KR100419760B1 - 디티오세미카르바존유도체또는디아민디올시프염기유도체의방사성구리착물을함유하는저산소증또는미토콘드리아기능장애용진단제 - Google Patents

디티오세미카르바존유도체또는디아민디올시프염기유도체의방사성구리착물을함유하는저산소증또는미토콘드리아기능장애용진단제 Download PDF

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니혼 메디피직스 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 제 1 항에서 서술된 디티오세미카르바존 유도체의 방사성 구리 착물 또는 디아민 디올 시프염기 유도체의 방사성 구리 착물을 함유하는 저산소증 또는 미토콘드리아용 진단제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 진단제는 표적 조직으로의 우수한 수송 능력, 저산소증 부위에서의 환원 반응 친화도, 비표적 부위에서의 높은 안정성 그리고 거기로부터의 급속한 소실 능력을 갖는다.

Description

디티오새미카르바존 유도체 또는 디아민 디올 시프 염기 유도체의 방사성 구리 착물을 함유하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 진단제
본 발명은 디티오세미카르바존 유도체의 방사성 구리 착물 또는 디아민 디올 시프 염기 유도체의 방사성 구리 착물을 함유하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애 진단제애 관한 것이고, 특히 뇌, 심근, 종양 조직 등에서의 저산소증 부위 또는 미토콘드리아 기능 장애 부위의 검출용으로 유용한 의약품에 관한 것이다.
저산소증 부위 또는 미토콘드리아 기능 장애 부위의 존재는 뇌와 심근의 또는 어떤 종류의 종양의 저산소증 질환에서 알려져 있다. 이 부위에서, 높은 에너지 수요와 혈류 억제에 기인한 저산소 상태 또는 미토콘드리아 기능 장애에 의해 야기된 전자 과잉 상태가 존재 한다는 것이 믿어지고 있다. 그와 같은 저산소증 부위 또는 미토콘드리아 기능 장애의 검출는 국소 빈혈 뇌의 질환 또는 심근 질환에서의 알맞은 신진대사 기능을 유지하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애의 상태에 있는 조직의 치료 개시에 혹은 어떤 종류의 종양 중에서 저산소증 종양의 방사성감도의 개선을 목표로 하는 방사선 증감제의 용도의 결정에 중요하다. 니트로이미다졸 기를 갖는 저산소증 검출방사성 의약을 개발하기 위한 많은 시도가 이 분야에서 행해졌다. 기본 구조로서 니트로이미다졸 기를 갖는 전통적인 방사성 의약은 기본적으로 그것들이 방사성 증감제로서 개발된 화합물을 사용하는 레테르를 붙인 화합물로서 제조되었다는 견해로부터 기원한다. 방사성 증감제의 가장 중요한 문제는 신경독성으로 이를 경감하기 위해 지방 용해성을 저하시겨 세포 이행성을 저하시키는 방향으로 개발이 진행되었다. 방사성 의약이 세포내로 급속히 도달되고 저산소증 부위에 축적됨과 동시에 정상 부위에서는 급속히 사라지는 특성을 갖는다는 것은 중요하다. 왜냐하면 아주 소량의 방사성 의약이 아주 소량이 투약되기 때문이다. 그러나 전통적인 시도에서 보여진것 처럼, 세포막 투과성을 감소시키는 방사성 의약의 설계 개념이 저산소증 검출방사성 의약을 설계하기 위해서 사용되어 진다면, 상기 저산소증 검출방사성 의약은 불가피하게 세포로의 이동성에 어려움을 갖고 정상 세포로부터 천천히 사라지며 표적 세포와 정상 세포사이의 선택성을 위한개선을 기대할 수 없다.
수많은 F-18 레테르가 붙은 화합물들은 또한 세포로의 투과성의 우수함과 정상 세포로부터의 소실 능력을 갖는 물질로서 제안되었다. 그러나 그것들을 생산하기 위해서는 병원내 사이클로트론 설비가 필요하고 따라서 그것들을 폭넓게 적용할 수는 없다. 따라서 전통적으로 제안된 저산소증 검출방사성 의약은 선택성과 폭넓은 적용성의 문제점을 가지며 실제로는 사용되어질 수 없다. 또한 어떤 미토콘드리아 기능 장애 검출방사성 의약도 알려지지 않았다.
최근에, Zn-62/Cu-62 발전기가 개발되었으며, 그것으로 인해 글리신착물의 형태로 Cu-62의 생산(양전자 핵종)이 쉽게 되었다. 따라서 양전자 방사성 핵종 레테르가 붙은 물질의 생산은 병원내 사이크로트론 설비를 사용하지 않고 가능하게 되었다.
그와 같은 상황 하에서, 본 발명은 표적 조직에서의 우수한 이행성, 상기 표적 조직에서의 환원 반응에 대한 친화도, 비표적 조직에 있으서의 높은 안정성 그리고 그곳으로부터의 급속한 소실성을 갖는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 검출기로서 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 진단제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 매우 낮은 산화 환원 퍼텐셜을 갖는 유기 화합물이 단지 전자 과잉 상태의 세포내에서만 전자를 받아들이고 거기에 머무르는 것이 필수적이라는 견해로부터 광범위한 연구를 했고, 그 결과, 한편으로 디티오세미카르바존 유도체의 어떤 구리 착물 또는 디아민 디올 시프 염기 유도체의 어떤 구리 착물이 뇌, 심근 등으로의 높은 투과성을 갖고, 다른 한편으로 매우 낮은 산화 환원 퍼텐셜 때문에 정상 미토콘드리아 내에서 감소되지 않고 세포의 외부로 급속히 이동되며, 쥐의 관류된 심근 모델 내에서 무산소증과 산소를 함유하고 있는 관류액 사이의 심근에서 머무르는 능력에서 중요한 차이를 보여준다는 사실을 발견했고, 그와 같은 사실로 인해 발명자들이 본 발명을 하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기의 식 (I)로 표시된 디티오세미카르바존 유도체( 이하, Cu-62-DTS 로 약칭 ) 의 방사성 구리 착물:
[식중, R1, R2R3, 및 R4각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, Cu 는 방사성 동위원소 Cu-62를 나타낸다], 또는
하기의 식 (II) :
[식중, R5, R6, 및 R7각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, Cu는 방사성 동위 원소 Cu-62를 나타낸다], 또는
[식중, R8은 수소 또는 알킬을 나타내고, Cu는 방사성 동위 원소 Cu-62 를 나타낸다]로 표시된 디아민 디올 시프 염기 유도체 ( 이하, Cu-62-DDS로 약칭) 의 방사성 구리 착물을 함유하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애 진단제에 관한 것이다.
화합물 (I)의 치환기 R1R2R3및 R4의 정의에서, 알킬기와 알콕시 각각은 통상 C1∼C5, 바람직하게는 C1∼C3을 갖는다. 특히, 화합물 (I) 의 예는 Cu-62-글리옥살 비스(N4-메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-GTSM으로 약칭), Cu-62-글리옥살 비스(N4-디메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-GTSM2로 약칭), Cu-62-에틸글리옥살 비스(N4-메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-ETSM으로 약칭), Cu-62-에틸글리옥살 비스(N4-에틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-ETSE로 약칭), Cu-62-피루브 알데히드 비스(N4-메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-PTSM 으로 약칭), Cu-62-피루브 알데히드 비스(N4-디메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-PTSM2 으로 약칭), Cu-62-피루브알데히드 비스(N4-에틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-PTSE로 약칭), Cu-62-디아세틸 비스(N4-메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-ATSM으로 약칭), Cu-62-디아세틸 비스(N4-디메틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-ATSM2 으로 약칭), Cu-62-디아세틸 비스(N4-에틸티오세미카르바존) (이하, Cu-62-ATSE로 약칭) 등을포함한다. 그것들 중에서, Cu-62-ATSM 또는 Cu-62-PTSM2가 바람직한 구현예이다.
화합물 (II) 치환기 R5, R6및 R7의 정의에서, 알킬기와 알콕시 각각은 통상 C1∼C5, 바람직하게는 C1∼C3을 갖는다. 화합물 (II) 의 예는 Cu-62-디살리실알데히드-1,3-프로판디아민 (이하, Cu-62-DSP 로 약칭), Cu-62-디살리실알데히드-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (이하, Cu-62-DSDP로 약칭), Cu-62-디-4-메톡시살리실알데히드-1,3-프로판디아민 (이하, Cu-62-DMSP 로 약칭) 그리고 Cu-62-디-4-메톡시살리실알데히드-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (이하, Cu-62-DMSDP 로 약칭) 을 포함한다. 그것들 중에서, Cu-62-DSDP가 바람직한 구현예이다.
화합물 (III) 치환기 R8의 정의에서, 알킬기는 통상 C1∼C5, 바람직하게는 C1∼C3을 갖는다. 화합물 (III)의 예는 Cu-62-디아세틸아세톤 에틸렌아민 (이하, Cu-62-DAED로 약칭), Cu-62-디아세틸아세톤-1,2-프로판디아민 (이하, Cu-62-DAPD로 약칭) 등 포함한다. 그것들 중에서, Cu-62-DAED가 바람직한 구현예이다.
디티오세미카르바존 유도체의 구리 착물은 하기에 따라 제조된다: 예를들면, Petering 등에서 서술된 방법 (Cancer Res., 1964, 24, 367-372) 에 따라, 수용액 또는 50 % 에탄올 용액 내의 α-케토알데히드 1몰을 30-40 분 이상, 50-60 ℃ 에서 2.2 몰 티오세미카르바진드, N4-메틸티오세미카르바지드, N4-디메틸티오세미카르바지드 등 그리고 5 % 빙초산을 함유하는 용액에 적가한다. 그 반응 용액을 반응 과정 동안에 교반한다. 첨가가 종결된 후에, 반응 용액을 몇 시간 동안에 실온에 놓아두고 냉각으로 형성된 결정물을 분리해 낸다. 그 결정물을 메탄올에서 용해하고재결정으로 정제한다. 따라서 수득한 디티오카르바존 유도체를 구리 착물을 제공하기 위해 디메틸술폭시드 (DMSO) 에서 용해하고 Green 등에 서술된 방법 (Nucl. Med. Biol., 1987, 14, 59-61) 에 따라 질산 구리 용액으로 접촉시킨다. 그 다음 Zn-62/Cu-62 발전기 (Fujibayashi 등 , J. Nucl. Med.,1989, 30, 1838-1842) 로 수득한 디티오세미카르바존 유도체 및 Cu-62-글리신은 Cu-62-DTS 를 제공하기 위해 Fujibayashi 등에 의해 서술된 방법 (Nucl. Med Biol., 1992, 19, 39-44) 에 따라 리간드 교환 반응을 수행한다.
Cu-62-글리신과 피루브알데히드 비스(N4-메틸티오세미카르바존) (이하, PTSM으로 약칭) 사이의 리간드 교환 반응을 특히 하기의 방법으로 수행한다. Zn-62/Cu-62 발전기에 의한 용리를 글리신 용액의 형태로 Cu-62-글리신 착물을 제공하기 위해 용리액으로서 200 mM 글리신을 함유하는 사출용 수용액으로 수행한다. 수득한 Cu-62-글리신 착물의 글리신 용액을 에탄올 용액 또는 PTSM 의 DMSO 용액과 실온에서 혼합하고 그것으로 인해 리간드 교환 반응을 쉽게 실행시켜 Cu-62-PTSM을 양적으로 얻는다. 따라서 수득한 Cu-62-PTSM의 방사화학의 순도는 95 % 이상이다.
Chen D. 등에서 서술된 것과 같은 방법 (Inorg. Chem. 1987, 26, 1026-1030; Inorg. Chem. 1989, 28, 2647-2652) 디아민 디올 시프 염기 유도체의 구리 착물을 합성하고 그 다음 디아민 더올 시프 유도체의 구리 착물과 Cu-62-글리신 사이의 리간드 교환 반응을 실행해서 Cu-62-DDS를 얻을 수 있다.
비방사성 구리 착물인 Cu-ATSM 상에서 쥐의 뇌 미토콘드리아로 Cu의 환원 정도를 테스트하고 동일한 방법으로 얻는다. 거의 어떤 Cu의 환원도 정상 뇌의 미토콘드리아에서 일어나지 않는다는 것을 보여주지만 Cu의 환원은 로테논 (전자 전달계 억제제) 으로 처리함으로써 저산소증 또는 기능장애인 미토콘드리아와 유사한 전자 과잉 상태로 유도된 미토콘드리아에서 진행하고 전자 과잉 상태에서 Cu-ATSM 에 의한 특이한 환원을 보여준다. 그와 같은 환원 반응의 특이성은 또한 다른 비방사성 Cu-DTS 와 Cu-DDS에서 관찰된다. 이것은 비방사성 Cu-DTS 와 Cu-DDS 가 조직의 저산소 상태 또는 미토콘드리아 기능 장애를 발견하기 위한 표지물로서 유용하다는 것을 보여 준다. 산소 상의 그와 같은 종류의 행위는 방사성 동위원소 Cu-62 라는 레테르를 가진 화합물에서 일어난다.
또한, 쥐의 관류 심근 모델을 사용하는 테스트에서, Cu-62-ATSM 는 관류액내의 산소의 존재에서 심근으로부터 급격히 사라지고, 투약 15분 후에 최대량의 약 20 % 로 감소한다. 동일한 관류 심근 모델의 관류액이 무산소 관류액으로 변화하고 약 10 분 후에 Cu-62-ATSM 이 다시 투약될 때, 그것은 고수준에서 머무른다. 또한, 관류액이 원래대로 회복되고 Cu-62-ATSM 이 투약될 때, 그것은 원래의 시행과 같은 동일한 머무름 곡선을 보여준다. 따라서, 결과적으로 조직내의 산소 농도의 상태를 조직내의 Cu-62-ATSM 농도를 검사해서 산정할 수 있다. 왜냐하면 조직내의 그것의 머무름이 산소의 농도에 따라 변화하기 때문이다.
각 Cu-62-DTS 와 Cu-62-DDS 생체 분포는 측쇄의 차이에 대응하는 특징적 축적 행동을 보여준다. 예를 들면, 뇌가 정상일 때, Cu-62-PTSM은 비교적으로 머무름 능력 뿐만 아니라 뇌로의 높은 이동성을 보여주지만 Cu-62-PTSM은 더 높은 머무름 능력을 보여준다. 그러나, 그것은 Cu-62-ATSM, Cu-62-PTSM2, Cu-62-ATSM2 등이 일단 뇌에 이동하지만 그곳으로부터 급격히 사라진다는 것을 나타내고 그것들이 정상 동물 뇌의 머무름 능력을 갖지 않는다는 나타낸다. Cu-62-ETSM, Cu-62-ETSE, Cu-62-PTSE, Cu-62-ATSE, Cu-62-DSDP, Cu-62-DAED 등이 유사한 행동을 보여준다. 따라서 Cu-62-DTS와 Cu-62-DDS는 상기의 뇌로의 이동성에 추가해서 저산소증의 탐지에 알맞은 성질과 단지 전자 과잉 상태에서 감소된 능력을 갖는다. 또한 양전자 핵종 Cu-62 갖는 레테르 붙은 화합물의 더 용이한 이용성은 극도의 작은 양의 이동의 탐지를 가능하게 한다.
Cu-62-DTS와 Cu-62-DDS 는 하기의 방법에 따라 조절함으로써 진단제로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 0.1 mg DTS 함유하는 0.2 ml DMSO 용액에 5-20 mCi 방사능을 갖는 Cu-62-글리신 착물을 함유하는 4 ml 글리신 용액을 무균적으로 첨가하고 그 혼합물을 진단제를 얻기 위해 여러번 교반한다. 따라서 수득한 진단제의 양은 1회 복용량과 같다. 본 발명의 진단제는 저산소증 또는 뇌의 미토콘드리아 기능 장애, 심장, 종양 그리고 다른 조직을 진단하는데 유용하다. 본 발명의 진단제용 질병의 예는 뇌경색증, 국소빈혈 심장증, 심근 아드리아마이신 질환, 종양 등을 포함한다.
저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애의 진단을 포유동물에게 Cu-62-DPT 또는 62-DDS 을 효과적인 양으로 투약하고 포유동물 체내에 머무르고 있는 방사성 구리 핵종을 탐지함으로써 행한다.
실시예
본발명은 하기의 실시예에 관하여 더욱 상세하게 서술될 것이다.
실시예 1 : Cu-62-DPT 및 62-DDS 의 환원에 대한 미토콘드리아 전자 이동 억제 효과
1.5 g/ml 농도에서 수컷 ddy 쥐의 뇌를 Potter-Elevehjem 형 균질기에서 균질화한다. 5 분 동안에 파쇄액을 1,000 ×g 에서 원심 분리하고 상층액을 10 분 동안에 10,000 ×g 에서 더 원심분리해서 조미토콘드리아 분획을 얻는다. 저산소증과 유사한 상태에 미토콘드리아 분획을 놓아 두기 위해서 미토콘드리아 분획의 부분을 로테논 (전자 전달계 억제제) 으로 처리한다. 로테논으로의 처리는 미토콘드리아 전자전달계 착물과 그것의 상층 부위를 전자 과잉 상태에 이르도록 한다.
Cu-62-DPT 및 62-DDS 의 환원 정도를 전자 스핀 공명 분광법(ESR)으로 종결한다. 정상 미토콘드리아 현탁액과 로테논으로 처리된 미토콘드리아 각 1.8 ml 에 Cu-DPT 또는 Cu-DDS 의 0.2 mM DMSO 용액 0.2 ml 를 첨가하고 그 혼합물을 37 ℃ 에서 15분 동안에 배양한다. 혼합물 0.3 ml 를 ESR 튜브에 넣고 액체 질소 내에서, 냉각하에서 ESR 시그널을 측정한다. 일본 전자 광학 연구소에서 제작된 X 밴드 분광계 JES-FE3XG 를 사용하여 ESR 스펙트럼을 측정한다. 분광 분석 상태는 5 mW 극초단파능 ; 6.3 가우스 진폭 변조; 100 kHz 주파수 변조; 9.25 GHz극초단파 주파수; 3300 ± 500 가우스 자기장. 측정은 신호의 세기를 기초로 한다. Cu-ATSM 및 Cu-PTSM2에 대해서 얻은 결과는 그림 1에서 나타나 있고 그 외의 결과는 표 1 에 나타나 있다.
실시예의 Cu-ATSM 경우에, 거의 Cu의 어떤 환원도 정상 미토콘드리아에서는 일어나지 않지만 Cu의 환원은 로테논으로 처리한 미토콘드리아에서는 진행하고 전자 과잉 상태에서 Cu-ATSM 의 특별한 환원을 나타낸다.
그 특별한 환원은 또한 다른 Cu-DTS 및 Cu-DDS 에서 발견된다. 비방사성 구리 착물인 Cu-DTS 및 Cu-DDS 가 실시예 1 에서 시험될지라도, 방사성 구리 착물인 Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 는 또한 비방사성 구리 착물과 동일한 행동을 보여준다.
실시예 2 : 관류 심근 모델 내의 심근에서 머무르는 Cu-62-DTS 및 Cu-DDS 에 대한 산소의 효과
상기에서 서술한 방법으로 얻은 Cu-62-DTS 로서 Cu-62-ATSM, Cu-62-PTSM2 및 Cu-62-PTSM 그리고 Cu-62-DDS 로서 Cu-62-DAED 를 테스트 한다. 쥐의 관류 심근 모델을 Langedorff 의 방법으로 준비한다. 수컷 Winstar 쥐에 헤파린 500 i.u. 를 복막내로 투약하고 심장을 분리한다. 차가운 관류액으로 심장을 세정한다. 즉시 결백한 캐뉼러를 대동맥에 부착하고 심장을 관류한다. 사용된 관류액은 37℃에서 Krebs-Ringer 탄산수소염 용액이고 6 ml/min 의 속도로 흐른다. 95 % 산소 + 5 % 이산화 탄소 또는 95 % + 5% 이산화 탄소로 포화시킨 후에 경우에 따라서 관류액을 사용한다. Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 용액 각각을 육향 (six-direction) 구상 주사기로 관류 심근 모델에 볼러스(bolus) 형태로 투약한다. 납주로 차페된 BGO 검출기를 심장위에 놓고 심장내의 방사성을 계속해서 측정한다. 반감기에 관한 그 값을 바로잡고 잔류곡선을 얻기 위해 최대값을 100 으로 해서 그래프를 그린다.
그림 2 와 그림 3은 산소의 존재 (대조군), 산소의 부재 (무산소증) 그리고 산소의 재존재(재산소화) 에서 Cu-62-ATSM 및 Cu-62-PTSM2 에 관한 결과를 나타낸다. 표 2 와 그림 4 는 투약 10 분 후 Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 의 축적량을 비교하는 것을 나타낸다. 산소의 존재(대조군)에서 Cu-62-ATSM은 심근으로부터 급격히 사라지고 투약 10 후에 최대값의 약 20 % 로 감소한다. 동일한 관류 심근 모델의 관류액을 무산소 관류액으로 변화시키고 약 10 분 후에 Cu-62-ATSM을 다시 투약할 때 그 관류액은 고수준에서 머무른다. 또한, 관류액을 다시 원래의 것(재산소화)으로 회복시키고 Cu-62-ATSM을 투약할 때, 그 관류액은 원래의 시행과 동일 한 곡선을 나타낸다. 그림 3 에 나타낸 Cu-62-PTSM2 의 경우에 , Cu-62-ATSM 와 비교해보면 사라지는 속도가 더 느리지만 투약 약 10 분 우에 동일한 경향을 나타낸다.
표 2 와 그림 4는 산소의 존재 (대조군), 산소의 부재 (무산소증) 그리고 산소의 재존재(재산소화)에서 투약 약 10 분 후의 축적량의 비교를 나타낸다. 조직으로부터의 모든 테스트 Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 의 급속한 사라짐 그리고 무산소 상태에서의 그것들의 높은 축적량과 잔류량을 분명하게 관찰할 수 있다. 그 결과로부터, 산소의 존재와 부재에서 조직의 Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 의 축적량과 잔류량의 정도에서 분명한 차이가 있다는 것이 알려져 있다.
실시예 3 : Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 의 생체분포
Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 각각을 수컷 ddy 쥐의 꼬리 정맥에 투약하고 시간 경과 내에 해부한다. 피를 분리하고 기관들을 계체한 후에, 그들내의 각 방사성을 우물형 신틸레이션 카운터로 계산하고 각 조직의 축적량을 계산한다.
결과는 표 3-12에 나타나 있다. Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 각각은 측쇄의 차이에 대응하는 특징적인 축적 성질을 나타낸다. 예를 들면, Cu-62-PTSM은 비교적으로 뇌로의 높은 이동성과 머무르는 능력을 나타낸다. 그러나, Cu-62-ATSM, Cu-62-PTSM2, Cu-62-ATSM2 등이 일단 뇌로 이동되지만 그곳으로부터 급속히 사라진다는 것이 알려져 있고 그것들은 정상 동물 뇌에서의 머무르는 능력을 갖지 않는다는 것을 나타낸다. 다른 Cu-62-DTS 및 Cu-62-DDS 가 상기와 동일한 행동을 보인다는 것은 믿을 수 있다. 이 특성이 단지 전자 과잉 상태에서 감소된 상기의 능력에 추가하여 저산소증의 탐지에 적합하다고 생각된다.
본 발명에 따른 디티오세미카르바존 유도체의 방사성 구리 착물과 디아민 디올 시프 염기 유도체의 방사성 구리 착물을 함유하는 저산소증 및 미토콘드리아 기능 장애용 진단제가 표적 조직으로의 우수한 이동성, 저산소 부위에서의 환원 반응 친화도, 비표적 부위에서의 높은 안정성 그리고 그곳으로부터의 급속한 소실 능력을 갖기 때문에, 뇌, 심근 등과 같은 다양한 기관과 조직내의 저산소증 및 미토콘드리아 기능 장애용 진단제로서 매우 유용하다.
제 1도는 Cu-ATSM 및 Cu-PTSM2의 환원에 대한 미토콘드리아 전자 전달계의 억제 효과를 설명하는 막대 그래프이다.
제 2 도는 관류 심근 모델에서 심근 내의 Cu-62-ATSM의 머무름에 대한 산소의 효과를 설명하는 그래프이다.
제 3 도는 관류 심근 모델에서 심근 내의 Cu-62-PTSM2의 머무름에 대한 산소의 효과를 설명하는 그래프이다.
제 4 도는 관류 심근 모델에서 심근 내의 Cu-62-ATSM 및 Cu-62-PTSM2의 머무름에 대한 산소의 효과를 설명하는 그래프이다.

Claims (7)

  1. 하기의 식(I)에 의해 표시된 디티오세미카르바존 유도체의 방사성 구리착물:
    [식중, R1, R2, R3, 및 R4각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, Cu 는 방사성 동위원소 Cu-62 를 나타낸다]
    , 또는
    하기의 식 (II) :
    [식중, R5, R6, 및 R7각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, Cu는 방사성 동위 원소 Cu-62를 나타낸다], 또는
    [식중, R8은 수소 또는 알킬을 나타내고, Cu는 방사성 동위 원소 Cu-62 를나타낸다]로 표시된 디아민 디올 시프 염기 유도체의 방사성 구리 착물을 함유하는 것을 특징으로 하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 진단제.
  2. 하기의 식 (I)로 표시된 디티오세미카르바존 유도체의 방사성 구리착물:
    [식중, R1, R2, R3, 및 R4각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, Cu는 방사성 동위 원소 Cu-62 를 나타낸다]
    을 함유하는 것을 특징으로 하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 진단제.
  3. 하기의 식 (II)로 표시된 디아민 디올 시프 염기 유도체의 방사성 구리 착물:
    [식중, R5, R6및 R7각각은 독립적으로 수소, 알킬 또는 알콕시를 나타내고, Cu 는 방사성 동위 원소 Cu-62를 나타낸다]
    을 함유하는 것을 특징으로 하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 진단제,
  4. 하기의 식 (III)으로 표시된 디아민 디올 시프 염기 유도체의 방사성 구리 착물:
    [식중, R8은 수소 또는 알킬을 나타내고, Cu 는 방사성 동위 원소 Cu-62를 나타낸다]
    을 함유하는 것을 특징으로 하는 저산소증 또는 미토콘드리아 기능 장애용 진단제.
  5. 제 1 항에 있어서, 디티오세미카르바존 유도체의 방사성 구리 착물이 Cu-62-디아세틸 비스 (N4-메틸티오세미카르바존) 또는 Cu-62-피루브알데히드 비스(N4-디메틸티오세미카르바존) 인 것을 특징으로 하는 진단제.
  6. 제 1 항에 있어서, 디아민 디올 시프 염기 유도체 의 방사성 구리 착물이 Cu-62-디살리실알데히드-2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 또는 Cu-62-디아세틸아세톤에틸렌디아민인 것을 특징으로 하는 진단제.
  7. 제 2 항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 진단제.
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