KR100337784B1 - 세파졸린의 효소적 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산으로부터 세파졸린을 효소적으로 합성하는 방법에 있어서, 상기 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응 용액이 완충용액과 유기용매를 포함하며, 유기용매의 함량이 완충용액내에서 포화 용해도 이상으로 포함되는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 반응 용매의 수분 활성도를 낮추고 효소의 가수분해 활성을 선택적으로 조절시킴으로써 합성수율을 획기적으로 향상시킬 수 있게 된다.
Description
본 발명은 세파졸린의 효소적 합성 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하기로는 수율이 개선된 세파졸린의 효소적 합성방법에 관한 것이다.
세파졸린은 세팔로스포린계 항생제로서, 가장 많이 판매되고 있는 항생제중의 하나이다. 이러한 세파졸린은 일본 특허공보 제74-108091호에 기재된 화학적 합성방법에 따라 제조하는 것이 통상적이다. 이 방법에 따르면, 합성수율이 약 80%으로서, 제조 반응공정이 전반적으로 복잡하고 반응용액, 부산물 등에 의하여 환경이 오염될 가능성이 높다는 문제점을 가지고 있다.
또한, 세파졸린을 제조하는 다른 방법으로서, 생체 촉매인 효소를 이용하는 합성방법이 알려져 있다. 이 방법은 상술한 화학적 합성방법에 비하여 그 제조공정자체가 매우 간단하고 환경오염 가능성이 줄어드는 장점을 가지고 있다. 그러나, 화학적 합성방법에 비하여 합성수율이 매우 작기 때문에 실용화에 걸림돌이 되고 있는 실정이다.
세파졸린의 효소적 합성방법을 사용하는 경우, 합성수율이 매우 낮은 이유는 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이 효소적 합성시 사용되는 기질인 테트라아졸릴아세트산 에스테르(R= C1∼C10알킬기) (1)과 합성된 세파졸린 (3)의 가수분해 반응이 불가피하게 부반응으로 일어나기 때문이다. 이러한 경우에 있어서, 테트라아졸릴아세트산 에스테르를 과량으로 사용하는 경우, 합성수율은 증가하지만 공정의 경제성면에서 바람직하지 않다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 상기 문제점을 해결하기 위하여 반응 용매의 수분 활성도를 낮추고 효소의 가수분해 활성을 선택적으로 저해시킴으로써 세파졸린의 합성수율을 획기적으로 향상시킬 수 있는 세파졸린의 효소적 합성방법을 제공하는 것이다.
도 1은 세파졸린의 효소적 합성 과정과 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 세파졸린의 가수분해 과정을 설명하기 위한 도면이고,
도 2는 본 발명의 실시예 3 및 비교예에 있어서, 시간 경과에 따른 세파졸린의 합성 정도 변화를 나타낸 도면이고,
도 3 a는 본 발명의 실시예 1에 있어서, 테트라졸릴아세틱 메틸 에스테르(TzAA-OMe)의 가수분해 정도와 세파졸린의 합성 정도 변화를 각각 나타낸 도면이고,
도 3b는 본 발명의 실시예 2에 있어서, TzAA-OMe의 가수분해 정도와 세파졸린의 합성 정도 변화를 각각 나타낸 도면이고,
도 3c는 본 발명의 비교예에 있어서, TzAA-OMe의 가수분해 정도와 세파졸린의 합성 정도 변화를 나타낸 도면이고,
도 4는 본 발명의 실시예 1-3 및 비교예에 있어서, 시간 경과에 따른 세파졸린의 가수분해 정도 변화를 나타낸 도면이다.
상기 기술적 과제를 이루기 위하여 본 발명에서는, 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산으로부터 세파졸린을 효소적으로 합성하는 방법에 있어서,상기 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응 용액이 완충용액과 유기용매를 포함하며, 유기용매의 함량이 완충용액내에서 포화 용해도 이상으로 포함되는 것을 특징으로 하는 세파졸린의 효소적 합성 방법을 제공한다.
상기 유기용매는 염화수소계 유기용매와 에스테르계 유기용매중에서 선택된 하나 이상으로서, 상기 염화수소계 유기용매가 사염화탄소, 클로로포름, 에틸클로라이드, 메틸클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 상기 에스테르계 유기용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 합성방법은, 반응 용매의 수분 활성도를 낮추기 위하여 반응 용매로서 물과 유기용매(특히, 염화수소계 유기용매 및/또는 에스테르계 유기용매)의 의 혼합용매를 사용함으로써 세파졸린의 합성반응 자체에는 영향을 주지 않으면서 효소 기질인 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 세파졸린의 가수분해 반응을 선택적으로 최소화시키고자 한 데 그 특징이 있다.
이하, 본 발명에 따른 세파졸린의 효소적 합성반응을 상세히 설명하기로 한다.
먼저, 테트라아졸릴아세트산 에스테르(tetrazolylacetic acid ester)와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산{3-[5-methyl-1,3,4-thiodiazol-2-yl]-7-aminocephalosporanic acid}를 반응 용매인 완충용액에 용해하여 반응 혼합물을 준비한다.
상기 테트라아졸릴아세트산 에스테르는 특별히 제한되지는 않으나, 테트라아졸릴아세트산메틸 또는 테트라아졸릴아세트산 에틸인 것이 바람직하다.
효소에 상기 반응 혼합물과, 상기 완충용액을 기준으로 하여 용해도 이상의 유기용매를 부가하여 유기용매와 물의 이상 시스템(two-phase system)에서 효소적 합성을 실시한다. 이 때 합성온도는 25 내지 35℃인 것이 바람직하고, 교반속도는 50 내지 200 회전/분인 것이 바람직하다.
세파졸린의 효소적 합성에 사용되는 효소로는 대장균(Esherichia coli), 바실러스(Bascillus)속 미생물, 아스로박터(Arthrobacter)속 미생물, 클루이베라(Kluyvera)속 미생물 등으로부터 분리된 페니실린 아실라제(penillin acylase) 또는 세파졸린 신서테이즈(cefazolin synthetase) 등이 사용되며, 바람직하게는 이러한 효소들이 담체 등에 고정화된 것을 사용한다.
상기 유기용매로는 염화수소계 유기용매 또는 에스테르계 유기용매를 사용한다. 염화수소계 유기용매의 구체적인 예로는 사염화탄소, 클로로포름, 에틸클로라이드, 메틸클로라이드 등이 있고, 에스테르계 유기용매의 구체적인 예로는 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트 등이 있다. 유기용매의 함량은 이미 언급한 바와 같이 완충용액을 기준으로 하여 포화용해도 이상인 것이 바람직하다.
반응 용매인 완충용액은 그 종류와 농도가 특별히 제한되지는 않으나, 인산 용액을 주로 사용하며, 농도는 0.1 내지 0.2M이 바람직하다.
상술한 방법에 따르면, 도 1의 테트라아졸릴 아세트산 에스테르 (1)가 가수분해되어 테트라디아졸 아세트산 (4)로 변화되는 반응과, 합성된 세파졸린 (3)이 가수분해되어 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산 (2)와 테트라아졸릴 아세트산 (4)로 변화되는 반응을 선택적으로 억제할 수 있게 된다. 그 결과, 세파졸린의 효소적 합성 수율을 대폭적으로 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 들어 설명하기로 하되, 본 발명이 하기 ㅣㄹ시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
효소로는 스위스 플루카(Fluka)사의 고정화효소인 유퍼짓 피시 에이(Eupergit PcA)를 사용하였으며, 합성온도는 30℃로 조절하였다.
인큐베이터내에 30ml의 바이알을 배치하고, 이 바이알에, 상기 효소와, 5mM농도의 테트라아졸릴아세틱 메틸 에스테르와 20mM 농도의 5-[5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산를 0.1M의 인산 완충 용액 10ml에 용해시킨 용액을 부가하였다. 이어서, 상기 결과물에 사염화탄소 4.29ml를 부가한 다음, 100회전/분의 교반속도로 약 25시간동안 교반하여 세파졸린을 합성하였다.
실시예 2
사염화탄소 4.29ml 대신 에틸 아세테이트 4.29ml를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 세파졸린을 합성하였다.
실시예 3
사염화탄소 4.29ml 대신 사염화탄소 4.29ml와 에틸 아세테이트 4.29ml를 함께 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 세파졸린을 합성하였다.
비교예
사염화탄소를 부가하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법에 따라 실시하여 세파졸린을 합성하였다.
상기 실시예 1 및 비교예에 있어서, 시간 경과에 따른 세파졸린의 합성수율 변화를 도 2에 나타내었다.
이를 참조하면, 실시예 1의 경우(□-□)가 비교예의 경우(○-○)에 비하여 세파졸린의 합성속도가 매우 빨라졌고, 최대수율의 경우도 2배 이상 증가됨을 알 수 있었다.
또한, 상기 실시예 1-2 및 비교예에 있어서, TzAA-OMe의 가수분해정도(●-●)와 세파졸린의 합성정도(○-○)를 도 3 (a)-(c)에 각각 도시하였다.
즉, 반응 용매로서 물만을 사용한 경우(비교예)에는 반응 기질인 TzAA-OMe가 3시간이내에 모두 가수분해되어 없어졌다(도 3(c)). 반면, 반응 용매로서 물과 사염화탄소를 함께 사용한 경우(실시예 1)와 반응 용매로서 물과 에틸 아세테이트를 함께 사용한 경우(실시예 3)는 테트라졸릴아세틱 메틸 에스테르(TzAA-OMe)의 가수분해가 상당히 억제되어 각각 7시간과 22시간까지 반응 용액에 존재하였다(도 3(a) & 3(b)). 그 결과, 세파졸린의 합성수율을 반응 용매로서 물만을 사용한 비교예의 경우에 비하여 높일 수 있게 되었다.
한편, 상기 실시예 1-3 및 비교예에 있어서, 시간 경과에 따른 세파졸린의 가수분해정도를 조사하여 도 4에 나타내었다.
도 4를 참조하면, 비교예의 경우(○-○)는 초기에 존재하던 세파졸린이 20시간만에 모두 가수분해되어 소실되었으나, 실시예 1(△-△), 실시예 2(▽-▽) 및 실시예 3(□-□)의 경우는 모두 세파졸린의 가수분해가 상당히 억제됨을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터 실시예 1-3의 경우는 비교예의 경우에 비하여 세파졸린의 가수분해를 상당히 줄일 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
이상에서 살펴본 바와 같이 본 발명에 따르면, 반응 용매의 수분 활성도를 낮추고 효소의 가수분해 활성을 선택적으로 조절시킴으로써 합성수율을 획기적으로 향상시킬 수 있게 된다.
Claims (6)
- 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산으로부터 세파졸린을 효소적으로 합성하는 방법에 있어서,상기 테트라아졸릴아세트산 에스테르와 3-[5-메틸-1,3,4-티오디아졸-2-일]-7-아미노세팔로스포린산을 포함하는 반응 용액이 완충용액과 유기용매를 포함하며, 유기용매의 함량이 완충용액내에서 포화 용해도 이상으로 포함되는 것을 특징으로 하는 세파졸린의 효소적 합성 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 유기용매가 염화수소계 유기용매와 에스테르계 유기용매중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 세파졸린의 효소적 합성 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 염화수소계 유기용매가 사염화탄소, 클로로포름, 에틸클로라이드 및 메틸클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 세파졸린의 효소적 합성 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 에스테르계 유기용매가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 세파졸린의 효소적 합성 방법.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 테트라아졸릴아세트산 에스테르가 테트라아졸릴아세트산메틸 또는 테트라아졸릴아세트산 에틸인 것을 특징으로 하는 세파졸린의 효소적 합성 방법.
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