KR100487758B1 - 바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템 - Google Patents

바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템에 관한 것으로, 바이오 칩은 본체 상부 일측면에 시료를 주입하는 주입구가 형성되어 있고; 상기 주입구로 주입된 시료가 흐르도록 상기 주입구에 일측이 연결되어, 상기 본체 내부에 채널이 형성되어 있고; 상기 채널의 타측에 연결되고, 상기 본체의 상부 타측면에 시료를 배출하는 배출구가 형성되어 있고; 상기 채널의 상부가 제거되어 상기 본체 상부면에 복수개의 멤브레인(Membrane)들이 형성되어 있고; 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층된 압전 진동자가 형성되어 있고; 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 하면에 바이오 물질이 고정되어 구성된다.
따라서, 본 발명은 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator)를 이용하여, 바이오 물질과 시료의 반응에 따라 변화되는 주파수를 실시간 분석함으로써, 검출하고자 하는 물질의 표지(Label) 및 시료의 전처리가 필요없이 효율적으로 바이오 물질의 특성을 측정할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 0.5 ~ 수 GHz의 높은 주파수 대역을 이용하여, 작은 변화에도 좋은 검출 분해능을 얻을 수 있으며, 극 미량의 시료만으로도 바이오 물질의 특성을 측정할 수 있는 효과가 있다.

Description

바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템{Bio-chip and system for measuring the characteristic of bio-material using the same}
본 발명은 바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator)를 이용하여, 바이오 물질과 시료의 반응에 따라 변화되는 주파수를 실시간 분석함으로써, 검출하고자 하는 물질의 표지(Label) 및 시료의 전처리가 필요없이 효율적으로 바이오 물질의 특성을 측정할 수 있는 바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템에 관한 것이다.
일반적으로, 수용액 내에서 이온결합, 수소결합, 반데르발스(van der Waals) 결합 등의 비공유 결합의 세기는 공유결합에 비해 30 내지 300배정도 약하여 안정한 결합을 가지기 힘들지만, 거대분자의 경우 결합자리의 수가 많아져 상온에서도 안정한 결합을 유지할 수 있다.
이러한 비공유 결합은 특정 분자가 다른 분자와 매우 선택적으로 인식할 수 있도록 도와준다.
이와 같이, 다른 분자를 인식하는 특정분자를 넓은 의미에서 리셉터라고 정의할 수 있는데, 그 예로는 세포 표면에서 세포막 안으로 신호를 전달하는 멤브레인 단백질(Membrane protein), DNA의 특정 서열을 인식하는 올리고뉴클레오타이드(Oligonucleotides)나 펩타이드 핵산(Peptide Nucleic Acids : PNA), 면역작용에 관여하는 항체, 대사물질을 가수분해하는 효소 등이 있다.
그리고, 이들 리셉터와 선택적으로 결합하는 물질을 리간드라 한다.
특정한 염기서열을 가진 DNA를 찾아내는 방법인 서던 브라팅(Southern blotting)은 1975년 에드윈 서던(Edwin Southern)에 의해 개발되었는데, 전기영동으로 DNA 조각을 크기에 따라 분리하여 니트로셀루로스(Nitrocellulose)나 나이론 멤브레인(Nylon membrane)과 같은 고체 기판상에 이동시켜 DNA 조각들의 상대적인 위치를 유지시킨다.
그 후, 고체상에 고정된 DNA 조각에 방사선 동위원소로 표지된 관찰하고자 하는 염기서열과 상보적인 서열을 갖는 DNA 또는 RNA 조각을 탐침(Probe)으로서 넣어주면, 혼성화를 통하여 상보적 염기서열을 갖는 DNA 조각에 탐침이 결합하여 찾고자 하는 염기 서열을 가진 DNA의 위치, 즉, 전기영동으로 분리된 DNA 조각의 크기를 알 수 있게 된다.
이 방법을 응용하여 RNA를 분석하는 노던 블라팅(Nothern blotting), 단백질을 분석하는 웨스턴 블라팅(Western blotting)이 개발되었는데, 그 원리는 크게 다르지 않다.
이러한 리셉터와 리간드의 결합을 이용한 많은 분석방법들은 생물학 연구나 의료진단, 신약탐색, 법의학 등 많은 분야에 사용되고 있는데, 대부분의 경우 제한된 수의 리셉터와 리간드에 대한 것이다.
종래 사용되는 검출 방법은 검출하고자 하는 물질에 방사능 물질 표지, 형광 물질 표지, 효소결합 등을 이용하여 검출하는 방법이 범용적으로 사용되고 있다.
먼저, 동위원소를 이용하여 방사능 물질 표시(Label) 방법의 경우, 실험 방법상의 편리함이 있으나 방사능 물질의 오염 및 폐 방사능 물질 처리에 문제점이 있으며 또한, 인체에 심각한 영향을 미칠 수 있다.
그리고, 형광물질 표시의 경우, 형광물질의 종류에 따라 여러 종류의 레이저 광원 또는 형광램프와 같은 외부 광원과 이를 검출하는 고가의 장비가 필요하고, 형광물질의 가격이 상당히 고가이며, 쉽게 소모되는 문제점이 있다.
이에 본 발명은 상기한 바와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator)를 이용하여, 바이오 물질과 시료의 반응에 따라 변화되는 주파수를 실시간 분석함으로써, 검출하고자 하는 물질의 표지 및 시료의 전처리가 필요없이 효율적으로 바이오 물질의 특성을 측정할 수 있는 바이오 칩 및 그를 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템을 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위한 바람직한 양태(樣態)는, 본체 상부 일측면에 시료를 주입하는 주입구가 형성되어 있고;
상기 주입구로 주입된 시료가 흐르도록 상기 주입구에 일측이 연결되어, 상기 본체 내부에 채널이 형성되어 있고;
상기 채널의 타측에 연결되고, 상기 본체의 상부 타측면에 시료를 배출하는 배출구가 형성되어 있고;
상기 채널의 상부가 제거되어 상기 본체 상부면에 복수개의 멤브레인(Membrane)들이 형성되어 있고;
상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층된 압전 진동자가 형성되어 있고;
상기 복수개의 멤브레인들 각각의 하면에 바이오 물질이 고정되어 있는 바이오칩이 제공된다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위한 바람직한 다른 양태(樣態)는, 베이스 고정부와;
상기 베이스 고정부에 본딩되고, 상면 일측부에서 타측부로 연장되는 적어도 하나 이상의 장방형 홈이 형성된 하부기판과;
상기 하부기판의 상부에 본딩되며, 상기 홈의 일측부와 타측부 각각에 대향되는 개구들이 형성되고, 상기 장방형 홈의 중간 영역에 대향되도록 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator) 어레이가 형성된 상부기판과;
상기 상부기판의 일측부 개구에 연결되어, 시료를 주입하는 시료 주입부와;
상기 상부기판의 타측부 개구에 연결되어, 시료를 배출하는 시료 배출부로 구성된 바이오칩이 제공된다.
상기한 본 발명의 목적을 달성하기 위한 바람직한 또 다른 양태(樣態)는, 본체 상부 일측면에 시료를 주입하는 주입구가 형성되어 있고, 상기 주입구로 주입된 시료가 흐르도록 상기 주입구에 일측이 연결되어 상기 본체 내부에 채널이 형성되어 있고, 상기 채널의 타측에 연결되고 상기 본체의 상부 타측면에 시료를 배출하는 배출구가 형성되어 있고, 상기 채널의 상부가 제거되어 상기 본체 상부면에 복수개의 멤브레인(Membrane)들이 형성되어 있고, 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층된 압전 진동자가 형성되어 있고, 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 하면에 바이오 물질이 고정되어 있는 바이오칩과;
상기 압전 진동자에 신호를 인가하며, 상기 바이오칩에 주입된 시료와 바이오 물질이 반응으로 신호의 주파수를 검출하는 주파수 검출기와;
상기 주파수 검출기에서 검출된 신호의 주파수의 중간주파수로 바이오 물질의 특성을 측정하는 주파수 신호 분석처리기로 구성된 바이오 칩을 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템이 제공된다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명에 따른 바이오 칩의 개략적인 단면도로서, 본 발명의 바이오칩(10)은 본체(20)의 상부 일측면에 시료를 주입하는 주입구(21)가 형성되어 있고; 상기 주입구(21)로 주입된 시료가 흐르도록 상기 주입구(21)에 일측이 연결되어, 상기 본체(20) 내부에 채널(25)이 형성되어 있고; 상기 채널(25)의 타측에 연결되고, 상기 본체(20)의 상부 타측면에 시료를 배출하는 배출구(22)가 형성되어 있고; 상기 채널(25)의 상부가 제거되어 상기 본체(20) 상부면에 복수개의 멤브레인(Membrane)(35)들이 형성되어 있고; 상기 복수개의 멤브레인(35)들 각각의 상면에 하부전극(31), 압전막(32)과 상부전극(33)이 순차적으로 적층된 압전 진동자가 형성되어 있고; 상기 복수개의 멤브레인(35)들 각각의 하면에 바이오 물질이 고정되어 있다.
여기서, 각각의 하면에 바이오 물질이 고정된 상기 복수개의 멤브레인(Membrane)(35)들과; 이 복수개의 멤브레인(35)들 각각의 상면에 하부전극(31), 압전막(32)과 상부전극(33)이 순차적으로 적층된 압전 진동자들은 상기 본체(20)에 형성된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator)(30) 어레이이다.
이 때, 상기 채널(25)은 실리콘 폴리머에 반도체 공정을 이용하여 수 ㎛의 미세 채널을 형성하는 것이다.
물론, 상기 본체(20)는 하부기판에 상부기판에 결합된 구조이며, 도 2a와 2b에 도시된 바와 같이, 채널영역이 형성된 상부기판(51)을 하부기판(50)에 본딩하여 제작(도 2a)하거나, 채널영역이 형성된 하부기판(60)에 상부기판(61)을 본딩하여 제작(도 2b)한다.
이는, 설계자의 선택적인 사항이다.
도 3은 본 발명에 따른 바이오칩을 이용하여 바이오 물질의 특성을 측정하는 장치의 구성도로서, 시료반응 조절기(70)를 통하여 시료가 바이오칩(100)으로 주입되고, 주파수 검출기(200)에서 바이오칩(100)으로 신호를 인가한다.
이 때, 도 1에 도시된, 상기 주파수 검출기(200)는 바이오칩의 압전 진동자에 신호를 인가하는 것이고, 멤브레인은 진동하게 된다.
이에 따라, 바이오칩(100)에 주입된 시료는 멤브레인에 고정된 바이오 물질과 반응을 일으키게 된다.
그러므로, 바이오 물질이 시료와 반응함에 따라, 상기 바이오칩(100)에 인가된 신호의 주파수는 변하게 되고, 이를 상기 주파수 검출기(200)에서는 검출한다.
상기 주파수 검출기(200)에서 검출된 신호의 주파수는 주파수 신호 분석처리기(300)에서 입력받아, 주파수의 중간주파수를 분석하여 바이오 물질의 특성을 측정하게 된다.
이 때, 상기 바이오 물질이 시료와 반응된 정도에 의한 중간주파수는 정량적인 값이 되며, 바이오 물질의 종류(분자량 및 크기가 다름)에 따라 TFBAR에서는 다른 중심 주파수로 검출되며, 이 중심 주파수에 의해 바이오 물질의 특성을 알 수 있게 된다.
따라서, 본 발명은 TFBAR과 같은 공진기를 이용함으로서, 물질의 표지(Label) 및 시료의 전처리가 필요없게 되며, 공진기 표면에 순차적인 바이오 물질의 특이적 결합에 의해 압전층의 두께 변화에 따라서 다른 중심 주파수를 나타내게 되며, 중심 주파수의 증감을 실시간 측정함으로써, 결합된 물질의 종류와 양을 분석할 수 있다.
또한, 0.5 ~ 수 GHz의 높은 주파수 대역을 이용하여, 작은 변화에도 좋은 검출 분해능을 얻을 수 있으며, 극 미량의 시료만으로도 측정이 가능하다.
도 4는 도 1 보다 상세한 도시한 본 발명에 따른 바이오 칩의 분해 사시도로서, 베이스 고정부(110)와; 상기 베이스 고정부(110)에 본딩되고, 상면 일측부에서 타측부로 연장되는 적어도 하나 이상의 장방형 홈이 형성된 하부기판(120)과; 상기 하부기판(120)의 상부에 본딩되며, 상기 홈의 일측부와 타측부 각각에 대향되는 개구들이 형성되고, 상기 장방형 홈의 중간 영역에 대향되도록 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator) 어레이가 형성된 상부기판(130)과; 상기 상부기판(130)의 일측부 개구에 연결되어, 시료를 주입하는 시료 주입부(140)와; 상기 상부기판(130)의 타측부 개구에 연결되어, 시료를 배출하는 시료 배출부(150)로 구성된다.
여기서, TFBAR는 상기 장방형 홈의 중간 영역의 상부기판(130) 하면이 제거되어 상기 상부기판(130) 상부면에 각각 형성되며, 각각의 하면에 바이오 물질이 고정된 복수개의 멤브레인(Membrane)들과; 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층되어 형성된 압전 진동자들로 구성된다.
도 4를 참조하여, 보다 상세히 설명하면, 상기 베이스 고정부(110)는 유리기판으로 형성되며, 상기 하부기판(120)의 장방형 홈은 2개이며, 각각의 장방형 홈들은 상면 일측부에 형성된 입구홈들(121,122)과, 이 입구홈들(121,122)에 연장된 출구홈들(122,123)과, 상기 입구홈들(121,122)과 출구홈들(122,123) 사이에 형성된 바이오물질 대향홈들(125,126,127,128)을 구비하고 있다.
그리고, 상기 상부기판(130)은 상기 하부기판(120)의 입구홈들(121,122)에 각각 대향되는 제 1과 2 개구들(131,132)이 형성되어 있고, 상기 하부기판(120)의 출구홈들(123,124)에 각각 대향되는 제 3과 4 개구들(133,134)이 형성되어 있으며, 상기 바이오물질 대향홈들(125,126,127,128)에 대향되는 TFBAR(135,136,137,138)들이 어레이되어 있다.
또한, 상기 시료 주입구(140)는 상기 상부기판(130)의 제 1과 2 개구들(131,132)과 연통되는 한 쌍의 시료주입관(141,142)과, 상기 시료주입관(141,142)을 고정시키는 고정부재들(145,146)로 구성된다.
마찬가지로, 상기 시료 배출구(150)는 상기 상부기판(130)의 제 3과 4 개구들(133,134)과 연통되는 한 쌍의 시료배출관(151,152)과, 상기 시료배출관(151,152)을 고정시키는 고정부재들(155,156)로 구성된다.
도 5는 도 4의 바이오칩 구성요소들이 베이스기판에 결합된 상태의 사시도로서, 상부기판(130)이 하부기판(120)에 본딩되고, 상기 하부기판(120)이 베이스 기판(110)에 본딩된다.
그리고, 상기 상부기판(130)의 제 1과 2 개구들(131,132)에는 한 쌍의 시료 주입관(140,141)이 결합되고, 상기 제 3과 4 개구들(133,134)에는 한 쌍의 시료 배출관(151,152)이 결합된다.
전술된 바와 같이, 형성된 바이오칩을 주파수 분석기와 시료 반응조절기를 이용하여, 시료를 주입 후, 시료와 바이오 물질의 실시간 반응 정도를 신호분석처리기를 통하여 측정하게 된다.
도 6은 본 발명에 따라 신호분석처리기에서 시료와 바이오 물질의 반응으로 측정된 주파수의 그래프로서, 측정 그래프에서, A,B와 C는 시간 순서로 주파수를 측정한 그래프이다.
여기서, 'A'는 가장 먼저 측정한 그래프이고, 'C'는 가장 나중에 측정한 그래프이다.
그래프에 도시된 바와 같이, 가장 먼저 측정한 중심주파수 'a'는 주파수가 가장 높고, 점차적으로 감소하여, 가장 나중에 측정한 중심주파수 'c'는 주파수가 가장 낮은 것을 알 수 있다.
도 7은 본 발명에 따라 신호분석처리기에서 시료와 바이오 물질의 반응으로 측정된 중심 주파수의 그래프로서, 이 그래프에서, N,M와 L은 시간 순서로 측정된 중심 주파수들의 그래프이다.
즉, 'N'은 가장 먼저 측정한 그래프이고, 'L'는 가장 나중에 측정한 그래프이다.
따라서, 시료와 바이오 물질이 반응되어 시간이 지나감에 따라 중심주파수는 낮아지는 것을 알 수 있다.
이상 상술한 바와 같이, 본 발명은 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator)를 이용하여, 바이오 물질과 시료의 반응에 따라 변화되는 주파수를 실시간 분석함으로써, 검출하고자 하는 물질의 표지 및 시료의 전처리가 필요없이 효율적으로 바이오 물질의 특성을 측정할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명은 0.5 ~ 수 GHz의 높은 주파수 대역을 이용하여, 작은 변화에도 좋은 검출 분해능을 얻을 수 있으며, 극 미량의 시료만으로도 바이오 물질의 특성을 측정할 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 구체적인 예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 바이오 칩의 개략적인 단면도
도 2a와 2b는 본 발명에 따른 바이오 칩이 상부기판과 하부기판으로 구성된 단면도
도 3은 본 발명에 따른 바이오칩을 이용하여 바이오 물질의 특성을 측정하는 장치의 구성도
도 4는 도 1 보다 상세한 도시한 본 발명에 따른 바이오 칩의 분해 사시도
도 5는 도 4의 바이오칩 구성요소들이 베이스기판에 결합된 상태의 사시도
도 6은 본 발명에 따라 신호분석처리기에서 시료와 바이오 물질의 반응으로 측정된 주파수의 그래프
도 7은 본 발명에 따라 신호분석처리기에서 시료와 바이오 물질의 반응으로 측정된 중심 주파수의 그래프
<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명>
10,100 : 바이오칩 20 : 본체
21 : 주입구 22 : 배출구
25 : 채널 31,33 : 전극
32 : 압전막 50,60,120 : 하부기판
51,61,130 : 상부기판 70 : 시료반응 조절기
110 : 베이스 고정부 121,122 : 입구홈
122,123 : 출구홈 125,126,127,128 : 바이오물질 대향홈
131,132,133,134 : 개구
135,136,137,138 : FFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator)
141,142 : 시료주입관 145,146,155,156 : 고정부재
151,152 : 시료배출관 200 : 주파수 검출기
300 : 주파수 신호 분석처리기

Claims (5)

  1. 본체 상부 일측면에 시료를 주입하는 주입구가 형성되어 있고;
    상기 주입구로 주입된 시료가 흐르도록 상기 주입구에 일측이 연결되어, 상기 본체 내부에 채널이 형성되어 있고;
    상기 채널의 타측에 연결되고, 상기 본체의 상부 타측면에 시료를 배출하는 배출구가 형성되어 있고;
    상기 채널의 상부가 제거되어 상기 본체 상부면에 복수개의 멤브레인(Membrane)들이 형성되어 있고;
    상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층된 압전 진동자가 형성되어 있고;
    상기 복수개의 멤브레인들 각각의 하면에 바이오 물질이 고정되어 있는 바이오칩.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 본체는,
    하부기판에 상부기판이 결합된 구조이며,
    채널영역이 형성된 상부기판을 하부기판에 본딩하여 형성되어 있거나,
    또는 채널영역이 형성된 하부기판에 상부기판을 본딩하여 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  3. 베이스 고정부와;
    상기 베이스 고정부에 본딩되고, 상면 일측부에서 타측부로 연장되는 적어도 하나 이상의 장방형 홈이 형성된 하부기판과;
    상기 하부기판의 상부에 본딩되며, 상기 홈의 일측부와 타측부 각각에 대향되는 개구들이 형성되고, 상기 장방형 홈의 중간 영역에 대향되도록 바이오 물질이 고정된 TFBAR(Thin Film Bulk Acoustic Resonator) 어레이가 형성된 상부기판과;
    상기 상부기판의 일측부 개구에 연결되어, 시료를 주입하는 시료 주입부와;
    상기 상부기판의 타측부 개구에 연결되어, 시료를 배출하는 시료 배출부로 구성된 바이오칩.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 TFBAR 어레이는,
    상기 장방형 홈의 중간 영역의 상부기판 하면이 제거되어 상기 상부기판 상부면에 각각 형성되며, 각각의 하면에 바이오 물질이 고정된 복수개의 멤브레인(Membrane)들과;
    상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층되어 형성된 압전 진동자들로 구성된 것을 특징으로 하는 바이오칩.
  5. 본체 상부 일측면에 시료를 주입하는 주입구가 형성되어 있고, 상기 주입구로 주입된 시료가 흐르도록 상기 주입구에 일측이 연결되어 상기 본체 내부에 채널이 형성되어 있고, 상기 채널의 타측에 연결되고 상기 본체의 상부 타측면에 시료를 배출하는 배출구가 형성되어 있고, 상기 채널의 상부가 제거되어 상기 본체 상부면에 복수개의 멤브레인(Membrane)들이 형성되어 있고, 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 상면에 하부전극, 압전막과 상부전극이 순차적으로 적층된 압전 진동자가 형성되어 있고, 상기 복수개의 멤브레인들 각각의 하면에 바이오 물질이 고정되어 있는 바이오칩과;
    상기 압전 진동자에 신호를 인가하며, 상기 바이오칩에 주입된 시료와 바이오 물질이 반응하여 발생하는 신호의 주파수 변화를 검출하는 주파수 검출기와;
    상기 주파수 검출기에서 검출된 신호의 주파수의 중간주파수로 바이오 물질의 특성을 측정하는 주파수 신호 분석처리기로 구성된 바이오 칩을 이용한 바이오 물질의 특성 측정 시스템.
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