KR100346251B1 - 수용성 카르벤다짐 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항균력을 갖는 수용성 카르벤다짐 (벤즈이미다졸-2-카르바민산 메틸에스테르, CBZ) 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명자는 CBZ가 농약 및 저독성 항균제로 뛰어난 성능을 지니고 있으나, CBZ 그 자체로는 물에 전혀 용해되지 않는 물리적 한계로 인하여 사용용도에 제한을 받고 있음에 착안하여, CBZ를 수용성 거대분자와 화학적 방법으로 결합시킨 CBZ 유도체를 제조하였다. 본 발명에 의해서 제조된 CBZ 유도체는 CBZ와 동일한 항균 효과를 가지면서도 물에 용해되는 특성이 있다.

Description

수용성 카르벤다짐 유도체 및 그의 제조 방법{WATER-SOLUBLE CARBENDAZIM DERIVATIVES AND PROCESS FOR PREPARING SAME}

일반적으로 콩나물 재배용 농약등으로 널리 알려져있는 벤즈이미다졸-2-카르바민산 메틸에스테르(일반명 카르벤다짐, 이하 CBZ로 표시함)는 저독성의 항균제로 다양한 종류의 곰팡이에 대한 항균력이 우수하여 도료, 접착제 등의 용도로 사용되고 있다. 그러나, 거의 대부분의 유기용매에 녹지 않으며, 특히 물에는 전혀 녹지 않는 문제점을 지니고 있다. 이와 같은 문제점을 해결하기 위해서 수용성 고분자인 폴리비닐알코올(PVA)의 측쇄의 하이드록시기와 CBZ의 카르바메이트기의 교환반응에 의해서 PVA에 CBZ를 도입한 예가 알려져 있다(정대원,Polymer,21, 3, 506(1997)). 그러나, CBZ의 물에 대한 극히 낮은 용해성 때문에 단지 5%의 CBZ만을 도입한 경우에도 물에 전혀 녹지 않았다. 또한, 카르본산 또는 설폰산과 같은 산성기를 포함하는 에틸렌계열의 단량체를 이용하여 CBZ의 벤즈이미다졸기의 아민기와염을 형성시킨 후, 라디칼 중합시킴으로써 물에 분산가능한 고분자 항균제가 개발되었다 (미합중국특허 제 5,252,321). 그러나, 이 방법은 2단계 반응에 의해서 최종 생성물을 얻을 뿐만 아니라, 최종 생성물중에서 CBZ가 차지하는 무게비가 최대 5%에 지나지 않는다. 무엇보다도 최종 생성물은 물에 완전하게 녹는 것이 아니라 단지 균일하게 분산되는 것이므로 사용용도가 극히 제한적이다.

이에, 본 발명자는 CBZ의 용해도, 특히 물에 대한 용해도를 증가시키기 위하여 다양한 치환체 합성에 관하여 예의 연구한 결과, CBZ에 수용성 고분자인 폴리에틸렌 글리콜 (polyethylene glycol, PEG)을 결합시킨 치환체가 물에 가용이며 항균력도 우수한 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 결국, 본 발명의 목적은 CBZ 본래의 항균력은 유지하면서 물에 가용인 유도체를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 전기 CBZ 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 따라 제조된 카르벤다짐 유도체의 H-NMR 스팩트럼이고,

도 2는 본 발명에 따라 제조된 카르벤다짐 유도체의 항균력 측정 결과이다.

본 발명에서는 CBZ에 PEG를 1:5 내지 5:1 의 몰비로 첨가하여 톨루엔 또는 자일렌 등의 비극성 유기용매 내에서 알루미니움 알콕사이드 (aluminum alkoxide) 계열의 촉매를 이용해 CBZ의 카르바메이트기와 PEG의 하이드록시기와 반응시켜 수용성 CBZ 치환체 (I, PEG-CBZ)를 제조한다. 이때, 결합반응에 사용되는 PEG는 평균 분자량이 바람직하게는 100 내지 2,000, 보다 바람직하게는 200 내지 1,000, 가장 바람직하게는 400의 것을 사용한 경우이다.

이와같은 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에서는 건조 질소 기류하에서 CBZ와 PEG의 혼합물에 용매를 넣어 주고 온도를 11O℃로 유지한 후, 촉매인 알루미니움 아이소프로폭사이드(AIP, Aluminium isopropoxide)를 첨가하여 준다. TLC (Thin Layer Chromatography)를 통하여 반응의 진행상황을 추적하면서 10시간 이상 반응을 진행한다. 반응 후의 work-up은 사용한 PEG의 평균분자량에 따라서 (정확하게는 생성물이 고상인가 액상인가에 따라서) 다음과 같이 2가지 방법으로 수행한다.

① PEG의 평균분자량이 1000 이상인 경우 (생성물이 고상인 경우)

반응종료후, 반응 물질을 상온에서 여과하여 불용물을 제거하고 filtrate를과량의 헥산에 침전시킨다. 여과하여 얻어진 고형물을 30℃에서 진공건조후, 최소량의 증류수에 녹인 후 동결건조시킨다.

② PEG의 평균분자량이 600 이하인 경우 (생성물이 실온에서 액상인 경우)

반응종료후, 반응 물질의 온도를 11O℃로 유지하면서 hot filter로 고형물질을 제거한다. Filtrate를 상온으로 유지하면서 물로 3회 추출하고 물층을 모아서 다시 메틸렌클로라이드로 3회 추출한다. 메틸렌클로라이드 층을 모아서 evaporation하고 30℃에서 진공건조시킨다.

PEG는 양말단에 -OH기가 존재하므로 기본적으로 1분자의 PEG에 2분자의 CBZ를 결합시키는 것이 가능하나, 이와 같이 양말단이 비수용성인 CBZ로 치환되면 분자구조상 생성물의 물에 대한 용해도가 급격히 저하된다. 따라서 본 발명에 있어서는 수용성 PEG-CBZ (I) 중에 CBZ가 치환된 정도에 따라 물에 대한 용해도가 변화할 수 있으며, 수용성 PEG-CBZ (I) 중의 CBZ의 평균 치환도를 DS (Degree of Substitution)로 정의하고 사용하였다. 즉, 최대한도로 CBZ가 PEG에 결합한 경우는 DS가 2가 되며, DS가 1이라고 하면 평균적으로 PEG의 한쪽 말단에만 CBZ가 결합한 경우이다.

생성된 수용성 PEG-CBZ (I)의 구조 및 DS값은 H-NMR(용매는 CDCl₃)을 통하여 확인하였다. 수용성 PEG-CBZ (I)의 H-NMR 스펙트럼 (도 1)을 보면 반응에 의해 생성되는 카르바메이트기의 -O-에 결합한 PEG의 -CH₂에 해당하는 피크 (c)가 4.50ppm에 새롭게 나타나는 것을 알 수 있다. 이 피크는 일반적으로 PEG 말단의 -OH기를 에스테르기 또는 카르바메이트기로 변화시키는 반응에서 나타나는 것이다. 또한, CBZ에서부터 유래하는 (a), (b) 피크가 나타나며 (a), (b) 및 (c) 피크의 적분비가 1 : 1 : 1인 것으로부터 목적으로 하는 반응이 완결된 것을 알수 있다. 따라서 각각의 피크의 적분치 및 담체로 사용한 PEG의 중합도 n으로부터 다음의 식을 사용하여 DS를 구하였다.

DS = n·(a+b) / (c+d)

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1.

PEG(분자량, 1000) 20g, CBZ 3.84g, AIP 0.04g (몰비 PEG : CBZ : AIP = 1 : 1 : 0.01)과 xylene 80㎖를 반응기에 넣고 110℃에서 15시간 동안 반응시킨다. 반응 물질을 상온에서 여과하고 filtrate를 헥산에 침전시킨다. 여과하여 얻어진 고형물을 30℃에서 진공건조후, 최소량의 증류수에 녹인 후 동결건조시키므로써, 목적으로 하는 화합물 ( I ) 18.3g을 얻었다.

실시예 2.

PEG(분자량, 400) 10g, CBZ 4.78g, AIP 0.05g, (몰비 PEG : AIP : CBZ = 1 : 1 : 0.01)과 xylene 40㎖를 반응기에 넣고 110℃에서 15시간 동안 반응시킨 후, hot filter로 고형물질을 제거한다. 상온에서 filtrate를 물로 3회 추출하고 물층을 다시 메틸렌클로라이드로 3회 추출한 후, 메틸렌클로라이드 층을 evaporation하므로써 액상의 화합물 ( I ) 7.2g을 얻었다.

실시예 3.

실시예 1과 2에 의해서 합성한 PEG-CBZ ( I )의 물에 대한 용해도를 온도의 변화에 따라서 측정한 결과를 표 1에 정리하였다.

[표 1] PEG-CBZ ( I )의 용해도

^*농도(wt%) = ( PEG-CBZ ( I )의 g수 / 물의 g수 ) X 100

^**결과 : ◎, 투명하게 용해. △, 불투명한 용액 상태

X, 침전 발생

상기 표 1에서 보듯이, 생성된 PEG-CBZ의 물에 대한 용해도는 사용한 PEG의 분자량, 생성물의 DS값 및 온도에 의존하기는 하나 기본적으로 물에 용해되는 것으로 나타났다. 즉, 사용한 PEG의 분자량이 높을수록, 생성물의 DS값이 낮을수록, 온도가 높을수록 용해도는 높아지는 것을 예측할 수 있으며 실제적으로 이와 동일한 결과가 얻어졌다.

실시예 4.

실시예 1에 의해서 합성한 PVA-CBZ의 항균성을 halo zone test 방법(G. Lancini, F. Parenti and G. G. Gallo, "Antibiotics Multidisciplinary Approach", ch. 2, Plenium Press, New York, 1995.)에 의하여 측정하였다. 멸균된 petri dish(직경 10cm)에 potato dextrose의 agar 배지를 제조한 후,Aureobasidium pullulans(물때 형성 곰팡이) 포자액을 얇게 도포하였다. 한편, PEG-CBZ의 1.0 wt% 수용액20㎕를 직경 13mm Whatman AA paper 에 떨어뜨린 후, 자외선하의 clean bench에서 1시간 방치하였다. 이 여과지를A. pullulans가 도포된 agar 배지의 중앙에 올려 놓고, 30℃ 항온배양기에서 72시간 배양한 후, 여과지 주위에서의A. pullulans성장여부를 육안으로 관찰하였다. 도 2에 나타낸 것과 같이 여과지 주위에는 곰팡이가 성장하지 못하고 투명한 영역(clear zone)이 생기는 현상이 발생함으로써, PEG-CBZ는 CBZ와 동일하게 곰팡이의 성장을 억제하는 효과가 있는 것이 확인되었다.

이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 항균 효과를 갖는 수용성 CBZ 유도체 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 수용성 CBZ 유도체는 종래의 CBZ와는 달리 물에 쉽게 용해된다. 따라서, 본 발명의 수용성 CBZ를, 예를 들어 콩나물 재배에 사용한다면 물로 용이하게 세척이 가능하므로 잔류 농약의 위험성을 대폭 절감할 수 있는 효과를 얻을 수 있다. 또한, 최근 환경문제 때문에 주목을 받고 있는 수계 도료용 등으로 활용될 수 있다.

Claims (7)

1. 하기 식(I)로 표시되는 화합물:

   상기 식에서, n은 2에서 50까지의 정수이다.
2. 폴리에틸렌 글리콜을 카르벤다짐과 촉매의 존재하에서 결합반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 식( I )로 표시되는 수용성 카르벤다짐 유도체의 제조방법.

   상기 식에서, n은 2에서 50까지의 정수이다.
3. 제 2항에 있어서,

   촉매는 알루미니움 아이소프로폭사이드 또는 알루미니움 에톡사이드인 것을 특징으로 하는 수용성 카르벤다짐 유도체의 제조방법.
4. 제 2항에 있어서,

   폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량은 100 내지 2,000임을 특징으로 하는 수용성 카르벤다짐 유도체의 제조방법.
5. 제 2항에 있어서,

   결합반응은 폴리에틸렌 글리콜을 카르벤다짐과 1:5 내지 5:1의 몰비로 수행하는 것을 특징으로 하는 수용성 카르벤다짐 유도체의 제조방법.
6. 제 2항에 있어서,

   결합반응은 유기용매를 사용하여 10시간 내지 15시간 동안, 80℃내지 120℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 수용성 카르벤다짐 유도체의 제조방법.
7. 제 6항에 있어서,

   유기용매는 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 디메틸설폭사이드, 또는 디메틸포름아미드인것을 특징으로 하는 수용성 카르벤다짐 유도체의 제조방법.