KR100380610B1 - 항증식제및garft억제제로유용한화합물 - Google Patents
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Abstract
화학식 I로 표시되는 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 우수한 GARFT 억제제이며, 이들의 4-히드록시 토오토머와 평형상태에 있고, 부분입체이성질체 혼합물 형태로 존재한다. A는 황원자, CH2또는 셀레늄을 나타내고; Z는 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알킬기, C2~ C3알케닐기, C2~ C3알키닐기 또는 아미노기, 또는 황원자 또는 산소원자를 나타내고; X는 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C6알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C6알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C6알키닐기; -C(O)E 이때, E는 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알키닐기, 치환되거나 치환되지 않은 OC1~ C3알콕시기, 또는 NR10R11이때, R10과 R11은 각각 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알케닐기 및 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알키닐기; NR10R11에서 R10과 R11은 각각 상기에서 예시된 기; 하이드록시; 니트로; SR12이때 R12는 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C6알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C6알케닐기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C6알키닐기; 시아노; 또는C1~ C3알콕시를 나타내고; 그리고 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 CO2에 결합하여 가수분해성 에스터기를 형성하는 부(moiety)를 나타낸다. 이들 화합물과 염은 항증식제로 유용하다. 본 발명은 약제조성물과 GARFT 억제제 또는 항증식제로서 이들 화합물을 적용하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조 및 합성에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
Description
GARFT는 새로운 푸린(de novopurine)을 생합성하는 과정에서 폴레이트 의존 효소(a folate dependent enzyme)로서 작용한다. 이러한 생합성 과정은 세포분할 및 세포증식에 있어서 한계가 있는 바, 이러한 생합성 과정의 차단은 증식 억제 효과, 특히 항종양 효과를 갖는다고 알려져 있다. 그래서 GARFT 억제를 위하여 많은 폴레이트 유사체가 합성되었고, 또한 GARFT 억제능에 관련된 많은 연구가 진행되어 왔다. GARFT에 대한 강력한 결합 억제제로서 5,10-디데아자테트라히드로폴산(DDATHF)이 항종양 활성을 보이는 것으로 보고된 바 있다[F.M. Muggia, "Folate antimetabolites inhibitor tode novopurinesynthesis,"New Drugs, Concepts and Results in Cancer Chemotherapy,Kluwer Academic Publishers, Boston(1992), 65-87].
항염증제의 주류(large class)에는 항대사성 화합물이 포함되며, 항대사성 화합물 중의 한 부류(subclass)가 안티폴레이트류(antifolates) 또는 안티폴류(antifoles)인데, 이들은 비타민 폴산(vitamin folic acid)의 길항제이다. 일반적으로 안티폴레이트는 폴산의 구조와 매우 흡사하고, 폴산의 p-벤조일 글루타메이트(p-benzoyl glutamate) 부분을 함유하고 있다. 폴산의 글루타메이트 부분은 생리적 pH에 있어서 이중(二重) 음하전을 띠고 있다. 그래서 이들 화합물 및 유사체는 세포막 통과시 에너지를 필요로 하는 능동 수송계를 활성화시켜 대사 효과(metabolic effect)를 발휘한다. 많은 연구결과에 의하면, 폴산의 환원형 및 산화형, 그리고 이들의 유사체는 최소한 서로 다른 두가지 수송 메카니즘에 의해 활발하게 세포로 수송된다. 이들 수송 단백질으로서 환원 폴레이트 수송 단백질은 환원 플레이트에 대해서는 우호적이면서 많은 폴산을 수송하게된다. 메토트렉세이트(MTX)는 환원 플레이트 수송계를 통하여 수송된다. 다른 플레이트 수송 단백질로서는 폴산에 대해서는 우호적인 막폴레이트 결합 단백질 또는 mFBP가 바람직하다[A. C. Antony, "The Biological Chemistry of Folate Receptors, "Blood, The Journal of the American Society of Hematology, vol. 79(1992), 2807-2820] .
MTX를 포함하여 현재까지 임상적으로 사용되고 있는 항암 글루타메이트-함유 안티폴레이트류는 하나의 잘 알려진 예외를 가지고 환원 폴레이트 수송계를 통하여세포속으로 들어간다. 일반적으로 실시하는 임상연구에서 5,10-디데아자테트라히드로폴산(DDATHF)은 항종양성 GARFT 억제제이다. DDATHF는 환원 플레이트 수송계와 mFBP를 통하여 세포속으로 수송되는 것으로 보여진다[G. Pizzorno et al., "5,10-디데아자테트라히드로폴산(DDATHF) Transport in CCRF-CEM and MA104 Cell Lines, "The Journal of Biological chemistry, vol. 268(1993), 1017~1023].
특히 플레이트-결핍 포유동물의 경우, 요구되지 않은 독성은 DDATHF와 관련있으며, DDATHF는 알려진 GARFT억제제로서 mFBP에 대하여 매우 우호적이고 폴레이트 결핍시 조절되지 않는 것을 알려져 있다. 또한, 폴산과 다른 GARFT 억제제의 수송으로부터 mFBP를 차단하는 분자는 이러한 억제제의 독성을 감소시키는 것으로 알려져 있다[T. Alati et al., "Evaluation of the Mechanism(s) of Inhibition of the Toxicity, But Not the Antitumor Activity of Lometrexol(DDATHF) by Folic Acid. "Proceedings of the American Association for Cancer Research, vol. 33(1992) Abstract 2432, 407; L. L. Habeck et al., "A Novel Class of Monoglutamated Antifolates Exhibits Tight-binding Inhibition of Human Glycinamide Ribonucleotide Formyltransferase and Potent Activity against Solid Tumors, "Cancer Research, vol. 54(1994), 1021~1026; and U.S. Patent 5,217,974 to Grindey et al.].
본 발명은 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 트랜스퍼라제(glycinamide ribonucleotide formyl transferase, 이하 "GARFT "라 함) 효소의 활성을 억제시키는 다음 화학식 I 로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 다음 화학식 I 로 표시되는 화합물을 함유하는 약제조성물과 이를 GARFT 효소의 활성을 억제할 목적으로, 또는 세균, 효모, 곰팡이 등의 미생물과 고등생물의 세포 성장과 증식을 억제할 목적으로 사용하는 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조방법과, 이들의 제조과정에서 사용되는 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 독성이 감소되고 GARFT 억제능이 우수한 화합물의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 이러한 목적은 GARFT 억제능이 우수하면서 m-FBP와 강력한 결합을 형성하지 않는 다음 화학식 I 로 표시되는 화합물을 항증식제로 적용하므로써 달성된다. 이들 화합물은 바람직하기로는 mFBP에 대한 결합상수가 DDATHF에 비하여 최소 1000 미만이며, 이로써 GARFT 억제에서 유익한 특성을 보유하고 항종양 활성을 위하여 플레이트 이송을 감소시킨다.
상기에서 설명된 바와 같이 본 발명의 화합물은 항종양 활성으로 표현되어지는 증식 억제효과를 갖는다. 본 발명의 화합물은 그 자체로서 활성을 갖을 수 있고, 또는 생체내에서 활성물질로 전환될 수 있는 전구체일 수도 있다. 본 발명의 바람직한 화합물들은 GARFT 효소의 억제에 있어서 활성을 보인다. 특히 바람직한 화합물들은 조직배양액에서 성장할 수 있는 쥐 백혈병 세포 라인(a mouse leukemia cell line) 즉, L1210 세포 라인(cell line)의 성장 억제에 활성을 보인다. 또한 본 발명의 화합물들은 배양액에서 성장할 수 있는 대장균(E. Coli)과 같은 그람 음성 박테리아(Escherichia coli gram negative bacteria)의 성장을 억제하는데도 활성을 보일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들을 비롯한 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들은 통상의 투약형태 예를 들면 캡슐, 정제 또는 주사제에 함유될 수 있다. 또한 고체 또는 액체의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제가 적용될 수 있다.
고체 담체로는 전분, 락토스, 칼슘 설페이트 이수화물, 테라 알바(terra alba), 슈크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아린산이 사용될 수 있고, 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 식염수및 물이 사용될 수 있다. 담체 또는 희석제로서, 예를들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 왁스와 함께 사용되는 특정 연장완화물질(prolonged release material)을 포함할 수도 있다. 액체 담체를 사용할 경우 시럽, 엑릭시르, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액(용액 등), 비수용성 현탁액 또는 수용성 현택액의 형태로 제형화된다.
약제 제형화는 제약 화학자에게는 잘 알려진 통상의 기술에 의하는데 즉, 성분들을 혼합화, 과립화 그리고 정제용으로 제조시 가압하는 과정에 의해 이루어지거나, 또는 성분들을 혼합, 채우기 그리고 녹이기 과정에 의해 이루어진다. 이때 유효성분(ingredient)의 함량은 투여형태, 예를들면 경구, 비경구, 국부, 정맥내, 비강내, 기관지내, 안(眼)내, 이(耳)내 및 직장투여 등에 따라 적절히 조정된다.
본 발명의 약제조성물은 항종양활성을 갖는 또 다른 화합물들이 1종 또는 2종 이상 함유될 수 있다. 이때 항종양활성을 갖는 또 다른 화합물로는 유사분열억제제(a mitotic inhibitor), 예를들면 빈블라스틴(vinblastine); 알킬화제; 디히드로폴레이트 환원억제제(dihydrofolate reductase inhibitors) 또는 TS 억제제; 항대사물질, 예를들면 5-플루오로우라실, 시토신아라비노사이드 (cytosinearabinoside); 삽입항생제(intercalating antibiotics), 예를들면 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin); 효소, 예를들면 아스파라기나제(asparaginase); 국부 이성화 억제제(topoisomerase inhibitors), 예를들면 에토포사이드(etoposide); 생물학적 반응조절제(biological response modifiers) 예를들면, 인터페론(interferon)이 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은일반적으로 알려진 항증식제 또는 GARFT 억제제 1종 또는 2종 이상이 함께 사용될 수 있는 바, 예를들면 국제특허공개 WO 94/13295(1994. 6. 23 공개) 또는 국제특허공개 WO 92/05153(1992. 4. 2 공개)에 기재되어 있는 화합물이 있다.
또한, 본 발명의 약제조성물은 항박테리아제(antibacterial agents), 항균제(antifugal agents), 항기생충제(antiparasitic agents), 항바이러스제 (antiviral agents), 항건선제(antipsoriatic agents) 및 항구충제(anticoccidial agents) 중에서 선택된 단독 또는 그 이상의 또 다른 화합물을 함유할 수도 있다.
항박테리아제로는 설폰아미드 예를들면 설파메톡사졸(sulfamethoxazole), 설파디아진(sulfadiazine), 설파미터(sulfameter) 또는 설파독신(sulfadoxine); 디히드로폴릭 환원 억제제(dihydrofolic reductase inhibitor), 예를들면 트리메토프림(trimethoprim), 브로모디아프림(bromodiaprim) 또는 트리메트렉세이트(trimetrexate); 페니실린(penicillins); 세팔로스포린(cephalosporins); 퀴놀론카르복시산 및 이들의 접합 이소티아졸로 유사체(fused isothiazolo analogos)이다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 숙주(host)에 투여하여 고등생물 또는 미생물의 세포성장 및 증식을 억제하는 치료과정을 포함하는 바, 특히 본 발명의 화합물은 인간 숙주(human hosts)와 같은 포유류 숙주(mammalian hosts), 그리고 조류 숙주(avian hosts) 치료에 유용하다. 특히 바람직한 치료과정은 GARFT 억제를 위하여 숙주(host)에 본 발명의 화합물을 유효량 투여하는 것이다.
따라서, 많은 증식 억제제 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 본 발명의 치료과정에 적용될 수 있으며, 이러한 화합물들은 상기에서 제시한 희석제 또는 담체로 이루어진 약제학적으로 허용 가능한 약제조성물에 적용될 수 있다.
화합물의 바람직한 투여량은 유효량의 활성화합물로 이루어진 약제 용량단위(dosage units) 이다. 이때 "유효량" 이라 함은 폴레이트 대사과정을 억제하기에 충분한 양으로서, 이는 하나 또는 그 이상의 약제 용량단위를 투여하여 치료효과를 얻기에 충분한 양이다.
척추골 숙주(a vertebrate host)에 적용시킬 수 있는 1일 투여용량은 숙주 1kg당 활성화합물 1g 이상, 바람직하기로는 0.5g, 보다 바람직하기로는 100mg, 그리고 가장 바람직하기로는 숙주 몸무게 1kg당 대략 50mg 이하이다. 투여용량이 결정된 약제는 온혈동물(a warm-blooded animal) 또는 포유류에 투여하는데, 예를 들면 폴레이트 대사 경로 억제에 의해 매개되는 질병을 치료할 필요가 있는 환자(a human patient)는 다음과 같은 통상의 치료방법에 의한다. 통상의 치료방법으로는 국소치료, 예를들면 연고 또는 크림; 경구치료; 직장치료, 예를들면 좌약; 주사에 의한 비경구; 계속적인 정맥 내, 비강내, 기관지내, 이(耳)내 또는 안(眼)내 주입방법이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 증식 억제효과, 항박테리아 효과, 항기생충 효과, 항바이러스 효과, 항건선 효과, 항원충 효과, 항구충 효과, 항염증 효과, 면역 효과 또는 항균 효과 등 하나 또는 그 이상의 효과를 나타낸다. 특히 본 발명의 화합물은 종양이 잠복중인 척추 숙주의 항종양 효과를 치료하는데 유용하다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
특히, 본 발명은 다음 화학식 I로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식에서,
A는 황원자, CH2또는 셀레늄을 나타내고;
Z는 치환되거나 치환되지 않은 C1∼ C3알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2∼ C3알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C2∼ C3알키닐기, 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 황원자 또는 산소원자를 나타내고;
X는 치환되거나 치환되지 않은 C1∼ C6알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C2∼ C6알케닐기; 치환되거나 치환되지 않은 C2- C6알키닐기; -C(O)E 이때, E는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알케닐기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알키닐기, 치환되거나 치환되지 않은 OC1~ C3알콕시기, 또는 NR10R11이때, R10과 R11은 각각 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알케닐기 및 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알키닐기 중에서 선택되고; NR10R11에서 R10과 R11은 각각 상기에서 예시된 기; 하이드록시; 니트로; SR12이때 R12는 수소원자, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C6알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2∼ C6알케닐기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C6알키닐기; 시아노; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알콕시기를 나타내고; 그리고
R1과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 CO2에 결합하여 가수분해성 에스터기를 형성하는 부(moiety)를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 4-옥소형이고, 이는 발명의 상세한 설명에 의해 설명된다. 옥소기는 4-하이드록시기와 토오토머릭 평형상태에 있다. 이는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물이 구조적으로 4-옥소와 토오토머릭 4-하이드록시형을 포함하는 것으로 설명될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 4-하이드록시토오토머의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 부분입체이성질체 혼합물(diastereomeric mixtures)로서 존재한다. 이는 키랄중심(chiral center)을가지는 화합물에 한하여 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다.
바람직하기로는 A가 황원자 또는 CH2인 경우이다.
Z가 치환된 경우, 치환체로는 바람직하기로는 C1-6알콕시, C1-6알킬 및 C2-6알케닐(예를들면 비닐), C2-6알키닐, 아실(포르밀 및 아세틸), 할로겐, 아미노, 하이드록시, 니트로, 머캅토, 모노싸이클릭 카르보싸이클, 모노싸이클릭 헤테로싸이클, 비접합(nonfused) 폴리싸이클릭 카르보싸이클, 비접합(nonfused) 폴리싸이클릭 헤테로싸이클, 하이드록시 C1-6알킬(예를들면 하이드록시메틸), 그리고 C1-6알콕시 C1-6알킬 중에서 선택된다. 바람직하기로는 Z가 CH2, CH2CH2, NH, 산소원자, 황원자, CH(CH2OH) 또는 NCH3인 경우이다. 보다 바람직하기로는 Z가 CH2인 경우이다.
X가 치환된 경우, 치환체로는 바람직하기로는 OH, NH2, O-메틸, O-에틸, SH, SCH3및 NH-메틸 중에서 선택된다. 바람직하기로는 X가 치환되거나 치환되지 않은 C1∼ C6알킬기인 경우이다. 또한, 바람직하기로는 X가 치환되지 않은 경우이다. 보다 바람직하기로는 X가 메틸 또는 에틸인 경우이다.
바람직하기로는 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소원자, C1~ C6알킬, 하이드록시알킬, 알킬아릴 또는 아르알킬인 경우이다. 보다 바람직하기로는 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼ C2알킬인 경우이다.
특히 바람직하기로는 A가 황원자 또는 CH2이고, Z가 CH2이고, X가 메틸인 경우이다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물중 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]-피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산;
N-(5-[2-(2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미도[5,4-6][1,4]-티아진-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르; 및
N-(5-[2-(2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미도[5,4-6][1,4]-티아진-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 GARFT 억제제로서 유용하다. 상기 화학식 I로 표시되는 화합물중 R1과 R2가 각각 수소원자인 화합물은 항종양제 또는 항증식제로서의 활성이 우수하다. 상기 화학식 I로 표시되는 화합물중 R1과 R2가 각각 카르복시기와 함께 가수분해성 에스터기를 형성하는 부(moiety; 바람직하기로는 에틸기)를 가지는 화합물은 유리 글루탐산(free glutamic acid) 형태의 화합물 제조에 유용한 신규 중간체 화합물이며, 이는 생체내에서 가수분해되어 약물 전구체(prodrugs)로서 작용한다.
또한 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 바, 예를들면, 본 발명에 따른 글루탐산 화합물의 알카리금속, 알카리토금속, 다른 비독성 금속류, 암모늄염 및 글루탐산의 치환된 암모늄이다. 이를 구체화 시키면 본 발명에 따른유리산 화합물(free acid compouns)의 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 피리디늄 및 치환된 피리디늄염이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조과정을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
Z가 CH2인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조에 있어서, 다음 화학식 II로 표시되는 화합물이 출발물질로서 유용하다:
[화학식 II]
상기 화학식에서:
R은 할로겐원자 바람직하기로는 브로모를 나타내고;
X는 상기에서 정의한 바와 같고;
B는 OH 또는 아미노기 부분이 아미드를 형성하는 아미노산(바람직하기로는 디에틸 글루타메이트), 또는 알콜 부분이 에스테르를 형성하는 C1∼ C6알콜(바람직하기로는 메탄을 또는 에탄올)을 나타낸다.
상기 화학식 II로 표시되는 화합물은 다음 화학식 III으로 표시되는 화합물과 반응한다:
[화학식 III]
상기 화학식에서: Y는 CH2OH 또는 다음 화학식 IV로 표시되는 보호된 피리도피리미딘을 나타낸다.
[화학식 IV]
그리고 나서, Y가 보호된 피리도피리미딘 또는 CH2OH에 따라 두가지 제조방법중 하나의 방법을 선택하여 수행한다.
Y가 보호된 피리도피리미딘 또는 화학식 IV로 표시되는 CH2OH인 경우, 화학식 II와 III으로 표시되는 화합물의 결합반응(coupling reaction)은 전이금속 촉매(바람직하기로는 팔라듐 또는 니켈), 염기(바람직하기로는 비-친핵성 보조염기)존재하에서 반응물질을 적어도 하나를 부분적으로나마 녹일 수 있는 용매하에서 진행된다. 화학식 II와 III으로 표시되는 화합물의 결합반응에 사용되는 용매는 바람직하기로는 디에틸아민, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 트리에틸아민이다. 결합반응을 위한 염기성 매체는 바람직하기로는 보조염기를통하여 제공되는 바, 보조염기라 함은 결합반응에서 생성되는 할로겐화수소산을 중화시킬 수 있는 염기이다. 이러한 염기로는 바람직하기로는 디- 또는 트리-알킬아민 예를들면, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
용매와 염기의 구분없이 염기성 용매(a basic solvent)를 사용할 수도 있다.
Y가 피리도피리미딘인 경우, 화학식 II와 III으로 표시되는 화합물의 결합반응에 의해 다음 화학식 V로 표시되는 화합물이 생성된다:
[화학식 V]
상기 화학식에서: X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 V로 표시되는 화합물은 적당한 전이금속(바람직하기로는 탄소 또는 적당한 담체에 담지된 플라티늄, 팔라듐 또는 로듐 금속) 존재하에, 적당한 용매(바람직하기로는 아세트산 또는 트리플루오로아세트산) 존재하에 수소기체(바람직하기로는 45 ~ 1000 psi)와 반응하여 다음 화학식 VI로 표시되는 화합물을 얻는다:
[화학식 VI]
상기 화학식에서: X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
마지막으로, 화학식 VI로 표시되는 화합물을 가수분해시켜 화학식 I로 표시되는 유리 글루탐산(R1및 R2가 각각 수소원자)를 제조한다.
Y가 CH2OH인 경우, 화학식 II와 III으로 표시되는 화합물을 반응시켜 다음 화학식 VII로 표시되는 화합물이 생성된다:
[화학식 VII]
상기 화학식에서: X와 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식 VII로 표시되는 화합물을 적당한 금속촉매(바람직하기로는 플라티늄 또는 팔라듐) 존재하에 수소기체와 반응시켜 다음 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 얻는다:
[화학식 VIII]
상기 화학식에서: X와 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 VIII으로 표시되는 화합물은 산화제(바람직하기로는 테트라프로필암모늄 페루테네이트)와 반응하여 다음 화학식 IX로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 IX]
상기 화학식에서: X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 IX로 표시되는 화합물은 적당한 용매(바람직하기로는 테트라히드로퓨란)하에서 메틸렌 전이시약(바람직하기로는 메틸렌 트리페닐포스포란)과 반응하여 다음 화학식 X로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 X]
상기 화학식에서: X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 X로 표시되는 화합물은 적당한 산화제(바람직하기로는 N-메틸모포린-N-옥사이드)존재하에서 디하이드록시화제(바람직하기로는 오스뮴 테트록사이드)와 반응하여 다음 화학식 XI로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XI]
상기 화학식에서: X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XI로 표시되는 화합물은 다음에서 설명하는 네가지 제조과정에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물로 전환된다.
첫 번째 전환방법은 상기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에서 설포닐화제(바람직하기로는 p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 메탄설포닐 클로라이드)와 반응시켜 모노-설포닐화된 중간체 화합물을 제조한다. 그리고나서, 중간체 화합물을 강염기(바람직하기로는 소듐 하이드라이드)와 반응시켜 다음 화학식 XII로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XII]
상기 화학식에서: X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XII로 표시되는 에폭사이드를 온화한 루이스산 촉매(바람직하기로는 리튬 퍼클로레이트 또는 마그네슘 퍼클로레이트) 존재하에서 친핵성 물질(바람직하기로는 소듐 아자이드)을 함유하는 질소기체와 반응시켜 알콜 아자이드 중간체 화합물을 제조한다. 알콜 아자이드 화합물은 금속촉매 존재하에 수소기체와 반응시키고, 계속해서 적당한 질소보호기(바람직하기로는 t-부톡시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐 또는 벤질)로 보호시켜 다음 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XIII]
상기 화학식에서: X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R4와 R5는 각각 독립적으로 수소원자 또는 적당한 질소보호기를 나타내며, 적당한 보호기로는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 및 벤질이다.
상기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물은 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에 그리고 반응물질을 적어도 하나를 부분적으로나마 녹일 수 있는 용매하에서 아실화제 또는 술포닐화제(바람직하기로는 메틴술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드)와 반응시켜 하이드록시기를 활성화시킨다. 활성화된 하이드록시기는 적당한 친핵성 물질(바람직하기로는 티오산 염, 보다 바람직하기로는 포타슘 티오아세테이트)로 치환되어 다음 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XIV]
상기 화학식에서: A, X, B, R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Ac는 아실기 바람직하기로는 아세틸기를 나타낸다.
또한, 상기 화학식 XIII로 표시되는 화합물은 적당한 용매하에서 트리페닐포스핀, 디에틸 아자디카르복실레이트 또는 디메틸 아자디카르복실레이트, 그리고 산성 친핵성 물질(바람직하기로는 티오아세트산)을 사용하는 화학적 처리에 의해 상기 화학식 XIV로 표시되는 화합물로 전환시킬 수도 있다.
상기 화학식 XIV로 표시되는 화합물은 알콜성 용매(바람직하기로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 알킬화제(바람직하기로는 디메틸 클로로말로네이트, 디에틸 클로로말로네이트) 존재하에서 친핵성 염기(바람직하기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 다음 화학식 XV로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XV]
상기 화학식에서: A, X, B, R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R6은 수소원자 또는 CO2에 결합하여 가수분해성 에스터기를 형성하는 부(moiety)를 나타낸다. 바람직하기로는 R6은 C1~ C6알킬, 하이드록시알킬, 알킬아릴 또는 아르알킬이다. 보다 바람직하기로는 R6은 C1- C2알킬이다.
상기 화학식 XV로 표시되는 화합물은 적절한 조건하에서 보호기 R4와 R5를 동시에 또는 어느 하나를 제거시켜 다음 화학식 XVI으로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XVI]
상기 화학식에서 A, X, B 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
보호기로서 t-부톡시카르보닐이 사용된 경우, 트리플루오로에세트산으로 적절히 처리한 다음 중화시킨다.
상기 화학식 XVI로 표시되는 화합물은 적당한 용매(바람직하기로는 디클로로메탄)하에서 알킬화제(바람직하기로는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)와 반응시켜 락팀 에테르(lactim ether)를 제조한다. 락팀 에테르 중간체 화합물은 알콜성 용매(바람직하기로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)하에서 구아니딘과 반응시켜 다음 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XVII]
상기 화학식에서: A, X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 XVI로 표시되는 화합물은 티올화제(바람직하기로는 P2S5또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드)를 사용하여 반응시켜 티오락탐 중간체인 상기 화학식 XVII로 표시되는 화합물으로 전환시킬 수 있다. 그리고나서, 중간체 화합물은 알킬화제(바람직하기로는 요오드화메탄, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)를 사용하여 알킬화시키고, 그리고 알콜성 용매(바람직하기로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)하에서 구아니딘과 반응시켜 상기 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 제조한다.
B가 알콜기 예를들면 B와 결합된 기가 에스테르기인 화학식 XVII로 표시되는 화합물은 염기조건하에서 가수분해하여 다음 화학식 XVIII으로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XVIII]
상기 화학식에서: A 및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XVIII으로 표시되는 화합물은 잘 알려진 통상의 방법에 의해 글루탐산 디에스테르 염화수소와 펩타이드 결합하여 다음 화학식 XIX로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XIX]
상기 화학식에서 A, X, R1및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, R1과 R2가 동시에 수소원자가 아닌 경우는 제외한다.
마지막 과정으로서, 유리 글루탐산을 제조하고자할 경우는 상기 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 가수분해시켜 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는다.
두 번째 전환방법은 상기에서 설명된 바와 같은 방법으로 상기 화학식 XIX로 표시되는 화합물을 제조한다. 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 산(바람직하기로는 트리플루오로아세트산, 염산 또는 p-톨루엔술폰산)으로 처리하여 모든 보호기(R4, R5및 Ac)를 제거하므로써 다음 화학식 XX로 표시되는 화합물을 얻는다:
[화학식 XX]
상기 화학식에서: A, X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XX로 표시되는 화합물은 약염기 완충조건(바람직하기로는 pH7 인산 완충액)과 적당한 용매(바람직하기로는 메탄올 또는 에탄올)하에서 다음 화학식 XXI로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 얻는다.
[화학식 XXI]
화학식 XVII로 표시되는 화합물로부터 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 두 번째 과정에서의 잔류물질은 상기에서 설명한 방법과 유사한 방법으로 반응시킨다.
세 번째 전환방법은 상기 화학식 XI로 표시되는 화합물을 온화한 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민) 존재하에서 적절한 하이드록시 보호기(바람직하기로는 트리알킬실릴기, 보다 바람직하기로는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드)와 반응시켜 다음 화학식 XXII로 표시되는 화합물을 얻는다:
[화학식 XXII]
상기 화학식에서: X 및 B는 상기에서 정의한 바와 같고, R7은 적당한 하이드록시 보호기 바람직하기로는 트리알킬실릴기를 나타낸다.
그리고나서, 상기 화학식 XXII로 표시되는 화합물은 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에 그리고 반응물질을적어도 하나를 부분적으로나마 녹일 수 있는 용매하에서 아실화제 또는 술포닐화제(바람직하기로는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드)반응시켜 하이드록시기를 활성화시킨다. 활성화된 하이드록시기는 적당한 친핵성 물질(바람직하기로는 티오산 염, 보다 바람직하기로는 포타슘 티오아세테이트)로 치환되어 다음 화학식 XXIII로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXIII]
상기 화학식에서: A, X, B, R7및 Ac는 각각 상기에서 설명한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 XXII로 표시되는 화합물은 적당한 용매하에서 트리페닐포스핀, 디에틸 아자디카르복실레이트 또는 디메틸 아자디카르복실레이트, 그리고 산성 친핵성 물질(바람직하기로는 티오아세트산)을 사용하는 화학적 처리에 의해 상기 화학식 XXIII로 표시되는 화합물로 전환시킬 수도 있다.
상기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물을 친핵성 염기 또는 온화한 산조건하에서 반응시켜 선택적으로 A부분의 아실기를 제거한다. 그 결과 생성된 중간체 화합물은 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨) 존재하에 다음 화학식 XXIV로 표시되는 화합물과 반응시켜 다음 화학식 XXV로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXIV]
[화학식 XXV]
상기 화학식에서: A, X, B 및 R7은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XXV로 표시되는 화합물의 보호기 R7은 적당한 시약으로 처리하여 다음 화학식 XXVI로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXVI]
상기 화학식에서: A, X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
R7이 트리알킬실릴인 경우, 플루오라이드염이 바람직하고 보다 바람직하기로는 플루오로화칼륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 세슘 플루오라이드를 사용하는 것이다.
상기 화학식 XXVI로 표시되는 화합물은 활성화제(바람직하기로는 메탄술포닐 클로라이드)를 사용하여 하이드록시기를 활성화시키고 이어서 염기로 처리하여 고리화하므로써 화학식 XVII로 표시되는 화합물로 전환시킨다. 또한, 피리미디논의 질소원자는 먼저, 적당한 보호기(바람직하기로는 t-부톡시카르보닐)로 보호시키고 그리고 고리화시킨 다음 산조건하에서 보호기를 제거한다. 화학식 XVII로 표시되는 화합물로부터 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서의 잔류물질은 상기에서 설명한 방법과 유사한 방법으로 반응시킨다.
네 번째 전환방법에서는 상기에서 설명한 방법으로 화학식 XXVI로 표시되는 알콜 화합물을 제조한다. 알콜 화합물은 적당한 산화제와 고리화 반응시켜 알데히드성 화합물인 다음 화학식 XXVII로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXVII]
상기 화학식에서 A, X 및 B는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XXVII로 표시되는 화합물은 루이스산(바람직하기로는 보론 트리플루오라이드 에테레이트) 존재하에서 환원제(바람직하기로는 소듐 시아노보로하이드라이드)와 반응시켜 상기 화학식 XVII로 표시되는 화합물을 얻는다. 화학식 XVII로 표시되는 화합물로부터 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조하는 과정에서의 잔류물질은 상기에서 설명한 방법과 유사한 방법으로 반응시킨다.
화학식 I로 표시되는 화합물중, Z가 CH2가 아닌 화합물은 상기에서 설명한 Z가 CH2인 화합물과 유사한 제조방법 제조한다. 특히, Z가 CH2가 아닌 화학식 I로 표시되는 화합물의 경우 다음 화학식 XXXIV로 표시되는 올레핀을 사용하여 제조할 수 있다:
[화학식 XXXIV]
상기 화학식에서: X 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물에서 정의한 것중 CH2는 제외한다.
Z가 황원자, 산소원자 또는 치환되거나 치환되지 않는 아미노기인 경우, 다음 화학식 XXXV로 표시되는 화합물을 알킬화시킨다.
[화학식 XXXV]
상기 화학식에서: X 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 황원자, 산소원자 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타낸다.
알킬화반응은 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에 알릴할라이드(바람직하기로는 알릴브로마이드)와 반응시켜 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물을 제조한다.
Z가 CH2를 제외한 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C2알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알케닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2∼ C3알키닐기인 화합물의 경우, 상기 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물은 다음 화학식 XXXVI로 표시되는 알데히드 화합물과 올레핀화반응시켜 제조한다:
[화학식 XXXVI]
상기 화학식에서: X 및 R6은 각각 상기에서 정의 한 바와 같고; Z는 CH2를 제외한 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C2알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알케닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 C2~ C3알키닐기를 나타낸다.
상기 화학식 XXXVI로 표시되는 알데히드 화합물은 유사방법[Chuan Shih et al.,Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35(1992), 1109 ∼ 1116]으로 제조할 수 있다. 알데히드의 올레핀화는 메틸렌 전이시약(바람직하기로는 메틸렌 트리페닐포스포란)을 사용하므로써 가능하다.
상기 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물은 적당한 산화제(바람직하기로는 N-메틸모포린-N-옥사이드) 존재하에서 디히드록시화제(바람직하기로는 오스뮴 테트록사이드)를 반응시켜 다음 화학식 XXXVII로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXXVII]
상기 화학식에서: X 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 CH2를 제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XXXVII로 표시되는 화합물은 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에 술포닐화제(바람직하기로는 메탄술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐 클로라이드)반응시켜 모노-술폰화된 중간체 화합물을 제조한다. 이 중간체 화합물은 강염기(바람직하기로는 소듐 하이드라이드)와 반응하여 다음 화학식 XXXVIII으로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXXVIII]
상기 화학식에서 X 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고; Z는 CH2를 제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XXXVIII으로 표시되는 에폭시 화합물은 온화한 루이스산 촉매(바람직하기로는 리튬 퍼클로레이트 또는 마그네슘 퍼클로레이트)하에서 질소함유 친핵성 물질(바람직하기로는 소듐 아자이드)과 반응하여 알콜 아자이드 중간체 화합물을 제조한다. 이 중간체 화합물은 금속촉매 존재하에서 수소기체를 이용하여 환원시키고, 연속적으로 적당한 질소-보호기(바람직하기로는 t-부톡시카르보닐, 벤즈옥시카르보닐 또는 벤질)로 보호시켜 다음 화학식 XVII'로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XVII']
상기 화학식에서; X, R6, R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는, CH2를 제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XVII'로 표시되는 화합물은 비-친핵성 염기(바람직하기로는 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민) 존재하에 그리고 반응물질을 적어도 하나를 부분적으로나마 녹일 수 있는 용매하에서 아실화제 또는 술포닐화제(바람직하기로는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드)와 반응시켜 하이드록시기를 활성화시킨다. 활성화된 하이드록시기는 적당한 친핵성 물질(바람직하기로는 티오산 염, 보다 바람직하기로는 포타슘 티오아세테이트)로 치환되어 다음 화학식 XVIII'로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XVIII']
상기 화학식에서, A, X, R6, R4, R5및 Ac는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 CH2를 제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 XVII'로 표시되는 화합물은 적당한 용매하에서 트리페닐포스핀, 디에틸 아자디카르복실레이트 또는 디메틸 아자디카르복실레이트, 그리고 산성 친핵성 물질(바람직하기로는 티오아세트산)을 사용하는 화학적 처리에 의해 상기 화학식 XVIII'로 표시되는 화합물로 전환시킬 수도 있다.
상기 화학식 XVIII'로 표시되는 화합물은 알콜성 용매(바람직하기로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 알킬화제(바람직하기로는 디메틸 클로로말로네이트, 디에틸 클로로말로네이트) 존재하에서 친핵성 염기(바람직하기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 다음 화학식 XIX'로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XIX']
상기 화학식에서; A, X, R6, R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 CH2를 제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 XIX'로 표시되는 화합물은 적절한 조건하에서 보호기 R4와 R5를 동시에 또는 어느 하나를 제거시켜 다음 화학식 XX'로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XX']
상기 화학식에서 A, X 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 CH2를제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
t-부톡시카르보닐이 보호기로 사용된 경우, 보호기는 트리플루오로아세트산으로 처리한 다음 중화시켜 상기 화학식 XX'로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 XX'로 표시되는 화합물은 적당한 용매(바람직하기로는 디클로로메탄)하에서 알킬화제(바람직하기로는 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)와 반응시켜 락팀 에테르(lactim ether)를 제조한다. 락팀 에테르 중간체 화합물은 알콜성 용매(바람직하기로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)하에서 구아니딘과 반응시켜 다음 화학식 XXI'로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXI']
상기 화학식에서 A, X 및 R6은 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 CH2를 제외하고는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 화학식 XX'로 표시되는 화합물은 티올화제(바람직하기로는 P2S5또는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드)를 사용하여 화학식 X'로 표시되는 화합물을 반응시켜 티오락탐 중간체인 화학식 XXI'로표시되는 화합물으로 전환시킨다. 그리고나서, 중간체 화합물은 알킬화제(바람직하기로는 요오드화메탄, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트)를 사용하여 알킬화시키고, 그리고 알콜성 용매(바람직하기로는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)하에서 구아니딘과 반응시켜 상기 화학식 XXI'로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 화학식 XXI'로 표시되는 화합물은 염기 존재하에 가수분해하여 다음 화학식 XXII'로 표시되는 화합물을 제조한다:
[화학식 XXII']
상기 화학식에서 A 및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, Z는 CH2를 제외하고는 상기 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R6가 수소원자인 상기 화학식 XXI'로 표시되는 화합물의 경우, 가수분해과정은 필수과정이 아니며, 화학식 XXI'로 표시되는 화합물은 다음에 나타낸 바와 같이 펩티드 결합을 이루고 있다.
상기 화학식 XXII'로 표시되는 화합물(또는 R6가 수소원자인 상기 화학식XXI'로 표시되는 화합물)은 유리 카르복시산 형태로 존재하고, 잘 알려진 공지방법에 의해 글루탐산 디에스테르 염화수소와 펩티드 결합을 이루어 다음 화학식 XXIII'로 표시되는 화합물을 얻는다:
[화학식 XXIII']
상기 화학식에서 A 및 X는 각각 화학식 XXII'에서 정의한 바와 같고, R1및 R2는 각각 독립적으로 CO2에 결합하여 신속하게 가수분해되는 에스테르기로서 예를 들면, C1~ C6알킬, 히드록시알킬, 알킬아릴 또는 아릴알킬를 나타낸다.
마지막으로, 유리산 형태의 화합물을 제조하고자 하는 경우, 상기 화학식 XXIII'로 표시되는 화합물을 가수분해하여 R1과 R2가 각각 수소원자인 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻는다.
실시예 1
N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]-피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산,(화합물 1)
[화합물 1]
제조과정
화합물 1은 다음과 같은 제조과정에 의해 제조하였다.
a. 5-브로모-4-메틸티오페네-2-카르복시산:
화학식
상기 화합물은 문헌[M. Nemec.Collection Czechoslov. chem. Commun., vol. 39(1974), 3527]에 의해 제조하였다.
b. 6-에티닐-2-(피발로일아미노)-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘:
화학식
상기 화합물은 문헌[E. C. Taylor & G. S. K. Wong,J. Org. Chem., vol. 54(1989), 3618]에 의해 제조하였다.
c. 디에틸 N-(5-브로모-4-메틸티에노-2-일)-L-글루타메이트:
화학식
5-브로모-4-메틸-티오페네-2-카르복시산(3.32g, 15 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(2.24g, 16.6 mmol), L-글루탐산 디에틸 에스테르 염화수소(3.98g, 16.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.9 ㎖, 2.15g, 16.6 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF, 40 ㎖)에 녹이고, 이 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소(3.18g, 16.6 mmol)을 가하였다. 반응용액은 아르곤 기체하에서 상온에서 18시간동안 교반한 다음, 소금물(300 ㎖), 증류수(100 ㎖)를 붓고 에테르(3 ×120 ㎖)로 추출하였다. 유기층은 물(150 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압증류하여 갈색의 점성물질을 얻었고, 이는 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산:에틸아세테이트(2:1)의 혼합용매로 용출하여 오렌지색 오일(5.05g, 수율 83%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 디에틸 N-(5-브로모-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트임을 확인하였다.
d. 디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에티닐]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트:
N-(5-브로모-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트(4.21g, 10.4 mmol )을 아세토니트릴(55 ㎖)에 녹인 다음, 아르곤 기류하에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(702mg, 1.0 mmol), 요오드화구리(200mg, 1.1 mmol), 트리에틸아민(1.5㎖, 1.09g, 10.8 mmol) 및 6-에티닐-2-(피발로일아미노)-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘(5.68g, 21 mmol)을 가하였다. 반응 현탁액은 6시간동안 환류하면서 가열하였다. 상온으로 냉각한 다음, 반응 혼합물을 여과하고 침전물은 아세토니트릴(50㎖)과 에틸아세테이트(EtOAc; 2×50㎖)로 세척하였다. 여과액은 감압농축하여 갈색의 수지를 얻고, 이는 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2:CH3OH(49:1)의 혼합용매로 용출하여 오렌지색 고체(4.16g, 수율 67%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에티닐]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트임을 확인하였다.
e. 디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트:
디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트(959mg, 1.6 mmol)과 10% Pd/C(1.5g, 150%wt. eq.)을 트리플루오로아세트산(30㎖)에 현탁시키고, 수소기압 50 psi 하에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트(규조토)를 통과시켜 여과한 다음 감압농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(120㎖)에 녹이고, 포화 NaHCO3용액(2×100㎖)으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 갈색의 점성물질을 얻었으며, 이는 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2:CH3OH(49:1)의 혼합용매로 용출하여 노란색 고체(772mg, 수율 80%)을 얻었다.
분석결과 이 화합물은 디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트임을 확인하였다.
f. 디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트:
디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트(2.98g, 5 mmol), 10% Pt/C(1.5g, 50%wt. eq.) 및 PtO2(1.5g, 50%Wt. eq.)를 트리플루오로아세트산(170㎖)에 현탁시키고, 수소기압 800 psi 하에서 40시간 교반하였다. 반응 혼합물은 CH2Cl2로 희석하고, 셀라이트를 통과시켜 여과한 다음 감압농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(150㎖)에 녹이고, 포화 NaHCO3용액(2×150㎖)으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조하고 감압농축하여 갈색의 수지를 얻었으며, 이는 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2:CH3OH(24:1)의 혼합용매로 용출하여 초기 미반응 물질(1.42g, 수율 48%)을 얻었고, 노란색 고체화합물(293mg, 수율 10%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트임을 확인하였다.
g. 디에틸 N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루탐산,(화합물 1):
디에틸 N-(5-[(2-[피발로일아미노]-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도 [2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루타메이트(293mg, 0.5 mmol)을 1N NaOH(25㎖)에 녹이고, 이를 상온에서 90시간동안 교반한 다음, 6N HCl으로 중화하였다. 여과하여 침전물을 모으고, 물(4×10㎖)로 세척하여 노란색 고체(63 mg, 수율 28%)를 얻었다. 분석결과 이 화합물은 디에틸 N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)글루탐산임을 확인하였다.
생물학적 및 생화학적 평가
GAR 트란스포르밀라제의 저해활성 측정:
GAR 트란스포르밀라제(GARFT) 분석은 영(Young) 등에 의한 분석법[Biochemistry23, 3979-3986(1984)]을 이용하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 반응 혼합물은 촉매 역할의 인간 GARFT, 0 ~ 250 nM의 시험 화합물, 20μM 글리신아미드 리보뉴클레오티드(GAR), 10 또는 20μM N10-포르밀-5,8-디데아자폴레이트(FDDF), 50mM HEPES-KOH(pH 7.5) 및 50mM KCl이 함유되어 있다. 이 반응은 효소첨가에 의해 개시하고 11nM 농도까지 첨가하면서 20 ℃, 294 nm의 파장에서 흡광도의 증가를 모니터링하였다(e294= 18.9 mM-1cm-1).
GARFT 저해상수(Ki)는 정상(定常)상태에서의 촉매속도가 저해제 및 기질농도에 의존하는 정도에 따라서 달라진다. 그리고, 실제 관찰된 저해형태는 FDDF 농도에 의존하며, 이는 Ki,app로 표기되며 수식으로 나타내면 Ki,app= Ki+ (Ki/Km)[FDDF]로 표기된다. FDDF에 대한 마이클리스 상수(Michaelis constant; Km)는 FDDF의 농도에 따라 달라지는 촉매속도에 의해 독립적으로 결정되어졌다. Km과 Ki값은 마이클리스 식, 또는 경쟁적 저해용 마이크클리스 식에 비선형방법에 의해 도시함으로써 얻어진다. 밀접-결합 억제로부터 얻은 데이터를 분석하고, 이를 모리슨의 밀접-결합 방정식(Morrison,Biochem Biophys Acta185 (1969), 269 ∼ 286)에 도시하여 Ki값을 결정한다.
인간 폴레이트 결합 단백질의 해리상수 측정:
인간 폴레이트 결합 단백질(Human folate binding protein; FBP)의 해리상수(Kd)는 KB세포를 배양시켜 준비한 막 결합 FBP를 이용하여 경쟁적 결합분석(Competitive binding assay)을 통해 결정된다.
KB 세포막의 제조:
플라스크에서 고착 KB 세포를 스크랩하여 모으고, 차가운 PBS(ice-cold PBS)에서 한 번 세척한 다음 4℃에서 5분간 5000g으로 원심분리하였다. 펠렛화된 세포(2×108개)을 10㎖의 현탁완충액(KH2PO4-KOH pH 7.4 : 10mM EDTA : 10mM 2-머캅토에탄올)에 재현탁시킨 후, 짧게 초음파로 세포를 완전히 분해시키고, 그런다음 4 ℃에서 10분간 12000 g로 원심분리시켰다. 이렇게하여 얻은 펠렛을 20㎖의 산성완충액(50mM KH2PO4-KOH PH 3.5 : 10mM 2-머캅토에탄올)에 재현탁하여 내부에 결합된 폴레이트를 제거하고 상기와 같이 원심분리하였다. 그런다음, 그 펠렛을 pH 7.4에서 20 ㎖의 현탁완충액에 현탁시키고 전과 동일하게 원심분리하였다.
마지막으로 그 펠렛을 EDTA가 없는 pH 7.4 현탁완충액 5 ㎖에 현탁시키고, BSA를 표준으로하는 브레드포드 방법(Bradford method)을 이용하여 단백질양을 정량하였다. 이 과정을 통한 막단백질의 전형적인 수율은 2×108개의 세포당 총 4 ~ 5 mg이었다. 그리고 이 최종 현탁액을 막 결합 인간 FBP의 원료로 사용하였다.
FBP 경쟁적 결합 분석:
저해제는 FBP와 결합하기 위해3H-폴산과 경쟁반응을 한다. 반응혼합물은 50mM KH2PO4-KOH pH 7.4 : 10mM 2-머캅토에탄올 1 ㎖에 FBP 3 ~ 6 pmoles(3 ~ 6nM)3H-폴산(17.25 nM, 0.5 μCi) 17.25 pmoles, 다양한 농도의 경쟁물질이 함유되어 있는 세포막단백질 50 ∼ 100mg이 포함된다. 반응은 25 ℃에서 수행하였다. 결합형3H-폴산은 매우 천천히 해리되기 되므로3H-폴산이 없는 상태에서 경쟁물질을 30분동안 예비결합시킨다. 그런 다음3H-폴산을 첨가하여 그 혼합물을 2시간 30분동안 평형상태가 되게하였다. 그 후 진공상태하에서 반응혼합물 모두를 니트로셀룰로오스(NC) 필터를 통과시켜 결합형3H-폴산이 결합된 세포막을 걸러냈다. 이렇게 걸러진 막을 1 ㎖의 반응 완충액으로 4회 세척하였다. 그리고, 결합형3H-폴산의 양은니트로셀룰로오스(NC) 막의 섬광계수(Scintillation counting) 방법으로 측정하였다. 여기서 얻어진 데이터는 위에서 설명한 바와 같이 비선형적으로 맞아떨어졌다. 경쟁물질의 해리상수인 Kd값을 계산하는 데 이용되는,3H-폴산의 FBP 해리상수(Kd)는3H-폴레이트로 직접 적정하고 연속적으로 그 데이터를 밀접결합 해리상수식(Kdequation)에 비선형적으로 적용하여 얻어졌다.
세포라인:
사용한 세포라인의 종류와 그 출처는 다음 표 1에 나타내었다. 각각의 세포라인의 생장조건과 필요한 미디어는 다음 표 2에 요약되어 있다. 모든 세포라인은 가습-인큐베이터내의 37 ℃, 5 %의 이산화탄소 조건에서 배양하였다.
생체외 시험에서의 생장저해:
저해제의 모액은 10 mM의 탄산수소나트륨 수용액으로 제조하고 세포배양실험동안 -20 ℃에서 1 ㎖의 분액으로하여 저장하였다. 세포생장 저해정도는 모스만(Mosmann,J. Immunol, Methods65 (1983), 55 ∼ 63)이 제안한 방법을 변형시켜 측정하였다. 각각의 세포라인에서 지수상의 중간시기(mid-log phase)에 있는 세포들을 투석된 태반혈청(Hyclone Laboratories Inc., Logan, UT)이 첨가된 신선한 RPMI 생장배지(Mediatech, Washington, DC)에 18,500(cell/㎖)까지 희석시킨 다음, 96-웰 마이크로역가플레이트(96-well microtiter Plates)상의 칼럼 2에서 12까지에 나누어 담았다. 칼럼 1은 블랭크(blank)로 이용하기 위해 세포를 첨가하지 않은 채 135 ㎖의 신선 배지로 채웠다. 그런 다음, 그 플레이트들을 37 ℃, 5 %의 이산화탄소 조건으로 인큐베이터에 넣는다. 1 시간에서 4 시간 후, 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내고 마지막 농도의 10배 농도의 시험물질, 2차 희석액 15 ml/well을 12에서 14컬럼에 가하였다. 반대 실험의 경우, 하이포크산틴(HX, 1.75 mM), 또는 AICA(1.75 mM)을 모든 약물용액(최종농도 175 mM)에 포함시켰다. 각 농도의 테스트화합물을 함유한 웰을 각각의 플레이트상에 4개씩 만들었다. 테스트화합물이 없는 배지 15 ㎖를 플레이트상의 칼럼 1의 웰에 첨가하였다. 그런다음 세포들을 인큐베이터에 다시넣고 정류상태로 배양하였다. L1210과 L1210/CI920 세포의 경우는 3일째 되는 날에, 또는 CCRF-CEM 세포들의 경우는 5일째 되는 날에, 조직배양배지(0.8 mg/㎖ MTT 50㎖; (4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸리움 브로마이드; Sigma catalog no. M2128)를 모든 플레이트상의 각각의 웰에 첨가하였다. 4시간 후, 모든 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내 7분동안 1200rpm으로 원심분리하였다. 배지는 흡수하여 제거하고 DMSO 150㎖를 모든 플레이트상의 각각의 웰에 첨가하였다. 그런다음 플레이트를 상온, 암실에서 1시간동안 보텍스믹서(Vortex mixer)로 낮은 속도에서 섞었다. MTT의 대사정도는 분광기(Molecular devices Vmax™ kinetic microplate reader)를 사용하여 분광학적 방법으로 540nm에서 측정하였다. MTT대사에 의해 측정한 세포생장을 50%까지 감소시키는 데 필요한 약물농도는 O.D.(minus blank) 바로 위의 값과 50% 대조 O.D.(minus blank) 바로 아래값을 합산하여 산출하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
상기 비교 데이터에 의하면, 화합물 1은 6R-DDATHF에 비교하여 1400배의 Kd값을 가진다.
실시예 2
N-(5-[2-(2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미도[5,4-6]-[1,4]티아진-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산,(화합물 2)
[화합물 2]
제조과정
화합물 2는 다음과 같은 제조과정에 의해 제조하였다.
a. 메틸 5-브로모-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트:
5-브로모-4-메틸티오페네-2-카르복시산(20.32g, 92 mmol)을 CH3OH(450㎖)에 녹인 다음, 농축 황산(4㎖)을 첨가하였다. 반응 용액은 환류하면서 16시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 포화 NaHCO3(350㎖)와 에테르(350㎖)로 분배하였다. 층분리후, 수용액층은 에테르(3×150㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기 추출층은 MgSO4로 건조하고 감압농축시켜 붉은 오일을 얻었으며, 이를 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산:에틸아세테이트(9:1)의 혼합용매로 용출하여 노란색 오일을 얻었고, 이를 정류상태에서 고형화하였다(18.34g, 수율 85%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 메틸 5-브로모-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트임을 확인하였다.
b. 메틸 5-(3-히드록시프로피닐)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트:
메틸 5-브로모-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트(5.18g, 22 mmol)를 디에틸아민(60㎖)에 녹인 다음, 아르곤기류 하에서 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(77mg, 0.11 mmol), 요오드화구리(42mg, 0.22 mmol) 및 프로파질알콜(1.5㎖, 1.44g, 26 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액은 상온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 물(200㎖)로 희석한 다음 EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 유기층은 0.5N HCl(100㎖)로 세척하고 MgSO4로 건조한 다음, 감압농축시켜 갈색 오일을 얻었으며, 이를 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산:에틸아세테이트(2:1)의 혼합용매로 용출하여 오렌지색 오일을 얻었고, 이를 정류상태에서 고형화하였다(4.07g, 수율 88%). 분석결과 이 화합물은 메틸 5-(3-히드록시프로피닐)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트임을 확인하였다.
c. 메틸 5-(3-히드록시프로필)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트:
메틸 5-(3-히드록시프로피닐)-4-메틸-티오페네-2-카르복시레이트(3.86g, 18 mmol)와 5% Pd/C(0.72g, 19%wt. eq.)을 EtOAc(110㎖)에 현탁시키고, 수소기압 50 psi 하에서 20시간 혼들어주었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통과시켜 여과한 다음 감압농축하여 노란색 오일(3.84g, 수율 98%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 메틸5-(3-히드록시프로필)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트임을 확인하였다.
d. 메틸 4-메틸-5-(3-옥소프로필)티오페네-2-카르복시레이트:
메틸 5-(3-히드록시프로필)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트(3.74g, 17 mmol), N-메틸모포린-N-옥사이드(3.00g, 26 mmol) 및 4Å분자체 분말(4.5g)을 CH2Cl2(50㎖)에 현탁시킨 다음, 테트라프로필암모늄 페루테네이트(300mg, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 현탁액은 상온에서 40분동안 교반하였다. 용매는 감압농축시켜 제거하고, 잔사는 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산:에틸아세테이트(4:1)의 혼합용매로 용출하여 노란색 오일(1.82g, 수율 49%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 메틸 4-메틸-5-(3-옥소프로필)티오페네-2-카르복시레이트임을 확인하였다.
e. 메틸 5-(3-부테닐)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트:
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.14g, 8.8 mmol)를 THF(30㎖)에 녹인 다음, 0℃ 아르곤 기류하에서 2.5M n-부틸리튬(in hexan, 3.4㎖, 8.5 mmol)를 가하였다. 슬러리는 0℃에서 10분동안 교반하고 상온에서 75분동안 교반한 다음, -65℃로 냉각하였다. 그리고 이 용액에 메틸 4-메틸-5-(3-옥소프로필)티오페네-2-카르복시레이트(1.71g, 8.1 mmol)을 한방울씩 서서히 첨가하였다. 냉각조를 제거한 다음 90분동안 교반반응시킨 후, 상온까지 승온하였다. 반응 혼합물은 20㎖ 부피까지 감압 농축하고, 에테르(200㎖)로 희석하고 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 여과액은 감압농축하여 오렌지색 오일을 얻었고, 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 헥산:에틸아세테이트(95:5)의 혼합용매로 용출하여 노란색 오일(772mg, 수율 46%)을 얻었다. 분석결과 이 화합물은 메틸 5-(3-부테닐)-4-메틸티오페네-2-카르복시 레이트임을 확인하였다.
f. 메틸 5-(3,4-디히드록시부틸)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트:
N-메틸모포린-N-옥사이드(735mg, 6.3 mmol)과 옥소늄 테트록사이드(5mg, 0.02 mmol)를 아세톤(30㎖)에 녹인 다음, 여기에 메틸 5-(3-부테닐)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트(701mg, 3.3 mmol)가 아세톤(20㎖)에 녹아 있는 용액을 가하였다. 반응용액을 아르곤 기류하에 상온에서 48시간동안 교반한 다음 셀라이트를 통과하여 여과하였다. 여액은 0.5M H2SO4(10㎖)를 가하여 산성화하였고, 아세톤은 감압하에서 제거하였다. 수용성 잔사는 물(20㎖)로 희석하고 EtOAc(3×25㎖)로 추출하였다. 유기 추출층은 물(3×25㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 다음 감압농축시켜 갈색의 점성물질을 얻었으며, 이는 후레쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. CH2Cl2:EtOAc(2:3)의 혼합용매로 용출하여 흰색 고체(577mg, 수율 71%)를 얻었다. 분석결과 이 화합물은 메틸 5-(3,4-디히드록시부틸)-4-메틸티오페네-2-카르복시레이트임을 확인하였다.
상기에서 설명한 실시예는 본 발명의 영역내에서 보다 다양화시킬 수 있다. 통상의 당업자라면 적당한 응용이 가능하고, 이또한 본 발명의 영역에 포함된다.
가능한 화학의 영역내에서, 본 발명에서 예시된 화학적 기(Chemical group)는 치환될 수 있다. 어떠한 경우에 있어서, 이러한 가능성은 열거(예를들면, 치환되거나 치환되지 않은 C1~ C3알킬기)에 의해 명백해진다.
어떠한 화학식에서 R6이 하나 이상 예시된 경우, 각각의 R6은 주어진 가능성내에서 독립적으로 선택된다.
Claims (32)
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 A가 황원자 또는 CH2임.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 Z가 CH2또는 CH2CH2임.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 X가 치환되지 않은 것임.
- 제 4 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 X가 메틸 또는 에틸인 것임.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소원자, C1∼C6알킬, 하이드록시알킬, 알킬아릴 또는 아르알킬인 것임.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1∼C2알킬인 것임.
- 제 7 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 R1과 R2가 각각 수소원자인 것임.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 A가 황원자 또는 CH2이고, Z가 CH2이고, X가 메틸인 것임.
- 제 1 항에 따른 화합물 또는 염에 있어서, 상기 화합물 또는 염은N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]-피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염;N-(5-[2-(2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미도[5,4-6][1,4]-티아진-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산 디에틸 에스테르및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염; 그리고N-(5-[2-(2-아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-3H-피리미도[5,4-6][1,4]-티아진-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 것임.
- N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]-피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산.
- (i) 다음 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염; 그리고 (ii) 약제학적인 담체로 이루어져 있어 GARFT 억제에 의한 증식억제제, 항박테리아제, 항기생충제, 항바이러스제, 항건선제, 항원충제, 항구충제, 항염증제, 면역제 또는 항균제로 유효한 약제조성물 :화학식 I상기 화학식에서, A는 황원자, CH2또는 셀레늄을 나타내고; Z는 C1∼C3알킬렌기를 나타내고; X는 C1∼C6알킬기를 나타내고; 그리고 R1과 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 CO2에 결합하여 가수분해성 에스터기를 형성하는 부(moiety)를 나타낸다.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 A가 황원자 또는 CH2임.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 Z가 CH2또는 CH2CH2임.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 X가 치환되지 않은 것임.
- 제 15 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 X가 메틸 또는 에틸인 것임.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소원자, C1~C6알킬, 하이드록시알킬, 알킬아릴 또는 아르알킬인 것임.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 R1과 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1~C2알킬인 것임.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 R1과 R2가 각각 수소원자인 것임.
- 제 12 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 A가 황원자 또는 CH2이고, Z가 CH2이고, X가 메틸인 것임.
- 제 1 항에 따른 약제조성물에 있어서, 상기 화합물 또는 염은N-(5-[2-(2-아미노-4(3H)-옥소-5,6,7,8-테트라히드로피리도[2,3-d]-피리미딘-6-일)에틸]-4-메틸티에노-2-일)-L-글루탐산 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염인 것임.
- 제 22 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 R가 브로모인 것임.
- 제 22 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 X가 OH, NH2, O-메틸, O-에틸, SH, SCH3및 NH-메틸 중에서 선택된 치환기로 치환된 것임.
- 제 22 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 X가 치환되지 않은 것임.
- 제 25 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 X가 메틸 또는 에틸인 것임.
- 제 22 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 B가 디에틸 글루타메이트 또는 메틸 또는 에틸 알콜인 것임.
- 제 28 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 X가 OH, NH2, O-메틸, O-에틸, SH, SCH3및 NH-메틸 중에서 선택된 치환기로 치환된 것임.
- 제 28 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 X가 치환되지 않은 것임.
- 제 30 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 X가 메틸 또는 에틸인 것임.
- 제 28 항에 따른 화합물에 있어서, 상기 B가 디에틸 글루타메이트 또는 메틸또는 에틸 알콜인 것임.
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