KR100458560B1

KR100458560B1 - Ｌ-클로페라스틴의 제조 방법

Info

Publication number: KR100458560B1
Application number: KR10-2002-0030017A
Authority: KR
Inventors: 라우라 푸리첼리
Original assignee: 아에스쿠라피우스 파르마케우티치 에스알엘
Priority date: 2002-05-29
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2004-12-03
Also published as: KR20030092377A

Abstract

본 발명은 약학적으로 유용한 에난티오머인 L-클로페라스틴(cloperastine)의 제조 방법에 관한 것으로, 특히, 종래 기술에 의한 상기 L-클로페라스틴의 제조 과정 중, 부산물로써 형성되는 D-4-클로로벤즈히드롤(chlorobenzhydrol)을 반전시킴으로써 L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하고, 이를 이용하여 다시 L-클로페라스틴을 제조함으로서, 전체 제조 공정의 수율 및 경제성을 향상시킬 수 있는 L-클로페라스틴의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

Ｌ-클로페라스틴의 제조 방법{THE PROCESS FOR PREPARATION L-CLOPERASTINE}

어떤 분자의 공간 구조가 그 화합물의 생화학적 특성 및 상기 화합물과 생물학적 수용체(receptor)의 상호 작용과 관련된 약학적 활성을 결정한다는 사실은 생화학 및 약학 분야에서 널리 알려져 있다. 이에 따라, 유기 화학 분야에서는 그 분자 구조에 대칭 중심 또는 대칭면이 없는 경우, 이러한 화합물을 광학 이성질체로 정의하고 있으며, 어떤 분자를 구성하는 원자 또는 원자군이 공간적으로 서로 다르게 배치됨으로써, 서로 거울상을 형성하는 서로 다른 두 개의 화합물을 형성할 수 있는 경우, 이러한 두 개의 화합물을 옵티칼 안티포즈(optical antipodes) 또는 에난티오머(enantiomer)로 정의하고 있다.

상기한 에난티오머는 편광면을 반대방향으로 같은 양만큼 회전시키는 성질을 가진다. 이러한 에난티오머의 화학적 특성은 이들 각각의 에난티오머가 광학적으로 활성인 다른 화합물과 반응하는 경우를 제외하고는 동일하지만, 생물학적 특성에 있어서는 현저히 상이하게 된다.

특히, 많은 약품에 있어서, 두 개의 에난티오머의 활성은 정량적으로 다르다는 사실, 즉, 동일한 생물학적 활성을 가지기는 하나, 그 활성의 크기가 다르다는 사실이 밝혀진 바 있다. 진해제(antitussive)로 사용되는 클로페라스틴 역시 라세미체 또는 D-클로페라스틴 형태로 존재할 때에 비하여, L-클로페라스틴의 형태로 존재할 경우에 약학적 활성이 크고, 독성 역시 작다는 사실이 하기와 같은 파두아 대학(Padua university)의 연구에 의하여 밝혀졌다.

이와 같은 파두아 대학의 연구 결과, L-클로페라스틴은 D-클로페라스틴에 비하여 약 3배정도 높은 현저한 치료 효과를 나타내었으며, 더구나, 이러한 L-클로페라스틴을 사용하는 경우, 충분한 치료 효과를 거둘 수 있으면서도, 중앙 신경계에 대한 부작용이 감소하게 되었다.

또한, 파두아 대학의 실험 결과 L-클로페라스틴이 종래에 진해제로써 사용되던 라세미체에 비해서도 진해 활성이 높으며, 그 독성 또한 낮다는 사실이 밝혀진 바 있는데, 이러한 실험 결과는 하기의 표 1, 2에 나타난 바와 같다.

L-클로페라스틴과 라세미체의 진해 활성 비교

투여 약물	투여량(mg/kg)	투여개체수	기침수(번/3분)	활성(%)	ED₅₀(mg/kg)
대조군	-	8	66.1??9.46	-	-
L-클로페라스틴	-	8	66.1??9.46	-	4.23(2.67-6.68)
	1	8	44.5??8.65	32.7
	5	8	36.1??5.24	45.4
	10	8	22.3??5.20	66.3
라세미체	1	8	57.7??8.21	13.5	7.22(5.09-10.24)
	5	8	38.4??5.33	41.9
	10	8	28.3??4.50	57.2

클로페라스틴 에난티오머를 쥐의 입과 복막을 통해 투여한 경우의 독성 비교

투여 개체 및 성	투여 경로	투여 약물	LD₅₀	L-클로페라스틴의 LD₅₀/D-클로페라스틴의 LD₅₀
암컷 마우스	입	L-클로페라스틴	512(366-716)	1.90
		D-클로페라스틴	269(219-331)
암컷 마우스	복막	L-클로페라스틴	171(97.7-299)	1.78
		D-클로페라스틴	96(74.4-123.8)
암컷 랫(rat)	입	L-클로페라스틴	1226(981-1532)	2.04
		D-클로페라스틴	602(474-764)
암컷 랫	복막	L-클로페라스틴	195(165-230)	1.84
		D-클로페라스틴	106(82-138)

상기 표 1 및 2에서 볼 수 있는 바와 같이, L-클로페라스틴은 라세미체에 비하여 높은 진해 활성을 나타내고, D-클로페라스틴에 비해 낮은 독성을 나타내었다.

쥐에 L-클로페라스틴 및 라세미체를 투여했을 경우, 헥소바르비탈(hexobarbital)로부터 오는 졸음 효과의 비교

투여 약물	투여량(mg/kg)	투여 개체수	졸음이 오는 기간(분)	변화율(%)
대조군	-	10	33.40??7.39	-
L-클로페라스틴	-	10	33.40??7.39	-
	5	10	38.90??7.89	+16.5
	15	10	67.60??16.75	+102.3
	50	10	43.10??9.07	+29.0
	150	10	18.70??2.87	-44.1
D-클로페라스틴	150	10	18.70??2.87	-44.1
	5	10	71.70??10.92	+114.7
	15	10	45.80??8.67	+37.1
	50	10	22.40??6.37	-32.9
	150	10	8.90??3.01	-73.4
라세미체	150	10	8.90??3.01	-73.4
	5	10	53.80??9.05	+61.1
	15	10	45.50??6.39	+36.2
	50	10	25.80??7.30	-22.8
	150	10	10.40??4.18	-68.9

부가하여, 상기 표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, L-클로페라스틴을 투여하는 경우, 일반적인 투여액보다 많은 5mg/kg을 투여한 때에도 극히 정상적인 정도의 중앙 신경계에 대한 진정 효과(이는 바르비투르산에 의하여 졸음이 오는 기간에 따라 측정된다.)를 나타낼 뿐이었다. 또한, D-클로페라스틴 또는 라세미체의 경우에는 투여량을 15mg/kg으로 증가시킴에 따라 졸음 효과가 감소한데 비하여, L-클로페라스틴의 투여량을 마찬가지로 늘린 경우에는 오히려 졸음 효과가 증가함을 알 수 있다. 이러한 현상은 D-클로페라스틴 또는 라세미체가 헥소바르비탈의 진정 효과와 대항하여 흥분 작용을 하기 때문이다.

즉, L-클로페라스틴은 D-클로페라스틴 또는 라세미체를 정상적인 량으로 투여했을 경우 중앙 신경계에 대해 나타나는 부작용(졸음) 및 과다한 량으로 투여했을 경우 나타나는 부작용(흥분)이 현저히 감소시킬 수 있는 것이다.

이러한 L-클로페라스틴의 효능으로 인하여, 이러한 에난티오머만을 선택적으로 제조하는 방법이 절실히 요구되어 왔으며, 이에 따라, 여러 제조 방법이 개발된 바 있다.

먼저, 유럽 특허 제 0 385 491 호(1990. 3. 2. 공고)에는 p-클로로-α-페닐벤젠메탄올을 이용하여, L- 또는 D-클로페라스틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 제조 방법은 하기의 반응식 1에 나타난 바와 같다.

상기 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 제법은 a) p-클로로-α-페닐벤젠메탄올을 무수 프탈산과 반응시킴으로써, p-클로로-α-페닐벤젠메탄올 하이드로젠 프탈레이트를 제조하는 단계; b) 상기 결과물을 브루신(brucine) 또는 (-)-1 페닐에틸아민과 반응시켜 염화시키고, 아세톤 용매 하에서 이를 결정화시켜 각 광학 이성질체를 분리하는 단계; c) 상기 결과물을 소디움하이드록사이드(NaOH)로 가수 분해함으로써, L- 또는 D-p-클로로-α-페닐벤젠메탄올을 제조하는 단계; 및 d) 단계 c)에서 생성된 L- 또는 D- p-클로로-α-페닐벤젠메탄올을 N-(2 클로로에틸피페리딘)과 반응시킴으로써, L- 또는 D- 클로페라스틴을 제조하는 단계로 구성된다.

그러나, 상기 제법은 단계 b)에서 각 광학 이성질체가 완전히 분리되지 않으므로, 최종 산물에 다른 에난티오머가 포함되는 문제점이 있었으며, p-클로로-α-페닐벤젠메탄올의 라세미체를 출발 물질로 하고 있으므로, 단일 에난티오머 화합물을 50%이상 얻을 수 없어서, 수율이 낮아지는 문제점이 있었던 것이 사실이다.

한편, 클로페라스틴의 에난티오머를 제조하는 다른 방법이 유럽 특허 제 0 894 794 호(1999. 2. 3. 공고)에 개시된 바 있다.

상기 제법은 a) 4-클로로벤즈히드롤의 라세미체를 무수 숙신산과 반응시킴으로써, 4-클로로벤즈히드릴-헤미숙시네이트(4-chlorobenzhydryl-hemisuccinate)을 제조하는 단계; b) 상기 결과물을 퀴닌(quinine)과 반응시키고, 여과·건조함으로써, 라세미체로부터 L-4-클로로벤즈히드릴-헤미숙시네이트의 퀴닌염을 분리하는 단계; c) 소디움 하이드록사이드(NaOH)를 사용하여 상기 L-4-클로로벤즈히드릴-헤미숙시네이트의 퀴닌염을 가수 분해함으로써, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하고, 퀴닌을 분리하는 단계; 및 d) 상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계로 구성된다.

이러한 L-클로페라스틴의 제법은 유럽 특허 제 0 385 491 호에 나타난 제법에 비해서는 최종 산물의 순도 및 각 반응 공정의 수율이 높으나, 이러한 제법 역시 라세미체를 출발물질로 사용하고 있으므로, L-클로페라스틴을 50%이상의 수율로는 얻을 수 없는 문제점이 여전히 존재하였다.

이에 본 발명의 목적은 상기 종래 기술에 의한 L-클로페라스틴 제조 방법에 있어서, 부산물로 형성되는 D-4-클로로벤즈히드롤을 L-4-클로로벤즈히드롤로 반전시키고, 이를 사용하여 L-클로페라스틴을 제조할 수 있어서, 고수율로 높은 순도의 L-클로페라스틴을 제조할 수 있는 L-클로페라스틴의 제조 방법을 제공하는데 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 D-4-클로로벤즈히드롤을 유기 용매 하에서 4-니트로벤조익산(4-nitrobenzoic acid), 트리페닐포스핀(PPh₃) 및 디에틸아조디카르복실레이트(diethylazodicarboxylate)과 반응시킴으로써, L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트(L-chlorobenzhydryl-4-nitrobenzoate)를 제조하는 단계;

상기 결과물을 가수분해함으로써, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계; 및

상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘(chloroethylpiperidine)과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 하기 반응식 2에서 볼 수 있는 바와 같이, a) 4-클로로벤즈히드롤의 라세미체를 광학적으로 활성인 염(optically active base)와 반응시킴으로써, L-4-클로로벤즈히드롤의 염을 분리, 제조하는 단계; b) 상기 L-4-클로로벤즈히드롤의 염을 가수 분해함으로써, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하고, 광학적으로 활성인 염을 분리하는 단계; 및 c) 상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계로 구성되는 L-클로로페라스틴의 제조 방법에 있어서,

상기 a)에서 부산물로써 형성되는 D-4-클로로벤즈히드릴의 염을 가수 분해하여, D-4-클로로벤즈히드롤을 제조하고, 광학적으로 활성인 염을 분리하는 단계;

상기 D-4-클로로벤즈히드롤을 유기 용매 하에서 4-니트로벤조익산, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트과 반응시킴으로써, L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 제조하는 단계;

상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계를 부가적으로 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.

즉, 이러한 본 발명에 의하면, 라세미체가 아닌 D-4-클로로벤즈히드롤을 출발 물질로 사용하여, 이를 전부 L-4-클로로벤즈히드롤로 반전시키고 나서, 이러한 결과물을 가지고 L-클로페라스틴을 제조할 수 있으므로, 부산물의 발생을 방지할수 있으며, 이에 따라, L-클로페라스틴을 고수율로 제조할 수 있다. 또한, 종래 기술에서와 같이, 4-클로로벤즈히드롤의 라세미체를 출발 물질로 사용하더라도, 그 제조 과정 중 발생하는 부산물인 D-4-클로로벤즈히드롤을 L-4-클로로벤즈히드롤로 반전시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조할 수 있으므로, 부산물의 발생을 최소화할 수 있고, 이에 따라, L-클로페라스틴 제조 공정의 수율 및 경제성을 극대화시킬 수 있다.

상기 본 발명에 의한 제조 방법에 있어서, 상기 D-4-클로로벤즈히드릴의 염을 가수 분해하여 D-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계에 있어서는 당업자에게 널리 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있으나, 특히, 30%의 소디움하이드록사이드 용액을 사용하여, 가수 분해함으로써 제조함이 바람직하다.

또한, D-4-클로로벤즈히드롤을 사용하여, 상기 L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 제조하는 단계에 있어서, 상기 유기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용함이 바람직하다.

그리고, 상기 L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 가수 분해하여, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계에 있어서도, 30%의 소디움하이드록사이드를 사용하여 가수 분해함이 바람직하다.

또한, 본 발명은 상기의 제조 방법에 의하여 제조된 L-클로페라스틴을 제공한다. 이러한 L-클로페라스틴은 주로 약학적으로 허용가능한 산과의 염의 형태로 사용된다. 상기 약학적으로 허용가능한 산으로는 당업계에서 알려진 산을 일반적으로 사용할 수 있으나, 염산 또는 펜디조에이트(hydrochloride-fendizoate)를 사용함이 바람직하다. 이에 따라, 본 발명은 L-클로페라스틴의 염산염 및 펜디조에이트 염을 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적 유효량만큼 포함하여 구성되며, 진해 활성을 가지는 약학 조성물을 제공한다. 이러한 약학 조성물은 타블렛, 캡슐, 시럽 등 당업계에서 일반적으로 알려진 형태로 제조되어, 복용 또는 투여될 수 있다.

이하, 본 발명에 의한 제조 방법의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 다만, 본 발명의 권리 범위가 이에 한정되는 것은 아니며, 다만, 하나의 예시로 제시된 것이다.

제조 공정예 1 : D-4-클로로벤즈히드롤의 제조

먼저, 상기 D-4-클로로벤즈히드릴의 염을 가수 분해하여 D-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 방법을 살펴보기로 한다. 다만, 본 실시예에 있어서는 상기 D-4-클로로벤즈히드롤의 염으로서, 유럽 특허 제 0 894 794 호에 개시된 제조 방법에 의한 L-클로페라스틴의 제조 과정 중 부산물로 생성되는 D-4-클로로벤즈히드릴-헤미숙시네이트의 퀴닌염을 사용하였다.

먼저, D-4-클로로벤즈히드릴-헤미숙시네이트의 퀴닌염을 메탄올과 30% 소디움하이드록사이드에 녹인다. 이후, 가수 분해가 완료될 때까지, 상기 혼합액을 환류 상태로 교반하고 나서, 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에서 메탄올을 제거하고,잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 추출한다.

상기 추출액에서 유기층은 이를 에틸 아세테이트로 씻고 나서, 다시 2N의 염산으로 처리하고, 수용액 층은 퀴닌염의 재사용을 위해 분리된다. 이후, 상기 에틸 아세테이트 용액의 pH가 중성으로 될 때까지 탈이온수로 씻고, 다시 소금물(brine)로 씻은 후, 마그네슘 설페이트로 건조시키고 나서, 감압하에서 상기 용액을 증발시킴으로써, 58g의 D-4-클로로벤즈히드롤을 얻는다.

제조 공정예 2 : L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트의 제조

스터링 바(stirring bar), 질소 투입구(nitrogen inlet), 고무 마개 및 온도계를 구비한 250ml의 삼목(three-necked), 둥근 플라스크에 4.20g의 D-4-클로로벤즈히드롤(19.2 mmol), 12.9g의 4-니트로벤조익산(77.2mmol), 20.1g의 트리페닐포스핀(76.6mmol) 및 150ml의 테트라하이드로퓨란을 가한다. 상기 플라스크를 얼음물에 담그고, 상기 혼합물의 온도를 10℃이하로 유지시킨 상태에서 12.1ml의 디에틸아조디카르복실레이트(77mmol)를 일정한 속도로 방울방울 떨어뜨려 가한다. 그리고 나서, 상기 플라스크를 얼음물로부터 빼고, 상기 용액을 상온에서 밤새도록 교반한 후, 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 이후, 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 150ml의 에테르로 희석한 다음, 100ml의 소디움바이카보네이트(sodium bicabonate) 포화 수용액으로 두 번 씻는다. 상기 혼합물에 생긴 수용액 층은 함께 섞여져 100ml의 에테르로 역추출된다. 그리고, 유기층은 소디움 설페이트(sodium sulfate)로 건조되어, 이에 따라, 생성되는 고체는 40ml의 에테르에 현탁되고, 상기 현탁액(suspension)은 밤새 실온에 방치된다. 그리고, 상기 혼합물에 20ml의 헥산을 서서히 가하면서 교반하고 나서, 이를 진공하에서 여과하여 흰색의 고체를 얻고, 여과된 덩어리를 50%(v/v) 에테르-헥산 200ml로 씻는다. 상기 용액을 감압하에서 증발시킴으로써, 황색 오일을 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5.5g의 L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 흰색 고체 상태로 얻는다.

제조 공정예 3 : L-4-클로로벤즈히드롤의 제조

상기 공정예 2에서 얻은 L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 메탄올 및 30%의 소디움하이드록사이드에 녹이고, 상기 혼합물을 가수 분해가 완료될 때까지 환류 상태에서 교반하면서 가열한 후, 실온으로 냉각한다. 감압하에서 메탄올을 제거하고, 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 가하면, 수용액층 및 유기층으로 분리된다. 소디움 4-니트로벤조에이트가 포함된 수용액 층을 4-니트로벤조익산의 재활용을 위하여 분리하고, 유기층은 에틸 아세테이트로 다시 씻은 후, 탈이온수로 상기 용액의 pH가 중성이 될 때까지 씻는다. 이를 다시 소금물로 씻은 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 감압하에서 용매를 증발시킴으로써, 2.9g의 L-4-클로로벤즈히드롤을 얻는다.

상기 제조된 L-4-클로로벤즈히드롤의 특징은 하기와 같다.

mp : 60-61℃ n.c.

HPLC titre : 98%

enantiomeric purity : 98%

rotatory power : -21°(c=0.9 CHCl₂)

수율 : 99%

제조 공정예 4 : L-클로페라스틴 하이드로클로라이드의 제조

교반기(mechanical agitator)가 구비된 2L 플라스크에 58g의 L-4-클로로벤즈히드롤을 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액을 넣고, 강하게 교반하면서, 클로로에틸피페리딘 하이드로클로라이드(chloroethylpiperidine hydrochloride), 테트라부틸 암모니움 바이설페이트(tetrabutyl ammonium bisulfate) 및 30%의 소디움하디록사이드를 가한다. 그리고 나서, 20-25℃의 반응온도를 유지하면서, 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반하여, 반응을 진행시킨다. 반응이 완료되면, 탈이온수를 가하여, 수용액 층과 유기층을 분리시킨다. 이후, 유기층을 35%의 염산으로 씻고, 다시 탈이온수로 씻은 후, 감압하에서 메틸렌 클로라이드를 증발시켜, 약간 녹아있는 고체를 얻으며, 이를 다시 메틸 이소부틸 케톤으로 희석시킨다. 이후, 진공 건조함으로써, 남은 메틸렌 클로라이드를 제거하고, 잔류물을 다시 메틸 이소부틸 케톤으로 희석하고, 완전한 고체가 얻어질 때까지 가열한다. 최종 생성물의 완전한 침전물을 얻기 위하여, 2-3시간 동안 0-5℃로 냉각하고 나서, 이를 여과하고 오븐에서 40-45℃의 온도로 건조한다.

이러한 방법으로 하기의 특징을 가진 95g의 L-클로페라스틴 하이드로클로라이드를 얻는다.

mp : 161-163℃

HPLC titre : 98.7%

enantiomeric purity : 98.3%

수율 : 97.5%

제조 공정예 5 : L-클로페라스틴 펜디조에이트의 제조

2L 플라스크에 95g의 L-클로페라스틴 하이드로클로라이드를 증류수에 녹인 용액을 넣고, 에틸 아세테이트를 가한 후, 반응 온도를 20-25℃로 유지한 채로, 강하게 교반하면서, 30% 소디움 하이드록사이드를 가하여, 용액의 pH를 염기성으로 만든다. 상기 용액을 수용액 층 및 유기 층으로 분리하고, 유기 층을 증류수로 씻은 후, 감압 하에서 용매를 제거한다.

기름 상태의 잔류물을 아세톤에 녹이고, 강하게 교반하면서, 물과 아세톤에 펜디조익산을 녹인 뜨거운 용액을 가한다. 흰색의 침전물이 생김을 명심하고, 상기 용액을 실온으로 냉각한 후, 여과하고, 55-60℃의 오븐에서 진공 건조하여, 하기의 특징을 갖는, 165g의 L-클로페라스틴 펜디조에이트를 얻는다.

melting range : 181-184℃

HPLC titre : 99%

enantiomeric purity : 98.3%

수율 : 98%

상기 실시예에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의하면, D-4-클로로벤즈히드롤을 모두 L-4-클로로벤즈히드롤로 반전시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조할 수 있어서, 높은 수율로 L-클로페라스틴을 제조할 수 있고, 라세미체를 출발 물질로 하더라도, 종래 기술에서 부산물로 형성되는 D-4-클로로벤즈히드롤을 모두 L-클로페라스틴으로 바꿀 수 있으므로, 높은 수율 및 경제성을 가질 수 있다.

또한, 반전 과정에서 반응물로 사용되는 4-니트로벤조에이트를 재활용할 수 있으므로, 전체 반응의 경제성을 더욱 높일 수 있게 된다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 의하면 라세미체를 출발 물질로 하더라도, 이들 라세미체 전부를 사용하여 L-클로페라스틴으로 제조할 수 있으므로, 높은 수율 및 경제성을 가지는 L-클로페라스틴의 제조 방법을 제공할 수 있으며, 이에 따라, 높은 진해 활성 및 낮은 독성을 가지는 L-클로페라스틴을 쉽게 제공할 수 있게 된다.

Claims

D-4-클로로벤즈히드롤을 유기 용매 하에서 4-니트로벤조익산, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트과 반응시킴으로써, L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 제조하는 단계;

상기 결과물을 가수분해함으로써, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계; 및

상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계를 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
a) 4-클로로벤즈히드롤의 라세미체를 광학적으로 활성인 염(optically active base)와 반응시킴으로써, L-4-클로로벤즈히드롤의 염을 분리, 제조하는 단계; b) 상기 L-4-클로로벤즈히드롤의 염을 가수 분해함으로써, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하고, 광학적으로 활성인 염을 분리하는 단계; 및 c) 상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계로 구성되는 L-클로로페라스틴의 제조 방법에 있어서,

상기 c)에서 부산물로써 형성되는 D-4-클로로벤즈히드릴의 염을 가수 분해하여, D-4-클로로벤즈히드롤을 제조하고, 광학적으로 활성인 염을 분리하는 단계;

상기 D-4-클로로벤즈히드롤을 유기 용매 하에서 4-니트로벤조익산, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트과 반응시킴으로써, L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 제조하는 단계;

상기 결과물을 가수분해함으로써, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계; 및

상기 L-4-클로로벤즈히드롤을 클로로에틸피페리딘과 반응시킴으로써, L-클로페라스틴을 제조하는 단계를 부가적으로 포함하여 구성됨을 특징으로 하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 D-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계에 있어서는 30%의 소디움하이드록사이드 용액을 사용하여, D-4-클로로벤즈히드릴의 염을 가수 분해함으로써 제조함을 특징으로 하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트를 제조하는 단계에 있어서, 상기 유기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용함을 특징으로 하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L-4-클로로벤즈히드롤을 제조하는 단계에 있어서는 30%의 소디움하이드록사이드를 사용하여 상기 L-4-클로로벤즈히드릴-4-니트로벤조에이트을 가수 분해함으로써 제조함을 특징으로 하는 L-클로페라스틴 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
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