KR100298163B1 - 소목추출물을함유하는암치료용아포토시스유도제조성물 - Google Patents

소목추출물을함유하는암치료용아포토시스유도제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소목추출물을 함유하는 암세포 아포토시스(apoptosis, 세포 자멸사) 유도제 조성물에 관한 것이다.
소목추출물로 처리된 인간 암세포는 DNA의 전기영동 분석, 형광 염색 후 유동세포분석기(flow cytometer)를 이용한 분석에서 전형적인 아포토시스의 특징을 보여 주었고, 아포토시스 기작의 중심 조절자로 알려진 단백질 분해 효소인 카스파제(caspase)의 활성을 증가시켰다. 이러한 결과로 보아 소목추출물은 암세포의 아포토시스를 유도하여 암치료에 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.

Description

소목추출물을 함유하는 암치료용 아포토시스 유도제 조성물
아포토시스(Apoptosis:세포자멸사)는 세포의 자발적인 죽음을 의미하는 말로써 최근 생명과학 분야에서 각광받고 있는 주제의 하나이다. 아포토시스는 세포 안의 유전정보에 내재되어 있는 프로그램에 의해 진행되는 능동적인 죽음의 과정으로 세포자살로도 불려지고 있으며 독성물질에 의한 손상의 결과로 인한 수동적인 죽음의 과정인 네크로시스(Necrosis:세포괴사)와는 형태학적, 생화학적 기작에서 구별되어지는 것으로 알려져 있다(Kerr.J.F.R., Br.J.Cancer, 26:239, 1972). 아포토시스는 태아의 발생과정과 생체에서의 피부, 내장기관, 면역기관의 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Harmon,B., Anat.Embryol., 169:119, 1984). 생체내 정상적인 세포 조직에 있어서는 세포의 증식과 아포토시스가 균형을 이루어 조직의 세포수가 일정하게 유지되는 반면 종양 세포 조직에 있어서는 왕성한 세포증식에 비해 아포토시스가 적절히 이루어지지 못하기 때문에 세포수가 조절되지 못하고 일방적으로는 증가되어 곧 암세포의 증식이 일어나는 것으로 알려져 있다(Raff.M.C., Nature, 356:397, 1992). 최근들어 세포안에 내재되어 있는 아포토시스 프로그램에 대한 연구가 진전되어 p53 등의 아포토시스 촉진 유전자, bcl-2 등의 아포토시스 억제 유전자 등이 규명된 바 있고, 카스파제(caspase)와 같은 아포토시스 기작의 핵심조절 효소들도 밝혀진 바 있다(Wyllie,A., Nature, 389:237, 1997). 많은 암세포의 경우에 아포토시스 촉진 유전자가 불활성화 되거나 아포토시스 억제 유전자가 과도하게 활성화되어 아포토시스가 적절히 이루어지지 못하고 있음이 규명되었고, 유전자 요법에 의해 이들 유전자들을 정상적인 상태로 보충해 줌으로써 암을 치료하려는 시도가 이루어지고 있다(Bookstein,R., Semin. Oncol., 23:66, 1996). 따라서 암세포 조직에 있어서 아포토시스를 유도할 수 있게 되는 경우 암치료에 상당한 도움이 되리라 판단되어 본 연구자들은 효율적이고 부작용이 적은 암세포 아포토시스 유도제를 탐색한 결과 한방에서 이미 약재로 사용되고 있는 소목(蘇木)의 추출물이 인간 암세포의 아포토시스를 유도함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다. 전통적으로 부인병에 쓰여온 한약재인 소목(蘇木:Casesalpinia sappan)에 대하여서는 소목의 항균작용을 이용해 항균성 천연섬유를 제조하는 방법이 알려진 바 있고(대한민국 공개특허번호 98-002412 및 98-002418), 중풍, 파상풍 및 풍진소양에 대한 한약재로서 사용되고는 있으나 아직 암치료제나 암치료용 아포토시스 유도제로서 알려진 바는 없다.
본 발명의 목적은 효율적이고 부작용이 적은 소목추출물을 함유하는 암세포 조직의 아포토시스 유도제 조성물을 제공하고자 하는데 있다.
제1도는 소목추출물의 농도변화에 따른 HL60 인간 암세포의 DNA 분절현상을 나타낸 그래프이다.
제2도는 여러 가지 농도의 소목추출물로 처리된 HL6O 인간 암세포가 나타내는 아포토시스 현상을 유동세포 분석기로 분석한 그래프이다.
제3도는 소목추출물 처리된 HL60 인간 암세포의 카스파제(caspase) 활성도의 증가를 나타내는 그래프이다.
제4도는 사코마-180(Sarcoma-180) 암세포를 이식한 쥐의 복강암 실험에서 소목추출물에 의한 생존률 연장을 나타내는 그래프이다.
제5도는 소목추출물의 분획별 DNA 분절현상을 나타내는 그래프이다
제6도는 소목추출물의 분획별 카스파제(caspase) 활성도에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 전통적으로 쓰여온 한약재인 소목을 물 또는 유기용매나 그들의 혼합물로 추출하여 얻은 소목추출물을 함유하는 암치료용 아포토시스 유도제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 소목추출물 제조 방법은 다음과 같다. 수피(樹皮)와 변재(邊材)를 제거한 소목 심재(心材)를 짧게 자른 후 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 아세톤 등의 극성용매나 에테르, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트 등의 비극성 용매를 이용하여 실온에서 또는 가온하여 소목 중의 유효성분을 추출한다.
소목에는 알라닌(Alanine), 발린(Valine), 그리신(Glycine), 로이신(Leusine), 이소로이신(Isoleusine), 시스틴(Systine), 라이신(Lysine), 트리프토판(Tryptophan), 프로린(Proline), 트리오닌(Threonine) 등의 아미노산(Amino acid)와 갈산(Gallic acrid), 아스파르트산(Aspartic acid) 등이 유기산 및 사파닌(Sappannin), 브라실레인(Brasilein) 등의 식물 물질등 다양한 성분이 함유되어 있다.
이하 본 발명을 실시예를 들어 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 이 실시예만으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 소목추출물은 기존의 항종양 조성물과 혼합하여 사용할 수도 있다.
[실시예 1]
[소목추출물의 제조]
수피와 변재를 제거한 후 건조시킨 소목 심재 200g에 80% 메탄올(메탄올:물=80:20 v/v) 1ℓ를 가하여 60℃에서 16시간동안 추출하였다 이렇게 하여 0.9ℓ의 상등액을 얻고 나머지 잔사에 다시 80% 메탄올 1ℓ를 가하여 60℃에서 16시간 동안 추출하고 0.9ℓ의 상등액을 얻었다. 이것을 합친 1.8ℓ의 상등액을 증발기를 사용하여 70℃로 가열하면서 60cmHg의 진공을 걸어서 100R7까지 농축하였다. 이것을 25 mℓ씩 나누어 -70℃에서 얼린 후 동결건조기를 이용하여 -5ℓ℃, 10mTorr의 조건에서 용매를 완전히 제거하고 분말 상태의 추출물 22.7g을 얻었다. 이렇게 제조된 가루 상태의 추출물을 생리식 염수에 녹여서 생리활성 시험에 사용하였다.
위의 방법으로 얻은 메탄올 추출물을 23g을 1ℓ의 증류수에 녹이고 여기에 1ℓ의 클로로포름을 넣어 15분간 교반하였다. 분별깔대기를 이용하여 클로로포름 층을 분리하였다. 이 과정을 3회 반복하여 2.5ℓ의 클로로포름 분획을 얻었다. 클로로포름 분획을 분리하고 남아있는 물 층에 1ℓ의 에틸아세테이트를 넣고 15분간 교반하였다. 분별깔대기를 이용하여 에틸아세테이트 층을 분리하였다. 이 과정을 3회 반복하여 2.6ℓ의 에틸아세테이트 분획을 얻었다. 에틸아세테이트 분획을 분리하고 남아있는 물층에 1ℓ의 부탄올을 섞고 15분간 교반하였다. 분별깔대기를 이용하여 부탄올층을 분리하였다. 이 과정을 3회 반복하여 약 2.4ℓ의 부탄올 분획을 얻었다. 마지막에 남은 물 분획은 약 0.7ℓ였다. 최종적으로 얻은 클로로포름 분획, 에틸아세테이트 분획, 부탄올 분획을 증발기에서 60cmHg의 진공을 걸어서 용매를 완전히 제거하고 분말 상태의 추출물을 클로로포름 분획 0.1g, 에틸아세테이트 분획 10.9g, 부탄을 분획 3.8g 얻었다. 물 분획은 증발기를 사용하여 70℃로 가열하면서 진공을 걸어서 50mℓ 까지 농축하였다. 이것을 25mℓ씩 나누어 -70℃에서 얼린 후 동결건조기(일신, Bondiro)를 이용하여 -55℃, 10mTorr의 조건에서 용매를 완전히 제거하고 분말 상태의 추출물 1.0g을 얻었다.
[실시예 2]
[소목추출물에 의한 암세포의 아포토시스 유도 실험(DNA fragmentation-DNA 분절현상 시험]
실험에 쓰인 소목추출물은 실시예 1의 방법으로 얻어진 80% 메탄올 추출물을 이용하였다. 실험에 쓰인 암세포는 HL60 인간 미분화 골수암세포를 5%의 소태아혈청(fetal bovine serum)이 함유된 배지(RPMI 1640 배지)에서 배양하여 이용하였다. HL60 암세포에 여러 농도의 소목추출물을 16시간 동안 처리한 후 원심분리로 세포를 모아서 20mM 트리스염산(Tris-HCl)(pH 7.4), 4mM EDTA, 0.4% 계면활성제(Triton X100)와 10㎍/mℓ 계면활성제[디지토닌(digitonin)]로 구성된 계면활성제] 10㎍/mℓ로 구성된 세포파쇄 완충용액(lysis buffer)에 넣어 얼음위에 30분간 방치하였다. 13,000rpm으로 5분간 원심분리하여 상등액을 모아 페놀(phenol)로 3회, 크로로포름(chloroform)으로 1회 추출하였다. 여기에 1㎍의 그리코겐(glycogen), 100㎕의 5M NaCl 용액, 700㎕의 이소푸로필알콜(isopropanol)을 가하여 -80℃에서 30분간 방치하여 DNA를 침전시킨 후 70% 에탄올로 1회 세척하였다. DNA 침전을 10㎍/mℓ 의 RNase A를 포함한 완충액에 녹인 후 37℃에서 30분간 방치하였다. 이중 10㎕를 1.8% 한천겔(agarose gel)에서 80V로 전기영동 시킨 후 0.5㎍/mℓ의 에틸브로마이드(EtBr)로 염색하여 자외선 조명기구(UV transilluninator) 위에서 사진을 찍었다.
결과는 제1도에 나타나 있다. 소목추출물은 10㎍/mℓ의 농도에서 180bp 단위의 DNA 분절현상(fragmentation)을 일으켰다. 30㎍/mℓ 이상의 농도에서 180bp 단위의 DNA조각들이 보이지 않는 것은 아포토시스의 후기 단계로 DNA가 모두 분해되었기 때문으로 판단된다.
[실시예 3]
[소목추출물에 의한 암세포의 아포토시스 유도(flow cytometer 분석)]
실험에 쓰인 소목추출물은 실시예 1의 방법으로 얻어진 80% 메탄올 추출물 을 이용하였다. HL60 암세포에 여러 농도의 소목추출물을 16시간 동안 처리하여 원심분리로 세포를 모은 후 1회 세척하였다. 이렇게 얻어진 세포를 50㎍/mℓ의 요드화프로피디움(propidium, iodide), 0.1% 구연산나타륨(sodium citrate), 0.1% 계면활성제(NP-40)에 현탁시킨후 4℃에서 15분 이상 방치하여 염색하였다. 염색된 세포를 유동세포 분석기(flow cytometer : FACSCalibur, Beckton Dikinson, USA)를 이용하여 분석하였다. 그 결과는 제2도에 나타나 있다. 아포토시스를 일으킨 암세포는 M1구역으로 표시되어 있다. 10㎍/㎖의 소목추출물로 처리된 암세포는 아포토시스의 초기단계를 보여주고 있다. 30㎍/㎖의 소목추출물로 처리된 암세포는 아포토시스의 후기단계를 보여주고 있다.
[실시예 4]
[소목추출물에 의한 암세포의 아포토시스 유도(caspase 효소의 활성도 증가)] 실험에 쓰인 소목추출물은 실시예 1의 방법으로 얻어진 80% 메탄올 추출물을 이용하였다. HL60 인간 암세포에 여러 농도의 소목추출물을 16시간 동안 처리한 후 원심분러로 세포를 모아 20mM pH완충액(pH 7.4), 100mM NaCl, 계면활성제(0.5% NP-40), 10mM DTT(Dithiothreitol-환원제)로 구성된 완충용액(lysis buffer)에 현탁시켰다. 얼음위에서 30분간 방치한 후, 13,000rpm으로 5분간 원심분리하여 상등액을 얻었다.
여기에 카스파제(caspase)의 특이적 기질인 Ac-DEVD-pNA(Calbiochem, USA)를 최종농도 500μM로 가하여 37℃에서 30분간 반응시킨 후 405nm에서의 흡광도를 측정하였다. 일정량의 pNA를 첨가한 표준 용액의 흡광도를 측정하여 커브를 그린 후, 각 시료의 흡광도를 pNA양으로 환산하였다. 그 결과는 제3도에 나타나 있다. 소목추출물은 3㎍/㎖의 농도와 10㎍/㎖의 농도에서 카스파제 활성도의 증가를 나타내고 있다.
[실시예 5]
소목에서 추출된 아포토시스 유도제에 의한 복강암 이식 마우스 생존률 연장
실험에 쓰인 소목추출물은 실시예 1의 방법으로 얻어진 80% 메탄올 추출물을 이용하였다. 암세포 아포토시스 유도작용이 있는 소목추출물이 실제로 항암작용이 있는가 알아보기 위하여 2×105개의 사코마(sarcoma)-180 육종 암세포를 생후 4주된 ICR계 암컷 쥐(유전학적으로 품종을 계량한 쥐의 일종)의 복강에 주입한 후 각 군에 10마리씩 대주군과 투여군으로 나누어 생리적 식염수와 33mg/kg의 소목추출물을 20일간 매일 1회 투여하였다 시일이 경과함에 따라 생존 마리수를 계수하여 그 결과를 제4도에 나타내었다. 소목 처리군의 뚜렷한 생존률 증가를 관찰할 수 있다.
[실시예 6]
[소목추출물 분획들의 아포토시스 유도능 조사]
실시예 1에서 얻어진 클로로포름 분획, 초산에틸(ethyl acetate) 분획, n-부타놀 분회, 수용성 분획에 대하여 DNA 세포분절(제5도)과 카스파제 활성도(제6도)를 조사한 결과, 클로로포름 분획과 초산에틸 분획에서 암세포의 아포토시스 유도 효능이 검출되었다. 이 결과는 유효성분이 수용성이 아닌 지용성 성분임을 제시하고 있다.
[소목의 면역 증강 효과 실험]
화학 항암제의 부작용 중 하나가 면역계의 기능저하라고 알려져 있으므로, 암세포 아포토시스 유도 실험에서 효능이 입증된 소목에 대하여 면역계에 대한 부작용이 있는가를 관찰하여 보았다.
○ 적혈구 응집소가에 대한 효과
실험군과 대조군 간의 면양적혈구에 대한 응집소가를 측정하여 10g2값으로 계산하였던 바, 대조군이 5.98±2.24, 소목추출물 33mg/kg 투여군이 8.99±2.02로 대조군에 비하여 실험군에서 증가하는 경향을 다음 표 1에 나타내었다.
○ 적혈구 용혈소가에 대한 효과
실험군가 대조군 간의 면양적혈구에 대한 용혈소가를 측정하여 log2값으로 계산하였던 바, 대조군이 5.26±2.34, 소목추출물 33mg/kg 투여군은 9.12±2.82로 대조군에 비하여 유의성 있는 증가를 표 2에 나타내었다.
○ 로제트(Rosette) 형성세포수에 대한 효과
항원인 면양적혈구에 대한 실험군과 대조군 간의 면역반응세포수를 비교하기 위하여 비장소포에 면양적혈구가 4개 이상 부착된 경우를 로제트 형성세포로 정하여 106비장세포당 103로제트 형성세포수를 산정한 결고, 대조군이 25.03±2.58인데 비하여, 소목추출물 33mg/kg 투여군이 30.42±3.45로 대조군에 비하여 약간 증가하는 경향을 보였으나 통계적 유의성은 인정되지 않았다. (표 3)
○ 임파구 증식능에 대한 효과
생쥐 비장세포를 콘카나발린A(Concanavalin-A)로 자극 배양한 후 그 증식을 비교하기 위하여 [3H]-티미딘(thymidine)의 흡수정도를 측정하였던 바, 대조군이 142.76±24.88cpm인데 비하여, 소목추출물 33mg/kg 투여군이 377.84±25.63cpm으로 증가하였으며 유의성이 확인되었다(표 4).
○ 탄소제거율(Carbon clearance)에 의한 탐식능에 대한 효과
실험군과 대조군 간의 거식세포활성도를 비교해 보기 위하여 생쥐의 미정맥에 카본(carbon)을 주사하여 카본제거율(Carbon Clearance)을 측정하였던 바, 대조군의 탐식능계수(phagocytic index) K값이 0.00698±0.00040인데 비하여, 소목추출물 33mg/kg 투여군은 0.01002±0.00060로 증가하여 대조군에 비하여 유의성이 인정되었다(표 5).
생체의 방어기전에 가담하는 면역계는 항원에 대하여 특이적으로 활성화되어 이들 항원의 침입에 대한 숙주의 방어력을 발휘함을 그 주된 임무로 하고 있다.
생체의 면역계를 구성하고 있는 임파구는 크게 T 세포와 B 세포로 구분되며 각각 세포성 면역과 체액성 면역을 담당하고 있다(양규환, 면역항진효과 검정방법; 전통 약물로부터 신약개발 연구법, 서울대학교 천연물과학연구소, pp.114-121, 1993).
본 연구에 있어서는 체액성 면역 반응 측정을 위하여 적혈구 응집소가 및 용혈소가의 측정과 로제트(Rosette) 형성 세포수 측정 방법이 이용되었고, 세포성 면역 측정을 위하여서는 콘카나발린 A에 의한 임파구 증식치 측정 방법이 이용되었다.
소목추출물에 대한 면역 효과 측정에서는 적혈구 응집소가의 1.5배 증가, 적혈구 용혈소가의 1.7배 증가를 보였으나 로제트 형성 세포수에서 의미있는 증가를 보이지 못하여 체액성 면역 증강력이 작은 반면, 임파구 증식능으로 측정된 세포성 면역은 2.6배 증가시켜 세포성 면역쪽에 증강효과가 큼을 알 수 있었다. 일반적으로 화학 항암제는 암세포 뿐아니라 조혈, 면역세포도 함께 공격함으로써 조혈장애 및 연역 장애를 일으킨다고 알려져 있다. 소목에 대한 실험 결과는 소목이 면역 장애를 일으키는 것이 아니라 오히려 면역 작용을 증강시키는 기능이 있음을 보여주고 있어 암세포를 직접 공격하면서도 면역세포를 활성화시킨다는 점에서 주목할 만한 결과라고 할 수 있다.
<소목의 독성 실험>
항암작용을 나타내는 소목추출물의 독성을 평가하기 위한 실험이 수행되었다. ICR계 수컷 쥐 각각 6마리씩 대조군과 소목 33mg/kg 투여군으로 나누고, 항암 실험에 쓰인 투여 방법대로 20일간 1일 1회 복강 투여 하였다. 대조군에서 동일 부피의 생리적 식염수를 투여하였다. 20일 경과 후 생존율 및 체중을 측정하여 독성 지표로 사용하였다
1. 생존율 측정
대조군과 소목 33mg/Kg 투여군의 경우 100% 생존율을 나타내었다.
2. 체중 측정
실험개시 일의 체중과 20일간 투여후의 체중을 측정한 결과는 표에 기재한 바와 같다. 6마리의 체중을 평균±표준편차로 나타내었다.
실험 개시일과 20일 투여후의 경우에 통계적 분석에서 소목 33mg/kg 투여군은 대조군에 비해 통계적으로 유의성 있는 체중의 변화를 일으키지 않았다.
생존율과 체중의 측정 결과로 보아 함암 작용을 보이는 소목추출물 33mg/kg의 투여는 독성을 보이지 않는 것이 관찰되었다.
이상의 결과를 볼 때, 소목추출물은 암세포의 아포토시스를 유도하여 항암작용이 있는 약재로 이용될 수 있다
천연물인 한약재 소목에서부터 본 발명의 방법으로 추출한 추출물은 암세포의 카스파제(caspase)를 활성화 시켜서 암세포의 아포토시스를 유도하였다. 또한 복강암을 이식한 쥐에서 대조군에 비해 소목추출물 처리군에 있어서 뚜렷한 생존율 증가가 관찰되었으며, 소목추출물 처리군에서 별다른 부작용이 발견되지 않았다.
이상의 결과로 보아 소목추출물은 암세포의 자발적인 사멸을 일으키는 효율적이고 부작용 적은 항암제로서 이용될 수 있는 것임을 확인할 수 있었다.

Claims (3)

  1. 소목 심재를 메탄올:물(80:20)로 추출하여 얻은 소목추출물을 함유하는 암치료용 아포토시스 유도제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 소목추출물을 조성물 총중량에 대하여 1∼99wt%를 함유하는 암치료용 아포토시스 유도제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 소목추출물을 물에 녹인 후 클로로포름 또는 에틸아세테이트로 재 추출하여 얻은 암치료용 아포토시스 유도제 조성물.
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