KR100265102B1 - 온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법 - Google Patents

온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100265102B1
KR100265102B1 KR1019980027384A KR19980027384A KR100265102B1 KR 100265102 B1 KR100265102 B1 KR 100265102B1 KR 1019980027384 A KR1019980027384 A KR 1019980027384A KR 19980027384 A KR19980027384 A KR 19980027384A KR 100265102 B1 KR100265102 B1 KR 100265102B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nanoparticles
temperature
mixed
solution
volume ratio
Prior art date
Application number
KR1019980027384A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20000007852A (ko
Inventor
육순홍
조선행
Original Assignee
김충섭
한국화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 김충섭, 한국화학연구소 filed Critical 김충섭
Priority to KR1019980027384A priority Critical patent/KR100265102B1/ko
Publication of KR20000007852A publication Critical patent/KR20000007852A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100265102B1 publication Critical patent/KR100265102B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/12—Powdering or granulating
    • C08J3/14—Powdering or granulating by precipitation from solutions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B82B3/0095—Manufacture or treatments or nanostructures not provided for in groups B82B3/0009 - B82B3/009
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/52—Amides or imides
    • C08F220/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide

Abstract

온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이 제조 방법에 있어서, 알킬 아크릴아미드와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 단량체를, 9:1∼7:3의 부피 비율로(7:3의 부피 비율은 포함되지 않음) 물과 친수성 유기 용매를 혼합한 혼합 용매에 용해하여 단량체 용액을 제조하고, 상기 단량체 용액에 반응 개시제를 첨가한다. 이 혼합물을 목적 생성물의 상전이 온도 이상에서 방치한 후, 얻어지는 생성물을 여과하고, 상기 여과물을 동결 건조한다. 이 방법은 간단한 공정으로 균일한 크기를 갖는 나노미립구를 제조할 수 있다.

Description

온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법
[산업상 이용 분야]
본 발명은 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 제약 및 의료용으로 유용하게 사용할 수 있는 나노미립구 및 이 나노미립구를 간단하게 제조할 수 있는 제조 방법에 관한 것이다.
[종래기술]
나노 기술은 분자나 원자 하나하나의 현상을 이해하고 이를 직접 조작하려는 기술로서, 이러한 나노 기술은 차세대 메모리칩 및 인체에 삽입될 수 있는 마이크로머신 개발, 생명 현상 조작 등 최첨단 과학 기술분야에서는 필수적인 연구로 인식되고 있다. 이에 따라, 나노 기술에 대한 연구가 화발히 진행되고 있다.
나노 기술에 대한 연구로서, 나노크기를 갖는 나노구조(nanostructures)의 제조 방법에 관한 연구가 과학적, 기술적 그리고 산업적으로 매우 활발히 진행되고 있다. 나노구조는 별모양 고분자(star polymer), 나노미립구 그리고 나노섬유(nanofiber)등이 있다.
상기 나노구조의 제조 방법은 다음과 같다.
별모양 고분자 제조 방법은 디버전트 방법(divergent method), 컨버전트 방법(convergent method), 더블 스테이지 컨버전트 성장(double stage convergent growth), 컴-버스트 스테레테지스(com-burst strategies), 더블 엑스포넨셜 덴드리머 성장(double exponential dendrimer growth) 등이 있다(Macromolecules 1990, 23,4726).
나노섬유는 유기 용매 하에서 디블록 공중합체와 가교제를 사용하여 제조한다( Macromolecules 1996,29,5508).
나노미립구의 제조 방법은 첫째, 친수성(hydrophilic) 물질과 소수성(hydrophobic) 물질을 사용한 디블록 공중합체의 마이셀화(micellization) 방법이 있다(Macromolecules 1996,29,8159). 둘째, 온도에 민감한 단량체인 N-이소프로필 아크릴아미드(N-isopropyl acrylamide)와 친수성 고분자인 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol)을 이용하여 블록 공중합체를 제조한 후, 온도를 증가시키면 32℃에서 상전이가 나타나는 폴리 N-이소프로필 아크릴아미드인 온도에 민감한 고분자에 의해 마이셀이 형성되어 나노미립구가 나타나는 방법이 있다(Macromolecules, 1997,30,8518).
상기한 방법으로 제조된 나노구조는 의약분야, 액정, 촉매, 페인트 산업, 자기응집(self-assembly) 소재, 비선형 광학 소재 등 여러 분야에 걸쳐 광범위하게 사용될 수 있다. 특히 온도에 민감한 고분자를 이용한 나노구조는 온도 변화에 따라 상전이가 일어나므로, 체온에 따라 약물 방출을 조절할 수 있는 자기 조절형 시스템등 의약 분야에 다양하게 사용할 수 있다.
그러나 온도에 민감한 고분자의 경우 블록 공중합체를 제조한 수, 온도를 증가시켜 나노미립구를 제조하기 때문에 공정이 복잡하고 까다롭다. 또한 나노미립구를 유지하기 위해서 가교제를 사용하여야 하며, 이로 인하여 여러 가지 제조공정이 추가되어 제조 공정이 복잡하고, 조되는 나노미립구 크기 분포(size distribution)도 넓은 문제점이 있다.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 간단한 방법으로 온도와 pH에 민감한 고분자로 나노미립구를 제조할 수 있는 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제조 방법으로 제조된 크기 분포도가 좁은 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구를 제공하는 것이다.
제1도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 미립구의 크기를 조성물 성분에 따라 나타낸 그래프.
제2도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 나노미립구의 형상을 나타내는 투과 전자 현미경 사진.
제3도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 나노미립구 크기 분포를 나타내는 그래프.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알킬 아크릴아미드와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체를, 9:1∼7:3 미만의 부피 비율로(7:3은 포함되지 않음) 물과 친수성 유기 용매를 혼합한 혼합 용매에 용해하여 단량체 용액을 제조하고; 상기 단량체 용액에 반응 개시제를 첨가하고; 상기 혼합물을 목적 생성물의 상전이 온도에서 방치하고; 생성되는 생성물을 여과하고; 상기 여과물을 건조하는 공정을 포함하는 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기한 방법으로 제조된 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구를 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 중합 반응과 상전이를 동시에 발생시켜 형성되는 고분자 입자의 크기를 감소시키기 위한 것이다.
본 발명의 나노미립구를 제조하는 방법은 다음과 같다.
단량체로 알킬 아크릴아미드와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 물과 친수성 유기 용매의 혼합 용매에 용해하여 단량체 용액을 제조한다. 상기 혼합 용매로는 물과 친수성 유기 용매를 9:1∼7:3 의 부피 비율로(7:3의 부피 비율은 포함되지 않음) 혼합한 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 9:1∼8:2, 가장 바람직하게는 9:1 의 부피 비율로 혼합한 용매를 사용한다. 물에 대한 친수성 유기 용매의 비율이 3/7 이상인 경우, 친수성 유기 용매가 용해도가 우수하여, 형성되는 고분자가 모두 용해되어 상전이가 발생되지 않으므로 미립구가 형성되지 않는다. 상기 친수성 용매로는 물과 혼합될 수 만 있으면 어떠한 용매도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤을 사용할 수 있다.
상기 알킬 아크릴아미드로는 형성되는 고분자 입자를 작게 하는 역할을 하는 것은 어떠한 알킬 아크릴아미드도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로는 메틸아크릴아미드, 에틸아크릴아미드 또는 프로필아크릴아미드를 사용할 수 있다.
상기 알킬 아크릴아미드와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 혼합 비율은 몰비로 1:1 내지 10이 바람직하다.
상기 단량체 용액에 반응 개시제를 첨가한다. 이 혼합물을 얻어질 고분자의 상전이 온도인 약 50∼70℃에서, 10∼20시간동안, 바람직하게는 15시간 동안 방치한다. 상기 반응 개시제로는 자유 라디칼 중합 반응을 야기할 수 있는 어떠한 화합물도 사용할 수 있으며, 그 대표적인 예로는 N,N-아조비스이소 부티로니트릴(N,N-azobisiso butyronitrile)을 사용할 수 있다. 반응 개시제는 일반적으로 상전이 온도인 약 50∼70℃에서 반응을 개시하며, 이 반응 개시제에 의하여 단량체가 올리고머로 변화하면서, 형성된 올리고머는 용해도가 우수한 친수성 유기 용매 쪽으로 모이게 되고 모여진 올리고머는 계속적인 중합으로 랜덤 코폴리머가 형성된다. 코폴리머가 형성되는 과정에서 상전이가 동시에 발생하여 나노미립구가 서서히 형성된다. 상전이 전의 수용액은 투명한 액체이나, 시간이 경과됨에 따라 나노미립구가 형성되어 우유빛의 탁한 용액으로 변하게 된다.
상기 방치 공정후, 중합 반응을 종료시키고, 여과 공정을 실시한다. 여과공정은 저분자량 물질과 고분자량 물질을 분리할 수 있는 어떠한 여과 공정도 사용할 수 있으나, 본 명세서에서는 투석 방법을 예를 들어 기술한다. 상기 나노미립구가 형성된 고분자 수용액을 투석막에 옮겨 담는다. 이 투석막을 증류수에 함침 시킨 후, 일정 시간 간격으로 외부의 증류수를 교환한다. 이와 같은 공정을 통하여 상기 고분자 수용액 중에 포함되어 있던 미반응 물질인 저분자량의 물질은 투석막을 통하여 외부의 증류수 쪽으로 나가고 나노미립구인 고분자는 투석막내의 수용액에 남게 된다.
상기한 공정으로 얻어진 나노미립구의 고분자 수용액을 동결 건조하여 물을 증발시켜 나노미립구를 얻는다.
이하 본 발명의 혼합 용매 선정 실험예 및 에틸 아크릴아미드의 양에 따른 나노미립구 형성 여부 실험예를 기술한다.
1. 나노미립구 제조시 사용되는 최적 혼합 용매 선정
N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체를 하기 표 1에 나타낸 부피 비율로 혼합한 혼합 용매에 첨가하여 전체 용액에 대하여 5 중량% 단량체 용액을 제조하였다. 제조된 단량체 용액 100 중량부에 N,N-아조비스이소 부티로니트릴 0.3 중량부를 첨가하여 혼합하였다.
혼합된 용액을 60℃에서 방치하면, 중합 반응과 상전이가 동시에 발생하여 서서히 나노미립구가 형성된다. 15시간 동안 방치한 후, 반응을 종료시키고 투석막에 옮겨 담았다. 이 투석막을 증류수에 함침 시킨 후 일정 시간 간격으로 외부의 증류수를 교환하였다. 이와 같은 공정을 통하여 고분자 수용액 중에 포함되어 있던 미반응 물질들은 투석막을 통하여 증류수 쪽으로 나가고 미립구인 고분자는 투석막 안의 수용액 내에 남게 되었다.
상기한 방법으로 얻어진 미립구의 고분자 수용액을 동결 건조하여 물을 증발시켜 미립구를 얻었다.
상기한 실험을 실시한 결과, 실험예 1에서는 반응 시간이 경과함에 따라 수용액이 투명한 액체에서 우유빛으로 변하게 되고, 시간이 더욱 경과하면 어느 정도 커진 고분자가 침전되면서 덩어리로 형성되었다. 실험예 4의 경우에는 용해도가 우수한 에탄올을 많이 사용함에 따라 형성되는 모든 고분자가 용해되어 상전이가 발생하지 않고 따라서, 미립구가 형성되지 않았다.
실험예 2 및 3의 경우에 맑은 고분자 수용액이 우유빛으로 변하였다. 이 우유빛으로 변한 불투명한 용액을 광학 현미경으로 관찰한 결과 미립구가 형성되어 있음을 알 수 있었다. 특히, 실험예 2의 경우가 5㎛의 크기를 갖는 가장 미세한 미립구를 형성하였으므로, 물과 에탄올의 혼합 비율이 9:1인 경우가 가장 바람직한 혼합 용매임을 알 수 있다. 따라서, 이후 실험예 2의 혼합 용매를 사용하여 에틸 아크릴아미드의 양을 변화시키면서 나노미립구의 형성 여부를 조사하였다.
2. 에틸 아크릴아미드의 양에 따른 나노미립구 형성 여부 조사
[실시예 1 내지 3]
하기 표 2에 나타난 몰비로 에틸아크릴아미드(EAAm)와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트(DMAEMA) 단량체를 혼합한 것을 제외하고는 상기 실험예 2와 동일하게 실시하였다.
[비교예 1]
하기 표 2에 나타난 몰비로 에틸아크릴아미드(EAAm)와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트(DMAEMA) 단량체를 혼합한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1의 방법에 따라 제조된 미립구 고분자의 입자 직경을 측정하여 제1도에 나타내었다. 제1도에 나타낸 것과 같이, 에틸아크릴아미드의 양이 증가할수록 미립구 직경이 작아짐을 알 수 있다. 제1도에서 알 수 있듯이, 실시예 1, 2 및 3에서 나노미립구가 형성되었으며, 이중 실시예 3의 나노미립구의 모양을 투과전자현미경으로 관찰하여 그 결과를 제2도에 나타내었다. 또한, 실시예 3의 나노미립구의 크기 분포도를 다이나믹 라이트 스캐터링(dynamic light scattering)으로 측정하여 그 결과를 제3도에 나타내었다. 제3도에 나타낸 것과 같이, 실시예 3의 나노미립구는 크기 분포가 매우 좁은 균일한 크기로 형성되었음을 알 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 간단한 공정으로 나노미립구를 형성할 수 있으며, 형성된 나노미립구는 균일한 크기를 갖는다.

Claims (3)

  1. 알킬 아크릴아미드와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체를 물과 친수성 유기 용매를 9:1∼7:3 (7:3은 포함되지 않음)의 부피 비율로 혼합한 혼합 용매에 용해하여 단량체 용액을 제조하고; 상기 단량체 용액에 반응 개시제를 첨가하고; 상기 혼합물을 목적 생성물의 상전이 온도에서 방치하고; 얻어지는 생성물을 여과하고; 상기 여과물을 동결 건조하는; 공정을 포함하는 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알킬 아크릴아미드 : N,N-디메틸아미노에틸아크릴에이트의 혼합 비율은 몰비로 1:1∼10인 나노미립구의 제조 방법.
  3. 알킬 아크릴아미드와 N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 단량체를 물과 친수성 유기 용매를 9:1∼7:3 (7:3은 포함되지 않음)의 부피 비율로 혼합한 혼합 용매에 용해하여 단량체 용액을 제조하고; 상기 단량체 용액에 반응 개시제를 첨가하고; 상기 혼합물을 목적 생성물의 상전이 온도에서 방치하고; 얻어지는 생성물을 여과하고; 상기 여과물을 동결 건조하는; 공정으로 제조되는 온도와 pH에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구.
KR1019980027384A 1998-07-08 1998-07-08 온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법 KR100265102B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980027384A KR100265102B1 (ko) 1998-07-08 1998-07-08 온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019980027384A KR100265102B1 (ko) 1998-07-08 1998-07-08 온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20000007852A KR20000007852A (ko) 2000-02-07
KR100265102B1 true KR100265102B1 (ko) 2000-09-01

Family

ID=19543418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980027384A KR100265102B1 (ko) 1998-07-08 1998-07-08 온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100265102B1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100556628B1 (ko) * 2003-12-19 2006-03-06 제일모직주식회사 저분자량의 단분산성 고분자 미립자 및 그 제조방법
CN114456326A (zh) * 2022-02-17 2022-05-10 武汉纺织大学 一种羧基化聚苯乙烯纳米微球及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000007852A (ko) 2000-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Ganda et al. Two-dimensional self-assembled structures of highly ordered bioactive crystalline-based block copolymers
Zehm et al. Synthesis of diblock copolymer nanoparticles via RAFT alcoholic dispersion polymerization: Effect of block copolymer composition, molecular weight, copolymer concentration, and solvent type on the final particle morphology
Lotierzo et al. Synthesis of Janus and patchy particles using nanogels as stabilizers in emulsion polymerization
Yan et al. Photo-cross-linked mPEG-poly (γ-cinnamyl-l-glutamate) micelles as stable drug carriers
Mu et al. Fabrication of flocculation-resistant pH/ionic strength/temperature multiresponsive hollow microspheres and their controlled release
Wu et al. Direct aqueous self-assembly of an amphiphilic diblock copolymer toward multistimuli-responsive fluorescent anisotropic micelles
Sponchioni et al. Biodegradable zwitterionic nanoparticles with tunable UCST-type phase separation under physiological conditions
Landfester et al. Hydrogels in miniemulsions
Zhang et al. A microfluidic approach to fabricate monodisperse hollow or porous poly (HEMA–MMA) microspheres using single emulsions as templates
Rizis et al. Homopolymers as structure-driving agents in semicrystalline block copolymer micelles
Zhai et al. An efficient strategy for preparation of polymeric Janus particles with controllable morphologies and emulsifiabilities
Yan et al. Coaggregation of B− C and D− C Diblock Copolymers with H-Bonding C Blocks in Block-Selective Solvents
Dao et al. Self-Assembling Peptide—Polymer Nano-Objects via Polymerization-Induced Self-Assembly
Amgoth et al. Nanoporous capsules of block co-polymers of [(MeO-PEG-NH)-b-(L-GluA)]-PCL for the controlled release of anticancer drugs for therapeutic applications
Sivakumar et al. Synthesis, characterization, and in vitro release of ibuprofen from poly (MMA‐HEMA) copolymeric core–shell hydrogel microspheres for biomedical applications
CN106519152B (zh) 一种聚合物纳米粒子、复合水凝胶及其制备方法
Xiong et al. Polymerization-induced electrostatic self-assembly governed by guanidinium ionic hydrogen bonds
Yu et al. Cellulose concurrently induces predominantly one-handed helicity in helical polymers and controls the shape of optically active particles thereof
Zhou et al. Facile engineering of nano-and microparticles via self-assembly of homopolymers
KR100265102B1 (ko) 온도와 피에이치에 민감한 고분자로 구성된 나노미립구 및 그의 제조 방법
Sivakumaran et al. Fabricating degradable thermoresponsive hydrogels on multiple length scales via reactive extrusion, microfluidics, self-assembly, and electrospinning
Li et al. Nonspherical chiral helical polymer particles with programmable morphology prepared by electrospraying
Zhai et al. One-pot facile synthesis of half-cauliflower amphiphilic Janus particles with pH-switchable emulsifiabilities
Chen et al. Self-assembly and morphological transitions of random amphiphilic poly (β-d-glucose-co-1-octyl) phosphazenes
CN110698617A (zh) 利用液晶性含氟单体制备棒状纳米颗粒的方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee