KR100348117B1 - 갑상선 호르몬을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
유효량의 레보티록신, 리오티로닌, L-3,3',5'-트리요오도티로닌 또는 L-3,5-디요오도티로닌과 같은 갑상선 호르몬, 바람직하게는 이들의 나트륨염을 투여함으로써 급성 발작 환자에 있어서 중추 신경계 허혈을 방지하거나 최소화하는 방법이 기술되어 있다. 연속 투여전에 갑상선 호르몬을 거환 투여할 수 있다. 본 처리법은 심박동 정지후 특히 뇌허혈증의 처리에 적용할 수 있다.
Description
본 발명은 중추 신경계 허혈의 치료 방법에 관한 것이다. 중추 신경계 허혈의 예로는 뇌허혈 및 척수 허혈이 있다. 중추 신경계 허혈은 심박동 정지와 같은 급성 발작의 결과로서 생길 수 있다.
본 발명은 심박동 정지 환자에 있어서 중추 신경계 허혈을 최소화시키는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은 유효량의 갑상선 호르몬 1종 이상을 환자에게 투여하는 것이다. 갑상선 호르몬은 연속 주사에 의해 또는 초기에 거환 투여한 다음 연속 주사로 투여할 수 있다.
갑상선 호르몬은 L-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌 (레보티록신 또는 LT4), 바람직하게는 이의 나트륨염 (레보티록신 나트륨) 형태, L-3,5,3'-트리요오도티로닌 (리오티로닌 또는 LT3), 바람직하게는 이의 나트륨염 (리오티로닌 나트륨)의 형태, L-3,3',5'-트리요오도티로닌 (LrT3), 바람직하게는 이의 나트륨염 형태, L-3,5-디요오도티로닌 (LT2), 바람직하게는 이의 나트륨염의 형태 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
갑상선 호르몬이 레보티록신 또는 이의 염인 경우, 초기의 거환 투여로 제공되는 레보티록신의 양은 500 내지 5000㎍ 범위일 수 있다. 연속 주사로 환자에게 투여되는 레보티록신의 양은 약 0.1 내지 약 15, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10,더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 4㎍/㎏/시간의 범위이다.
갑상선 호르몬이 리오티로닌 또는 이의 염인 경우, 단일 투여량으로 제공되는 리오티로닌의 양은 30 내지 2500㎍ 범위일 수 있다. 연속 주사에 의해 환자에게 투여되는 리오티로닌의 양은 약 0.01 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 0.03 내지 약 5, 더욱 바람직하게는 약 0.06 내지 약 1㎍/㎏/시간의 범위이다.
갑상선 호르몬이 LrT3 또는 이의 염인 경우, 단일 투여량으로 제공되는 LrT3의 양은 1000 내지 10000㎍ 범위일 수 있다. 연속 주사로 환자에게 투여되는 LrT3의 양은 약 0.2 내지 약 30, 바람직하게는 약 1 내지 약 20, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 8㎍/㎏/시간의 범위이다.
연속 주사액 중의 갑상선 호르몬의 양은 필요한 투여량이 주사에 의해 주사액 0.1 내지 10 ml/㎏/시간으로 투여되는 것이 바람직하다.
갑상선 호르몬은 제약상 허용되는 용매, 예를 들면 염수 용액 중의 갑상선 호르몬의 멸균 용액을 정맥 주사에 의해 투여하는 것이 바람직하다. 상기 용액은 또한 염화 칼륨 및 염화 칼슘 (링거 용액 USP) 또는 pH-조절제와 같은 기타 제약상 허용되는 성분을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 태양은 심박동 정지 환자에 있어서 중추 신경계 허혈을 최소화하는데 있어서 갑상선 호르몬의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 태양은 심박동 정지 환자에서의 중추 신경계 허혈을 최소화하기 위한 의약 제조에 있어서 갑상선 호르몬의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 태양은 주성분으로서 유효량의 갑상선 호르몬을 제약상허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 심박동 정지 환자에서의 중추 신경계 허혈을 최소화하기 위한 제약 조성물을 제공하는 것이다.
예를 들면, 심박동 정지 환자에서는 심장이 혈액의 신체 순환을 정지시킨다. 심장의 펌프 작용의 정지는 뇌와 같은 생명 유지 기관으로의 혈액의 공급을 정지시키고, 생명 유지 기관에 심각한 손상을 일으킬 수 있다. 그러므로, 심박동 정지 환자는 가능한 한 심박동 정지후 빠른 시간내에 소생시켜 생명 유지 기관에 대한 잠재적 손상이 최소화되도록 하는 것이 필수적이다. 의사들은 심박동 정지후 일어나는 생명 유지 기관에 대한 상기 손상 기회를 감소시키는 치료 방법을 계속 찾고 있다. 본 발명의 바람직한 태양 중 하나는 심박동 정지 환자에게 투여하여 뇌 허혈을 방지하거나 최소화하는 치료제에 관한 것이다. 심박동 정지후 환자에게 투여하는 확립된 수많은 치료제가 이미 공지되어 있으며, 이들의 예를 들면, 도파민, 도부타민, 리도카인, 이소프로테레놀, 푸로세미드, 헤파린, 만니톨, 항생제 (예: 세플루록심 및 이미페님/시타스틴) 또는 바소프레신이 있다. 본 발명의 주제를 이루는 치료제는 이들 확립된 치료제에 부가되어야 한다.
갑상선 호르몬의 투여는 심박동 정지후 가능한 한 빨리 개시해야 한다. 의과적 치료가 매우 신속하게 이루어질 수 있는 병원 상황에서는, 환자를 소생시킬 수 있으며 갑상선 호르몬의 투여가 수분내에 개시될 수 있다. 그러나, 환자가 병원에서 멀리 떨어진 곳에서 심박동 정지를 일으키는 경우 환자를 소생시킬 수 있고 갑상선 호르몬의 투여를 개시할 수 있기까지 장시간이 경과될 것이다. 그러나 가능한 한 빨리 투여를 개시하는 것이 중요하다. 투여는 환자가 의과적 치료를 받기 시작하자 마자 개시하여야 한다. 환자를 진료보조자 또는 응급처리자가 먼저 돌보게 될 경우, 진료보조자 또는 응급처리자는 환자가 전문의의 진찰을 받기 전에 투여를 개시하여야 한다. 바람직한 치료 방법은 심박동 정지 환자에게 먼저 갑상선 호르몬을 거환 투여하는 것이다. 초기 거환 투여량 범위는 약 500 내지 약 5000㎍일 수 있다. 초기 거환 투여후 가능한 한 빨리 상기한 비율로 연속 주사를 개시하여야 한다.
심박동 정지 환자는 치료를 담당하고 있는 의사에 의해 세심하게 모니터되어야 한다. 담당의가 더 이상 환자에게 이로울게 없다고 판단하는 경우에만 갑상선 호르몬의 투여를 중지한다. 환자가 안정한 혈역학적 및 신경학적 상태인 경우 담당의는 갑상선 호르몬의 투여를 즉시 중단할 지 또는 바람직하게는, 장시간에 걸쳐 투여량을 점차적으로 감소시킴으로써 중단할 지를 결정할 수 있다. 18 내지 24시간후 투여량을 점차적으로 감소시킬 수 있으며 환자에 대한 역효과가 관측되지 않는 경우 24 내지 48시간후 투여를 중단할 수 있음을 알 수 있다.
갑상선 호르몬의 연속 투여에 의한 뇌-보호 효과는 개에 대해서 수행된 하기 실험에 의하여 증명되었다. 본 실험에서는 각 개를 마취시키고 기본적인 장치를 외과적으로 시술한 다음, 심실성 세동을 일으켜 9분간 심박동 정지를 일으킨 다음 소생시켰다. 이용되는 33 마리의 개중에서 14 마리에게는 갑상선 호르몬을 투여하지 않고 나머지 개에게는 24 시간의 실험 기간에 걸쳐 레보티록신 나트륨을 7.5㎍/㎏/시간 또는 15㎍/㎏/시간으로 연속 주입하였다.
실험 동물의 준비
체중이 14.5 내지 24.1 ㎏인 굶긴 수컷 몽그렐 성견 33 마리에게 모르핀 황산 염 (Elkins-Sinn, Inc., Cherry Hill, New Jersey) 1.5 ㎎/㎏을 피하 투여하여 예비 마취시키고, 안면 마스크 및 요구 환기를 통해 산소 중 5 % 할로탄 (Halocarbon Laboratories, North Augusta, South Carolina)으로 마취시켰다 (Foregger Fluomatic, Smithtown, New York). 상기 개들을 1 내지 2 % 할로탄으로 기계적으로 환기시켜 (Air-Shields Ventimeter Ventilator, Hatboro, Pennsylvania) 외과적 마취 및 각막 반사 반응의 억제를 유지시켰다. 마비제는 사용하지 않았다. CO2배출압을 모니터하고 4 내지 5 % 사이에서 유지시켰다 (Beckman LB-2, Fullerton, California). 심부 식도 온도를 모니터하여 심박동 정지전 및 소생후 적어도 1시간 동안 항온성 블랭킷 시스템 (Model 50-7095, Harvard Apparatus, South Natick, Massachusetts)으로 39.0 ±1.0 ℃에서 유지시켰다. 요도 카테테르를 삽입하여 방광이 빈 상태가 되도록 유지시켰다.
2개의 정맥 카테테르를 삽입하는데, 하나는 좌측 외부 경정맥에서 우측 심방으로 소생 약제를 투여하기 위한 것이고, 다른 하나는 좌측 대퇴 정맥의 근육 분지로 유체를 투여하기 위한 것이다. 동맥 혈압은 좌측 대퇴 정맥의 근육 분지에 유체 투여용으로 장치한 카테테르를 통하여 측정하였다. 동맥 혈압은 좌측 대퇴 동맥의 근육 분지에 장치한 카테테르 (Statham P23XL transducer, Gould, Inc., Oxnard, California)를 통하여 측정하였다. 피하 디스크 전극 (Grass Instrument Co. E5SH Silver Cup Electrodes, Quincy, Massachusetts)을 장치하여 리드 II 심전도 (ECG)를 모니터하였다. 각 동물에게 중탄산나트륨 (Fisher Scientific, Fair Lawn, New Jersey) 1.5 밀리당량/㎏과 함께 0.45 % 염화나트륨 (Abbott Laboratories, North Chicago, Illinois) 500 ml를 정맥내로 투여하여 심박동 정지전에 적절하게 수화되도록 한 다음, 회복기 내내 0.45 % 염화나트륨 (IVAC 530, San Diego, California)을 2 ml/㎏/시간으로 연속해서 정맥내 점적하였다. 좌측 5번째 접점에서 개흉술 및 심막절제술을 행하여 직접 심장 압박을 용이하게 하였다. 경정맥 카테테르의 정확한 위치는 정맥강을 직접 촉진하여 확인하였다. 모든 카테테르 및 전기적 리드를 피하내로 통과시켜 개의 재킷과 수력/전기 스위벨에 나중에 부착시키기 위한 배측 중위 견갑골 영역에서 피부를 배출시켰다. 박동 및 평균 동맥 혈압 (MAP), ECG, 및 최종 호흡성 CO2를 6개-채널 오실로그래프 (Model 200, Gould-Brush, Cleveland, Ohio) 상에서 연속적으로 기록하였다.
심박동 정지
외과적 장치를 마무리할 때, 할로탄을 중단하며, 마취 정도를 감소시키고 표준화하기 위하여 실내 공기로 계속 환기시켜 (Model 607, Harvard Apparatus, South Natick, Massachusetts) 심실성 세동을 유도하였다. 각막 반사가 회복되자마자 (단계 3, 외과적 마취 1면), 좌심실 심외막에 60 Hz, 2msec2파장 자극을 10 내지 15초간 전달하여 심장을 세동시켰다. 환기를 중단하고 ECG, MAP, 및 심장의 직접 관찰에 의해 순환 정지를 확인하였다.
소생
9분간의 정상체온 심실성 세동 후, 환기를 재개하며 심장을 직접 맛사지하여 MAP를 75 mmHg 초과로 유지시켰다. 에피네프린 40 ㎍/㎏ (Berlex Laboratories, Inc., Wayne, New Jersey) 및 도파민 10 ㎍/㎏/분 (Abbott Laboratories)을 중추정맥 투여한 다음, 신속하게 리도카인 (Elkins-Sinn, Inc.) 1 ㎎/㎏, 중탄산나트륨 4 밀리당량/㎏, 및 염화칼슘 (American Regent Laboratories, Inc., Shirley, New York) 25 ㎎/㎏을 계속 투여하여 혈관 승압제 지지를 개시하였다. 우심실 및 좌심실 표면에 위치한 31 cm2패들로 20 내지 50 J의 전하를 전달하여 (Lifepak 6 defibrillator/monitor, Physio Control, Redmond, Washington) 심장을 회전시켰다. 추가의 약제 또는 전하는 MAP 및 ECG 모니터에 의해 나타낸 바와 같이 투여하였다.
소생후 도파민 주입은 필요로 하는 만큼 MAP를 75 mmHg 초과로 유지하지만 6 시간 이상 지속시키지 않는다 (통상적으로 단 30분). 흉벽을 통하여 고무 카테테르를 통과시키고 낭랑부 단선 봉합술로 적절히 봉합하고; 간헐적 흡인기 (Gomco Thoracic Pump, Gomco Corp., Buffalo, New York)를 사용하여 흉부를 닫은 후 공기 또는 유체 축적물을 배출시켰다. 자발적 환기가 일어날 때 까지 계속 기계적으로 환기시키지만, 6 시간 이상 지속되지는 않았다 (통상적으로 단 30분). 개그 (gag) 반사가 회복되면 발관시켰다.
4마리의 개는 실내 공기 환기구 상에 놓지 않고 외과적 처리를 완료하지만, 대신 0.5 % 할로탄 상에 유지시켰다. 심장을 세동시켰다. 심실성 세동을 확인한 다음, 즉시 심장을 회전시키고; 소생 약제를 단지 지시한 바와 같이 투여하였다. 상기 군은 하기 대조군으로 구별한다. 흉부를 닫은 후 할로탄/산소로 실내 공기 환기를 대체하였다. 상기 방법으로, 최단기간의 가능한 심실성 세동 및 소생을 지속 하면서 이들 동물에게 완전한 정도의 외과적 발작을 일으켰다. 3개의 다른 실험군에게는 대조군과는 달리 조정된 9분간의 심박동 정지를 일으키는데, 이는 최소한의 허혈 (대략 30초)이지만 기타 외과적 조작은 동일하다.
모든 개에게 10 ㎎/㎏의 스펙티노마이신 (Ceva Laboratories, Inc., Overland Park, Kansas)을 근육내로 투여하였다. 본 연구에서 수술후 무통증을 요구하는 행동을 나타내는 동물은 한마리도 없었다. 각각의 개들은 우리 주위에서 자유롭게 움직일 수 있게 한 반면, 3개의 전기접속 및 3개의 수력접속을 허용하는 재킷과 스위벨 (Alice King Chatham Medical Arts, Los Angeles, California)에 넣었다. 심박동 정지후 24시간 까지 생존하는 개를 나트륨 펜토바르비탈 120 ㎎/㎏을 정맥내 주사하여 희생시킨 다음 최종 신경 결핍을 평가하고 채혈하였다. 사망후 심장, 폐, 및 상처 부위를 검사하여 의사에 인하는 증상 및 사상층 침습을 확인하였다. 사망의 원인이 신경적 손상 이외의 다른 원인 (출혈, 기흉, 카테테르 배치 등)에 기인하는 경우는 동물들을 본 연구로부터 제외시켰다.
채혈
갑상선 호르몬, pH, 헤마토크리트 및 혈당 측정을 위하여 10개의 동맥혈 샘플을 채취하였다. 제1 샘플은 대퇴부 동맥 카테테르 삽입 후 즉시 채취하여 기본치로서 제공하였다. 이어서, 환기 및 중탄산염 투여는 외과 시술 동안 필요에 따라조작하여 동맥혈 pH를 7.38 내지 7.41에서 유지시켰다 (pH/혈액 가스 분석기 113, Instrumentation Laboratories, Lexington, Massachusetts). 혈당 농도는 자동화 당 분석기 (YSI Model 23A, Yellow Springs, Ohio)를 사용하여 당 산화효소 방법으로 측정하였다. 표준 미세 원심분리관을 사용하여 헤마토크리트를 측정하였다. 제2 샘플은 심실성 세동을 유발시키기 전 (심박동 정지전)에 즉시 채취하고, 제3 샘플은 동물을 소생시킨후 (심박동 정지후) 즉시 채취하였다. 나머지 샘플은 심박동 정지후 0.5, 1, 2, 4, 6, 12 및 24시간후 채취하였다. 각각의 샘플 시간에, MAP, 심박도수 (HR), 및 체온 (수술시 중간-식도: 회복 우리에 넣은 경우 직장)을 기록하였다. 방광의 카테테르를 제거하기까지 (심박동 정지후 6시간 이내) 전체 오줌 배출량을 기록하였다.
갑상선 호르몬 분석
10개의 샘플 시간 모두에서, 갑상선 분석용 (전체 티록신, T4; 유리 티록신, FT4; 전체 3,5,3'-트리요오도티로닌, T3; 유리 3,5,3'-트리요오도티로닌, FT3; 및 역 3,3',5'-트리요오도티로닌, rT3) 동맥혈 샘플을 혈병 활성화 샘플관 (Vacutainer SST 6510, Becton Dickinson, Rutherford, New Jersey)내로 취한 다음, 실온에서 30분간 응괴시켜 1300g에서 10분간 원심분리시켰다. 혈청을 제거하고 -20℃에서 저장하였다. 갑상선 호르몬을 표준 방사선 면역 검정법을 사용하여 분석하였다.
신경 결핍 평가
표준화시킨 점수를 심박동 정지후 1, 2, 6, 12 및 24시간에 지정하여 신경결핍을 평가하였다. 관찰자간의 가변성은 각각의 신경 기능 수준에 관한 상세한 설명을 고려하여 해결하였다. 가능한 100점중, 의식이 있을 경우 18점, 호흡 기능 18점, 두개 신경 (cranial nerve) 기능 16점, 척추 신경 기능 20점, 및 운동 기능에 28점을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 지정하였다.
원리 및 실험군
본 연구에서는 동물을 하기에 정하는 바와 같이 4개의 개별적인 군으로 나눈다. 심박동 정지 유발전 일반적 준비 또는 장치화에 있어서 군간의 차이점은 없다.
대조군
4 마리의 개에게 소생 노력을 개시하기 전에 30초 미만의 심실성 세동 (상기한 바와 같음)을 준다. 이들 동물에게는 기본적 준비에 기술한 것 이외의 치료 또는 약제를 제공하지 않는다.
비처리
비처리군의 10마리의 개에게 소생 노력 개시전에 정상온 심실성 세동을 9분간 가한다. 이들 동물에게는 기본적 준비에 기술한 것 이외의 치료 또는 약제를 제공하지 않는다.
처리-7.5군
처리-7.5 군의 11마리의 개에게 비처리군에서와 동일하게 정상체온 심실성 세동을 9분간 가하였다. 그러나, 초기 심폐 소생 직후, 처리-7.5 군에게는 회복 기간중 (24시간)에 중추 정맥 카테테르를 통하여 레보티록신 나트륨 (L-T4; Boots Pharmaceuticals, Inc., Lincolnshire, Illinois) 7.5 ㎍/㎏/시간을 일정하게 주입하였다. 본 군의 처리 개에게는 이들의 준비 및 소생에 있어서 상기한 사항 이 외의 어떠한 치료 또는 약제도 제공하지 않는다.
처리-15군
처리-15 군의 개 8마리에게 심박동 정지 후 15 ㎍/㎏/시간의 L-T4를 공급하는 것을 제외하고는 처리-7.5 군과 동일하였다. 본 군의 처리 개에게는 이들의 준비 및 소생에 있어서 상기한 사항 이외의 어떠한 치료 또는 약제도 제공하지 않는다.
통계적 계산
분산 분석 방식 중 하나 (ANOVA-Scheffe)로 모든 생리학적 변수의 비교치를 평가하였다. 신경 결핍 점수는 만-위트니 (Mann-Whitney) U 분석방법을 사용하여 비-파라미터적으로 비교하였다. 짝짓지 않은, 2-테일드 스튜던트 t-시험법을 사용하여 12시간 시점(이때가 개가 모두 생존해 있고 데이타가 가장 변함없기 때문에 최종 샘플 시점을 선택함)에서 군간의 갑상선 호르몬에 있어서의 차이점을 평가하였다. 군내의 갑상선 호르몬에 있어서의 차이는 심박동 정지전 및 12 시간 샘플간에 짝진, 2-테일드 스튜던트 t-시험법으로 평가하였다. 총 1650개 중 10개의 개별적인 호르몬 샘플은 이들 각 군의 평균으로부터의 표준 편차가 2 초과 이어서 본 분석에는 포함시키지 않는다. 모든 평균 데이타는 평균 ±평균 표준 에러 1(SEM)으로 나타낸다. 모든 통계학적 계산은 Statview SE+GraphicsTM소프트웨어 팩을 사용하는 맥킨토시 II 컴퓨터상에서 수행하였다.
모든 군에서 동물 모두가 박동 정지후 적어도 12 시간까지 생존하였다. 평균 생존 기간은 24.0 ±0.0 (대조군), 22.0 ±1.0 (비처리군), 21.4 ±1.2 (처리-7.5군), 및 21.2 ±1.6 (처리-15군)이며, 피셔의 정확한 시험법 (Fisher's exact test)에 의해서는 통계학적으로 상이한 것으로 밝혀지진 않았다.
갑상선 호르몬
전체 T4, 유리 T4, 전체 T3, 및 유리 T3에 있어서 통계학적으로 유의적이고, 신속하고 지연된 감소는 하기와 같이 소생시키는 대조군 및 비처리군 둘 다에서 짝진 스튜던트 t-분석법으로 검측하였다. 비처리군 (p < 0.001) 및 대조군 (p < 0.072) 모두 역 T3에 있어서 급격한 상승을 동시에 나타내었다.
처리-7.5 군 및 처리-15 군에 있어서 전체 및 유리 T4는 소생후 명백하고 지연된 상승을 나타내었다. 그러나, 전체 및 유리 T3 수치는 군간에 확실한 차이를 나타내었다. 갑상선 호르몬의 보충에도 불구하고, 처리-7.5 군은 아직까지도 전체 및 유리 T3 둘 다에 있어서 확실한 감소를 나타내었다. 처리-15 군에 있어서 T3 수치는 더 큰 표준 에러에 의해 나타난 바와 같이 변화되었고; 심박동 정지후 12시간에, 처리-15 군에 있어서 전체 및 유리 T3 농도 모두 심박동 정지전 수준 이상으로 확실하게 상승되었다 (뿐만 아니라 12 시간에 타 군 중 어느 군보다도 확실히 더 높았다). 처리-15 군에서만 심장 소생후 24 시간 동안 전체 및 유리 T3의 혈장 농도가 이들 호르몬에 대한 정상 범위내 또는 이상이었다. 갑상선 호르몬 보충은 처리-7.5 군 및 처리-15 군 모두에서 역 T3 수준을 군내 심박동 정지전 수준 이상으로 뿐만 아니라, 비-처리군 이상으로 증가시켰다. (p=0.0001)
신경 결핍
각각의 개로부터 수득한 신경적 결핍 점수를 하기에 나타낸다:
심박동 정지후 제1차 12 시간에 모든 개가 생존하였으나, 처리-7.5 군은 비-처리군과 비교하여 심박동 정지후 6 시간 및 12 시간에서 만-위트니 U (비-파라미터적)에 의해 통계학적 유의성을 얻게되는, 3회의 9분간 심박동 정지군에 있어서가장 큰 신경 향상을 나타낸다. 처리-15 군은 심박동 정지후 12 시간에 대조군과 비교하여 통계학적으로 상당한 향상을 나타낸다. 모르핀을 과량 투여하였음에도 불구하고, 대조군은 할로탄 마취를 30분 행하며, 개흉술/심막절제술, 및 심실성 세동의 급성 에피소드 및 심폐 소생에 의해 12 시간내에 완전히 신경 기능을 회복하였다.
24 시간에, 상기 분석에 모든 개를 포함시킬 경우 (사망=신경 손상 100점), 9분간 심박동 정지군중에서 통계학적으로 유의있는 구별은 없었다. 심박동 정지후 24 시간 전에 사망한 11마리의 개중에는, 처리-7.5 군에서 4마리 모두 및 처리-15 군 3마리 중에서 2마리가 대조군 및 동일한 기본 모델을 사용하는 수많은 선행 연구에서 관찰된 사망을 유도하는 더욱 전통적인 신경 발작과는 상이한 방식으로, 심장 펌프의 명백한 실패 또는 세동으로 갑작스럽게 사망하였다. 이들 "비-신경적 사망"은 배제시키고 상기 2가지 처리군을 포함시키면 (샘플 크기를 증가시키기 위함) 박동 정지후 24 시간에서 대조군으로부터 통계적으로 구별시켰다. 합하지 않는 경우에도 처리-7.5 군(n=7)은 심박동 정지후 24 시간에서 비처리군과 비교할 경우, 아직까지도 통계학적으로 상당한 향상을 나타내지만 (p=0.031), 처리-15 군(n=6)은 대조군과 비교시 더이상 상당하게 상이하지 않았다 (p=0.19).
Claims (7)
- 주성분으로서 유효량의 레보티록신 또는 그의 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 심박동 정지 환자에 있어서 중추 신경계 허혈을 최소화하기 위한 허혈후 투여용 제약 조성물.
- 유효량의 레보티록신 또는 그의 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 심박동 정지 환자에 있어서 중추 신경계 허혈을 최소화하기 위한 허혈후 연속 주사 투여용 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 레보티록신 염이 나트륨염인 조성물.
- 제2항에 있어서, 레보티록신 또는 그의 나트륨염이 0.1 내지 15㎍/㎏/시간의 양으로 연속 투여되는 조성물.
- 유효량의 레보티록신 또는 그의 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 심박동 정지 환자에 있어서 중추 신경계 허혈을 최소화하기 위한 허혈후 연속 주사 개시 전 초기 거환 투여용 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 레보티록신염이 나트륨염인 조성물.
- 제5항에 있어서, 레보티록신 또는 그의 나트륨 염의 초기 거환 투여량이 500 내지 5000㎍인 조성물.
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