KR100272197B1 - 화합물 ll-e19020 알파1 및 이의 생산방법 - Google Patents

화합물 ll-e19020 알파1 및 이의 생산방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미생물 스트렙토마이세스 리디쿠스 아종 탄자니우스 NRRL 18036으로부터 유래된, LL-E19020 알파1으로 표시되는 항생물질을 제공한다.

Description

화합물 LL-E19020 알파1및 이의 생산방법
제1도는 LL-E19020 알파1의 자외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
제2도는 LL-E19020 알파1의 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
제3도는 LL-E19020 알파1의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
제4도는 LL-E19020 알파1의 탄소-13 핵 자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명은 LL-E19020 알파1으로 명명된 새로운 항생물질, 발효에 의한 그의 생성 및 그의 회수와 정제 방법에 관한 것이다.
항생물질 LL-E19020 알파와 LL-E19020 베타는 U. S. 특허 제4,705,688호, The Journal of Antibiotics, 41(10), 1511-1514 (1988) 및 The Journal of Antibiotics, 42(10), 1489-1493(1989)에 공개되어 있다. 항생물질 LL-E19020 알파는 C-23에 부착된 페닐아세테이트 에스테르를 갖고 하기 구조식을 갖는다.
항생물질 LL-E19020 베타는 C-24에 부착된 페닐아세테이트 에스테르기를 갖고 하기 구조식을 갖는다 :
역상 HPLC 정제에 의한 항생물질 LL-E19020 알파의 정제방법은 J. of Chrom. 484, 381-390 (1989)에서 설명된다. 또한, 항생물질 LL-E19020 알파 및 LL-E19020 베타는 미합중국 4,704,276 및 미합중국 4,968,493에서 기술된 바와 같이 식육 생산 동물의 성장속도를 증가시키고 호흡기 질환, 가금 콜레라 및 괴저성 장염을 치료하는데 유용하다.
관련된 군의 화합물, 페넬파마이신은 The Journal of Antibiotics, 41 (10), 1293-1299 (1988); The Journal of Antibiotics, 41 (10), 1300-1315 (1988); The Journal of Antibiotics, 39 (10), 1361-1367 (1986); The Journal fo Antibiotics, 42 (1), 94-101 (1989); Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 33 (3), 322-325 (1989); Program and Abstracts of The 27th Interscience Conference on Antimicrobial Agents Chemotherapy, No. 995, p270, New York, October 4-7 1987에 보고되었다.
이제 LL-E19020 알파1으로 표시되는 새로운 항생물질이 발견되었다. 항생물질 LL-E19020 알파1은 공지된 항생물질 LL-E19020 알파의 C-21 에피머이다.
LL-E19020 알파1의 물리화학적 특성은 하기와 같다.
1. 분자량 : 1225 (FABMS = 〔M+Na〕+에 상응하는 M/Z 1248)
2. 분자식 : C65H95N021
HRFABMS : 〔M+Na〕+ = M/Z 1248.6316 (아론치 : 1248.6294)
3. 제1도에서 나타낸 자외선 흡수 스펙트럼.
UV 흡수 〔MeOH〕K max : 233nm 289nm.
4. 제2도에서 나타낸 바의 IR 흡수 스펙트럼.
IR 흡수 스펙트럼 〔KBr〕m max : 3439, 2974, 2932, 2830, 1715, 1647, 1618, 1454, 1367, 1258, 1191, 1150, 1093, 1023, 1007, 987 cm-1
5. 양성자1H NMR〔CDCl3〕: 제3도에서 나타낸 바의 스펙트럼 (300 MHz).
6. 제4도에서 나타낸 바의 탄소 1313C NMR 〔CDCl3〕 스펙트럼, 하기에 기재된 중요 피크 <TMS로 부터의 δ>: 171.8, 171.1, 170.4, 146.0, 140.4, 137.0, 134.4, 134.0, 132.1, 130.2, 129.7, 129.7, 129.0, 128.8, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 128.1, 127.8, 127.5, 127.0, 120.5, 100.6, 99.02, 98.15, 96.69, 89.13, 83.12, 81.62, 77.72, 74.42, 77.19, 74.65, 74.37, 74.37, 74.27, 73.06, 72.16, 69.14, 67.52, 66.56, 66.01, 64.96, 56.55, 56.10, 55.71, 55.48, 50.35, 42.21, 41.63, 39.98, 39.26, 38.38, 32.91, 31.12, 29.88, 23.66, 18.09, 17.24, 16.99, 14.65, 13.49, 10.89, 10.20.
7. 수성 아세트산내 디옥산 구배를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 체류시간 23.1분.
새로운 항생물질 LL-E19020 알파1은 스트렙토마이세스 리디쿠스(Streptomyces lydicus)아종 탄자니우스(Tanzanius), NRRL 18036 균주의 조절 조건하에서 배양하는 동안 LL-E19020 알파 및 LL-E19020 베타와 함께 형성된다. 새로운 항생물질 LL-E19020 알파1은 LL-E19020 알파 및 LL-E19020 베타로부터 분리된 후 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해서 정제된다.
항생물질 LL-E19020 알파1은 탄소 및 질소의 동화원을 함유하는 수성 영양배지에서 액내 호기조건하에서 스트렙토마이세스 리디쿠스 아종 탄자니우스, NRRL 18036 균주를 발효시켜 생산된다. 이 미생물은 Medical Research Division의 컬쳐 콜렉션, American Cyanamid Company, (뉴욕주, 퍼얼리버시)에 배양물 번호 LL-E19020으로서 보유된다. 이 새로운 미생물의 생존성 배양물은 Patent Culture Collection Laboratory, Northern Regional Research Center, 미합중국 농무성 (일리노이주 61604, 페오리아시)에 기탁되었고, 그의 영구 콜렉션에 첨가되었다. 그것은 상기 기탁에 의해서 균주 명칭 NRRL 18036으로 지정되었다.
배양물 LL-E19020은 때때로 장사슬을 갖는, 10-50포자길이의 나선형 포자 단사슬을 생산한다. 이들은 합체하는 경향이 있어 오트밀 및 무기염-전분같은 ISP 배지 상에서 건조한 거무스름한 덩어리를 형성한다. 포자는 전자 현미경에 의해 판단되는바 매끈한 표면을 갖는다. 균주는 디아미노피멜산의 L 이성질제를 함유하므로, 스트렙토마이세스 속으로 지정될 수 있다.
탄수화물 이용에 관한 ISP 시험에서, LL-E19020은 아라비노스, 과당, 이노시롤, 만니톨, 레피노스, 람노스, 자당 및 목당상에서 증식을 나타낸다. 셀룰로오스는 이용되지 않는다.
고오든(Gordon) 생리학적 시리즈에서 LL-E19020의 반응은 형태학적으로 및 생리학적으로 가장 근사하게 닮은 스트렙토마이세스 리디쿠스 ISP 5461의 반응과 하기 표 I에 비교된다.
LL-E19020은 다섯가지(5) 특성 (크산틴 가수분해, 수산염의 탈카르복실화, 에리쓰리톨, 람노스 및 β-메틸-D-키실로시드로 부터의 산)에서 ISP 5461과 다르기 때문에, 그것은 스트렙토마이세스 리디쿠스의 아종으로서 지정된다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
새로운 이 항균제의 생산을 위하여 본 발명은 설명할 목적으로만 주어진 상기 특성에 충분히 응답하는 이 특별한 생물 또는 생물들에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 사실상, 엑스선, 자외선, N′-메틸-N′-니트로-N-니트로소구아니딘, 악티노파지등의 노출과 같은 여러 가지 방법에 의해서 이 생성물로부터 생산된 돌연변이체의 사용을 포함하는 것이 바람직하고 계획된다.
스트렙토마이세스 리디쿠스 아종 탄자니우스 NRRL 18036의 배양은 광범위하게 다양한 액체 배양배지에서 수행될 수 있다. LL-E19020 알파1생산에 유용한 배지는 덱스트린, 자당, 당밀, 글리세롤등과 같은 탄소 동화원, 단백질, 단백질 가수분해물, 폴리펩티드, 아미노산, 옥수수 침지액등과 같은 질소 동화원; 및 칼륨, 나트륨, 암모늄, 칼슘, 황산염, 탄산염, 인산염, 클로라이드 등과 같은 무기 음이온 및 양이온을 포함한다. 붕소, 몰리브덴 구리등과 같은 미량 원소는 배지의 다른 성분의 불순물로서 공급된다. 조 및 병에서의 폭기는 살균공기를 발효배지의 표면을 통과시키거나 위로 밀어넣음으로써 공급된다. 또한 조에서의 교반은 기계적 임펠러에 의해서 제공된다. 실리콘 오일같은 소포제는 필요한 만큼 첨가될 수 있다.
항생물질 LL-E19020 알파1은 pH를 4.5-5.5로 조정하고, 규조토를 통하여 여과시키고, 에틸 아세테이트 같은 용매로 추출하고, 농축시키고, 디클로로메탄 같은 용매에 용해시키고, 연속적으로 디클로로메탄 및 메탄올: 디클로로메탄(1:4)을 사용하여 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 조 생성물을 제공하므로써 발효 브로쓰로부터 회수된다. 조 생성물은 부가적으로 52.5% 디옥산: 47.5% 1% 아세트산 또는 디옥산: 물: 아세트 산 3150 : 2850 : 60의 시스템을 사용하여 역상 컬럼상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제한다. 본 발명은 하기의 제한적이지 않은 실시예들과 함께 보다 서술될 것이다.
[실시예 1]
접정원 제조
일차 접종원을 증식시키기 위해 사용되는 대표적인 배지는 하기 처방에 따라 제조한다:
덱스트로스 1.0%
덱스트린 2.0%
효모 추출물 0.5%
NZ 아민 (Amine)A 0.5%
탄산칼슘 0.1%
물 충분량 100.0%
주: NA 아민 A는 Scheffield Chemical (뉴욕주, 노오르위치시)의 등록상표인, 카제인의 췌장 소화물이다.
이 배지를 pH7로 조정하고 살균한다. 500ml 플라스크에서 상기 살균 배지 100ml 분량을 스트렙토마이세스 리디쿠스 아종 탄자니우스 NRRL 18036의 한천 슬랜트로부터 균사스크랩핑으로 접종한다. 그런다음 배지를 회전식 진탕기 상에 놓고 28℃에서 48시간 동안 항온처리한다. 그런다음 이 일차 접종원을 사용하여 병에 동일한 살균배지 10리터를 접종한다. 이 배양물을 24시간 동안 증식시켜 이차 접종물을 제공한다. 그런 다음 이 이차 접종물을 사용하며 조에 동일한 살균배지 250 리터를 접종한다. 이 배지를 28℃에서 48시간 동안 분당 담금액 리터 당 200 리터의 살균 공기 흐름 및 220 rpm으로 구동되는 임펠러에 의해 교반하면서 증식시켜 3차 접종물을 제공한다.
[실시예 2]
발효
하기 처방의 발효 생산물 배지를 제조한다:
덱스트린 3.0%
당밀 2.0%
간장 펩톤 0.75%
효모 추출물 0.25%
탄산칼슘 0.1%
물 충분량 100.0%
이 배지를 살균한 다음 실시예 1로 부터의 삼차 접종물 30 리터로 2700 리터를 접종한다. 발효는 분당 담금액 리터당 공기 0.55 리터의 살균 공기 흐름 및 100 rpm에서 구동되는 임펠러에 의해서 113시간 동안 교반하에 28℃에서 수행하고, 이때에 담금액을 수확한다.
[실시예 3]
LL-E19020 알파1의 분리 및 정제
실시예 2에서 기술한 바와같이 수행한 두 개의 발효물로 부터의 수확 담금액을 합하여 총 6000 리터를 만들고, 염산으로 pH5로 조정하고 규조토를 통하여 여과한다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 시럽으로 농축한다.
상기 조 시럽을 메탄올에 용해시키고 (2리터 역상 컬럼 (C18결합된 상 40 미크론)에 적용한다. 컬럼을 분당 1.0 리터의 속도로 아세토니트릴, 0.1M 암모늄 아세테이트 완충액 pH 4.3 (1:1)로 용리한다. 13개의 24리터 획분이 수집된다. 획분 7은 불순한 LL-E19020α1을 함유한다. 항생물질을 디클로로메탄을 사용하여 유동상으로부터 추출하고, 이어서 증발시키고 t-부탄올로부터 동결 건조하여 백색 고체를 제공한다.
상기 서술된 바와 같은 몇몇 발효의 생성물을 합하여 고체 1700g을 제공한다.
하기 크로마토그래피 기술을 사용하여 상기 고체의 표본을 정제한다.
표본 0.5g을 4:1 디옥산 /1% HOAc의 혼합물에 용해시키고 2.5 x 50cm C8역상 컬럼에 주입한다. 이 컬럼을 유량 10ml/분의 물내 52.5% 디옥산/47.5%:1% HOAc로 용리시킨다. 1100ml를 예비실행한 후, 이를 버리고, 2.5분 간격으로 획분을 수집한다. 획분을 분석적 HPLC에 의해 분석하고 합한다. 획분 40-48은 E119020α1을 함유한다.
표본 0.5g을 4:1 디옥산/1% HOAc 및 100% 디옥산의 1:1 혼합물에 용해 시키고 2.5 x 50cm C8역상 컬럼 상에 주입시킨다. 이 컬럼을 유량 9.9ml/분의 디옥산:물:아세트 산 (3150:2850:60)의 혼합물로 용리시킨다. 간단한 예비실행 후에, 2.5분 간격으로 획분을 수집한다. 획분을 분석적 HPLC에 의해 분석하고 합한다. 획분 23-29는 E19020α1을 함유한다.
표본 0.877g을 4:1 디옥산/1% HOAc 및 100% 디옥산의 1:1 혼합물에 용해시키고 2.5 x 50cm C8역상 컬럼 상에 주입시킨다. 이 컬럼을 유량 9.9ml/분의 디옥산:물:아세트 산 (3150:2850:60)의 혼합물로 용리시킨다. 200분 예비실행한후에, 획분을 200-230분에 수집하고 이는 E19020α1을 함유한다.
표본 1.0g을 4:1 디옥산/1% HOAc 및 100% 디옥산의 1:1 혼합물에 용해시키고 C18컬럼 (5.0 x 60cm)상에 주입시킨다. 이 컬럼을 유량 25ml/분의 디옥산:물:아세트 산 (3150:2850:60)의 혼합물로 용리시킨다. 8리터를 예비실행후에 획분을 1분 간격으로 수집한다. 획분을 분석적 HPLC에 의해 분석하고 합한다. 따라서 획분 30-84는 E19020α1을 함유한다. 상기 크로마토그래피 분리로부터의 합해진 획분을 모으고 증발시켜 200mg을 제공하고 1:1 디옥산/1% 아세트 산으로 용리되는 C8컬럼(2.5 x 50cm)상의 크로마토그래피에 적용시킨다.
상기 200mg을 1:1 디옥산: 물에 용해시키고 크로마토그래피 컬럼에 채우고 10ml/분 속도의 1:1 디옥산/ 1% 아세트 산으로 용출시킨다. 10.5시간 후에 생성물이 용리되기 시작했다. 획분을 HPLC에 의해 분석한다. 획분 40-80을 합하여 증발후에 18mg의 LL-E19020α1을 제공한다.
분석적 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)
LL-E19020 알파1성분을 분석적 HPLC에 의해 분석한다. LL-E19020α 및 β에 비교되는 이들의 체류시간을 아래표에서 나타낸다.
체류시간 (분)
성분 시스템 B
LL-E19020α(알파) 23.5
LL-E19020β(베타) 26.7
LL-E19020α1(알파1) 23.1
B. HPLC 시스템: 1% 수성 아세트산내 디옥산 구배로 용리되는, 보호컬럼을 가진 Alltech adsorbosphere HS 5μ C18 (4.6 x 250mm). 출발 조성물은 25분동안 70%로 증가하고 70%에서 5분동안 유지하는 55% 디옥산이다. 유량은 분당 1.0mL이다.
[실시예 4]
LL-알파1의 생체의 항균활성
LL-E19020 알파1의 생체외 항균활성은 표준 한천희석법에 의하여 그람 양성 및 그람 음성 세균 범위에 대하여 결정된다. 5%의 양 혈액을 함유하는 멜러-힌톤(Mueller-Hinton)한천과 2배 감소 농도의 LL-E19020 알파1을 페트리접시에 붓는다. 스티어즈(steers)반복 장치에 의해서 세균 1 내지 5 x 104집락 형성 단위를 한천 표면에 접종하였다. 18시간 항온처리후 세균 균주의 증식을 억제하는 항생물질의 최저 농도가 그 균주에 관한 최소 억제 농도로서 기록된다.
한천희석에 의한 최소 억제 농도 절차
1. 약품의 2-유동 계단 희석물은 2560㎍/ml - 0.15㎍/ml 범위의 멜러-힌톤 브로쓰 + 대조표준 용매에서 제조한다.
2. 2ml의 약품 희석물 (10 x)을, 5.6% 양의 탈섬유소 혈액을 함유하는 멜러-힌톤 한천 18ml가 첨가된 살균 나사마개 병에 첨가한다. 최종 약품농도는 5% 양의 혈액을 함유하는 한천에서 256㎍/ml - 0.015㎍/ml 범위이다.
3. 각각의 시험 생물의 몇몇 분리된 집락을 5ml 트립티카제 간장 브로쓰 또는 뇌 심장 혼합 브로쓰에 접종한다. 배양물을 35℃에서 5시간동안 진탕한다.
4. 각각의 배양물을 멜러-힌톤 브로쓰에서 1:50 (10-1.7)으로 희석하고 스티어즈 반복기를 사용하여 한천 평판에 적용시킨다. 생존성 생물이 절차 동안 내내 존재했음을 확실히 하기 위해 대조표준 평판은 최후에 파종되어야 한다. 접종된 한천평판은 접종물 반점이 완전히 흡수될때까지 교란되지 않게 방치시킨다.
5. 평판을 뒤집어 CO2존재하에 35℃에서 18시간동안 항온처리 한다.
6. 최소억제농도 (MIC)는 완전 억제가 일어나는 항미생물제의 억제가 완료되는 항미생물제의 최저농도로서 취한다. 매우 가는, 거의 보이지 않는 엷은 안개같은 것 또는 하나의 집락은 무시된다.
결과는 하기와 같다:
상기 생체외 자료로부터 볼수 있는 바와같이, LL-E19020 알파1은 스트렙토코쿠스에 대항하는 활성을 갖는다.
또한 LL-E19020 알파1의 생체외 항균 활성은 염기성 세균의 범위에 대하여 측정된다.
결과는 하기와 같다:
LL-E19020 알파1의 생체외 활성
최소 억제 농도 (MCG/ML)
항생물질 LL-E19020 알파1은 항균활성으로부터 유용성이 유래된다. 예컨대, 이들 항생물질은 국소 항균제로서 및 실험실용 일반 살균제로서, 세균 감염 억제에서 사용될 수 있다. 이들 화합물은 항균활성뿐 아니라 가금의 항구충제로서 및 성장 촉진제 및 구충제로서 유효하다.
치료 용도에서, 본 발명의 화합물은 계획된 용도에 적당한 통상의 제약학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적당하도록 배합될 수 있다. 활성성분은 제약학적으로 허용가능한 무독성 운반체와 혼합하여 조합될 수 있고, 운반체는 투여 즉, 경구, 비경구 또는 국소에 바람직한 제제형태에 따라, 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
화합물이 상기 용도에 사용될 때, 하나이상의 제약학적으로 허용가능한 운반체, 예컨대, 용매, 희석제 등과 조합될 수 있고, 정제, 캅셀, 분산성, 분말, 과립, 또는 예컨대 약 0.05 내지 5%의 침전 방지제를 함유하는 현탁액, 예컨대 약 10 내지 50% 설탕을 함유하는 시럽, 및 예컨대 약 20 내지 50% 에탄올을 함유하는 엘릭시르등과 같은 형태로 경구투여될 수 있거나, 등장매질내에 약 0.05 내지 5% 침전 방지제를 함유하는 살균 주사용액 또는 현탁액 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 제약학적 제제는, 예컨대, 운반체와 함께 활성성분 약 0.05 내지 약 90%, 보다 통상적으로 약 5 중량 % 내지 60 중량%를 함유할 수 있다.
0.2mg/체중 kg 내지 100.0mg/체중 kg의 유효량의 화합물은 통상의 제약학적으로 허용가능한 무독성 운반체, 보조제 및 부형제를 함유하는 단위투여 배합물로, 경구, 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 침제법을 포함), 흡입 분무 또는 항문을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 국소 투여경로에 의해서 1일 1 내지 5회 투여되어야 한다. 그러나, 임의의 특별한 환자의 경우 특정한 투약량 수준 및 투약 빈도가 달라질 수 있고 사용되는 특정한 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사적 안정성 및 작용 시간, 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 방식 및 시간, 배설량, 약품 배합, 특별한 상태의 심각성, 및 숙주가 받는 치료요법을 포함하는 여러 가지 인자에 좌우될 것이다.
이들 활성 화합물은 정맥내, 근육내 또는 피하 경로에 의해서뿐 아니라 경구투여될 수 있다. 활성성분의 성질 및 바람직한 특별한 투여 형태에 적당한 바, 액체 운반체는 살균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및, 옥수수, 땅콩 및 참기름 같은 식용유를 포함하는 한편, 고체 운반체는 전분, 유당, 인산이칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, 자당 및 카올린을 포함한다. 향미제, 착색제, 방부제 및 항산화제, 예컨대, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA 같은, 제약학적 조성물의 제조에서 통상적으로 사용되는 보조제가 유익하게 포함될 수 있다.
제조 및 투여의 용이성 견지에서 볼 때 적절할 제약학적 조성물은 고형 조성물, 특히 정제 및 경질물 충전 또는 액체충전 캅셀이다. 화합물의 경구투여가 적절하다.
또한 이들 활성화합물은 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 이들 활성 화합물 용액 또는 현탁액은 히드록시 프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한 분산액이 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건 하에서, 이들 제제는 방부제를 함유하여 미생물의 증식을 막는다.
주사 용도에 적당한 제약학적 형태는 살균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 살균 분말 및 살균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태의 살균되어야 하고 용이한 주사가 가능한 정도로 유동성이 있어야 한다. 그것은 제조 및 보관조건 하에서 안정해야 하고 진균같은 미생물의 오염작용에 대해 보존되어야 한다. 운반체는 예컨대, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 적당한 이의 혼합물, 및 식물성유를 함유하는 용매 또는 분산매질일 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 (a)-(h)로 구성되는 화합물 LL-E19020 알파1: (a) 구조
    (b) 분자량 1225 (FABMS=〔M+Na〕+에 상응하는 M/Z 1248); (c) 분자식 : C65H95NO21(d) 첨부된 도면의 제1도에 제시된 바와 같은 특성적 자외선 흡수 스펙트럼; (e) 첨부된 도면의 제2도의 제시된 바와 같은 특성적 적외선 흡수 스펙트럼; (f) 첨부된 도면의 제3도에 제시된 바와 같은 특성적 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼; (g) 첨부된 도면의 제4도에 제시된 바와 같은 특성적인 탄소-13 핵 자기 공명 스펙트럼; (h) 수성 아세트산내 디옥산의 구배를 사용하는 특성적인 HPLC 체류시간 23.1분.
  2. 탄소, 질소 및 무기염 동화원을 함유하는 액체 배지에서, 실질적인 항생물질 활성이 상기 배지에 부여될 때까지, 생물 스트렙토마이세스 리디쿠스 아종 탄자니우스 NRRL 18036을 호기적으로 발효시킨 다음 항생물질 LL-E19020 알파1을 그로부터 회수함으로 구성되는, 제1항에서 정의한 바의 항생물질 LL-E19020 알파1의 생산방법.
  3. 탄소, 질소 및 무기염 동화원을 함유하는 액체 배지를 호기적으로 발효시키되, 배지는 생물 스트렙토마이세스 리디쿠스 아종 탄자니우스 NRRL 18036의 생존성 배양물로 접종되어 있고, 상기 발효 배양물을 25-32℃ 온도에서 약 80-200 시간 동안 유지하고, 담금액을 수확하고 항생물질을 추출함으로 구성되는, 제1항에서 정의된 바의 항생물질 LL-E19020 알파1의 생산방법.
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