
본 발명에서 사용하는 매실추출물의 제조는 다음과 같은 방법에 의해 제조된다. 먼저 청매를 수확하여 물로 잘 씻어 물기를 제거한 후 압착기로 과즙을 착즙한다. 착즙된 과즙은 규조토를 사용하여 여과하여 불순물을 제거하고 가열하여 1/2 이 되도록 농축한다. 이렇게 제조된 매실추출물은 고형분이 20% 이상이고 총유기산은 약 30% 정도로 이중에 구연산은 10%정도 이다. 매실 추출물의 농도는 50Brix 정도 이다. Preparation of plum extract used in the present invention is prepared by the following method. First, harvest the young medium, wash it well with water, and then drain the juice. The juiced juice is filtered using diatomaceous earth to remove impurities, heated and concentrated to 1/2. The plum extract thus prepared has a solid content of 20% or more and total organic acid of about 30%, of which citric acid is about 10%. The concentration of the extract is about 50 Brix.
상기의 고체분산체에 사용하는 당알코올은 폴리올(Polyols)이라고도 하는데 당알코올중 통상 2개이상의 －OH기를 갖고 있는 것을 폴리올이라고 한다. 이것은 화학적으로 일부분이 당과같은 구조로 되어있고 또 다른 일부분이 알콜로 되어있어 당의 성질과 알콜의 성질을 모두 가지고 있는 물질로서 일반적으로 당알코올로 불리운다. 폴리올은 단당류 계통의 당알콜과 이당류 계통의 당알콜 모두를 포함하는 것으로서 이들의 화학구조는 설탕과는 다르다. 이들은 일반적으로 수소가 첨가되어 －OH기를 가지고 있는데 기존에 사용하는 설탕보다 화학적, 열역학적으로 안정하여 최근에는 설탕의 대용으로 많이 사용되고 있다.The sugar alcohols used in the solid dispersion are also called polyols, and those having two or more —OH groups in the sugar alcohols are called polyols. It is chemically partly sugar-like and another part is alcohol, which has both sugar and alcohol properties. It is generally called sugar alcohol. Polyols include both sugar alcohols of the monosaccharide family and sugar alcohols of the disaccharide family, and their chemical structure is different from that of sugar. In general, they are hydrogenated to have an —OH group, which is more chemically and thermodynamically stable than the sugar used in the past, and has recently been used as a substitute for sugar.
실시예 1： 이트라코나졸과 매실 추출물과의 용융분산체의 제조Example 1 Preparation of Melt Dispersion between Itraconazole and Plum Extract
이트라코나졸을 140∼190℃사이에서 교반하면서 가열하여 완전히 용융시킨 다음 여기에 매실 추출물을 넣고 함께 교반하면서 균질하게 혼화될 때까지 잘 섞어주면서 가온한다. 균질하게 혼화되어 이트라코나졸이 완전히 용융된 후 용융물을 급냉한 후 분쇄한다.The itraconazole is heated to melt completely by stirring between 140 and 190 ° C., and then the plum extract is added thereto, and the mixture is warmed while stirring well until homogeneously mixed. After homogeneously blending, the itraconazole is completely melted, the melt is quenched and then milled.
이트라코나졸 : 10gItraconazole: 10 g
매실추출물 ： 15gPlum Extract ： 15g
실시예 2：이트라코나졸과 말티톨과의 용융분산체의 제조Example 2 Preparation of Melt Dispersion of Itraconazole and Maltitol
이트라코나졸 및 말티톨을 170℃이상에서 교반하면서 가열하여 완전히 용융시킨 다음 급냉한 후 분쇄한다.Itraconazole and maltitol are heated to 170 ° C or higher with stirring to melt completely, quenched and then ground.
이트라코나졸 ： 10gItraconazole ： 10 g
말티톨 시럽 ： 50gMaltitol syrup: 50 g
실시예 3： 이트라코나졸과 말티톨 및 매실 추출물과의 용융분산체의 제조Example 3 Preparation of Melt Dispersion of Itraconazole, Maltitol and Plum Extract
이트라코나졸 및 말티톨을 함께 160℃이상에서 교반하면서 가열하여 완전히 용융시킨 다음 여기에 매실 추출물을 넣고 함께 교반하면서 균질하게 혼화될 때까지 잘 섞어주면서 가온한다. 균질하게 혼화되어 이트라코나졸이 완전히 용융된 후 용융물을 급냉한 후 분쇄한다.The itraconazole and maltitol are heated together with stirring at 160 ° C. or higher, and then completely melted. Then, the plum extract is added thereto, and the mixture is stirred and mixed together until it is homogeneously mixed. After homogeneously blending, the itraconazole is completely melted, the melt is quenched and then milled.
이트라코나졸 ： 10gItraconazole ： 10 g
말티톨 시럽 ： 5gMaltitol syrup: 5 g
매실추출물 ： 15gPlum Extract ： 15g
제제예1： 경질 캅셀의 제조Formulation Example 1 Preparation of Hard Capsule
하기 처방 조성을 갖도록 실시예 3의 고체 분산체(용융분산체)에 옥수수전분과 크로스포비돈, 폴리에칠렌글리콜 6000, 크로스카멜로스나트륨을 고르게 섞은 후 경질 캅셀에 충진 한다.Corn starch and crospovidone, polyethylene glycol 6000, and croscarmellose sodium are evenly mixed with the solid dispersion (melt dispersion) of Example 3 to have the following formulation composition, and then filled into hard capsules.
고체분산체 : 230mg (이트라코나졸로 100mg 함유)Solid dispersion: 230mg (100mg of itraconazole)
옥수수전분 : 90mgCorn Starch: 90mg
크로스카멜로스나트륨 : 45mgCroscarmellose Sodium: 45mg
크로스포비돈 : 25mgCrospovidone: 25mg
폴리에칠렌글리콜 6000 : 10mg Polyethylene glycol 6000: 10mg
제제예2： 정제의 제조Formulation Example 2 Preparation of Tablet
하기 처방 조성을 갖도록 실시예 3의 고체 분산체에 옥수수 전분과 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈을 넣어 고르게 섞은 다음 탈크를 넣어 혼합한 후 타정하여 정제로 만든다.Corn starch, croscarmellose sodium, and crospovidone were mixed evenly in the solid dispersion of Example 3 to have the following formulation composition, and then mixed with talc and tableted to make tablets.
고체분산체 : 230mg (이트라코나졸로 100mg 함유)Solid dispersion: 230mg (100mg of itraconazole)
옥수수전분 : 150mgCorn Starch: 150mg
크로스카멜로스나트륨 : 60mg Croscarmellose Sodium: 60mg
크로스포비돈 : 25mgCrospovidone: 25mg
탈크 : 10mgTalc: 10mg
비교예 1： 이트라코나졸과 구연산의 공융혼합물 제조Comparative Example 1 Preparation of Eutectic Mixture of Itraconazole and Citric Acid
이트라코나졸 및 구연산을 정확히 달아 염화메틸렌 : 에탄올(60 : 40) 혼합용매 400㎖에 녹이고, 유당을 두약물이 녹은 혼합용매에 분산시키고 감압증류기를 이용하여 이트라코나졸과 구연산의 공융혼합물을 제조한다. Accurately weigh itraconazole and citric acid, dissolve it in 400 ml of methylene chloride: ethanol (60:40) mixed solvent, disperse lactose in a mixed solvent in which soy drug is dissolved, and prepare a eutectic mixture of itraconazole and citric acid using a vacuum distillation.
이트라코나졸 ： 10gItraconazole ： 10 g
구연산 ： 10gCitric Acid ： 10g
유당 ： 20gLactose ： 20 g
비교예 2： 이트라코나졸과 구연산모노하이드레이트의 공융혼합물 제조Comparative Example 2 Preparation of Eutectic Mixture of Itraconazole and Citric Acid Monohydrate
이트라코나졸과 구연산 모노하이드레이트를 혼합하고 균질하게 분쇄한 후 130℃가 되도록 가열하여 공융한 후 식혀서 고결한 후 분쇄하여 공융혼합물을 제조하였다.Itraconazole and citric acid monohydrate were mixed and pulverized homogeneously, and then heated to 130 ° C. to be eutectic, cooled, solidified and pulverized to prepare a eutectic mixture.
이트라코나졸 ： 10gItraconazole ： 10 g
구연산 모노하이드레이트 ： 50gCitric acid monohydrate ： 50 g
실험예 1： 천연물 고체분산체의 용해도 측정 및 이를 함유하는 약제학적 제제의 용출실험Experimental Example 1 Measurement of Solubility of Natural Solid Dispersion and Elution Experiment of Pharmaceutical Formulation Containing the Same
실시예 1, 2, 3의 고체 분산체와 제제예1의 이트라코나졸 캅셀, 제제예2의 이트라코나졸 정제를 가지고 아래의 조건에 따라 용해도 확인 및 용출시험을 실시하였다.The solid dispersions of Examples 1, 2, and 3, itraconazole capsules of Formulation Example 1, and itraconazole tablets of Formulation Example 2 were subjected to solubility confirmation and dissolution test under the following conditions.
용출실험 조건(대한약전 제 7개정 일반시험법 용출시험법 제 2법(패들법))Dissolution test conditions (Korea Amendment 7 General Test Method Dissolution Test Method 2 (Paddle Method))
·용 출 액 ： 인공위액 900mLEluent: 900 ml of artificial gastric juice
·온 도 ： 37±0.5℃Temperature: 37 ± 0.5 ℃
·패들 회전수 ： 100rpmPaddle rotation speed: 100rpm
·용 출 시 간 ： 1 시간Release time: 1 hour
·분 석 방 법 ： 고속액체크로마토그래프법Analysis method ： High speed liquid chromatograph method
실험결과는 표 1, 표 2에 나타내었다.The experimental results are shown in Table 1 and Table 2.
실시예 1, 실시예 2, 실시예 3의 용해도는 비교예 1, 및 비교예 2에 비해서 월등히 개선 된 것을 확인할 수 있다. 또한 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3에서의 용출율을 비교해 보면 실시예 3에서의 용출개선효과가 가장 우수한 것을 알 수 있다. It can be seen that the solubility of Example 1, Example 2, and Example 3 is significantly improved compared to Comparative Example 1 and Comparative Example 2. In addition, comparing the dissolution rate in Example 1, Example 2, and Example 3, it can be seen that the dissolution improvement effect in Example 3 is the most excellent.
본 발명의 고체분산체를 함유하는 약제학적 제제(제제예1, 제제예2)를 제조하여 용출율을 측정한 결과 기존 시판제제(제품명 : Sporanox Cap)에 비하여 우수한 용출율을 나타내었다.As a result of preparing a pharmaceutical formulation (Formulation Example 1, Formulation Example 2) containing the solid dispersion of the present invention and measuring the dissolution rate, the dissolution rate was superior to that of the conventional commercial formulation (Product name: Sporanox Cap).
실험예 2： 가혹조건하에서의 경시변화(안정성) 시험Experimental Example 2 Test of Stability (Stability) Under Severe Conditions
이트라코나졸을 함유한 천연물추출물의 고체분산체를 주성분으로 함유하는 제제(제제예1, 제제예2)를 제조하여 가혹조건에서(75% 상대습도) 30일 동안 방치하면서 제제의 경시변화(용출율 %)를 측정하였다.Preparation of formulations containing the solid dispersion of natural product extracts containing itraconazole as a main component (Formulation Examples 1 and 2), and left over 30 days under severe conditions (75% relative humidity) with changes in the formulation over time (dissolution rate%) Was measured.
그 결과는 표 3에 나타내었다.The results are shown in Table 3.
상기 실험 결과에서 보여주는 매실 추출물에 의한 난용성 약물의 가용화 기전은 매실에 많이 함유된 복합유기산의 상승작용과 더불어서 친수성인 식물성 미네랄 및 당질의 상호작용에 기인한 것으로서 상기 성분들이 난용성 약물에 대하여 보다 균질한 고체 분산체의 형성을 용이하게 하고 용해될 때 보다 손쉽게 난용성약물이 용해될 수 있도록 약물 확산층을 형성함으로써 가능하다. 본 발명에서는 이러한 매실 추출물을 사용하여 고체분산체를 형성함으로써 유기산을 단독으로 사용할 경우에는 이룰 수 없었던 만족할 만한 용해도 개선효과를 얻을 수 있었다. The solubilization mechanism of the poorly soluble drug by the extract of plum is due to the interaction of hydrophilic vegetable minerals and sugars with the synergism of the complex organic acid contained in the plum. It is possible by forming a drug diffusion layer to facilitate the formation of a homogeneous solid dispersion and to dissolve the poorly soluble drug more easily when dissolved. In the present invention, by forming a solid dispersion using such a plum extract, it was possible to obtain a satisfactory solubility improvement effect that could not be achieved when using an organic acid alone.
본 발명은 아졸계 항 진균물질로서 수용액상에서 낮은 용해도를 갖는 이트라코나졸과 같은 난용성 약물과 천연물의 추출물 및/또는 당알코올과의 고체 분산체를 형성함으로써 난용성 약물의 용해도 및 생체이용률을 획기적으로 개선한 난용성 약물의 고체분산체 및 경구용 항진균제조성물에 관한 것이다. 본 발명에서는 매실 추출물과 같은 천연추출물을 사용하여 고체분산체를 형성함으로써 유기산을 단독으로 사용할 경우에는 이룰 수 없었던 만족할 만한 용해도 개선효과를 얻을 수 있었고 또한 유기산을 과량사용 할 경우에 일어날 수 있는 부작용을 최소화 한 경구용 항진균제조성물을 제공할 수 있다.The present invention significantly improves the solubility and bioavailability of poorly soluble drugs by forming a solid dispersion of a poorly soluble drug such as itraconazole with low solubility in aqueous solution and / or extracts of natural products and / or sugar alcohols as an azole antifungal substance. A solid dispersion of an insoluble drug and an oral antifungal composition. In the present invention, by forming a solid dispersion using a natural extract, such as a plum extract, it was possible to obtain a satisfactory solubility improvement that could not be achieved when using an organic acid alone, and side effects that may occur when an excessive amount of the organic acid is used. Minimized oral antifungal compositions can be provided.
도 1은 이트라코나졸 원약물 및 실시예 1, 2, 3과 비교예 1, 2 의 용해도(%)를 비교한 그래프이다.1 is a graph comparing the solubility (%) of the itraconazole raw drug and Examples 1, 2, 3 and Comparative Examples 1, 2.
도 2는 제제예1, 제제예2 및 대조예의 비교 용출율(%)을 나타낸 그래프이다.Figure 2 is a graph showing the comparative dissolution rate (%) of Formulation Example 1, Formulation Example 2 and the control example.
도 3은 제제예1, 제제예2의 가혹조건에서의 경시변화(안정성)을 나타낸 그래프이다.3 is a graph showing the change over time (stability) in the harsh conditions of Formulation Example 1, Preparation Example 2.
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