KR100358421B1 - 세린프로테아제억제제를포함하는국소용제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부병이 있는 포유동물의 국소치료를 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 유효량의 프로테아제 억제제 및 담체를 포함하는 조성물로서, 피부에서 상기 프로테아제 억제제의 침투를 증가시키기 위하여 유효농도로 4차 암모늄염의 유효량을 포함한다. 부가적으로, 이러한 조성물은 에톡실화된 노닐페놀을 포함할 수 있다.

Description

세린 프로테아제 억제제를 포함하는 국소용 제제

기술분야

본 발명은 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 국소 도포용 약제학적 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 피부에 도포될 때 세린프로테아제 억제제의 침투를 증가시키기 위한 제제를 제공한다.

배경기술

국소 치료에 의해 전신에는 영향을 거의 미치지 않으면서 특정 질환 부위에 고농도로 약제가 도포된다. 이로 인해 부작용의 가능성을 최소화시켜주는 보다 효율적인 투여량이 가능해진다.

약제의 경피적 흡수는 다양한 인자들에 따라 크게 변화한다. 특정 약제의 투과에 대한 정량적 데이타는 거의 없지만, 피부의 투과에 대한 문제점들은 일반적 지식으로 존재한다. 투과의 주된 장벽은 각질층이다. 물리적 및 화학적으로 안정하고, 환자에게 미용학적으로도 허용될 수 있고, 활성약제를 적합하고 효율적으로 작용 부위에 전달해주는 국소용 제형을 제공하는 것이 바람직하다. 이는 약제가 더운 날씨 및 심지어 실온에서 일정기간 방치될 때 분해되는 천연 단백질인 경우 곤란하다.

세린 프로테아제 억제제용의 적합한 비히클에 대한 연구에서는 다음 파라미터들이 고려되어야 한다;

1. 양립성(compatibility)

2. 안정성

3. 생리학적 비활성도

4. 생체이용율의 촉진

5. 용이한 퍼짐성

6. 미생물 성장에 대한 내성

7. 충분한 능력

8. 미용학적 허용성

이상적 비히클은 매우 안정하며 변질없이 상당한 기간 및 온도에서의 저장을 견뎌내는 비히클일 것이다.

이상적 비히클은 생리학적으로 및 약물학적으로 비교적 비활성이어야 한다. 진피를 보습시키거나 수화시켜 침투를 증가시키는 기제(base)는 예외이다. 비히클이 피부를 직접 보습시키거나 피부로부터의 수분 손실을 방지하는 경우, 이것은 약제의 침투를 향상시킬 수 있다. 이러한 시나리오에 있어서, 비히클의 생리학적 작용은 바람직하고 유리할 것이다.

그렇지 않은 경우, 비히클이 피부에 대해 거의 영향을 미치지 않거나 전혀 영향을 미치지 않는 것이 중요하다. 비히클은 자극 특성 또는 민감화 특성이 없어야 한다. 이상적인 비히클은 약제 자체와는 비반응성이어야 한다. 즉, 비히클은 약제의 생체이용율에 간섭하지 않아야하고, 가능한 경우, 기제에 의한 약제의 흡수를 촉진시켜야 한다.

기제의 성분들은 서로 양립할 수 있어야 한다. 성공적으로 사용되는 경우, 계면활성제, 유화제 및 방부제는 모두 상호간에 양립할 수 있어야 할 뿐만 아니라 약제와도 양립할 수 있어야 한다.

임상적 목적을 위해, 적어도 6개월 동안 안정하고, 조제시에 특별한 배합을 필요로 하지 않고, 대략 5 내지 50℃의 온도 범위에서 안정한 비히클을 제공하는 것이 타당하다.

비히클 자체는 활성성분을 운반하는 역할 이외에는 어떠한 생리학적인 작용도 갖지 않아야 한다. 이상적으로는, 본 발명자들은 자극적이지도 않고 민감화 특성도 없는 약제를 추구하고 있다.

약제, 즉, 세린 프로테아제 억제제가 국소적으로 효과적이려면, 진피를 침투할 수 있어야 한다. 이는 약제가 기제에 의해 방출되거나 피부장벽을 가로질러 기제에 함유되어 있어야 함을 의미한다. 피부가 온전한 경우, 조직이 건조되거나, 손상되거나 불침투성이 되어도, 기제는 표면 표피 조직을 연화시키거나 수화시킴으로써 이러한 작용을 촉진시킬 수 있다. 이론적으로는 이상적인 기제는 피부의 막투과성을 변경시킬 수 있다. 다수의 약제에 대한 피부의 실제 투과성은 약제의 수용해도 및 광유/물 분배 계수와 정확하게 상관된다. 약제의 이온화도 매우 중요한 인자이기 때문에 약제와 비히클 둘 모두의 pH가 고려되어야 한다.

임의의 국소 약물치료의 효능은 비히클과 약제 및 피부와의 긴밀한 접촉에 좌우된다. 균일하게 코팅되거나 퍼지지 않는 비히클은 본 발명자들이 소망하는 자유롭고 긴밀한 접촉을 제공할 수 없다.

자주, 연고 및 크림 기제는 박테리아에 대한 좋은 성장 배지인 것으로 판명되었다. 이는 명확히 바람직하지 못하며, 피부의 가능한 오염은 허용될 수 없다. 따라서, 약제 자체의 특성에 비추어 이용될 수 있는 다양한 항균제 및 방부제를 고려해야 한다.

비히클은 상기의 요건 모두를 충족시키는 것이 필수적일 뿐만 아니라 균일한 상태 및 알맞은 용적으로 충분한 농도의 약제를 보유할 수 있어야 한다.

미용학적 허용성은 몇가지 관심사를 포함한다. 국소용 생성물은 피부에 쉽게 도포되어야 한다. 비히클은 응락(compliance)을 보장하고, 제제의 불균일한 도포 때문에 발생되는 피부상의 약제의 불균일한 농도를 방지하도록 용이하게 퍼질 수 있어야 함이 필수적이다. 비히클의 도포와 제거의 용이성에 의해 처리 프로그램이 준수되어야 하는지의 여부가 결정될 수 있다. 고려되어야 할 또 다른 특성은 도포 횟수이다. 비히클의 특성은 약제가 자주 도포되어야 하는지, 증발, 마찰 등에 의해 용이하게 제거될 수 있는 지를 결정할 수 있다. 장시간의 침지 또는 습식 드레싱이 필요한 비히클은 응락에 또한 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 또한, 끈적거리거나, 미끈거리거나, 점액성 감촉이 느껴지고, 옷, 피부 및 접촉하는 다른 것을 얼룩지게 하는 비히클도 허용될 수 없다. 응락과 관련된 또 다른 문제는 비히클이 환자에게 미용학적으로 불쾌하거나 허용되지 않는 경우에 발생할 수 있다. 피부에서의느낌이 쾌적할 뿐 아니라 그 사용으로 인해 신경이 쓰이지 않는 비히클을 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 특정한 맥락에서, 색깔과 냄새는 매우 중요한 특성이다.

발명의 요약

본 발명에 따르면, 도포 부위에서의 억제제의 장기간 활성 및 개선된 침투를 가능하게 해주는 세린 프로테아제 억제제의 국소 도포용의 약제학적 비히클이 제공된다. 개선된 침투성이 페트로라텀(petrolatum), 광유, 미네랄 왁스, 왁스 울 알코올, 물 및 양이온성 4차 암모늄염의 친수성 연고 기제를 포함하는 비히클에 제공된다. 보다 상세하게는, 비히클은 페트로라텀 약 20 내지 50 중량%, 광유 약 5 내지 20 중량%, 미네랄 왁스 약 0 내지 20 중량%, 왁스 울 알코올 약 0 내지 10 중량%, 물 약 1 내지 5 중량% 및 양이온성 4차 암모늄염, 특히 염화 벤즈알코늄 약 0.001 내지 0.05 중량%를 함유한다.

제제는 세린 프로테아제 억제제 약 2 내지 10 중량%를 함유하는 제형을 제조하고 계면활성제를 임계 미셀 농도 미만으로 유지시키는데 바람직하게 사용된다. 놀랍게도, 양이온성 4차 양모늄염이 에톡실화된 노닐페놀과 함께 사용될 때 상승작용이 있는 것으로 밝혀졌다.

바람직한 구체예들의 설명

본 발명은 포유동물의 피부질환, 예컨대 아토피성 피부염, 건선, 접촉성 피부염 등을 치료하는데 사용되는 세린 프로테아제 억제제를 함유하는 국소 도포용 조성물에 있어서 개선점을 제공한다. 보다 상세하게는, 양이온성 4차 암모늄염은 담체로부터 유발된 표면장력을 파괴시켜서 세린 프로테아제 억제제가 피부내로 침투하는 것을 개선시키는데 이용된다. 소량의 4차 암모늄염, 바람직하게는 조성물의 약 0.001 내지 0.05 중량%가 필요하다. 놀랍게도, 에톡실화된 노닐페놀의 첨가는 세린 프로테아제 억제제의 보다 큰 침투의 상승 효과를 제공한다. 약 0.001 내지 0.05 중량%의 에톡실화된 노닐페놀의 양이 일반적으로 충분하다. 그러나, 4차 암모늄염과 에톡실화된 노닐페놀의 조합은 임계 미셀농도 미만이어야 한다.

4차 암모늄염은 페트로라텀, 광유, 미네랄 왁스, 왁스 울 알코올 및 물의 친수성 연고 기제를 포함하는 비히클에 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 바람직한 비히클은 약 20 내지 50 중량%의 페트로라텀, 약 5 내지 20 중량%의 광유, 약 0 내지 20 중량%의 미네랄 왁스, 약 0 내지 10 중량%의 울 왁스 알코올, 약 1 내지 5 중량%의 물, 약 0.001 내지 0.05 중량%의 양이온성 4차 암모늄염 및 임의로, 약 0.001 내지 0.05 중량%의 에톡실화된 노닐페놀을 포함한다.

제형에 대한 바람직한 특징을 가지는 예시적 비이온성 계면활성제는 셀 오일 컴패니(Shell Oil Company)의 제품 "Neodol"; 유니온 카바이드 컴패니(Union Carbide Company)의 제품 "Tergitol"; 컨티넨탈 오일 컴패니(Continental Oil Company)의 제품 "Alfol"의 상표명으로 시판되고 있다. 특정 예로는 "Neodol 25-7"(알코올 1몰 당 산화에틸렌 7몰과 축합된 선형 C₁₂-C₁₅1차 알코올); "Neodol 45-7"(알코올 1몰 당 산화에틸렌 7몰과 축합된 선형 C₁₄-C₁₅1차 알코올 혼합물); "Tergitol"(n이 8 내지 10이고, 바람직하게는 평균치가 9인 일반식 C₉H₁₉C₆H₄(OCH₂CH₂)_nOH로서, 산화에틸렌 5 내지 8몰과 축합됨)이 있다.

구조내에 훨씬 더 많은 단쇄 알킬기를 포함하는 양이온성 4차 암모늄염이 더 우수한 특성을 갖는 경향이 있다. 본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 이러한 화합물의 구체적인 예로는 디-이소부틸크레스옥시 에톡시 에틸 디메틸 벤질 암모늄 염화물, 디-이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디에틸 벤질 암모늄 염화물, 미리스틸 디메틸벤젠암모늄 염화물, 벤즈알코늄 염화물, 세틸 피리디늄 염화물, 코코넛 디메틸 벤질 암모늄 염화물, 스테아릴 디메틸 벤질 암모늄 염화물, 알킬 디메틸 벤질 암모늄 염화물, 알킬 디에틸 벤질 암모늄 염화물, 알킬 디메틸 벤질 암모늄 브롬화물, 디-이소부틸 페녹시 에톡시에틸 트리메틸 암모늄 염화물, 디-이소부틸 페녹시 에톡시 에틸 디메틸 알킬 암모늄 염화물, 메틸-도데실벤질 트리메틸 암모늄 염화물, 세틸 트리메틸 암모늄 브롬화물, 옥타데실 디메틸 에틸 암모늄 브롬화물, 세틸 디메틸 에틸 암모늄 브롬화물, 옥타데세닐-9-디에틸 에틸 암모늄 브롬화물, 디옥틸 디메틸 암모늄 염화물, 도데실 트리메틸 암모늄 염화물, 옥타데실 트리메틸 암모늄 염화물, 옥타데실 트리메틸 암모늄 브롬화물, 헥사데시닐 트리메틸 암모늄 요오드, 옥틸트리메틸 암모늄 플루오르화물 및 이들의 혼합물이 있다. 아세테이트, 황산염, 질산염 및 인산염과 같은 다른 수분산성 염이 할로겐화물대신 유효하지만, 염화물 및 브롬화물이 바람직하다.

본 발명에 사용되는 바람직한 4차 암모늄염은 염화 벤즈알코늄이다. 사용되는 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 내지 0.05 중량%이다. 염화벤즈알코늄은 상업적으로 입수가능하며, 상표명 "BARQUAT" 또는 "쿼터늄(quaternium)-15"으로 시판된다.

본 발명에서 숙고되는 세린 프로테아제 억제제는 비만 세포를 억제하거나 엘라스타아제, 카텝신-G, 트립타아제, 키마아제, 키닌, 칼리크레인, 종양괴사 인자, 키모트립신, GEF, 콜라게나아제 등과 같은 호산구, 호염기구 및/또는 호중구로부터 유도된 임의의 1종 이상의 프로테아제와 결합할 수 있거나 lgE 생성을 억제시킬 수 있는 임의의 사람 타입의 억제제, 이들의 유사체, 유도체 또는 염이다.

본 발명에 포함된 세린 프로테아제 억제제로는 사람 알파-1-안티키모트립신, 알파 1-안티트립신, 알파 2-마크로글로불린, 에글린, 엘라스티날 1, 엘라스틴 3, 에글린 2, C-반응성 단백질, 베타 1-안티젤라게나아제, 세린 아밀로이드 A 단백질, 알파 시스테인 프로테아제 억제제, 인터-알파-트립신 억제제, 분비성 백혈구 프로테아제 억제제, 기관지 점액 억제제 및 C-1-억제제가 있다. 본 발명에 따른 억제제는 천연적이거나 재조합 수단에 의해 제조될 수 있다. 재조합물은 글리코실화될 수 있다.

코르티코스테로이드와 조합하여 알파 1-안티트립신과 알파 1-안티키모트립신을 사용하는 것은 특히 자가면역질환, 바이러스 및 박테리아 감염증에 의해 유발되는 질환을 포함하는 다양한 염증성 피부 질환의 치료에 특히 유용하였다.

본 발명의 억제제는 사람 혈액으로부터 유도되거나, 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 항체 프로브 등을 사용하는 통상의 기법에 의해 클로닝하여 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 재조합 유전자 생성물은 생성될 때 오염 바이러스가 없기 때문에 특히 유용하다.

유사체, 염 및 유도체가 화합물의 유용성에 영향을 미치지 않으면서 다른 단백질과 결합된 형태로 통상의 기법을 사용하여 형성될 수 있다. 다른 단백질 또는 펩티드와 유사한 알칼리 금속염, 산 부가염, 및 에스테르가 제조될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 실시를 추가로 예시하는 것이며, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 임의의 개개의 환자(사람 또는 동물)에게 투여되는 특정 세린 프로테아제 억제제와 코르티코스테로이드의 실제량을 선택하는 것은 주치의의 재량에 속하며, 적합한 투여량에 알맞은 방식으로 처방되며, 주치의의 견지내에서 질병의 단계 등의 인자들에 의존하는 것으로 인식될 것이다.

하기 제형이 제조되고, 최상의 침투를 지닌 상업적으로 허용되는 비히클을 결정하도록 약제학자와 환자에 의해 평가되었다. 알파 1-안티트립신은 제형에 대해 공통적인 용해도 및 특징을 가지므로, 대표적인 세린 프로테아제 억제제로서 사용되었다.

실시예

제형 ＃ 1 알파 1-안티트립신(α1-Pl)

페트로라텀

광유

미네랄 왁스

울 왁스 알코올

바큇(barquat)

약제학자의 평가: 1. 제형화 방법중의 한 방법은α1-Pl 분말을 건조 연고내로 혼입시키는 것이었다. 이는 연고가 입자 질감을 지니게 하지만, 알파1-Pl는 연고안에서 잘 보호되고 보존되었다. 이러한 제제는 만족스러운 효과를 나타냈지만, 우수한 치료적 반응을 얻기 위해서는 농도가 5% 이상일 필요가 있었다. 이러한 농도는 제제의 가격을 1 온스 당 약 $130.000이 되게 하였다.

2. 이번에는, 본 약제학자들은 1 그램 바이알 당 7㎖의 물로 알파1-Pl를 수화시키고, 이를 연고에 혼입시켜 5% 농도를 유지시켰다. 이 제제는 부드러웠고 미관상 보기가 좋았고, 균일하게 퍼져나간다.α1-Pl가 미리 수화되었기 때문에 치료 반응은 보다 신속하였다.

환자의 평가: 환자는 건조 분말로 인한 연고 제제의 낟알같은 느낌을 좋아하지 않았다. 환자들은 일반적으로 미리 수화된 연고를 선호했지만, 미끈거리는 느낌은 여전히 싫어하였다.

제형 ＃2α1-Pl

침전된 칼라민

디펜히드라민

바큇

약제학자의 평가: 건조 분쇄된 알파1-Pl를 다양한 농도로 용액에 첨가하였다. 이 제제는 지저분하였고, 환자의 의복을 더럽힐 것이다. 본 약제학자들은 이러한 이유로 이 제제에 부적합 판정을 내렸다.

환자의 평가: 이 제제의 지저분함에 대해 본 약제학자들이 느꼈던 바와 동일하게 생각하였다.

제형 ＃ 3α1-Pl

8-히드록시-퀴놀론 황산염 0.3%

페트로라텀

라놀린

바큇

약제학자의 평가:α1-Pl를 습윤 상태와 건조 상태 둘 모두로 연고에 혼입시켰다. 두 가지 제제 모두 약제학적으로 허용되었지만, 라놀린이 알레르기 반응에 대한 잠재성을 증가시키기 때문에 부적합 판정을 내렸다.

환자의 평가: 가장 공통적인 의견은 이 제제의 미끈거림과 강한 냄새에 관한 것이었다.

제형 ＃ 4α1-Pl 광유

물 글리세릴 스테아레이트

프로필렌 글리콜 PEG-40 스테아레이트

PEG-100 스테아레이트 PEG-4-디라우레이트

라우레쓰-4 아세트산 나트륨

라놀린 오일 트리아놀아민

카보머-934 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트

메틸파라벤 아세트산

방향제 바큇

약제학자의 평가: 분말화된 알파1-Pl를 이 제형에 첨가하여 부드럽고 매끄러운 로션을 형성시켰다. 이 제제는 약간 물렀고, 오래 지속되는 경향이 있는 매우강한 냄새를 지녔다. 이러한 이유로 이 제제에 부적합 판정이 내려졌다.

환자의 평가: 환자들은 거부감을 주는 냄새임을 가장 많이 언급하였다.

제형 ＃ 5α1-pl

코울 타르 5%

히드로-알코올 겔(13.8% 알코올)

바큇

약제학자의 평가: 분말화된α1-Pl를 다양한 농도로 이 제형에 첨가하였다. 이러한 제제는 악취가 나고, 지저분하였으며, 옷을 더럽힐 것이다. 비히클내의 알코올이 환자 피부를 자극하고/거나 건조시킬 수 있는 가능성이 있으므로 인해 바람직하지 못했다. 이러한 이유로 인해 부적합 판정이 내려졌다.

환자의 평가: 이 생성물은 환자에 의해 전혀 평가되지 않았다.

제형 ＃ 6α1-Pl 프로필렌 글리콜

물 이소프로필 미리스테이트

광유 글리세릴 스테아레이트

스테아르산 해바라기씨 오일

PEG-100 스테아레이트 레티닐 팔미테이트

토코페롤 아세테이트 라놀린 알코올

에르고칼시페롤 미리스틸 미리스테이트

트리에탄올아민 카보머-934

시메티콘 스테아릴 알코올

세틸 알코올 메틸파라벤

알란토인 프로필파라벤

쿼터늄-15 방향제

소르브산 바큇

약제학자의 평가: 분말화된α1-Pl를 다양한 농도로 이 제형에 첨가하였다. 이러한 제제는 미용학적으로 유쾌감을 주었다. 질감은 부드러웠고 균일하게 퍼질 것이다. 향기 및 감촉은 이 제제에 큰 매력을 제공하였다.

환자의 평가: 환자들은 이 제제를 매우 좋은 것으로 여겼으나, 로션은 몇몇 환자의 상태에 대해 필요한 정도 보다 덜 흡수성(occlusive)이었다

제형 ＃ 7α1-Pl 물(착향된)

우레아 10% 세틸알코올

카보머-940 PEG-8 디올레에이트

이소프로필 팔미테이트 프로필렌 글리콜

PEG-8 디스테아레이트 트롤아민

프로필-글리 디아펠라고네이트 방향제

스데아르산

크산탄 검

바큇

약제학자의 평가: 이러한 제형은 매우 우수한 제제를 생성시켰다. 이것은 부드럽고, 상쾌한 향을 지니며, 피부에 매우 잘 흡수되었다.

환자의 평가: 이 제형은 환자들에게 잘 수용되었다. 부정적인 언급은 없었다.

제형 ＃ 8α1-pl 5%

정제수 5% 페트로라텀 38.95%

광유 20% 미네랄 왁스 20%

울 왁스 알코올 10% 바큇 0.05%

메틸클로로이소티아졸리논-메틸이소티아졸리논 1%

약제학자의 평가: 건조 분말을 이 제제에 첨가하였다. 적당량의 물을 사용하여α1-Pl를 적합하게 수화시켰다. 제제는 매우 부드럽고 매우 잘 퍼져나간다. 다른 로션보다 약간 더 유성이었다.

환자의 평가: 이 로션은 환자에게 잘 수용되었다. 부정적인 언급은 없었다.제형 ＃ 9α1-Pl 글리세린

물 아자유 글리세리드

세테아릴 알코올 광유

세테아레쓰-20 소르비톨

페트로라텀 글리세릴디라우레이트

아보카도 오일 이소프로필 팔미테이트

디메티콘 알란토인

스테아르산 노녹시놀-9

스쿠알렌 메틸파라벤

나트륨 카보머-941 프로필파라벤

쿼터늄-15 방향제

약제학자의 평가: 이 로션은 계속 부드러웠고 매우 빨리 없어졌다. 어떠한 미끄러운 느낌도 남아있지 않았다. 색깔 및 향기는 개선되어야 한다.

환자의 평가: 대부분의 환자들은 이러한 제제가 없어지고 미끄러운 느낌을 남기지 않는다는 점을 좋아했다.

제형 ＃ 10α1-Pl 물

디메티콘 3% 글리세린

페트로라텀 세틸 알코올

스테아레쓰-2 라우레쓰-23

벤질 알코올 카보머-934

마그네슘 Al 실리케이트 쿼터늄-15

수산화나트륨

약제학자의 평가: 이 로션은 몇몇의 다른 것보다 조금 느리게 없어졌다. 즉, 원하는 기간 보다 더 오래 축축한 상태로 남아있는 경향이 있었다. 이 제제는 현저한 흡수성을 갖지 않기 때문에 클렌싱 로션으로 더 나은 것으로 여겨졌다. 대부분의 환자에 대해 충분할 정도로 보습효과가 우수한 것이라고는 생각되지 않았다.

환자의 평가: 이 로션의 감촉에 대해 불평한 환자는 없었지만 몇몇 환자는 향기를 싫어했다.

라우레쓰-23은 에톡실화된 노닐페놀에 의해 대체될 수 있었다.

제형 ＃ 11α1-Pl 캄포르

멘톨 살리실산

명반 방향제

페놀 라놀린

페트로라텀 왁스 기제

코코아 버터

쿼터늄-15

약제학자의 평가: 이 제제는 매우 적은 양의 물을 흡수하므로 분말을 건조 혼합시켜야 했다. 향기는 강했고, 멘톨은 시원했으며 매우 흡수성이 있었다. 이 제제는 몇가지 적용에 우수할 수 있으나, 아토피성 피부염에는 효과적이지 않았다.

환자의 평가: 대부분의 환자는 향기가 너무 강하고, 너무 미끈거린다고 생각했다.

제형 ＃ 12 α1-Pl

무수 라놀린 (plain)

바큇

약제학자의 평가: 이 제제는 강한 냄새를 가졌으며 매우 미끈거렸다. 이러한 고농도의 라놀린은 울 알레르기가 있는 몇몇 환자를 반응하게 할 수 있다고 생각한다.

환자의 평가: 냄새가 너무 강하고, 너무 미끈거렸다.

제형 ＃ 13α1-Pl

탈취된 코코아 버터

바큇

약제학자의 평가: 이 제제는 견고하고, 배합시키기가 어려웠다. 본 약제학자들은 분말을 건조 상태로 제제내로 배합시켰다. 이 제제는 피부에 매우 잘 흡수되었지만 쉽게 작용하지 않았다.

환자의 평가: 이 제제는 환자들에게 잘 수용되었다.

제형 ＃ 14α1-Pl 광유

물 소르비톨

페트로라텀 라놀린 알코올

라놀린 트리에탄올아민

스테아르산 메틸파라벤

부틸파라벤 염화나트륨

프로필파라벤 쿼터늄-15

약제학자의 평가: 이 제제는 우수한 흡수성 로션 중 하나였다. 이것은 계속 부드러웠고, 매우 우수한 보습제였다.

환자의 평가: 이 제제는 일반적으로 환자들에게 잘 수용되었다. 이 로션에 대해 어떠한 거부감도 없었다.

제형 ＃ 15α1-Pl 물

광유 글리세릴 스테아레이트

프로필렌 글리콜 PEG-40 스테아레이트

PEG-100 스테아레이트 라우레쓰-4

PEG-4 디라우레이트 메틸파라벤

라놀린 오일 방향제

프로필파라벤 트리에탄올아민

카보머-934 쿼터늄-15

디옥틸 나트륨 술포숙시네이트

약제학자의 평가: 이 제제는 매우 우수한 로션이었다. 이것은 계속 부드러웠지만 넓은 면적에 걸쳐 퍼져나가기에 충분할 정도로 유동적이었다. 이것은 흡수성이 큰 로션 중 하나였다. 향기 및 질감이 유쾌감을 주었다.

환자의 평가: 이 제제는 일반적으로 환자에게 잘 수용되었다. 부정적인 언급은 없었다.

제형 ＃ 16α1-Pl 광유

물 나트륨 PCA

락트산 스테아릴 알코올

이소프로필 팔미테이트 수산화나트륨

세테아레쓰-20 PEG-100 스테아레이트

글리세릴 스테아레이트 세틸 알코올

미리스틸 락테이트 DMDM 히단토인

카보머-940 메틸파라벤

방향제 쿼터늄-15

프로필파라벤

약제학자의 평가: 이 제제는 매우 느리게 없어졌다. 다른 로션을 사용하는 경우 보다 더 오래 부위를 문질러야 할 것이다. 그 밖의 로션 중 몇몇 로션 만큼 흡수성이 좋지는 않았다. 향기가 상쾌하고 질감이 부드러웠다.

환자의 평가; 이 제제는 일반적으로 잘 수용되었다. 단지 도포시 너무 느린 흡수 동안의 지저분함에 대한 불평만이 있었다.

제형 ＃ 17α1-Pl 인산나트륨

염화나트륨 0.65% 쿼터늄-15

폴리에틸렌 글리콜 수크로오스

약제학자의 평가: 미세 미스트기를 사용하여 이 용액을 도포시켰다. 용이하게 도포되었으며, 크거나 심하게 벗겨진 영역을 덮을 수 있었다. 용액을 건조시킨 후, 연고 또는 로션으로 영역에 흡수시킬 필요가 있었다. 이러한 시스템에 대한 이점은 바람직한 치료효과를 얻기 위해α1-Pl의 양이 덜 필요하다는 것이다.

환자의 평가: 환자는 별 문제없이 이러한 방법을 이용하여α1-Pl를 도포시킬 수 있었다. 몇몇 환자는 약제를 도포하는데 두 과정을 이용하는 것을 좋아하지 않았다. 손에 매우 심한 문제가 있는 환자는 미스트기 조작에 약간의 어려움이 있었다.

제형 ＃ 18α1-Pl 염화나트륨

멸균수 폴리에틸렌 글리콜

인산나트륨 쿼터늄-15

수크로오스

약제학자의 평가: 미세 미스트기를 사용하여 이 용액을 도포하였다. 용이하게 도포되었으며 크고 심하게 벗겨진 영역을 덮을 수 있었다. 용액을 건조시킨 후, 연고 또는 로션을 부위에 흡수시킬 필요가 있었다. 이러한 시스템에 대한 이점은 바람직한 치료효과를 얻기 위해α1-Pl가 덜 필요하다는 것이다.

환자의 평가: 환자는 별 문제없이 이러한 방법을 이용하여α1-Pl를 도포할 수 있었다. 몇몇 환자는 약제를 도포하는데 두 과정을 이용하는 것을 좋아하지 않았다. 손에 매우 심한 문제가 있는 환자는 미스트기 조작에 약간의 어려움이 있었다.

제형 ＃ 19α1-Pl 인산나트륨

NaCl 0.65% 수크로오스

벤질 알코올 1% 쿼터늄-15

폴리에틸렌 글리콜

약제학자의 평가: 미세 미스트기를 사용하여 이 용액을 도포하였다. 용이하게 도포되었으며 크고 심하게 벗겨진 영역을 덮을 수 있었다. 용액을 건조시킨 후, 연고 또는 로션을 부위에 흡수시킬 필요가 있었다. 이러한 시스템에 대한 이점은 바람직한 치료효과를 얻기 위해α1-Pl가 덜 필요하다는 것이다. 방부제로서 벤질을 첨가하였다.

환자의 평가: 환자는 별 문제없이 이러한 방법을 이용하여α1-Pl를 도포할 수 있었다. 몇몇 환자는 약제를 도포하는데 두 과정을 이용하는 것을 좋아하지 않았다. 손에 매우 심한 문제가 있는 환자는 미스트기 조작에 약간의 어려움이 있었다. 몇몇 환자는 이 용액이 피부를 태우거나 자극한다고 불평하였다. 본 약제학자들은 이러한 문제가 벤질 알코올 때문이라고 결론지었다.

제형 ＃ 20α1-pl

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 1%

염화 벤즈알코늄 0.01%

이염기성 인산 나트륨

일염기성 인산 나트륨

시트르산 나트륨

염화나트륨

정제수

약제학자의 평가: 이러한 제제는 적가하여 도포된다. 용액은 용이하게 도포되었고, 용이하게 퍼져나갈 것이다. 용액이 건조하는데 1분 정도만이 소요되었다. 본 약제학자들은 연고를 사용하여 흡수시키고자 하지 않았다. 용액은 도포시에 부위의 약간의 건조를 일으키는 것으로 여겨졌다. 치료 효과는 건조에도 불구하고 여전히 양호하였다.

환자의 평가: 사용이 용이하였다. 몇몇 환자는 이 제제의 건조효과를 좋아하지 않았다.

제형 ＃ 21α1-Pl

폴리비닐 알코올 1.4% 포비돈 0.6%

클로로부탄올 0.5% 정제수

염화나트륨 NaOH 또는 HCl (pH 조절용)

바큇

약제학자의 평가: 이러한 제제는 적가하여 도포되었다. 용액은 용이하게 도포되었고, 용이하게 퍼져나갈 것이다. 용액이 건조하는데 1분 정도만이 소요되었다. 본 약제학자들은 연고를 사용하여 흡수시키고자 하지 않았다. 용액은 도포시에 영역의 약간의 건조를 일으키는 것으로 여겨졌다.

환자의 평가: 사용이 용이하였다. 몇몇 환자는 이 제제의 건조효과를 좋아하지 않았다.

α1-Pl의 침투를 보조하기 위해 4차 암모늄염에 대해 사용된 비히클에 관한 임의의 차이가 발생하는 것으로 여겨지지 않았다.

Claims (6)

1. α1-안티트립신과 담체를 함유하는, 피부병이 있는 포유동물을 국소 치료하기 위한 약제 조성물로서, 피부에서α1-안티트립신의 침투를 증가시키기 위하여 조성물을 기준으로 하여 0.001 내지 0.05 중량%의 염화 벤즈알코늄을 함유함을 특징으로 하는 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상승적 유효량의 선형의 에톡실화된 노닐페놀을 임계 미셀농도 미만으로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
3. 제 2항에 있어서, 노닐페놀이 화학식 C₉H₁₉C₆H₄(OCH₂CH₂)_nOH(여기서, n은 8 내지 10임)를 가짐을 특징으로 하는 조성물.
4. 제 3항에 있어서, n이 9임을 특징으로 하는 조성물.
5. 제 3항에 있어서, 노닐페놀이 5 내지 8몰의 산화에틸렌과 축합됨을 특징으로 하는 조성물.
6. 제 1항에 있어서, 담체가 페트로라텀(petrolatum) 20 내지 50 중량%, 광유 5내지 20 중량% 및 물 1 내지 5 중량%를 포함함을 특징으로 하는 조성물.