KR100479938B1 - Method for analyzing protein microarray by using surface plasmon resonance spectroscopic imaging technology - Google Patents

Method for analyzing protein microarray by using surface plasmon resonance spectroscopic imaging technology Download PDF

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Abstract

본 발명은 플라즈몬 공명의 분광학적 이미징 기술을 이용한 단백질 마이크로어레이의 분석 방법에 관한 것이다. p-편광된 빛이 프리즘을 통해 단백질 마이크로어레이로부터 반사되어져 분광기로 집광된 신호 중, 단백질 마이크로어레이의 금속 표면을 통해 반사되어진 표면 플라즈몬 공명 신호와 슬라이드그라스 표면에서 반사된 신호를 표면 플라즈몬 공명 파장과 반사된 빛의 세기를 이용하여 서로를 구분하여 단백질 마이크로어레이를 분석한다. 첫 번째 방법으로는 단백질 마이크로어레이의 모든 스팟 중심 위치에서의 표면 플라즈몬 공명 신호를 얻어 단백질 마이크로어레이를 분석하는 스팟 스캐닝 방식(spot scanning method)이다. 두 번째 방법으로는 단백질 마이크로어레이 전체를 픽셀화하에 각 픽셀에서의 표면 플라즈몬 공명 신호를 얻어 이미징화한 후 단백질 마이크로어레이를 분석하는 전체 스캐인 방식(whole scanning method)이다. 전체 스캐인 방식은 한 스팟의 여러 위치에서 표면 플라즈몬 공명 신호를 얻기 때문에 스팟 스캐닝 방식에 비해 매우 정밀하게 단백질 마이크로어레이를 분석할 수 있다. The present invention relates to a method for analyzing protein microarrays using spectroscopic imaging techniques of plasmon resonance. Among the signals that p-polarized light is reflected from the protein microarray through the prism and collected by the spectroscope, the surface plasmon resonance signal reflected by the metal surface of the protein microarray and the surface of the slidegrass surface is reflected with the surface plasmon resonance wavelength. Protein microarrays are analyzed by distinguishing from each other using the intensity of reflected light. The first method is a spot scanning method that analyzes protein microarrays by obtaining surface plasmon resonance signals at all spot center positions of the protein microarrays. The second method is the whole scanning method in which the entire protein microarray is imaged by obtaining a surface plasmon resonance signal at each pixel under pixelation and then analyzing the protein microarray. The entire scan method obtains surface plasmon resonance signals at multiple locations in one spot, allowing for more precise analysis of protein microarrays than the spot scanning method.

Description

표면 플라즈몬 공명 이미징 기술을 이용한 단백질 마이크로어레이 분석 방법 {Method for analyzing protein microarray by using surface plasmon resonance spectroscopic imaging technology}Method for analyzing protein microarray by using surface plasmon resonance spectroscopic imaging technology

본 발명은 플라즈몬 공명의 분광학적 이미징 기술을 이용한 단백질 마이크로어레이 분석 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for analyzing protein microarrays using spectroscopic imaging techniques of plasmon resonance.

일반적으로, 광학 기기를 이용한 이미지는 전자결합소자 카메라를 사용하여 얻을 수 있다. 보려는 물체 표면에서 반사된 빛을 이용하여 이미지를 얻을 수 있는 것이다. 즉, 관찰 대상의 물체 상을 얻기 위해 광학 기기로부터 충분한 빛을 내지 못하면 물체를 구분하기 어렵다. 일반적인 광학 기기는 시료를 관찰하기 위해 방사된 빛이 수직이 아닌 사각일 때에 분명한 이미지를 얻지 못하는 문제점을 갖고 있는 것이다. 또한 관찰 대상의 표면 상태의 미소 변화에 따른 실시간적이며 정밀한 분석은 어려운 상황이다.In general, an image using an optical device can be obtained by using an electromagnetic coupling device camera. You can get an image using the light reflected off the surface of the object you want to see. In other words, it is difficult to distinguish objects unless sufficient light is emitted from the optical device to obtain an object image to be observed. The general optical apparatus has a problem in that it is impossible to obtain a clear image when the light emitted to observe the sample is a square rather than a vertical one. In addition, real-time and accurate analysis of microscopic changes in the observed surface state is difficult.

수백에서 수천 개의 단백질 스팟(spot)을 가진 마이크로어레이를 분석하기 위해서는 단백질 마이크로어레이 각 스팟의 중심에서의 표면 플라즈몬 공명 신호가 요구된다. 단백질 마이크로어레이의 스팟 좌표를 찾기 위해서는 전자결합소자 카메라를 이용하는 방법이 있는데, 이들 방법의 경우 단백질 마이크로어레이에서 반사된 빛과 전자결합소자 카메라로부터 나온 빛이 서로 간섭을 일으켜 원하는 이미지를 얻지 못하게 된다. 그래서, 스팟 위치를 찾는 것이 어렵게 될 뿐 만 아니라, 장치의 구조상 우리가 보려는 관찰 대상의 위치가 사각이어서 전자결합소자 카메라와 같은 광학 기기 사용이 어렵게 된다.Analysis of microarrays with hundreds to thousands of protein spots requires surface plasmon resonance signals at the center of each spot of the protein microarray. In order to find the spot coordinates of the protein microarray, there is a method using an electronic coupling device camera. In these methods, the light reflected from the protein microarray and the light from the electronic coupling device camera interfere with each other to obtain a desired image. Therefore, it is not only difficult to find the spot position, but also because of the structure of the device, the position of the object to be observed is square, making it difficult to use an optical device such as an electronic coupling camera.

이에 본 발명은 상기 단백질 마이크로어레이를 분석해오던 종래기술의 단점을 해결하기 위해 고안된 것으로서, 단백질 마이크로어레이를 정밀하고 신속하게 분석하는 새로운 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, the present invention has been designed to solve the disadvantages of the prior art that has been analyzing the protein microarray, the object of the present invention is to provide a new technology for precise and rapid analysis of protein microarray.

상술한 목적을 달성하기 위한 본 발명에서 여러 가지 파장이 섞여있는 백색광을 광원으로 사용하여 단백질 마이크로어레이가 놓여 있는 스테이지를 움직여 단백질 마이크로어레이의 표면에서 반사된 빛을 크기가 작은 광섬유로 받아들여 표면 플라즈몬 공명 신호를 얻은 후, 단백질 마이크로어레이의 금속 표면에서 발생한 표면 플라즈마 공명 신호와 금속 표면이 아닌 곳에서 발생한 신호를 가려내어 단백질 마이크로어레이의 이미지를 얻는다. 그리고, 금속 표면에서 발생한 신호들의 좌표를 분석해 스팟의 중심 좌표를 찾아 단백질 마이크로어레이의 각 스팟을 한번씩 측정하거나 픽셀화하여 분석하는 것이다.In the present invention for achieving the above object, using a white light mixed with various wavelengths as a light source to move the stage on which the protein microarray is placed to receive the light reflected from the surface of the protein microarray as a small optical fiber surface plasmon After the resonance signal is obtained, the surface plasma resonance signal generated on the metal surface of the protein microarray and the signal generated outside the metal surface are filtered to obtain an image of the protein microarray. And, by analyzing the coordinates of the signals generated on the metal surface to find the center coordinates of the spot, each spot of the protein microarray is measured once or pixelated.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명에 따른 실시 예를 상세하게 설명하기로 한다.Hereinafter, exemplary embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.

도 1은 본 발명에 따른 표면 프라즈마 공명을 이용하여 화상 처리를 하기 위한 광학 장비에 대한 도면으로서 광원(1), 볼록렌즈(3), 조리개(8), 편광기(10), 거울(12), xy 스테이지(13), 단백질 칩(14), 프리즘(15), 광섬유(16)등을 포함한다.1 is a diagram of an optical apparatus for image processing using surface plasma resonance according to the present invention, which includes a light source 1, a convex lens 3, an aperture 8, a polarizer 10, a mirror 12, The xy stage 13, the protein chip 14, the prism 15, the optical fiber 16, and the like are included.

광원(1)은 자외선 파장에서 근적외선 파장 영역을 가지는 백색광을 사용하며, 광원에서 방사된 빛을 균일하게 모이게 위해서 볼록렌즈(3)(7)(9)를 사용한다. 이때 조리개(5)(8)는 빛의 양을 조절할 수 있는 기능을 가진다. 표면 공명 프라즈마 공명을 생성하기 위해 입사면에 전기장이 평행하게 진동하는 TM모드의 빛을 만들어 주는 편광기(10)가 필요하다. 또한, 편광된 빛이 전반사가 일어나는 임계각 이상이 되도록 두개의 거울(11)(12)을 사용한다. 편광된 빛이 전반사가 일어나는 임계각 이상으로 단백질 칩에 입사되더라도 프리즘을 거치지 않으면 표면 플라즈몬을 생성시킬 수 없다. 왜냐하면, 입사된 빛의 운동량이 금속 표면에서 발생하는 표면 플라즈몬의 운동량과 결합될 수 없기 때문이다. 즉, 운동량 보존 법칙을 만족시킬 수 없는 것이다. 표면 플라즈몬을 발생시키기 위해서 프리즘(15)을 이용한 크리츠만 방식의 ATR (Attenuated Total Reflectance) 커플러를 사용한다. 프리즘과 슬라이드글라스(BK-7) 사이의 굴절률 차이를 줄이기 위해서 증류수 또는 상용화된 이멀젼 오일로 밀폐시키도록 한다. The light source 1 uses white light having a near infrared wavelength region at an ultraviolet wavelength, and uses convex lenses 3, 7 and 9 to uniformly collect the light emitted from the light source. At this time, the apertures 5 and 8 have a function of adjusting the amount of light. In order to generate surface resonance plasma resonance, a polarizer 10 is required which produces light of TM mode in which an electric field vibrates parallel to the incident surface. In addition, two mirrors 11 and 12 are used so that the polarized light is above the critical angle at which total reflection occurs. Even if polarized light enters the protein chip at a critical angle above which total reflection occurs, surface plasmons cannot be generated without passing through a prism. This is because the momentum of incident light cannot be combined with the momentum of the surface plasmon occurring at the metal surface. In other words, the law of conservation of momentum cannot be satisfied. In order to generate surface plasmons, a Kritzmann-based ATR (Attenuated Total Reflectance) coupler using the prism 15 is used. To reduce the difference in refractive index between the prism and the slide glass (BK-7), seal with distilled water or commercially available emulsion oil.

광원에서 나온 빛을 p-편광시킨 후, 그 빛을 프리즘에 투과시켜서 마이크로 어레이 단백질 칩 표면에서 반사되어 나오는 빛을 입사각과 같은 각도로 고정된 광섬유(16)를 통해 분광기(17)로 보내진다. 분광기에서 나온 신호는 4차 다항식 해석을 통하여 표면 플라즈몬 공명 파장을 계산하여 얻는다. After p-polarized light from the light source, the light is transmitted to the prism, and the light reflected from the surface of the microarray protein chip is sent to the spectrometer 17 through the optical fiber 16 fixed at the same angle as the incident angle. The signal from the spectrometer is obtained by calculating the surface plasmon resonance wavelength through 4th order polynomial analysis.

표면 프라즈몬 공명 현상을 이용하여 이미지를 얻기 위해서, 먼저 단백질 마이크로어레이 전체를 픽셀화하기 위하여 수학식 (1)과 같이 픽셀의 크기를 결정하여야 한다. 여기서 n은 픽셀의 크기를 조절할 수 있도록 하는 수이며, n이 크면 픽셀의 크기가 작아져 이미지의 해상도를 높여 좀더 정확한 분석을 할 수 있게 된다. 그리고 단백질 마이크로어레이의 각 픽셀은 수학식 (2)와 같이 하여 각 픽셀의 위치를 정해준다. 이것이 도 2의 그림이다.In order to obtain an image using surface plasmon resonance, the size of a pixel must be determined as shown in Equation (1) to pixelate the entire protein microarray. Here n is a number that allows to adjust the size of the pixel, the larger n is the smaller the size of the pixel to increase the resolution of the image for more accurate analysis. Each pixel of the protein microarray determines the position of each pixel as shown in Equation (2). This is the picture of FIG.

(단백질 칩 크기/n)=픽셀크기(Protein chip size / n) = pixel size

단백질 칩을 픽셀화한 후에 각 픽셀에 해당하는 x, y 위치를 수학식 (3)과 같이 행렬식으로 나타내어진다. 즉 P11 픽셀의 위치는 A11에 해당된다. 따라서, 수학식(3)의 행렬 크기는 수학식(2)의 행렬과 동일하다. After pixelating the protein chip, x and y positions corresponding to each pixel are expressed in a matrix as shown in Equation (3). That is, the position of the P11 pixel corresponds to A11. Therefore, the matrix size of Equation (3) is the same as that of Equation (2).

프리즘을 통해 입사된 p-편광의 빛이 수학식 (3)과 같이 나타난 각각의 픽셀 위치에서 반사된 빛을 분광기로 집광을 한 후 얻은 신호를 4차 다항식 해석을 통해 반사된 빛의 세기가 가장 작은 값에 해당하는 플라즈몬 공명 파장을 계산해 낼 수 있다. 이때 단백질 마이크로어레이 위에 폴리머나 단백질 박막을 형성하지 않은 금속 표면의 각 픽셀에서의 표면 플라즈몬 공명 파장과 세기를 먼저 얻어 신호의 기준값으로 정한다.The intensity of light reflected by the 4th order polynomial analysis is obtained by condensing the light reflected from each pixel location where p-polarized light incident through the prism is represented by Equation (3) with a spectroscope. We can calculate the plasmon resonance wavelength corresponding to a small value. At this time, the surface plasmon resonance wavelength and intensity at each pixel of the metal surface on which the polymer microarray is not formed on the protein microarray are first obtained as a reference value of the signal.

수학식(4)와 같이 각 픽셀에서의 표면 플라즈몬 공명 파장을 픽셀화한 순서대로 모아서 2차원 이미지를 얻게 된다. 또한, 픽셀의 위치를 x, y 축으로 하고 표면 플라즈몬 공명 파장을 z 축으로 하여 3차원 이미지를 얻을 수 있다.As shown in Equation (4), the surface plasmon resonance wavelengths at each pixel are collected in the pixelized order to obtain a two-dimensional image. In addition, a three-dimensional image can be obtained by using the pixel position as the x and y axes and the surface plasmon resonance wavelength as the z axis.

단백질 마이크로어레이의 각 스팟의 표면 플라즈몬 공명 신호를 측정하기 위해서 측정이 시작되는 첫 스팟의 위치를 정확히 알아내야 한다. 그래서, 첫 스팟의 대략적인 위치를 상기 기술한 방법으로 픽셀화한 후 측정하여 2차원 이미지를 얻어 표면 플라즈몬 공명이 발생한 위치의 x축으로 최소값(Xmin)과 최대값(Xmax), y축으로 최소값(Ymin)과 최대값(Ymax)을 찾아 수학식(5)와 같이 하여 스팟 의 중심 좌표를 얻도록 한 것이 도 3의 그림이다.In order to measure the surface plasmon resonance signal of each spot of the protein microarray, it is necessary to pinpoint the location of the first spot where the measurement is started. Thus, the approximate location of the first spot is pixelated by the method described above and measured to obtain a two-dimensional image to obtain the minimum value (Xmin), maximum value (Xmax), and y-axis on the x-axis of the position where the surface plasmon resonance occurs. Fig. 3 shows that the center coordinates of the spot are obtained by finding (Ymin) and the maximum value (Ymax) as shown in Equation (5).

상술한 방법으로 분석할 단백질 마이크로어레이의 시작 좌표를 정한 후 스팟간의 배열 위치에 해당하는 만큼 위치를 수학식 (6)과 같이 옮겨가며 각 스팟의 중심 위치에서 측정한 표면 플라즈몬 공명 파장 중 크기가 작은 것은 파랑색으로 파장 크기가 큰 것은 빨강 색으로 처리한 결과가 도 4이다. After determining the starting coordinates of the protein microarray to be analyzed by the above-described method, the positions are shifted as shown in Equation (6) as much as the positions of the arrays between the spots, and the smallest of the surface plasmon resonance wavelengths measured at the center positions of the spots is small. 4 shows a result of processing blue in a red color and a large wavelength in red.

여기서 δx와 δy는 각 단백질 스팟이 x축과 y축으로 서로 떨어진 간격을 나타낸다. 도 5와 6은 단백질 마이크로어레이의 전 면적을 픽셀화 하여 각 픽셀에서의 표면 플라즈몬 공명 신호를 상기 기술한 방법을 이용하여 이미지를 얻어 2차원 분석과 3차원 분석한 결과 그림이다. Where δx and δy are the distances between the protein spots on the x and y axes. 5 and 6 show the results of two-dimensional and three-dimensional analysis by pixelating the entire area of the protein microarray to obtain an image of the surface plasmon resonance signal at each pixel using the method described above.

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이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은 크기가 수백 마이크로 이하의 작은 단백질 마이크로어레이 위치를 찾기 위하여 별도로 고가의 저조도 카메라나 전자 결합 소자 카메라를 사용하여 스팟의 위치를 찾는 어려움을 해소 할 수 있으며, 단백질 마이크로어레이의 각 스팟에 대한 분석의 정확성과 효율성을 증가시킬 수 있다.As described above, the present invention can solve the difficulty of locating the spot using an expensive low-light camera or an electronic coupling device camera separately to find a small protein microarray position of several hundred microns or less, protein microarray You can increase the accuracy and efficiency of the analysis for each spot in the array.

도 1은 본 발명에 따른 백색광 표면 플라즈몬 공명 장치의 개략적인 구성도, 1 is a schematic configuration diagram of a white light surface plasmon resonance apparatus according to the present invention,

도 2는 본 발명에 따른 단백질 마이크로어레이의 이미징 분석 방법 도면,2 is a method for imaging analysis of protein microarrays according to the present invention;

도 3은 본 발명에 따른 단백질 마이크로어레이 스팟의 중심 좌표를 찾는 방법 도면,3 is a method for finding the center coordinates of the protein microarray spot according to the present invention,

도 4는 본 발명에 따라 스팟 스캐닝 방식으로 단백질 마이크로어레이를 분석한 결과를 칼라로 나타낸 그림,Figure 4 is a color showing the result of analyzing the protein microarray by the spot scanning method according to the present invention,

도 5는 본 발명에 따라 전체 스캐닝 방식으로 단백질 마이크로어레이를 분석한 2차원적 이미지 결과,5 is a two-dimensional image result of analyzing the protein microarray by the full scanning method according to the present invention,

도 6은 본 발명에 따라 전체 스캐닝 방식으로 단백질 마이크로어레이를 분석한 3차원적 이미지이다.Figure 6 is a three-dimensional image of the protein microarray analyzed in a full scanning manner in accordance with the present invention.

<도면의 주요부분에 대한 부호의 설명><Description of the symbols for the main parts of the drawings>

1 : 광원 3 : 렌즈1: light source 3: lens

6 : 거울 10 : 편광기6: mirror 10: polarizer

16 : 광섬유 17 : 분광기16 optical fiber 17 spectrometer

Claims (3)

복수개의 단백질 스팟을 일정한 간격으로 종횡으로 배열한 단백질 마이크로어레이를 xy 스테이지에 얹어 설치하는 단계;Installing a plurality of protein microarrays arranged vertically and horizontally at regular intervals on an xy stage; 상기 단백질 마이크로어레이의 단백질 스팟중 임의의 기준 단백질 스팟을 종횡으로 연속배치되는 복수개의 픽셀로 픽셀화하는 단계; Pixelating any of the reference protein spots of the protein spots of the protein microarray into a plurality of pixels arranged vertically and horizontally; 상기 백색광 광원에서 변환된 p-편광을 프리즘을 통과시켜 상기 기준 단백질 스팟의 각 픽셀에 순차적으로 조사하는 단계; Irradiating the p-polarized light converted by the white light source sequentially through each prism to each pixel of the reference protein spot; 상기 기준 단백질 스팟에서 표면 플라즈몬 공명이 발생한 위치의 x축최소값(Xmin)과 최대값(Xmax), y축 최소값(Ymin)과 최대값(Ymax)을 찾아 각각 산술 평균을 통해 얻은 좌표를 그 단백질 마이크로어레이의 기준 위치로 설정하는 단계;Find the x-axis minimum value (Xmin) and the maximum value (Xmax), the y-axis minimum value (Ymin) and the maximum value (Ymax) of the position where surface plasmon resonance occurs at the reference protein spot, and calculate the coordinates obtained through the arithmetic mean, respectively. Setting to a reference position of the array; 상기 단백질 마이크로어레이의 기준위치에서 단백질 스팟이 배치된 간격 만큼 상기 스테이지를 x축,y축으로 순차적으로 평행 이동시키면서 단백질 스팟에 상기 백색광 광원에서 변환된 p-편광을 순차적으로 조사하는 단계; 및 Sequentially irradiating the p-polarized light converted by the white light source onto the protein spot while sequentially moving the stage in parallel with the x-axis and y-axis by the interval where the protein spot is arranged at the reference position of the protein microarray; And 상기 각 단백질 스팟의 각 픽셀에서 반사되어 나오는 각 광신호를 한 개 또는 복수개의 광섬유를 통하여 분광기로 집광하여 표면 공명 플라즈몬 신호를 얻는 단계; 로 이루어진 단백질 마이크로어레이를 분석하는 방법.Obtaining a surface resonance plasmon signal by condensing each optical signal reflected from each pixel of each protein spot with a spectroscope through one or a plurality of optical fibers; Method for analyzing protein microarray consisting of. 삭제delete 삭제delete
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