KR100340763B1 - 남성 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과를 지닌 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
남성 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과를 지닌 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 다이옥신 등 내분비 교란물질(일명 환경호르몬)에 의한 사람을 포함한 각종 동물에 있어서의 정자수 감소, 정자의 운동능의 저하 등과 같은 각종 남성 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과를 지닌 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물의 새로운 용도 및 이러한 용도를 갖는 천연 페놀 및 폴리페놀을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 천연 페놀 및 폴리페놀은 사과, 배, 복숭아 등과 같은 장미과 식물의 과실(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨등으로부터 얻어지기 때문에 인체에 무해하다.
Description
본 발명은 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물의 새로운 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 다이옥신 등 내분비 교란물질(일명 환경호르몬)에 의한 사람을 포함한 각종 동물에 있어서의 정자수 감소, 정자의 운동능의 저하 등과 같은 각종 남성 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과를 지닌 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물의 새로운 용도 및 이러한 용도를 갖는 천연 페놀 및 폴리페놀을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
최근 외인성 내분비 교란물질(일명 환경호르몬)에 대한 환경단체의 우려의 목소리가 전세계적으로 높아지고 있다. 외인성 내분비 교란물질은 여성호르몬인 에스트로젠과 화학적으로 유사한 구조를 가지고 있는 화학물질을 일컫는 것으로서 현재까지 알려져 있는 외인성 내분비 교란물질은 대략 150여종이며, 대표적인 것으로는 다이옥신, 디디티, 디엘드린, 노닐페놀, 비스페놀, 폴리염화비페놀류 등이 있다. 상기 외인성 내분비 교란물질은 사용중 혹은 사용후 폐기시 수질이나 토양중에 잔류하여 자연의 먹이사슬을 통하여 동물이나 사람의 체내에 축적되어 인간의 건강을 지속적으로 위협함으로 그 폐해는 심각하다.
최근의 역학조사에 의하면 이러한 물질들은 인간이나 야생동물들의 기형유발, 숫컷의 정자수 감소 및 정자의 운동능 저하, 수생이나 지상의 숫컷동물의 암컷화를 유발하는 경향이 뚜렷하다는 보고가 있으며, 사람에 있어서도 정자수의 감소 및 정자 운동능의 저하, 생식과 관련한 장기의 질병증가 등 이들 물질에 의한 영향이 심각하게 대두되고 있다 (Toppari, J. 등, Environ. Health Perspect.,104, Supplement 4, 741-803, 1996).
특히 상기 외인성 내분비 교란물질중의 하나인 다이옥신은 다가염화방향족수소계 화합물(Polyhalogenated aromatic hydrocarbon)로서 가장 강력한 독성을 지닌 환경오염 물질중의 하나이며, 쓰레기의 소각처리, 유연 휘발유의 연소, 펄프제조등의 과정에서 주로 발생하여 대기중으로 방출된 후 토양이나 하천에 잔류하게 됨으로써 환경을 오염시킨다. 환경에 잔류되어진 다이옥신은 다양한 먹이사슬을 통하여 최종적으로 인간에게까지 전달되어지며, 일단 생체내에 들어오면 다이옥신은 지방 친화적 물질로 축적이 되는 것으로 알려져 있다.
일본의 경우 대도시 지역의 대기중 다이옥신의 농도는 1997년 일본 환경청의 조사결과에 의하면 0.3∼1.65 pg/m3로 보고되어져 있으며, 유럽이나 미국의 대도시의 경우 대기중 다이옥신의 농도는 약 0.1 pg/m3로 알려져 있다. 이는 일본 대도시의 대기중 다이옥신의 농도가 여타국가의 대도시의 경우보다 높음을 의미하며 밀집된 지역내에 고도로 산업화가 진행될 경우 다이옥신의 대기중 농도가 급상승할 수 있음을 의미한다. 일본의 경우 일반적으로 생활환경중에서 섭취되는 다이옥신의 량은 체중 1kg당 0.52∼3.53 pg으로 추정되어진다. 국내의 경우 이에 대한 자세한 조사보고는 알려져 있지 않지만 짧은 시간내에 급속히 산업화가 이루어졌으므로 대기중 다이옥신의 농도가 여타 산업화 국가와 필적하리라 추정되어진다.
동물실험 결과에 의하면 태아기, 신생아기, 성장기에 다이옥신에 노출될 경우 특히 숫컷의 생식기가 영향을 받아 정자형성 능력의 저하에 따른 정자수의 감소, 정자 운동능의 저하 및 생식기의 위축 등과 같은 각종 부작용이 나타난다고 한다. 따라서 다이옥신은 현존하는 환경오염 물질중 포유동물에 대한 생식독성이 가장 강하다고 알려져 있으며 (Roman, B.L. 등, Toxicol., Appl., Pharmacol., 150, 240-253, 1998), 이에 대한 예방 및 치료효과를 지닌 약물의 개발은 각종 환경오염물질 특히 다이옥신 등으로부터 인류를 보호하기 위해서 시급히 이루어져야될 과제중 하나라고 생각되어진다.
지금까지는 다이옥신의 각종 동물 및 인간의 생식기능에 대한 영향을 막아주거나 저하된 생식기능을 회복시켜 주는 물질의 개발은 본격적으로 이루어지지 않고 있었으며, 다만 최근에 홍삼 추출물이 기니아 픽을 대상으로 하여 연구조사한 결과, 다이옥신에 대한 예방 및 치료효과가 있다고 발표된 바 있으며 (Kim, W. 등 BJU International, 83, 842-849, 1999), 또한 랫트에 녹차를 음용수로 하여 장기 투여하여 연구조사한 결과 녹차가 다이옥신에 대한 방어효과가 있다고 발표된 적이있으나 이에 대한 자세한 연구는 이루어져 있지 않다 (제5회 국제 녹차 심포지움, 1999, 서울).
본 발명자들은 외인성 내분비 교란물질, 특히 다이옥신 등에 의한 정자수의 감소, 정자 운동능의 저하, 생식기의 위축 등과 같은 수컷의 생식기능 저하를 예방 및 치료할 수 있는 물질을 개발하고자 예의 연구하는 과정에서, 사과, 배, 복숭아 등과 같은 장미과 식물의 과실(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨등에 다량 함유되어진 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물이 강력한 항산화작용, 항균 및 정균작용, 혈압상승억제 작용등과 같은 다양한 생리활성을 지니고 있을 뿐만 아니라 인간이 일상 섭취하고 있는 과일등에 함유되어 있는 성분으로서 그 안전성이 확립되어 있다는 사실에 착안하여 상기 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물의 다이옥신에 대한 예방 및 치료효과를 동물실험을 통하여 연구조사한 결과, 상기 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물이 다이옥신에 의한 숫컷의 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과가 있다는 새로운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 다이옥신등 외인성 내분비 교란물질에 의한 숫컷의 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과가 있는 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물은 사과, 배, 복숭아 등과 같은 장미과 식물(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨로부터 추출 및 분리정제등의 방법에 의하여 얻어진 것을 특징으로 하며, 이들 화합물의 추출 및 분리정제 방법은 공지된 방법들을 이용할 수 있다.
사과, 배, 복숭아 등과 같은 장미과 식물(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨로부터 얻어진 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물에는 카페익산, 클로로제닉산, 파라-쿠마릭산, 프로레틴, 프로리진, (+)-카테킨, (-)-에피카테킨, 축합탄닌 등이 포함되며, 추출물에는 상기한 화합물들이 혼합되어 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물에는 상기한 사과, 배, 복숭아 등과 같은 장미과 식물(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨로부터 얻어진 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물들이 1종 이상 포함된다. 상기한 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물은 통상적인 방법에 의하여 추출한 추출물이나 이를 정제한 형태로 적용될 수 있다.
본 발명에서는 상기 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물이 다이옥신 등과 같은 외인성 내분비 교란물질등에 의한 숫컷의 생식기능 저하등에 대한 치료 및 예방효과가 있다는 사실을 동물실험을 통하여 알 수 있었다. 이때 실험동물로는 숫컷 4주령의 랫트(스프라그-도리)를 사용하였으며 숫컷의 생식기능 저하는 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-파라-다이옥신(TCDD)을 랫트에 일정량 복강 주사함으로써 유도하였다. 다이옥신에 의한 생식기의 위축 및 상기 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물에 의한 치료 및 예방효과는 실험후 실험동물을 부검하여 부성선인 전립선과 정낭을 떼어낸 후 그 무게를 측정하여 확인하였으며, 다이옥신을 투여한 군은 전립선과 정낭의 체중에 대한 비율이 대조군에 비해 현저히 감소되는 반면 본 발명의 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물의 투여에 의해 용량 의존적으로 비율이 증가하여 정상치에 근접하는 것을 확인할 수 있었다. 다이옥신에 의한 정자의 운동능 저하 및 상기 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물에 의한 치료 및 예방효과는 광학현미경을 통하여관찰하였으며 다이옥신 투여군은 대조군에 비하여 운동능이 20% 정도 감소되었으나 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 투여용량에 비례하여 운동능이 증가되어 거의 정상치에 가까움을 알 수 있었다.
또한, 다이옥신에 의한 정자수 감소 및 상기 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물에 의한 치료 및 예방효과는 고환으로부터 정자를 추출한 후 광학 현미경으로 개수하여 확인하였으며 다이옥신 투여에 의해 현저하게 저하된 정자수는 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 투여에 의해 월등하게 증가됨을 알 수 있었다.
이상의 동물실험 결과로부터 가장 강력한 내분비 교란물질로 알려진 다이옥신은 숫컷에 투여할 경우 생식기능을 저하시켜 숫컷의 정자수 감소, 정자운동능의 저하, 부성선(정낭, 전립선)의 체중에 대한 비율감소 현상등을 초래하나 사과, 배, 복숭아 등과 같은 장미과 식물의 과실(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨로부터 얻어진 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물은 다이옥신의 내분비 교란물질로서의 기능을 현저하게 억제하여 정자수, 정자의 운동능 및 부성선의 체중에 대한 비율등을 정상치에 가깝게 회복시켰으며, 이는 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물이 다이옥신을 비롯한 내분비 교란물질의 남성 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과가 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물(들)과 담체, 부형제등의 통상의 첨가제들을 포함하는 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구의 어떤 형태로도 제제화할 수 있다. 즉, 정제, 캡슐제, 주사제로도 적용이 가능하고, 또 수용성이므로 음용이 가능한 액상의 형태로도 적용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 다이옥신 등의 내분비 교란물질에 의한 증상의 경중에 따라 조절되어야 겠지만, 통상은 천연 페놀 및 폴리페놀계 화합물의 양을 기준으로 0.1㎎ ∼100㎎/kg의 범위이다.
이하 본 발명을 제조예 및 실시예에 의하여 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 사과 추출물의 제조
사과 과육(또는 사과미숙과)을 수세 및 세척을 하고 파쇄한 다음 압착을 하여 얻어진 과즙을 펙틴분해효소를 이용하여 효소처리를 한 후, 여과하여 얻어진 과즙을 칼럼을 이용하여 흡착시킨 후에 열수를 이용하여 세정을 한다. 65%의 에탄올등을 이용하여 추출한 후에 감압농축액을 얻은 후 분무 건조시켜 분말상태의 사과추출물을 얻었다. 얻어진 사과 추출물에 있어서 폴리페놀 함량은 50% 이상이고 폴리페놀은 탄닌, 카페익산, 클로로제닉산, 파라-쿠마릭산, 프로레틴, 프로리진, 카테킨, 에피카테킨 등으로 구성되어 있다. 필요시 상기 추출물에 전분, 유당, 덱스트린 등을 혼합하여 사용한다.
사과 추출물에 함유된 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물의 조성은 일반적으로 표1에 나타낸 범위에 포함된다.
표 1. 사과 혹은 사과미숙과로부터 얻어진 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물의 성분조성
| 성 분 | 함유량(%) | 정 량 법 |
| 카페익산클로로제닉산파라-쿠마릭산프로레틴프로리진(+)-카테킨(-)-에피카테킨축합탄닌 | 2.0±1.022.0±5.02.0±1.02.0±1.03.0±2.05.0±2.010.0±2.045.0±5.0 | HPLC(고속액체크로마토그라피)''''''산가수분해법 |
제조예 2. 커피 추출물의 제조
생커피두를 5mm 정도의 크기로 분쇄후, 변색두 등의 이물을 제거하여 선별한 후에 탈이온수를 이용하여 추출한 후에 분무건조 방법으로 분말상태의 커피 추출물을 얻었다. 얻어진 커피 추출물에 있어서 폴리페놀 함량은 50% 이상이고, 폴리페놀은 클로로제닉산과 탄닌 등으로 구성되어 있다. 필요시 상기 추출물에 전분, 유당, 덱스트린 등을 혼합하여 사용한다.
제조예 3. 카카오 추출물의 제조
건조된 카카오 빈 및 카카오 껍질에 60% 아세톤 용액을 이용하여 24시간 추출하였다. 얻어진 추출물을 원심 분리하여, 상층액과 침전물을 얻었다. 얻어진 침전물에 다시 60% 아세톤을 가하고 위의 추출과정을 4회 반복하였다. 각각의 얻어진 상층액을 농축 여과하여 클로로필을 제거하고 2L의 농축물로 만들고 이것을 아세톤으로 추출하여 카카오의 추출물을 얻었다. 얻어진 카카오 추출물에 있어서, 폴리페놀 함량은 50% 이상이고, 폴리페놀은 클로로제닉산과 탄닌등의 폴리페놀로 구성되어 있다. 필요시 상기 추출물에 전분, 유당, 덱스트린 등을 혼합하여 사용한다.
실시예
본 실시예는 천연 페놀 및 폴리페놀이 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-파라-다이옥신(TCDD)에 노출된 랫트의 부성선(전립선, 정낭)의 무게와 정자 운동능 및 정자수에 미치는 효과를 알아보기 위한 것이다.
1. 재료 및 시험방법
(1) 실험동물
숫컷 4주령의 랫트(스프라그-도리)를 일주일간 실험실 환경에 적응시키고 5주령에 실험에 사용하였다.
(2) 실험물질
2,3,7,8-테트라클로로디벤조-파라-다이옥신(TCDD)(NIH,USA)과 사과로부터 얻어진 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 함유 추출물(페놀 및 폴리페놀 함량 90% 이상)을 본 연구에 이용하였으며, 이 물질들은 모두 차광 보관했다.
TCDD는 아세톤에 녹인 후 콘오일로 희석하여 15㎍/kg 농도로 각각 복강내 1회 투여하였고, 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물은 증류수에 녹여 17㎎/kg, 34㎎/kg의 농도로 매일 복강 투여하였다. 각각은 사용전 충분히 교반하여 용해시킨 후 사용하였다.
(3) 시험군의 구성
각 시험군은 5마리로 구성하였고 자세한 구성은 아래와 같다.
0 1 2 3 4 weeks
↓TCDD
| 무처치 |
A군
↓TCDD
| 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 매일 17mg/kg 투여 |
B군
↓TCDD
| 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 매일 34mg/kg 투여 |
C군
| 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 매일 34mg/kg 투여 |
D군
| 무처치 |
대조군(Vehicle)
(4) 부성선(Accessory sex glands : 전립선 및 정낭)의 무게측정
각각의 랫트의 전립선과 정낭을 떼어낸 후 부착된 지방조직을 제거한 후 무게를 측정했다.
(5) 정자의 운동능(Sperm Motility)
오른쪽 부고환(Caudal Epididymis)를 잘라낸 뒤 즉시 미리 37.5℃로 가온되어 있는 3㎖의 HBSS(행크씨 완충 용액)(pH 7.0)가 담긴 35mm 페트리 디쉬(petri dish)에 넣고 혈관을 피해서 외과용 수술칼 No.15으로 2,3개의 흠집을 냈다. 덮개를 덮고 천천히 흔든 뒤 피펫을 사용하여 2, 3회 취한 후 바로 37.5℃로 가온되어 있는 슬라이드 글라스위에 1, 2방울 떨어뜨렸다. 광학 현미경 100 배율로 관찰하여 총 200마리의 정자를 관찰하여 움직이는 것의 백분율(%)을 계산하였다.
(6) 정자수(Sperm head counting)
오른쪽 고환의 피막을 제거한 뒤 무게를 측정하고 콘타입 튜브에 넣고 증류수 20㎖를 넣었다. 이것을 충분히 균질화(homogenization)시킨후 초음파 처리기(sonicator)에서 5분간 초음파 처리(sonication)를 하였다. 여기서 2㎖을 취한 후 증류수 8㎖을 가해 5배로 희석하고 흔든 뒤 이것을 피펫을 사용하여 취하고 혈구계산판(Hemocytometer)에 옮겼다. 그리고 광학 현미경으로 400 배율에서 개수했다.
계산식=sperm head 수×square factor×hemocytometer factor×dillution factor/고환의 무게=head 수×1×104×(20×5×2)/고환무게
2. 결 과
(1) 부성선(Accessory sex glands)의 무게
부성선에는 전립선(prostate gland), 정낭(seminal vesicle)이 있는데 이들의 무게를 랫트의 체중으로 나누어 비교해 본 결과는 표2와 같다.
TCDD를 투여한 군은 정낭과 전립선의 체중에 대한 비율이 대조군에 비해 현저히 감소되는 반면 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 투여에 의해 용량 의존적으로 비율이 증가하여 정상치에 근접하는 것을 확인할 수 있었다.
표 2. 부성선의 무게(w/w%)
| 전립선/체중 | 정낭/체중 | |
| A군 | 0.030±0.002 | 0.142±0.011 |
| B군 | 0.043±0.007 | 0.145±0.031 |
| C군 | 0.042±0.009 | 0.157±0.010 |
| D군 | 0.041±0.007 | 0.161±0.014 |
| 대조군 | 0.044±0.010 | 0.163±0.015 |
(2) 정자의 운동능(Sperm motility)
관찰한 정자 200 마리중 운동성 있는 것의 백분율(%)을 구한 결과는 표 3과같다. 운동능은 TCDD 투여에 의해 20% 정도 감소되었으며, 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 투여 용량에 비례하여 운동능이 증가되어 거의 정상치에 가까운 수치를 보였다.
표 3. 정자의 운동능
| 운동성 | |
| A군 | 66.50±0.05% |
| B군 | 74.00±0.04% |
| C군 | 78.25±0.07% |
| D군 | 77.75±0.01% |
| 대조군 | 81.00±0.07% |
(3) 정자수(Sperm head count)
정자수의 측정 결과는 표 4와 같다. TCDD 투여에 의해 현저하게 저하된 정자수는 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물 투여에 의해 월등하게 증가되었다.
표 4. 정자수(head 수×1×10
4
×20×5×2/고환의 무게(g))
| head 수 | |
| A군 | (7.73±1.69)×105 |
| B군 | (10.23±2.73)×105 |
| C군 | (9.46±1.43)×105 |
| D군 | (10.79±2.24)×105 |
| 대조군 | (12.69±1.58)×105 |
3. 고 찰
TCDD는 다이옥신류중 가장 강력한 환경호르몬으로 알려져 있으며 본 실험에서도 현저한 정자수 감소, 정자 운동능의 저하, 부성선(정낭, 전립선)의 체중에 대한 비율의 저하등을 나타내었다. 이에 대해 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물은 TCDD의 환경호르몬으로서의 기능을 현저하게 억제하여 정자수, 정자의 운동성 및 부성선의 체중에 대한 비율을 정상치에 가깝게 회복시켰으며, 이는 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물이 다이옥신을 비롯한 환경호르몬의 남성 생식기능 저하에 대한 보호효과(예방 및 치료효과)가 있음을 의미한다 하겠다.
상기의 결과로부터 사과, 배, 복숭아 등의 장미과 식물의 과실(미숙과 포함), 커피두, 카카오두, 포도씨 등으로부터 얻어진 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물은 다이옥신 등과 같은 내분비 교란물질로서의 기능을 현저하게 억제하여 정자수, 정자의 운동능, 부성선의 체중에 대한 비율들을 정상치에 가깝게 회복시켰으며, 이로써 천연페놀 및 폴리페놀계 화합물이 다이옥신을 비롯한 내분비 교란물질의 남성 생식기능 저하에 대한 예방 및 치료효과가 있음을 알 수 있다.
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1999
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