KR100439311B1 - 산활성물질을갖는경구투여용제제및그의제조방법 - Google Patents
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Abstract
활성물질이 3차 아미노 그룹을 갖는 중합체에 이온적으로 결합한 적어도 하나의 유리 카드복실 그룹을 갖고, 상기중합체가 콜레스티폴 또는 콜레스티폴 염화수소임을 특징으로 하는 경구투여 형태.
Description
본 발명은 활성물질이 3차 아미노 그룹을 갖는 중합체에 이온적으로 결합한 적어도 하나의 유리 카르복실 그룹을 갖는, 활성물질 운반체와 더불어 경구 투여 형태에 관한 것이다. 더욱더 본 발명은 그의 제조방법에 관한 것이다.
이온교환 수지에 결합하는 이온화할 수 있는 물질은 새로운 것이 아니다. 지연된 방출을 나타내는 경구투여 형태를 얻는 하나의 가능성으로서 제약학적 기술의 기준 공정이 언급되어 있다. 미합중국 특허 제 2,990,332호는 연장된 방출기간을 갖는 이러한 경구 시스템을 설명한다. 그러나, 이러한 단순한 이온교환수지 - 활성물질 착물에 활성물질 방출은 단지 비교적 짧은 기간에 걸쳐 발생하고, 조절된-방출제조를 위해 요구되는 약 4시간의 최소시간을 초과하지 않는다.
개량발명은 미합중국 특허 제 3,138,525호 ; 제 3,499,960호 및 제 3,594,470호 ; 벨기에 특허 제 729,827호 및 독일 특허번호 제 2,246,037호에 설명되어 있다. 이들 특허에 따라, 이온교환 입자들은 지연된 방출기간을 달성하기 위해 활성물질 방출을 조절하기 위한 추가 피복과 더불어 제공될 수 있다. 미합중국 특허 제4,221,778호는 물 또는 위장액과 활성물질을 접촉시에 이온교환입자들의 과다한 팽창을 방지하는 제제와 더불어 활성물질로 충진지킨 후 조절막으로 피복시키기 전에 이온교환입자들을 함침시키는 것이 제안되었고, 즉 그로부터 초래된 조절막의 분해를 방지한다.
이온교환기의 다른 사용은 이들의 불쾌한 맛(DE-OS 3028082) 및 이들의 불쾌한 냄새(CH-PS 383552)를 각각 개량하기 위해 제약학적 활성물질과 결합하는 것이다.
비 충진된 염기성 이온교환기는 장기간 동안 혈액콜레스테롤치를 감소시키는 약제로서 사용되었다. 이들의 작용은 이들이 장관내의 담즙산과 결합하고 이들의 배설을 일으키는 사실에 기초를 두고 있다. 그 결과 방지된 흡수는 소위 장간 순환의 방해를 초래한다. 유기체는 담즙산으로 콜레스테롤의 증가된 변환과 더불어 반응하고, 직접적으로 혈중 콜레스테롤치의 감소를 초래한다.
본 발명의 목적은 산 활성물질을 갖는 경구투여 형태 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 이러한 경구투여 형태는 이온교환 운반체의 높은 교환 능력을 갖고, 추가의 용매를 사용함이 없이 자유-유동하고, 온도에 민감하지 않은 과립으로 액체 및 저융점 활성물질의 전환을 허락한다. 산성 위액중에 활성물질이 약간 녹아 있는 경우에, 높은 농도의 용해된 활성물질은 이러한 과립화에 의해 얻어질 수 있고, 투여 형태로 부터 활성물질의 빠르거나 또는 지연된 방출은 선택적인 방법의 수단에 의해 달성될 수 있다.
더욱 놀랍게도, 장기간동안 의학에 사용된 하나의 이온교환기, 콜레스티폴 또는 콜레스티폴 염화수소는 산성활성물질을 위한 운반체로서 우수하게 사용되고, 투여 형태를 위해 다음 장점들과 더불어 결합하여 사용할 수 있음을 발견하였다 :
a. 높은 교환 능력
b. 액체활성물질들은 어떤 추가 보조체 및 용매없이 자유-유동하는 과립으로 전환될 수 있다.
c. 저융점 활성물질들은 추가 용매의 사용없이 용융체로 부터 실질적으로 온도에 민감하지 않은 과립분말로 전환될 수 있다.
d. 비 충진된 그리고 충진된 조건 모두에서 과립의 우수한 유동특성.
e. 활성물질/운반체 착물로 부터 방출은 매우 빠르게 발생하고, 충족시키거나 또는 심지어 빠르게 분해하는 투여형태와 관련하여 요구를 초과한다.
f. 고농도의 용해된 활성물질은 산성위액에 활성물질이 약간 녹는 경우에 임의로 나타난다.
g. 지연된 방출은 추가 측정에 의해 달성될 수 있다.
h. 수년간의 경험으로 인해, 병리학적으로 높은 콜레스테롤치를 치료하기 위해 높은 투여량으로 설정된 독성학적 안정성.
화학적으로, 콜레스티폴 염화수소는 매5번째 질소 원자가 합성에 의해 유발된 양성자화된 형태로 존재하는 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2.3-에 폭시프로판의 교차-결합된 중합체이다.
필요하다면, 콜레스티폴 염화수소는 또한 본 발명에 따라 그것을 사용하기 위해 염기성수용액으로 처리하며 어떤 어려움없이 유리염기로 완전히 전환될 수 있다.
혈중 콜레스테롤치의 감소를 위한 치료학적 콜레스티폴 염화수소 투여량은 30g/일 이하의 양이다. 최소 부작용이 관찬되고 ; 이러한 이유때문에 1g/일까지의 양으로 사용한다면 어떤 부작용으로부터 자유롭게 고려될 수 있게 안정하다. 이러한 투여량에서, 정상적인 한계내의 혈중지질치에 대한 영향은 무시할 수 있다.
콜레스티폴 염화수소의 교환 능력은 정확하게 알려진 농도의 염화수소산 용액과 반응시킨 후 NaOH 용액으로 역적정의 수단에 의해 8.1 밀리당량으로 결정하였다. 다른 더 기술적인 이온 교환기와 비교함으로써, 이것은 상당히 가치가 높고, 예를들면 1.6g의 이부프로펜에 해당한다. 이부프로펜은 단일 투여당 200mg의 계수에 걸쳐 이용할 수 있는 자주 사용되는 진통제이다. 즉 이러한 단일 투여량에 해당하는 착물 콜레스티폴/이부프로펜은 최대 충전에서 단지 325mg의 전체무게를 갖는다. 그러므로 이러한 양은 다른 어려움없이 시판용 캡슐 (즉, 단단한 젤라틴 캡슐) 속에 채울 수 있다.
그의 3차 아미노 그룹 때문에 콜레스티폴 염화수소는 약한 음이온 교환기에 속한다.
산으로 충진된다면,
a. 염기성 질소원자는 양성자화에 의해 해당하는 암모늄염으로 전환되고, 그리고
b. 염화수소로서 존재하는 질소원자의 염소이온은 새로운 산 음이온에 의해 치환된다.
콜레스티폴 염화수소중에 질소원자의 대부분이 비-양성자화된 상태로 존재하므로, 콜레스티폴은 충전목적을 위해 유리 활성물질과 반응해야 한다. 정상적으로, 이온 교환기는 각각의 교환기가 충진되는 물질의 용액과 이들을 접촉시켜 충진된다. 비 양성자화된 질소원자가 약한 염기이고, 일반적으로 활성물질이 단지 약산이므로, 물리-화학적 법칙때문에 이러한 반응의 평형은 반응물 쪽에 있다. 그러므로 이러한 특별한 경우에, 콜레스티폴은 그의 최대 교환 능력의 소분획으로 활성물질로 충진될 수 있다.
더욱 놀란만하게도, 비 분해된 상태에서 액체활성물질산 또는 이들의 용융물은 용매를 사용함이 없이 약 15분내에 액상으로 부터 콜레스티폴과 결합할 수 있음을 발견하였다. 이론적 충진한계까지 충진하는 이러한 조건하에서 쉽게 가능하다.
이러한 방법은 약 180℃에서 콜레스티폴의 분해온도 이하의 비 분해된 상태에서 용융하는 어떤 활성물질과 더불어 수행될 수 있다. 반응 생성물은 폴리스티폴 자체가 그런것처럼 자유-유동하는 과립화물이다. 충진물은 단지 현미경상에서 거의 구형과립입자 각각의 크기가 증가함을 볼 수 있다.
활성물질의 열불안정성때문에 그들의 용융물로 전환될 수 없는 활성물질의 경우에, 융점강하를 위해 적당한 보조제와 활성물질을 혼합하는 가능성도 있다. 사실상, 이러한 임의의 비-흡수성 비활성성분은 투여형태의 방출 행동 및 다른 중요한 성질들을 손상시키지 말아야 한다.
비 충진된 콜레스티폴이 볼 분쇄기 및 유사한 방법에 의해 실질적으로 분쇄할 수 없으므로, 이것은 쉽게 충진된 콜레스티폴과 더불어 수행될 수 있다. 그 이유는 또한 입자크기의 증가를 위해 책임이 있고, 충진에 의해 유발된 극히 증가된 내부변형에 있다.
마무리된 투여형태의 제조를 위해, 충진된 콜레스티폴은 미분쇄된 상태로 통상의 견고한 젤라틴 캡슐속애 간단하게 충진되거나, 또는 더욱더 분쇄후 어떤 다른 알려진 고체투여형태 예를들면, 정제로 더욱 처리될 수 있다.
한편, 콜레스티폴은 또한 습한 조건에서 분쇄될 수 있고-물은 강한 팽창을 초래하고, 단지 건조후 활성물질로 충진된다.
콜레스티폴에 대한 결합은 추출점으로 부터 문제의 활성물질을 나타내는 실온에서 액체 또는 저융점인 적당한 활성물질을 더욱더 쉽게 처리할 수 있는 고체, 온도에 민감하지 않은 형태로 전환하는 우수한 가능성이 있다.
산 활성물질은 또한 산성위액에 약간 녹을 수 있다. 이것은 빠른 작용의 개시가 원할 때 상당히 불리하다. 이것은 활성물질이 위액에서 과포화 용액을 형성하고, 심지어 37℃의 체온에서 결정형태로 존재하는 활성물질이 액체 형태로 방출되는 대응시험으로 판명되었다.
활성물질의 융점아래에서 액체인 활성물질의 증가된 열역학적 활성때문에, 용해된 활성물질의 증가된 부분을 초래하고, 즉 초기의 작용의 개시와 연관된 촉진된 흡수를 허여한다.
이것은 S(+)-이부프로펜과 더불어 예시화될 것이다. 라세믹이부프로펜이 77-78℃의 융점을 갖는 반면에, 단독으로 효율적인 S(+)-거울상이성체는 이미 52-53℃에서 녹는다. 이러한 낮은 융점 및 약간의 다른 불리한 물리적 성질때문에, 이러한 물질은 조작에 관한 것으로서 통상적인 정제와 관련하여 매우 문제시 된다. 유리 활성물질산을 구성하는 어떤 다른 고체투여형태로서 얻어진 정제는 S(+)-이부프로펜의 융점이상의 온도에서 심지어 약간의 노출이 그의 물리적 성질 및 특히 그의 활성물질 방출과 관련하여 투여형태를 돌이킬 수 없게 손상시키는 단점을 갖고 있다.
콜레스티폴과 결합한후, 용융할 수 있는 이부프로펜은 대응하는 DSC (시차주사열량계) 시험에 의해 더 이상 검출할 수 없다 (제 1a 및 1b도).
심지어 저장 몇년후에도, 결과적으로 유리된 용융할 수 있는 이부프로펜은 이러한 분석방법에 의해 검출할 수 없다. 이것은 착물이 약제로서 사용하기 위한 충분한 안정성을 갖음을 보여준다.
제 2 도는 pH 6.8을 갖고 900ml의 인산염 완충용액에서 콜레스티폴과 결합한 200mg의 S(+)-이부프로펜의 방출을 보여준다. 이러한 시험은 37℃의 온도에서 패들(Paddle) 방법에 따라 용해 시험기에서 수행하였다. 캡슐에 함유된 80%이상의 활성물질이 단지 5분후에 방출됨을 보여준다.
즉, 빠르게 방출되는 약제를 위해 수행된 모든 요구는 방출속도와 관련하여 만족한다.
유리 S(+)-이부프로펜 및 콜레스티폴과 결합한 S(+)-이부프로펜의 포화용해도를 결정하기 위해, 두 형태는 충분한 양으로 100ml의 인공위액에 가해지고, 용해된 S(+)-이부프로팬의 농도는 평형 설정 후 측정하였다. 유리 S(+)-이부프로팬이 사용될 때 4.5ml/100ml가 용해되고, 콜레스티폴 착물이 사용될 때 13.8g/100ml의 값을 갖는 것으로 판명되었다. 이것은 인자 3에 의한 용해도의 증가이다.
S(+)-이부프로펜 분말이 사용될 때 포화 용해도가 달성될 것으로 가정할 수 있으므로, 이부프로펜/콜레스티폴 착물이 사용될 때 정상적인 포화 용해도가 초과하여야 한다. 방출이 현미경상으로 관찰할때 (제 3 도 ; 1 콜레스티폴 입자, 2지질 S(+)-이부프로펜, 3 재결정화된 S(+)-이부프로펜 ; 배율 200 x), 활성물질은 액체형태로 방출되고,이러한 액상으로 부터 단독으로, 자발적으로 재결정화된다. 실질적으로 37℃에서 고체인 S(+)-이부프로펜의 액상이 증가된 열역학적 활동의 상태를 나타내므로, 자동적으로 이것은 인공위액의 높은 용해도를 설명한다.
위액내의 이러한 증가된 용해도 및 착물로 부터 이부프로펜의 동력학적으로 비 억제된 방출은 종래의 이부프로펜의 동력학적으로 비 억제된 방출은 종래의 이부프로펜 제조와 비교하여 더 빠르게 위에서 활성물질이 이미 방출되는 것을 가능하게 한다.
이것은 대부분의 경우에 두통 및 치통과 같은 급성 고통에 취해진 진통을 위한 가치있는 장접이다.
빠른 활성물질 방출이 원하지 않는 경우에, 또한 조절된 방출제제는 콜레스티폴/활성물질 착물과 더불어 제조할 수 있다. 낮은 융점을 갖는 활성물질의 경우에, 온도-비 빈감성의 장점은 아직도 남아있다.
이러한 지연된-방출 약제의 제조를 위해, 이분야의 당업자에게 알려진 통상적인 지연방법은 본질적으로 적용될 수 있다. 임의로 분쇄조건에서 착물을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 특히, 정제의 형태의 압축된 제품이 이분야의 당업자에게 알려진 적당한 보조제를 사용하여 제조될때 유리하다.
S(+)-이부프로펜의 경우에 Na-알긴산염류와 더불어 콜레스티폴로 충진된 미분쇄 과립화하고, 그 다음 위액에 용해시켜 캡슐에 충진하는 것이 특히 바람직한 것으로 입증되었다. 위액과 접촉시에 형성되는 과립분말의 겔 필름은 확산장벽을 형성하고, 즉 8시간까지의 기간에 걸쳐 이부프로펜의 느린방출을 유발한다.
제 4 도는 소위 1/2변화 방법 (Half-Change-Method)에 따른 방출 실험의 결과를 보여준다. 이 방법에 따라, 위장관을 통한 투여제제의 통과는 점차적으로 증가하는 pH-값에 의해 촉진된다. 결국, 시료가 최초 인공위액으로 구성되는 방출매질의 1/2을 취하는 매번마다 인공 장액으로 치환한다.
그래프의 경로는 투여 형태에 함유된 전체 이부프로펜이 약 8시간의 기간에 겨쳐 연속적으로 방출됨을 보여준다.
S(+)-이부프로펜의 실시예에 의해 제시된 결과는 다른 활성물질로 전환될 수 있다. 특히 이것은 인도메타신, 아세메타신, 술린닥, 톨메틴, 디클로페낙, 로나졸락, 케토프로펜, 이부프로펜 랙, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 나프로센, 피르프로펜, 인도프로펜, 카프로펜 및 티아프로펜산과 같은 비스테로이드성 항류머티즘제의 그룹에 속하는 활성물질 뿐만 아니라 발프로산, 안티에필레프틱 및 카프토프릴과 같은 물질, 혈압강하제에 적용된다.
이를 종합적으로 도면으로 설명한다. :
제 1a 도
S(+)-이부프로펜의 DSC-실험
가열속도 : 10k/분
기체 분위기 : 공기
제 1b 도
S(+)-이부프로펜/콜레스티폴-착물의 DSC-실험
가열속도 : 10k/분
기체 분위기 : 공기
제 2 도
위액에 녹는 견고한 젤라틴캡슐로 부터 콜레스티폴과 결합한 S(+)-이부프로펜의 방출속도
제 3 도
인공위액과 접촉시의 S(+)-이부프로펜-착물 :
현미경사진, 배율 : 200x
제 4 도
시험관내에서, 1/2변화 방법에 따른 S(+)-이부프로펜의 방출 (n=6 : 수직 비임은 표준편차를 나타냄)
실시예
1. 빠르게 방출하는 S(+)-이부프로펜 제제
72g의 S(+)-이부프로펜을 용융시키고, 80℃로 가열한다. 교반하면서, 48g의 콜레스티폴 염화수소를 가하고, 이 혼합물을 연속적으로 교반 또는 혼합하면서 80℃에서 25분간 유지한다. 그 결과 "건조한" 과립이 형성되고, 실온으로 냉각시킨후, 333mg (200mg의 활성물질)을 얻은 다음 위액에 녹을 수 있는 젤라틴 캡슐속에 각각 나누어 충전한다.
2. 느리게 방출하는 S(+)-이부프로펜 제제
27.5g의 Na-알킨산염을 S(+)-이부프로펜으로 충진된 110g의 실시예1의 과립에 가하고, 주의깊게 혼합한다. 그다음 138g의 탈염수를 가하고, 얻어진 반죽덩어리를 교반기로 균질화한다.
과립화 가닥 (직경 : 0.7mm, 길이 : 1mm)은 반죽덩어리로 부터 제조하였고, 건조한 과립분말은 위액에 녹는 젤라틴 캡슐속에 각각 432mg (활성물질 200mg에 해당하는)의 투여량으로 채운다.
3. 빠르게 방출하는 캐프토프릴 제제
64g의 캐프토프릴을 용해시키고, 100-110℃로 가열한다.
교반하면서, 48g의 콜레스티폴 염화수소를 가한다. 이 혼합물을 계속 교반 또는 혼합하면서 100-110℃로 25분간 유지한다. 그 결과, "건조한" 과립분말이 형성되고, 실온으로 냉각한 후 43mg (25mg의 활성물질)을 위액에 녹는 젤라틴 캡슐속에 각각의 투여량으로 채운다.
Claims (13)
- 활성물질이 3차 아미노 그룹을 갖는 중합체에 이온적으로 결합된 적어도 하나의 유리 카르복실 그룹을 갖고, 상기 중합체는 콜레스티폴 또는 콜레스티폴 염화수소임을 특징으로 하는 산 활성물질을 위한 운반체를 포함하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성물질은 비스테로이드성 항류머티즘제의 그룹에 속함을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 2 항에 있어서, 상기 활성물질은 안트라닐산, 아세트산 또는 프로피온산의 유도체에 속함을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성물질은 라세미체임을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성물질은 적어도 하나의 키랄중심을 갖고, 거울상이성질체와 관련하여 실질적으로 순수한 형태로 존재함을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 3 항에 있어서, 상기 활성물질은 이부프로펜임을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 6 항에 있어서, 상기 활성물질은 S(+)-이부프로펜임을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성물질은 발프로산임을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 활성물질은 카프토프릴임을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구투여용 조성물은 씹을 수 있는 정제 또는 씹는 껌인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 경구투여용 조성물은 캡슐 또는 정제인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
- 활성물질이 액체 용매가 없는 상으로부터 콜레스티폴 또는 콜레스티폴 염화수소의 염기성 그룹에 결합됨을 특징으로 하는 제 1 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 경구투여용 제제의 제조방법.
- 활성물질이 융점 강하를 위해 보조제와 혼합되고, 상기 혼합물로부터 콜레스티폴 또는 콜레스티폴 염화수소의 염기성 그룹과 결합됨을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 경구투여용 제제의 제조방법.
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