KR100229403B1 - 피롤로아제핀 유도체 - Google Patents

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KR100229403B1
KR100229403B1 KR1019910002025A KR910002025A KR100229403B1 KR 100229403 B1 KR100229403 B1 KR 100229403B1 KR 1019910002025 A KR1019910002025 A KR 1019910002025A KR 910002025 A KR910002025 A KR 910002025A KR 100229403 B1 KR100229403 B1 KR 100229403B1
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히데쯔라 쵸
미끼오 하메구찌
도시오 다쯔오까
이시하라다까후미
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도리이 신이치로
산토리 가부시키 가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

하기 일반식 (I)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체 및 그의 염을 개시하고 있
다.
Figure kpo00001
[식중, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기 또는 C7-10아르알킬기를 나타내며, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, Z는 O, NORl(여기서, Rl은 수소원자, Cl-6저급알킬기, 페널기 또는 C7-10아르알킬기임), 또는 NOC○R5(여기서, R5는 수소원자, Cl∼C6저급알킬기. 페닐기 또는 C7-10아르알킬기임)을 나타내며,
Y는기
Figure kpo00002
(여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이르어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소원자 또는 황원자 또는 카르보닐, 히드록시메틸렌기,(C1-6저급알킬, 페닐 또는 1또는 그 이상의 할로겐원자 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐기)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐. 환상아세탈, 비환상아세탈. 치환환상아세탈 또는 치환 비환상아세탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타낸다.]
또한, 그의 제조방법을 개시하고 있다.

Description

피롤로아제핀 유도체
본 발명은 신규 피롤로아제핀 유도체, 더 상세히는 강력한 항-
Figure kpo00003
1작용 및 항세로토닌 작용을 가지며, 낮은 독성을 나타내는 울혈성 심장마비와 같은 순환기계 질병 치료제로서 유용한 피롤로아제핀 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다
종래 순환기계에 작용하는 수많은 물질이 알려져 왔다. 이들 중 각종 물질이 혈압강하제로서 개발되어 왔다.
이와 같은 고혈압 강하제중에서 프라조신으로 나타내어지는
Figure kpo00004
1-차단제는 (1) 그의 고혈압 강하작용이 강력하고 확실하며, (2) 지질대사 및 당대사계에 악영향을 끼치지 않으며, (3) 합병증이 있는 고혈압환자에 쉽게 사용될 수 있는 잇점을 갖고 있다. 그래서 이들 약품이 지금까지 활발하게 개발되고 있다. 이들
Figure kpo00005
1
그러나
Figure kpo00006
1-차단제는 일반적으로 기립장해증 및 반사성 빈맥증과 같은 부작용을 갖고 있어, 특히 노인에게 투여할 때 직립 저혈압증을 유발하여 주의를 요하는 결점을 갖고 있다.
이와 같은 α1-차단제의 부작용을 유발하는 경향이 적은 약품으로는 항세로토닌 작용과 항α1-작용을 모두 갖는 케탄세린이 노인성 고혈압 등에 유효한 약품으로 개발되어 왔다.
그러나, 케탄세린은 예컨대, 어떤 경우에는 충분한 고혈압 치료효과를 나타낼 수 없으며, 졸음증과 진정작용과 같은 중추신경계에 대한 부작용이 문제로 나타난다.
이러한 상황에서. 본 발명자들은 항세로토닌 작용 및 항-α1작용을 가지며 강력한 고혈압 강하작용 및 낮은 부작용과 독성을 갖는 약품을 얻기 위하여 수많은 화합물을 합성하고, 그들의 약리적인 효과를 검토하였다.
그 결과, 하기 일반식(I)로 표시되는 피롤로아제핀 구조를 갖는 화합물이 상기 요구에 일치함을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉 본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체 또는 그의염; 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 순환기계 질병 치료제에 관한 것이다.
Figure kpo00007
상기 식에서, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며 , A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼C10의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타내며,
Z는 O, NORl(여기서, R1은 수소원자 또는 알킬 아릴 또는 아르알킬기임), 또는 NOCOR5(여기서 R5는 수소원자 또는 알킬, 아릴 또는 아르알킬기임)을 나타내며, Y는
Figure kpo00008
[식중, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른것으로서 각각 치환 또는 비치환 페닐기 또는 치환 또는 비치환 아르알킬기를 나타내며, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐, 치환 또는 비치환 히드록시메틸렌, 술피닐, 술포닐, 치환 또는 비치환, 환상- 또는 비환상 아세탈을 나타내며, N은 0 또는 1을 나타낸다]을 나타낸다,
본 발명의 피롤로아제핀 유도체(I)중에서, 바람직한 A의 예로서는 -CH2CH=CHCH2-과 같은 C3∼C6알케닐기, CH2C≡CCH2-와 같은 C3∼C6알키닐기 및(CH2)n (n은 3∼5)를 들 수 있다. 바람직한 R기로 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 벤질기를 들 수 있다. 또한, R3및 R'3의 바람직한 예로서는 페닐기; 불소, 염소 및 브롬과 같은 할로겐 원소와 메톡시기 및 에톡시기와 같은 C1∼C4의 알콕시기중 1종 이상으로 치환된 페닐기, 벤질기, 디페닐메틸기를 들 수 있다. R3및 R'3가 치환된 아르알킬기일 때, 각 치환체는 아릴 부분 또는 알킬 잔기 부분의 어느 곳에 결합되어도 된다. B가 치환된 히드록시메틸렌기를 나타낼 때, 치환체의 예로는 메틸, 에틸 및 프로필과 같은 저급알킬기, 페닐기, 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐 원자와 메톡시, 에톡시 등의 C1∼C4의 알콕시기중 하나 이상으로 치환된 페닐기가 있다. 또한 B로 표시되는 치환 또는 비치환, 환상 또는 비환상 아세탈의 예로서는
Figure kpo00009
을 들 수 있다
또한 Rl기의 바람직한 예로 수소원자, 메틸기와 같은 저급알킬기 및 벤질기와 갈은 C7∼C10의 아르알킬기를 들 수 있다. R5의 바람직한 예로는 메틸기와 같은 저급알킬기 및 페닐기와 같은 아릴기를 들 수 있다.
본 발명에 다른 화합물(I)의 많은 것이 이성체를 갖는다. 이들 이성체는 모두 본 발명의 범위에 포함된다. Z가 예컨대 옥심 유도체인 경우, 옥심 형성제에 대해 E-이성체와 Z-이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물(I)은 이들 각각의 이성체들과 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 피롤로아제핀 유도체(I)는 소망의 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 피롤로아제핀 유도체는 바람직하기로는 예컨대, 다음 방법의 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
(1) 피롤로아제핀 유도체(I) 중 Z가 산소원자인 화합물(Ia)은 다음 반응식 ,즉 화합물(II)를 식(III) 화합물로 전환한 다음, 일반식(IV)의 질소함유 환상 화합물 또는 그의 염을 화합물(III)과 반응시켜서 얻을 수 있다.
Figure kpo00010
상기 식에서, A, R 및 Y는 전술한 바와 같으며 X는 아미노기로 쉽게 치환될 수 있는 치환체이며, X'는 히드록시기 또는 아미노기로 쉽게 치환될 수 있는 치환체이다.
화합물(II)로부터 화합물(III)으로 전환시키는 것은 일반식(V)의 하합물을 유기염기 또는 무기염기 존재하 화합물(II)에 작용시킴으로써 수행된다. 화합물 (V)중 아미노기로 쉽게 치환될 수 있는 치환체 X의 예로는 염소 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자, 메탄술포닐기 및 p-톨루엔술프닐기를 들 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매로는 이 반응에 작용하지 않는 한, 어떠한 용매라도 사용될 수 있다. 이들 용매의 예로 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 아세톤을 들수 있다. 또한, 유기 또는 무기 염기의 예로서는 트리에틸아민, 피리딘, 콜리 딘, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]-운뎃-7-엔(DBU), 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨에톡시드, 및 칼륨 t-부톡시드를 들 수 있다. 이 반응은 -20℃ 내지 환류온도 사이에서 수행한다.
화합물 (Ⅲ)을 질소합유 환상화합물 (IV)와 반응시켜 화합물 (Ia)를 제조하기 위해서는 질소함유 환상화합물(IV) 또는 그의 유기산 또는 무기산 염을 실온 내지 150℃에서 화합물(Ⅲ)과 반응시키는 것이 필요하며, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, DBU 또는 칼륩 t-부톡시드와 같은 유기염기 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기를 함께 반응시키거나, 필요에 따라서 요드화나트륨 또는 요드화칼륨과 같은 요드화물을 가한 후에 반응시킨다.
질소함유 환상화합물(IV)의 예로서는 4-페닐피페리딘, 4-벤질피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘, α, α-비스(4-플루오로페닐)-4- 피페리딘메탄올,4-(디페닐메톡시)피페리딘, 4-시아노-4-페닐-피페리딘, 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 4-벤조일-피페리딘, 4-(4-메톡시벤조일)-피페리딘, 4-(4-클로로벤조 일 )피페리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘, 3-벤조일피롤리딘, 3-(4-플루오로벤조일)피롤리딘, 4-(4-플루오로페녹시)-피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)티오]피 페리딘,4-[(4-플루오로페닐)-술피닐]피페리딘, 4-[(4-플루오로페닐)술포닐]피페리딘 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 에틸렌아세탈을 들 수 있다. 이들 화합물은 공지 화합물이거나 공지방법 또는 공지방법과 유사한 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있는 화합물들이다.
상기 반응에서 출발물질로서 사용된 화합물(II)중, R이 H인 화합물은 알려져 있으나, 나머지 화합물은 신규 화합물이다. 어들 신규화합물은 각각 다음 반응식에 의해 즉, 일반식(IV)으로 표시되는 피롤-2-카르복실산 또는 그의 유도체를 일반식(Ⅶ)로 표시되는 β-아미노산 또는 그의 유도체 또는 β-아미노산 또는 그의 유도체의 유기 또는 무기염과 반응시키고 필요에 따라 보호기를 제거함으로써 일반식(Ⅷ)으로 표시되는 화합물을 얻고 이 화합물을 폐환시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure kpo00011
상기 식에서, R은 전술한 바와 같으며, R4는 수소원자 또는 카르복실 보호기이며, W는 히드록시기 또는 아미노기로 용이하게 치환될 수 있는 치환체를 나타낸다.
화합물(Ⅵ)중 W로 표시되는 아미노기로 용이하게 치환될 수 있는 치환체의 예로서는 할로겐원자, 카르복실산 잔기를 들 수 있다. 한편, 카르복실 보호기로서는 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같은 저급알킬기와 더불어 벤질 및 9-안트릴메릴과 같은 C7∼C20아르알킬기, "유기합성에서의 보호기" ["Protective Group in Organic Synthesis", T. W. Greene 저, John Wiley &Sons, Inc.)등에 기재된 통상의 보호기를 사용할 수 있다. 화합물(VIII)의 합성을 위하여는 " 유기합성의 요약 " (Compendium for ○rganic Synthesis",WILEY-INTERSCIENCE, a division of John Wiley & Sons, Inc.)에 개시된 여러방법의 어느 하나를 사용하는 것이 가능하다. 그의 예로서는, W가 히드록시기인 화합믈(Ⅵ)의 피롤-2-카르복실산을 디에틸시아노포스페이트(DEPC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디시클르헥실카르브디이미드(DCC),1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염 또는 2-요도-1-메틸피리디니움 아이오다이드와 같은 유기화합물, 또는 사염화실리콘 또는 사염화주석과 같은 무기화합물로 처리하고, 필요에 따라 유기 또는 무기 염기 존재하 처리하는 방법; 피롤-2-카르복실산을 그의산할라이드, 대칭 산무수물, 혼합산무수물 또는 p-니트로페닐에스테르등과 같은 활성에스테르로 전환시킨 후에 반응시키는 방법을 들 수 있다.
이와 같이 얻어진 각 화합물(VIII)을 필요에 따라, 산 또는 염기의 작용에 의하여 또는 촉매적 환원과 적당한 방법에 의하여 보호기를 제거한 후에 환화반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 환화반응은 화합물(VIII)을 실온 내지 170℃, 바람직하기로는 80∼l20℃에서 메탄술폰산과 같은 유기산, 황산 또는 폴리 인산과 같은 무기산 또는 이와 같은 유기 또는 무기산과 5산화인과의 혼합물을 반응시킴으로써 수행된다. 이 경우, 반응에 영향을 주지 않는 용매를 필요에 따라 가하여도 좋다. 또 다른 방법으로 환화반응은 화합물(VIII)을 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드, 옥살릴 브로마이드, 포스겐, 삼염화인, 삼브롬화인, 염화인산, 브롬화인산 등과 필요에 따라, 촉매존재하 처리하여 그의 상응하는 산할라이드로 전환시킨 후 염화알루미늄, 브롬화알루미늄, 삼불화붕소-에테르 착화합물 또는 산염화주석과 같은 루이스산 존재하에 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 니트로메탄과 같은 용매 하에서 -20℃ 내지 환류온도에서 반응시키거나 상기 산할라이드를 아세트산 중에서 가열함으로써 수행될 수 있다.
상기와 같은 방법으로 얻어진 화합물(II)은 본 발명의 화합물(Ia)의 제조용 출발물질로 곧바로 사용될 수 있다. 또한 이 화합물은 예컨대, 필요에 따라 재결정 또는 컬럼크로마토그래피와 같은 통상의 정제방법에 의해 정제한 후에 사용될 수 있다.
(2) 피롤로아제핀 유도체(I)중에서, Z가 NOR1인 화합물은 다음 반응식, 즉 (i) 일반식 (IX) 로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체 또는 히드록실아민의 염이나 그의 유도체를 상기반응에서 얻어진 화합물(Ia)과 반응시키거나, (ⅱ) 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX) 또는 히드록실아민 염 또는 그의 유도체를 화합물(Ⅲ)과 반응시킨 후에 함질소 환상화합물(IV) 또는 그의 염을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00012
상기 식에서, A, R, Rl, X 및 Y는 전술한 바와 같다.
화합물(Ia) 또는 (III)와 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX) 사이의 반응은 필요에 따라, 피리딘, 트리에틸아민, 콜리딘, DBU 또는 아세트산 나트륨과 같은 우기염기 또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 무기염기 존재하 수행된다. 히드록실아민 또는 그의 유도체 (IX)는 유기산염 또는 무기산염의 형태로 사용될 수 있다.
화합물(III)을 화합물(IX)와 반응시켜 얻은 화합물(X)은 다시 전술한 방법에 의해 질소함유 환상화합물(IV)과 반응하여 화합물(Ib)로 전환될 수 있다.
화합물(Ib)의 제조에서, 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX)가 화합물(III)과 반응하느냐 또는 화합물(Ia)와 반응하느냐는 질소함유 화합물(IV)의 구조 및 성질에 의해 결정된다. 질소함유 방향족 환상화합물(IV) 중 카르보닐기와 같이 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX)에 반응성기가 있는 경우, 히드록실아민 또는 그의 유도체(IX)가 화합물(III)에 반응하는 방법을 선택하는 것이 바람직하다.
(3) 피롤로아제핀 유도체(I)중에서, X 가
Figure kpo00013
인 화합물(Ic)을 (i)화합물(Ib′) [즉, R1이 수소원자인 일반식(Ib)화합물]일반식 (XI)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 유도체를 아실화하거나, 또는 (ii) 화합물(X') [즉, R1이 수소원자인 일반식(X)의 화합물]을 일반식(XI)으로 표시되는 카르복실 또는 그의 유도체로 아실화한 다음, 함질소 환상 화합물(IV) 또는 그의 염을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure kpo00014
상기 식에서, A, R, X및 Y는 전술한 바와 같으며, R5는 수소원자, 알킬, 아릴 또는 아르알킬기를 나타내며, X''는 히드록시기 또는 히드록시이미노기와 용이하는게 반응하여 제거되는 치환체를 나타낸다.
히드록시이미노기와 용이하게 반응하여 제거되는 기(X")의 예로는 시아노기,염소 및 브롬과 같은 할로겐 원자, p-니트로펜옥시기 및 일반식
Figure kpo00015
(식중, R6는 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시 또는 아릴옥시기임)를 들 수 있다.
화합물(Ib′)또는 (X′)와 일반식 (XI)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 유도체 사이의 반응은 "유기합성의 요약" (Compendium for Organic Synthesis,WILEY-INTERSCIENCE, a division of John Wiley ＆ Sons, Inc.)등에 기재된 여러 가지 에스테르화 방법 중의 어느 하나를 사용하여 수행될 수 있다.
예컨대, 하합물(Ib') 또는 (X')와 일반식 (XI')로 포시되는 카르복실산 [X"가 히드록시기인 일반식 (XI)화합물]을 디에틸시아노포스페이트 (DEPC), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염, 2-요도-1-메틸-피리디늄 아이오다이드 등과 축합 반응시키고, 필요에 따라 트리에틸아민, 피리딘, 콜리딘, DBU 또는 아세트산나트륨과 같은 유기염기 또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 무기염기 존재하 축합시키는 방법 ; 일반식 (XI")로 나타내어지는 산할라이드[X"가 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 원자인 화합물(XI)]를 화합물(Ib') 또는 (X') 필요에 따라 전술한 유기 또는 무기 염기 존재하에서 반응시키는 방법을 들 수 있다.
필요에 따라, 전술한 바에 의해 얻어진 본 발명의 화합물(I)을 각종 산 또는, 알킬화제 또는 아르알킬화제와 반응시켜 화합물(I)을 그의 염으로 전환시키고, 재결정 또는 컬럼그로마토그래피 등에 의해 정제한다.
피롤로아제핀(I)을 그의 염으로 전환시키는데 사용되는 산의 예로서는 염산, 질산, 황산, 인산 및 브롬화수소산과 같은 무기산 ; 말레산, 푸말산, 타르타르산, 옥살산, 젖산, 시트르산, 아세트산, 메탄술폰산, P-톨루엔술폰산, 아디프산, 팔미트산 및 탄닌산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명화합물의 다른 염의 예로서는 알킬화제에 의해 얻어진 이들의 4급 암모늄염을 들 수 있다. 알킬화제로 사용되는 것의 예로서는 C1∼C10의 알킬 할라이드, C7∼C12의 아르알킬할라이드, 디알킬술페이트 등을 들 수 있다. C1∼Cl0의 알킬할라이드의 예로서는 메틸클로라이드, 에틸클로라이드, 메틸브로마이드, 에틸브르마이드, 메틸아이오다이드, 에틸아이오다이드를 들 수 있으며, 디알킬술페이트로서는 디메틸술페이트 및 디에릴술페이트를 들 수 있다.
상기에서 얻어진 피롤로아제핀 유도체 (I)및 그의 염은 후술하는 바와 같이 항-α1작용 및 항세로토닌 작용을 갖는다. 더욱이 이의 LD50치는 적어도 300mg/kg (p.o.)정도로 높기 때문에 매우 안전성이 높다. 따라서 본 발명에 따른화합물은 고혈압 및 허혈성심질환 등의 순환기계 질병의 치료제로써 사용될 수 있다.
피롤로아제핀 유도체(I)및 그의 염이 약품으로 사용될 때, 그 자체 유효량으로 투여될 수 있다. 또한 이들은 공지의 방법에 의해 각종 제형으로 제제화될 수 있고 투여될 수 있다.
제제헝태의 예로서는 정제, 산제, 과립제, 캅셀제 및 시럽제와 같은 경구투여 용 제제와 주사제 및 좌제와 같은 비경구 투여용 제제를 들 수 있다. 어떠한 제제 형태로 사용하든지, 제제화하기 위하여는 통상의 액상 또는 고상 부형제 또는 담체가 사용될 수 있다.
이와 같은 부형제 또는 담체의 예로 폴리비닐피롤리돈, 아라비아검, 젤라틴, 소르비트, 시클로덱스트린, 트라가칸트, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜,폴리비닐 알코올, 실리카, 젖당, 결정셀루로즈, 설탕, 전분, 인산칼슘, 식물유. 카르복시메틸셀룰로즈, 나트륨라우릴술페이트, 물, 에탄올, 글리세린, 만니톨 및 시럽을 들 수 있다.
본 발명에 따른 피롤로아제핀 유도체 (I)및 그의 염은 항-α1작용 및 항세르토닌 작용을 갖는 약품이며 높은 안전성을 가지고 있다. 따라서, 예컨대 순환기계질환용 신규 치료제로써 사용될 수 있다.
이하, 실시예로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
벤질 3-(2-피롤카르복스아미도)-프로피오네이트 (화합물 번호 1)의 합성
디메틸포름아미드(DMF) 100㎖ 중 피롤-2-카르복실산 5.34 g (48.1 mmo1)과 β-알라닌 벤질 에스테르 토실레이트 18.59 g (52.9mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 DMF 20㎖중의 디에틸시아노포스페이트 9.42 g (57.7 mmol)을 교반하에서 첨가하였다 DMF 20㎖ 중의 트리에틸아민 11.68 g (115.4 mmol)의 용액을 천천히 첨가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 40시간 교반하였다.
에릴아세테이트 및 벤젠(2:1 v/v)의 혼합용매(400 ㎖)를 반응혼합물에 가했다. 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액, 물(3회) 및 포화 식염수로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조했다.
용매를 감압하 증류시키고, 생성 고형물을 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정하여 11.65 g (수율 : 95%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 무색 프리즘상 결정
융점 : 82-83℃
[실시예 2.]
에틸 3-(N-메틸-2-피롤카르복스아미도)프로피오네이트 (화합물번호 2)의 합성 디메틸포름아미드(DMF) 200 ㎖ 중의 피롤-2-카르복실산 50.0g(450mmo1)과 에틸 3-(메틸아미노) 프로피오네이트 64.9 g (495 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고, DMF 100㎖ 중의 디에틸시아노포스페이트 80.8 g (495 mmol)의 용용액을 교반하에서 첨가한다. DMF 100㎖중 트리에틸아민 50.1 g (495 mmol)의 용액을 상기 온도에서 1시간에 걸쳐 점적가한 다음 생성 혼합물을 실온에서 18시간 교반한다.
감압하 반응 혼합물로 농축하여 얻은 유상에 에릴아세테이트와 벤젠의 혼합물(3:1, v/v) 1200 ㎖ 를 가한다. 유기층을 탄산칼륨 포화수용액, 물, 5% 염산용액 (2회) 및 포화식염수로 연속해서 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감합하 용매를 증류시켜 얻은 유상에 이소프로필에테르 (200 ㎖) 및 헥산(1000 ㎖)을 가하고, 생성 혼합물을 진탕하고 하루 동안 정치했다,
생성된 결정을 여과하여 모으고 감압하 건조시켜 표제화합물 87.5 g (수율 : 87%)을 무색 광택성 결정분말로 얻었다.
이 화합물이 충분히 순수하다 할지라도, 필요에 따라 이소프로필에테르로 재결정할 수 있다.
외양:무색 프리즘상 결정
융점:57∼58℃
[실시예 3]
실시예 2에서 기재된 방법중 에틸 3-(메틸아미노)프로피오네이트 대신에 에틸 3-(에틸아미노)프로피오네이트, 에틸 3-(프로필아미노)프로피오네이트 에틸 3-(이소프로필아미노)프로피오네이트 및 에틸 3-(벤질아미노)프로피오네이트를 사용하여 다음 화합물 (화합물 번호 3, 4, 5 및 7)을 얻었다.
[화합물 번호 3]
에틸 3-(N-에틸-2-피롤카르복사미도)프로피오네이트
[화합물 번호4]
에틸 3-(N-프로필-2-피롤카르복스아미도)프로피오네이트
[화합물 번호 5]
에틸 3-(N-이소프로필-2-피롤카르복아미도)프로피오네이트
[화합물번호 7]
에틸3-(N-벤질-2-피롤카르복스아미도)프로피오네이트
[실시 예 4] 에틸 3-(N-메틸-2-피롤카르복스아미도)프로피오네이트 (화합물번호 2)의 합성 (또 다른 방법)
테트라히드로푸란 (THF) 50㎖에 피롤-2-카르복실산 5.56 g (50 mmol)및 DMF 한 방울을 녹인 용액에 옥살릴 클로라이드 6.54 ㎖ (75 mmol)을 교반하, 0℃에서 적가했다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응혼합물을 감압하에 농축하여 산염화물의 결정을 얻었다.
벤젠 40㎖ 중 상기에서 얻은 산염화물의 용액을 벤젠 20 ㎖ 중의 에틸 3-(메틸아미노)프로피오네이트 6.56 ㎖ ( 50 mmo1)와 피리딘 4.85 ㎖ (60 mmol)의 용액에 냉각 교반하 점적 가한다. 생성 혼합물을 상기와 동일온도에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 다시 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하 농축하였다. 생성 결정을 이소프르필에테르로 재결정하여 표제 화합물 10.2g (수율 : 91%)을 얻었다.
[실시예 5] 에틸 3-(N-부틸-2-피롤카르복스아미도)프로피오네이트 (화합물 번호 6)의 합성
실시예 4에서 기재된 방법에서 에틸 3-(메틸아미노)프로피오네이트 대신에 에틸 3-(부틸아미노)프로피오네이트를 사용함으로써 표제화합물을 얻었다.
[실시예 6]
3-(N-메 틸 -2-피롤카르복스아미도)피로피온산(화합물 9)의 합성
실시예 2에서 얻은 화합물 번호 2 37.00 g (165 mmol), 2N 수산화나트륨 수용액 413 ㎖ (826 mmo1)및 에탄올 20 ㎖의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고 80 ㎖의 농염산을 교반하 첨가하고 다시 교반했다. 침전된 결정을 여과하여 수집했다.
여액을 염화나트륨으로 포화하고, 이어서 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하 증류하여 결정을 얻었다.
결정을 모으고 에틸아세테이트로 재결정하여 27.69 g (수율 : 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 무색프리즘 결정
융점 : 125∼127℃
[실시예 7]
실시예 6에서 화합물 번호 2 대신에 화합물 번호 3, 4, 5, 6 및 7을 사용하여 다음 화합물 (화합물 번호 10, 11, 12, 13 및 14)를 얻었다.
[화합물 번호 l0]
3-(N-에틸-2-피롤르카복스아미도)프로피온산
[화합물 번호 11]
3-(N-프로필-2-피롤카르복스아미도)프로피온산
[화합물 번호 l2]
3-(N-이소프로필-2- 피롤카르복스아미도)프로피온산
[화합물 번호 13]
3-(N-부틸-2-피롤카르복스아미도)프로피온산
[화합물 번호 14]
3-(N-벤질-2-피롤카르복스아미도)프르피온산
[실시예 8] 3-(2-피롤카르복사미드)프로피온산 (화합물 번호 8)의 합성
실시예 1에서 얻은 화합물 번호 1 l0.00 g (39.3 mmo1)과 5% 팔라듐-카본 2.00 g을 THF 300 ㎖에 현탁시킨 용액을 교반하면서 대기압하에서 수소를 불어 넣었다. 출발 물질이 모두 소요된 것 (약l시간)을 실리카 겔상 박층 크로마토그래피로 확인한 후, 반응 혼합물을 여과하고 불용분을 THF로 세척했다.
여액과 세척물을 합하고 용매를 감압하 증류시켰다. 생성된 고체를 아세토니트릴로 재결정하여 5.61 g (수율 : 78%)의 표제화합물을 얻었다.
외양 : 무색 프리즘 결정
융점 : 148∼150℃
[실시예 9] 7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온(화합물 번호 16)의 합성
실시예 6에서 얻은 화합물 번호9 7.00 g과 폴리인산(약80%) 250 g의 혼합물을 100℃로 유지되는 유욕상에서 기계적 교반기로 30분 동안 격렬하게 교반했다.
반응 혼합물을 700 ㎖의 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수 (2회)로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하여 5.58 g (수율 : 88%)의 표제 화합물을 연갈색 결정으로 얻었다.
비록 이 화합물이 충분히 순수하다 하더라도, 필요하면 클로로포름-이소프로필 에테르로 재결정할 수 있다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 175∼177℃
[실시예 10]
실시예 9에서 화합물 번호 9대신에 화합물 번호 8, 10, 11, 12,및 14를 사용하여 다음 화합물 (화합물 번호 15, 17, 18, 19 및 21)을 얻었다.
[화합물 번호 15]
6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 17]
7-에틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4.8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 l8]
7-프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 19]
7-이소프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 21]
7-벤질-6,7-디히드로피롤로[2.3-c]아제핀-4,8(lH,5H)-디온
[실시예 11] 7-부틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 (화합물 번호 20)의 합성
[화합물 번호13] 10.0g(42.0mmol) 및 폴리인산(약80%) 200g의 혼합물을 80℃유지되는 유욕상에서 기계적 교반기에 의해 30분간 격렬하게 교반했다. 오산화인 3.02g을 가하고 생성 혼합물을 1분 동안 교반한 후, 화합물 번호 13 10.0g (42.0 mmol)을 가하고 이 혼합물을 동일 온도에서 30분간 격렬하게 교반했다.
반응 혼합물을 750 ㎖의 냉수에 붓고 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화식염수(2회)로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다.
감압하 용매를 증류하여 16.73 g (수율:91%)의 표제화합물을 담갈색 결정으로 얻었다.
외양:담갈색 침상 결정
융점 : 1l5∼118℃
[실시예12] 7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-(1H,5H)-디온(화합물 번호 16)의 합성 (다른 방법)
실시예 6에서 얻어진 화합물 번호 9 329 mg (2 mmol)과 메탄술폰산 15 ㎖의 혼합물을 100℃에서 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 냉각될 때까기 방치한 다음 200 ㎖의 빙수에 부었다. 생성 혼합물을 탄산칼륨으로 약 pH 5로 조정한다음, 염화나트륨으로 포화시켰다. 수층을 클로로포름으로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류시켜 337mg의 표제 화합물이 담갈색 고체로 얻었다.
비록 이 화합물이 충분히 순수할지라도, 필요하면 클로로포름-이소프로필에테르로 재결정할 수 있다.
[실시예 13] 7-에틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 (화합물 번호 17)의 합성 (다른 방법)
THF 30 ㎖ 중의 화합물번호10 2.104 g (10mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 1.523 g (12 mmol)과 DMF 1방울을 실온에서 교반하 첨가했다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류했다.
잔사를 100 ㎖의 1,2-디클로로에틴에 녹인 다음, 분말상의 염화알루미늄 4.00 g (30 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 50∼60℃에서 2시간 가열한 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 교반했다. 반응 혼합물을 300 ㎖의 빙수에 붓고 수층과 유기층으로 분리되도록 방치한다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 추출물과 유기층을 합하고 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압하 용매를 증류시켰다.
생성 고상물을 실리카겔 "Art 9385" (Merck & Co. 제품 : 이하 실시예에서도 동일 실리카겔을 사용)을 사용하는 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액=에틸아세테이트와 헥산의 3:2 혼합용매)로 정제하여 1.540g (수율 : 80%)의 표제 화합물이 무색 고체로 얻었다,
이 화합물이 충분히 순수하다 하더라도, 필요하면 이소프로판올로 재결정할 수 있다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 131∼133℃
[실시예 l4] 1-(4-클로로부틸)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 (화합물 번호 23)의 합성
실시예 9에서 얻은 화합물 번호16 2.67 g (15 mmol), 1,4-디클로로부탄 7.62 g (60 mmo1) 및 탄산칼륨 8.29 g (60 mmol)을 150㎖의 DMF에 현탁시킨 후 80℃에서 5시간 교반하였다.
반응 혼합물을 5% 염산 200㎖에 붓고 에틸아세테이트와 벤젠(2:1, v/v)의 혼합용매 500 ㎖를 가했다. 생성 혼합물이 유기층과 수층으로 분리되도록 방치한다. 유기층을 물 (3회) 및 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 건조했다. 감압하 용매를 증류하고, 생성오일을 실리카겔상 컬럼크로마토그래피(전개액= 에틸아세테이트와 헥산의 1:1혼합용매)로 정제하여 3.907 g (수율 : 97%)의 표제 화합물을 무색 결정으로 얻었다.
이 화합물이 비록 충분히 순수하더라도, 필요하면 에틸아세테이트-헥산으로 재결정할 수 있다.
외양 : 무색 프리즘 결정
융점 : 59.0∼60.5℃
[실시예 l5]
실시예 14 방법에서 화합물 번호 16 대신에 화합물 번호 15, 17, 18, 19 및 2l을 사용하여 화합물 번호 22, 30, 31, 32 및 34를 얻었다.
화합물 번호 16과 l,4-디클로로부탄 대신에 1,4-디브로모부탄, (Z)-1,4-디클로로-2-부텐, (E)-1,4-디클로로-2-부텐, l,4-디클로로-2-부틴, 1,3-디클로로프로판 및 1,5-디클로로펜탄을 사용하여 화합물 번호 24, 25, 26, 27, 28 및 29를 얻었다.
화합물 21과 1,4-디브로모부탄으로부터 화합물 번호 35를 얻었다.
[화합물 번호 22]
1-(4-클로로부틸)-6,7-디히드로피롤로 [2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 30]
1-(4-클로로부틸)-7-에틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 31]
1-(4-클로로부틸)-7-프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 32]
1-(4-클로로부틸)-7-이소프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(lH,5H)-디온
[화합물 번호 34]
7-벤질-1-(4-클로로부틸)-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 24]
1-(4-브로모부xlf)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 25]
1-(4-쿨로로-(Z)-2-부테닐)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제 핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 26]
1-(4-클로로-(E)-2-부테닐)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제 핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 27]
1-(4-클로로-2-부티닐)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 28]
1-(3-클로로프로필 )-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(lH,5H)-디온
[화합물 번호 29]
l-(5-클로로펜틸)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(lH,5H)-디온
[화합물 번호 35]
7-벤질-1-(4-브로모부틸)-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[실시예 16]
7-부틸-1-[4-클로로부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
(화합물 번호 33)의 합성.
실시예 11에서 얻은 화합물 번호20 16.47 g (74.48 mmo1)과 1-브로모-4-클로로부탄 38.46 g (224 mmol) 및 탄산칼륩 31.00 g (224 mmol)을 아세톤 200 ㎖
에 현탁하고, 환류하에서 20시간 교반했다.
반응 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하고 용매와 과량의 1-브로모-4-클로로부탄을 감압하에 증류하여 22.0 g (수율 : 98%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 무색 유상물
[실시예 17] 1-(4-클로로부릴)-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]아제핀-8 (1H,5H)-온 (화합물 번호 38)의 합성
실시예 14에서 얻은 화합물 번호23 4.031 g (15 mmol)과 히드록실아민 염산염 5.212 g (75 mmol)을 피리딘 90㎖에 녹인 용액을 실온에서 18시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 톨루엔을 가하고 감압하 다시 농축했다.잔사를 10% 시트르산 수용액 200 ㎖에 가하고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 포화 식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조했다.
용매를 감압하 증류해 버리고, 생성 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액=7.5% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 3.84 g (수율 : 90%)의 무색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 이소프로필에테르로 처리하면 결정화된다.
이 화합물이 비록 층분히 순수하더라도, 필요하면 에틸아세테이트로 재결정 할 수 있다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 113.0∼1l4.0℃
[실시예 l8]
실시예 17 방법에서 화합물 번호 23 대신에 화합물 번호 22, 24, 28, 29, 30, 31, 32 및 34를 사용하여 화합물 번호 36, 41, 37, 42, 43, 44, 45 및 47을 얻었다
[화합물 번호 36]
1-(4-클로로부틸)-4-히드록시이미노-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(lH,5H)-온
[화합물 번호 37]
1-(3-클로로프로필)-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]-아제핀-8(1H,5H)-온
(화합물 번호 41)
1-(4-브로모부틸)-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 42]
1-(5-클로로펜틸)-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 43]
1-(4-클로로부틸)-7-에틸-4-히드록시이미노-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀 -8(1H,5H)-온
[화합물 번호 44]
1-(4-클로로부틸)-4-히드록시이미노7-프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]-아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 45]
1-(4-콜로로부틸)-4-히드록시이미노-7-이소프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 47]
7-벤질-1-(4-클로로부틸)-4-히드록시이미노-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀 -8(1H,5H)-온
[실시예 19] 7-부틸-l-(4-클로로부틸)-4-히드록시이미노-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]-아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 46)의 합성
실시예 16에서 얻은 화합물 번호33 21.0 g (67.6 mmo1), 히드록실아민 염산염 l4.l g (203 mmol) 및 무수 아세트산나트륨 16.6 g (203 mmol)을 메탄올 l50㎖에 녹인 용액을 실온에서 24시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 클로로포름 500 ㎖를 가하고 5% 염산수용액, 탄산칼륨 반포화 수용액 및 포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하여 19.0g (수율:86%)의 표제 화합물을 담갈색 결정으로 얻었다.
이 화합물이 충분히 순수하더라도 필요하면 에탄올로 재결정할 수 있다.
외양 : 담갈색 침상 결정
융점 : 133-136℃
[실시예 20] 1-(4-클로로부틸)-4-메톡시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]-아제핀-8(1H,5H)-온(화합물 번호 39)의 합성
실시예 14에서 얻은 화합물 번호 23 210mg (0.74mmol)과 O-메틸히드록실아민 염산염 68mg (0.82 mmol)을 피리딘 10 ㎖에 녹인 용액을 80℃에서 4시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하였다. 잔사에 탄산칼륨 반포화 수용액 20 ㎖를 가하고 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 포화식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조했다.
용매를 감압하 증류하고 생성 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토고래괴 (전개액=에틸아세테이트와 헥산의 3 : 7 혼합용매)로 정제하여 104 mg (수율: 47%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 무색 유상물
[실시예 21] 4-벤질옥시이미노-1-(4-클로로부틸)-7-메틸-6,7-(화합물 번호40)의 합성.
실시예 14에서 얻은 화합물 23 13.44 g (50 mmol), 아세트산나트륨 8.20 g(100 mmol)및 O-벤질히드록실아민 염산염 15.96 g (100 mmol)을 메탄올 250 ㎖에 현탁시킨 용액을 실온에서 4시간 교반했다. 감압하 용매를 증류시키고, 잔사에 600㎖의 에틸아세테이트를 가했다. 유기층을 1N-HC1(3회), H2O및 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류시키고, 생성된 담황색 유상물을 실리카 겔상 컬럼크로마토그래피 (전개액=에틸아세테이트와 헥산의 2:3 혼합용매)로 정제하여 16.20g의 표제화합물을 무색 유상물으로 얻었다 이 유상물을 이소프로필에테르로 처리할 때 결정화되었다. (수율 : 87%)
이 화합물이 비록 충분히 순수하더라도, 필요하면 이소프로필 에테르로 재결정할 수 있다.
외양: 무색 프리즘상 결정
융점: 62∼64℃
[실시예22] 1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]아제핀-4,8[1H,5H)-디온 (화합물 번호 60)의 합성.
실시예 15에서 얻은 화합물 번호 24 1.57 g (5mmol),4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 2.07 g (10 mmol) 및 탄산칼륨 1.38 g (10mmol)을 60 ㎖의 DMF에 현탁시키고 80℃에서 20시간 교반하 가열했다. 냉각 후 반응 혼합물을 여과하고, 고형물을 에틸아세테이트로 세척했다. 여액과 세척물을 합한 후. 감압하 농축했다. 잔사에 에틸 아세테이트와 벤젠의 3:l(v/v)혼합용액 400 ㎖를 가했다. 유기층을 물 (3회) 및 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다.
용매를 감압하 증류하고 생성된 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : 5%메탄올-클로로포름)로 정제하여 1.89 g (수율: 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 황색 유상물
[실시예 23]
실시예 22에서 화합물 번호 24 대신에 화합물 번호 25, 26 및 27을 사용하여 화합물 번호 67, 68 및 69를 얻었다.
또한, 화합물 번호 24 및 4-벤질피페리딘, 4-[비스(4-플루오로페닐)-메틸렌]피페리딘, α , α - 비스(4-플루오로페닐)-4-피페리딘메탄올, 4-(디페닐메톡시)피페리딘, 4-(4-메톡시벤조일)피페리딘 및 3-벤조일-피롤리딘으로부터 화합물 번호52, 53, 54, 55, 72 및 78을 얻었다,
또, 화합물 번호 35 및 4-페닐피리딘으로부터 화합물 번호 48을 얻었다.
[화합물 번호 67]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]-(Z)-2-부테닐)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8 (1H,5H)-디온
[화합물 번호 68]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]-(E)-2-부테닐]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8 (1H,5H)-디온
[화합물 번호 69]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-l-일]-2-부티닐]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8 (1H,5H)-디온
[화합물 번호 52]
1-[4-(4-벤질피페리딘-1-일)부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 53]
1-[4-[4-[비스(4-플루오로페닐)메틸렌]피페리딘-1-일][부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 54]
1-[4-[4-[비스(4-플루오로페닐)히드록시메틸]피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 55]
1-[4-[4-(디페닐메톡시)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H )-디온
[화합물 번호 72]
1-[4-[4-(4-메톡시벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 78]
1-[4-(3-벤조일피롤리딘-1-일)부틸]7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 48]
7-벤질-1-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c] 아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[실시예 24] 1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온(화합물번호 61)의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 번호 38 2.838 g (10 mmol), 4-(4-플루오로-벤조일)피페리딘 염산염 4.874 g (20 mmol) 및 탄산칼륨 5.528 g (40 mmol)을 l50㎖의 DMF에 현탁시키고 80℃에서 14시간 교반했다. 반응혼합물을 여과하고, 고형분을 클로로포름으로 세척하고, 여액과 세척액을 합한 다음 감압하 농축했다.
잔사에 에틸아세테이트와 벤젠의 2:1(v/v)혼합용매 600 ㎖를 가했다. 유기층을 탄산칼륨 반포화 수용액, 물 (3회)및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류해 버리고 생성된 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(전개액=10%메탄올-클로로포름)로 정제하여 3.28 g의 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다. 이소프로필에테르로 처리하여 결정화시켰다(수율 : 72%).
비록 이 화합물이 충분히 순수하더라도, 필요하면 이스프로판올로 재결정 할 수 있다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 166-168℃
[실시예 25] 1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 P-톨루엔 술포네이트
(화합물 번호 62)의 합성
실시예 24에서 얻은 화합물 번호 61 5.0 g (11.0 mmol) 및 P-톨루엔술폰산 1수화물 2.1 g (11.0 mmol)을 에탄올 120 ㎖ 넣고 가열하여 용해시켰다. 생성혼합물을 냉각될 때까지 방치하여 6.5 g (수율 : 92%)의 표제 화합물을 무색 결정으로 얻었다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 197∼198℃
[실시 예 26]
실시예 24에서 화합물 번호 38 대신에 화합물 번호 28, 37 및 29를 사용하여 화합물 번호 58, 59, 및 63을 얻었다.
또한 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘·염산염 대신에 4-(4-클로로벤조일)-피페리딘·염산염을 사용하여 화합물 번호 73을 얻었다.
또, 화합물 번호 47 및 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘으로부터 화합물 번호 66을 얻고, 화합물 번호 24와 41 및 4-벤조일피페리딘으로부터 각각 화합물 번호 70 및 71을 얻었다.
[화합물 번호 58]
1-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]프로필]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 59]
1-[3-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]프로필]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 63]
1-[5-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]펜틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 73]
1-[4-[4-(4-클로로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 66]
7-벤질-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 70]
1-[4-(4-벤조일피페리딘-1-일]부틸]-4-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 71]
1-[4-(4-벤조일피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[실시예 27]
1-[4-[4-(4-플루오로페닐술포닐)피페리딘-1-일)부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온(화합물 번호 87)의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 번호 38 150 mg (0.53 mmol), 4-(4- 플루오로페닐술포닐)피페리딘·염산염 177 mg (0.63 mmol), 트리에틸아민 0.22 ㎖ (1.59mmol) 및 요드화나트륨 149 mg (1.06 mmol)을 DMF 3㎖에 현탁시키고, 80℃에서 25시간 교반하 가열하였다.
반응혼합물을 실시예 24와 같이 전처리 및 정제하여 230 mg (수율 : 89%)의 표제 화합물을 무색 결정으로 얻었다. 비록 이 화합물이 충분히 순수하다하더라도, 필요하면 메탄올-에탄올로 재결정시킬 수 있다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 190~192℃
[실시예 28]
실시예 27 방법에 따라서 상응하는 각종 출발물질의 조합으로부터 다음 화합물을 제조하였다.
화합물 번호 38과 4-[(4-플루오로페닐)티오]피페리딘·염산염 및 4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘·염산염으로부터 화합물 번호 85 및 86을 각각 얻었다.
또한 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염과 하합물 번호 39, 31 및 33으로 부터 화합물 번호 80, 94 및 88을 얻었다.
[화합물 번호 85]
1-[4-[4-[4-플루오로페닐)티오]피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 86]
1-[4-[4-[(4-플루오로페닐)술피닐]피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 80]
1-[4-[4-[(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-메톡시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H]-온
[화합물 번호 94]
1-[4-[4-[(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 94]
1-[4-[4-[(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
7-부틸-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[실시예 29]
7-에틸-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 65)의 합성
화합물 번호 43 5.062 g (17 mmol), 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 4.228g (20.4 mmol), 트리에틸아민 3.440g (34mmol)및 요드화나트륨 5,069g (34 mmo1)을 DMF 200㎖에 현탁시키고, 80℃에서 20시간 교반했다.
반응 혼합물을 실시예 24와 같이 전처리 및 정제하고 에탄올로 재결정하여 5.47 g (수율 : 69%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 무색 침상 결정
융점 : 158∼160℃
[실시예 30]
상응하는 각종 출발물질을 조합하여 실시예 29의 방법에 따라 다음 화합물을 제조하였다.
4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 및 화합물 번호 36, 44, 45, 22, 30, 34, 및 46으로부터 화합물 번호 74, 75, 76, 81, 82, 83 및 89를 얻었다.
또한 화합물 번호 38 및 3-(4-플루오로벤조일)피페리딘 및 4-(4-플루오로펜옥시)피페리딘으로부터 각각 화합물 번호 77 및 84를 얻었다.
[화합물 번호 74]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-6,7-디히드르피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 75]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일 )피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 76]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-이소프로필-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 81]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H )-디온
[화합물 번호 82]
7-에틸-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 83]
7-벤질-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온
[화합물 번호 89]
7-부틸-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-6.7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 77]
1-[4-[3-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 84]
1-[4-[4-(4-플루오로펜옥시)피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(lH,5H)-온
[실시예 31] 4-벤질옥시이미노-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온(화합물 번호90)의합
실시예 21에서 얻은 화합물 번호 40 7.48g (20 mmol),4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염 5.85 g (24 mmol), 트리에틸아민 6.48g (64 mmol) 및 요드화나트륨 6.00g (40 mmol)을 아세토니트릴 300㎖에 현탁시킨 다음, 24시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 잔사를 탄산칼륨 반포화 수용액 300 ㎖에 가하고 디클로로메 탄(300㎖x2회 )으로 추출했다.
디클로로메탄층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고 용매를 감압하 증류하고 생성된 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액 : 5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 8.51g (수율 : 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 황색 유상물
[실시예 32] 1-[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥소라닐]피페리딘-1-일]부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 93)의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 번호 38 2.838 g (10 mmol), 4-(4-플루오로-벤조일) 피페리딘에틸렌아세탈 3.016 g (12 mmol), 트리에릴아민 2.024 g (20mmol) 및 요드화나트름 2.998 g (20 mmol)을 500 ㎖의 아세토니트릴에 현탁시키고 24시간 환류시켰다.
반응혼합물을 감압하 농축하고, 잔사에 300 ㎖의 클로로포름을 가하고 포하식염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 감압하 증류하고 생성 황색 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액= 10% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 4.375g (수율 : 88%)의 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다.
이 화합물이 비록 충분히 순수하더라도, 필요하면 이소프로필알코올-이소프로필에테르로 재결정할 수 있다.
외양 : 무색 프리즘상 결정
융점 : 149.0∼150.5℃
[실시예 33]
1-[4-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 (화합물 번호 56)의 합성
트리에틸아민 대신에 탄산칼슘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 29에서와 같이 실시예 14에서 얻은 화합물 번호 23과 4-시아노-4-페닐피페리딘 염산염을 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 34]
화합물 번호 38과 4-시아노-4-페닐피페리딘 염산염 및 3-(4-플루오로-벤조일) 피롤리딘염산염을 조합 사용하여 실시예 33에 기재된 방법에 따라 화합물 번호 57 및 79를 얻었다.
또한 화합물 번호 42와 4-(4-플루오로벤조일)피페리딘 염산염으로부터 화합물 번호 64를 얻었다,
[화합물 번호 57]
1-[4-(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 79]
1-[4-[3-(4-플루오로벤조일)피롤리딘-1-일)부틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[화합물 번호 64]
1-[5-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]펜틸]-4-히드록시이미노-7-메틸-6,7-디히드로피롤로2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온
[실시예 35] 7-메틸-1-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 (화합물 번호 49)의 합성
실시예 14에서 얻은 화합물 번호 23 806mg (3 mmol), 4-페닐피페리딘 1.935g (12 mmol)및 요드화나트륨 4.500g (30 mmol)을 70㎖의 DMF에 현탁시키고, 80℃에서 5시간 교반했다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시키고, 이어서 에틸아세테이트와 벤젠의 2:1(v/v) 혼합용매 500㎖를 가했다. 유기층을 탄산칼륨 반포화 수용액, 물(3회) 및 포화 식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다.
용매를 감압하 증류하여 생성된 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액 = 5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 1.106g (수율:94%)의 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
유리형태의 표제 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 그의 염산염 (화합물 번호50)으로 전환된다. 염산염을 이소프로필알코올-이소프로필에테르로 재결정한다.
외양 : 담황색 판상 결정
융점 : 208∼210℃
[실시예 36] 4-히드록시이미노-7-메틸-1-[4-(4-페닐피페리딘-1-일)부틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온(화합물 번호 51)의 합성
실시예 35에서 얻은 유리화합물(화합물 번호49) 590mg (1.5 mmol)과 히드록실아민 염산염 52l mg (7.5 mmol)을 40㎖의 피리딘에 넣은 용액을 실온에서 16시간 교반했다.
반응 혼합물을 감압하 농축한 후, 톨루엔을 가했다. 생성 혼합물을 감압하 다시 농축하고, 잔사를 탄산칼륨의 반포화 수용액 300 ㎖에 가하고 클로로포름으로 추출했다. 이 추출물을 포화식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 건조했다. 감압하 용매를 증류하고, 생성 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액=10% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 546 mg의 무색 유상물을 얻었다. 이 유상물을 이소프로필에테르로 처리하여 결정화시켰다. 이 화합물이 비록 충분히 순수하다 할지라도, 필요하면 이소프로판올-에테르로 재결정할 수 있다.
외양 : 무색 프리즘 결정
융점 : l64∼l65℃
[실시예 37] 4-아세톡시이미노-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 91)의 합성
실시예 24에 얻은 화합물 번호 6l 5.00g (11.0 mmol)을 50㎖의 피리딘에 녹인 용액에 아세틸클로라이드 1.56㎖ (22.0 mmol)을 가했다. 생성 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다.
감압하 용매를 증류시킨 후, 100 ㎖의 물을 가하고 이어서 400 ㎖의 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세척한 후 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 용매를 증류하여 얻어진 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액=3% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 4.30 g (수율 : 79%)의 표제화합물을 무색 유상으로 얻었다.
외양 : 무색 유상물
[실시예 38] 4-벤조일옥시이미노-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일피페리딘)-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 92)의합성
실시예 24에서 얻은 화합물 번호 6l 227 mg (0.5 mmol)과 벤조산 92mg (0.75 mmol)을 10 ㎖의 DMF에 녹인 용액에 디에틸시아노포스포네이트 l22mg (0.75 mmol)을 녹인 용액과 트리에틸아민 152 ㎖ (1.5 mmol)을 5㎖의 DMF에녹인 용액을 연속적으로 서서히 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 교반했다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 및 벤젠의 3:1(v/v) 혼합물 300㎖에 가하고 탄산칼륨 포화수용액, 물 (3회) 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조했다.
감압하 용매를 증류하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액 : 5% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 252 mg (수율:90%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 황색 유상물
[실시예 39] 4-벤조일옥시이미노-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일피페리딘)-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 92)의 합성
실시예 24에서 얻은 화합물 번호 61 227mg (0.5 mmol)을 10㎖의 피리딘에녹인 용액에 빙냉하 교반하면서 벤조일 클로라이드 1㎖를 천천히 점적 가한다. 생성혼합물을 실온에서 16시간 교반한 후 감압하 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸아세테이트 300 ㎖에 가한다. 유기층을 탄산칼륨 (2회), 물 (2회) 및 포화 식염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하여 생성된 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개액 : 5% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 240 mg (수율 : 86%)의 표제 화합물을 얻었다.
[실시예40] 1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 벤질브로마이드 (화합물 번호95)의 합성
실시예 22에서 얻은 화합물 번호60 31.5 mg (0.072 mmol)을 1 ㎖의 아세톤에 녹이고 1.5 ㎖의 벤질브로마이드를 가했다. 생성혼합물을 실온에서 21시간 교반하였다. 벤젠과 n-헥산을 적량 가하고 분쇄하였다. 이렇게 얻어진 조(粗)결정을 여과하여 모으고 n-헥산으로 세척했다. (수울:36 mg, 82%)아세톤으로 재결정하여 표제 화합물을 무색 결정으로 얻었다.
융점 : l50∼155℃
[실시예 41]
실시예 40에서 벤질브로마이드를 각각 메틸아이오다이드와 에틸 브로마이드로 바꾸어 화합물 번호 96 및 97을 얻었다.
[화합물 번호 96]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 메틸아이오다이드
[화합물 번호 97]
1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,3-c]아제핀-4,8(1H,5H)-디온 에틸 브로마이드
[실시예 42] 4-벤조일옥시이미노-1-(4-클로로부틸)-7-메틸-6,7-디히드로피롤로-[2,3-c]아제핀-8(1H,5H)-온 (화합물 번호 98)의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 번호 38 4.256g (15 mmol)과 벤조산 2.748g (22.5 mmol)을 60 ㎖의 DMF 에 녹인 용액을 0℃까지 냉각한 후, 여기에 디에틸시아노포스페이트 3.670g (22.5 mmol)을 20㎖의 DMF에 녹인 용액과 트리에릴아민 2.277g (22.5 mmol)을 20 ㎖ 의 DMF에 녹인 용액을 연속해서 서서히 가했다. 생성 혼합들을 동일 온도에서 1시간 교반한 다음 실온에서 4시간 교반했다.
반응 생성물을 감압하에서 농축한 다음, 잔사에 에틸아세테이트와 벤젠의 3:1(v/v)혼합 용매를 가한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액, 물(3회) 및 포화식염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨상에서 건조했다. 그런 다음 감압하 용매를 증발시켜 생성된 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼그로마토크래피 (전개액 : 에틸아세테이트와 헥산의 1:1 혼합 용매)로 정제한 다음, 이소프로필에테르로 재결정하여 5.640g (수율:87%)의 표제 화합물을 얻었다.
외양 : 무색 프리즘 결정
융점 : 123.5∼l25.0℃
[실시예 43] 4-벤조일옥시이미노-1-[4-[4-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일]부틸]-7-메틸-6,7-디히드로피롤로[2,2-c]아제핀-8(1H,5H)-온(화합물 번호 92)의 합성
실시예 42에서 얻은 화합물 번호 98 3.879 g (10 mmol), 4-(4-플루오로-벤조일)피페리딘 염산염 2.437 g (10 mmol), 요드화나트륨 3.000 g (20 mmol) 및 트리에틸아민 3.036 g (30 mmol)을 50 ㎖의 CH3CN에 현탁시킨 용액을 20시간 환류시켰다.
반응 혼합물을 감압하 농축시키고 잔사에 300㎖의 탄산칼륨 반포화 수용액을 가한 다음, 디클로로메탄 (200㎖x3회)으로 추출했다. 디클로로메탄층을 합하여 200㎖의 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조한 다음 감압하 용매를 증류하여 제거했다.
생성 갈색 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개액 : 10% 메탄올-클로로포름)에 의해 정제하여 표제화합물 2.953g (수율:53%)을 얻었다.
상기 실시예에서 얻은 화합물들의 데이타를 표 1에 요약했다.
[표 1a]
Figure kpo00016
[표 1b]
Figure kpo00017
[표 1c]
Figure kpo00018
[표 1d]
Figure kpo00019
[표 1e]
Figure kpo00020
[표 1f]
[표 1g]
Figure kpo00022
[표 1h]
Figure kpo00023
[표 1i]
Figure kpo00024
[표 1j]
Figure kpo00025
[표 1k]
Figure kpo00026
[표 1l]
Figure kpo00027
[표 1m]
Figure kpo00028
[표 1n]
Figure kpo00029
[표 1o]
Figure kpo00030
[표 1p]
[표 1q]
Figure kpo00032
[표 1r]
Figure kpo00033
[표 1s]
Figure kpo00034
[표 1t]
Figure kpo00035
[표 1u]
Figure kpo00036
[표 1v]
Figure kpo00037
[표 1w]
Figure kpo00038
[표 1x]
Figure kpo00039
[표 1y]
Figure kpo00040
[시험예 1]
본 발명 화합물들의 항-α1작용 및 항세로토닌 작용을 후술하는 시험 방법에 의해 조사했다. 대표적 화합물의 시험결과를 표 2에 요약했다.
(1) 항-αl작용
각 하트레이계 수컷 기니아 피그(체중: 300∼500g)의 흉부 대동맥을 적출했다.나선형으르 자른 샘플을 95% CO2+5% O2로 구성된 혼합 개스로 포화시킨 37℃의 타이로드(Tyrode) 용액으로 채운 마그너스 실린더 내에 1 g의 하중으로 매달았다. 등축 트랜스듀서 (상표명; "TB-612J"; 니혼코덴사 제품)과 압력 프리앰플리파이어(상품명 "AP-620G"; 니혼코덴사 제품)을 사용하여 인장 변화를 측정했다. 측정결과를 감열 레코오더(상품명 "WT-647G"; 니혼코덴사 제품)로 기록했다. 10-5M 노르에피네프린(NE)의 경련진통을 100%으로 하고, 각 시험 약품을 10-8과 10-7M에서 첨가하였을때의 수축 퍼센트를 항-α1작용으로 결정하였다.
(2) 항세로토닌 작용 (항-5-HT 작용)
각 하트레이 수컷 기니어 피그(체중: 300∼500g)의 상장 간막동맥을 적출했다.나선형으로 자른 샘플을 95% CO2+ 5% O2로 구성된 혼합 개스로 포화된 37℃의 타이로드 용액으로 채운 마그너스 실린더에 0.3g 하중하에 매달았다. 등축 트랜스듀서(상품명 "UL-10" ; 신코 주식회사제)와 압력 프리앰플리파이어(상품명 "DSA-605A": 신코 주식회사제)를 사용하여, 인장 변화를 측정했다. 측정결과를 펜-라이팅 레코오더(상품명 : VP-6537A; 내쇼날 주식회사제)상에 기록했다. 10-5M 세로토닌의 경련진통을 100%로 하고, 각 시험 약품을 10-7과 10-6M에서 첨가하였을 때의 수축 퍼센트를항-5-HT 작용으로 측정했다.
[표 2]
Figure kpo00041
[시험예 2]
화합물 번호 61의 항혈소판 작용과 강압작용:
1) 랫트의 뇌 및 간장의 막표본을 사용한 리셉터 결합실험으로부터 α1A수용체 및 α1B에 대하여 독사조신보다 강하고, 5-HT2수용체에 대하여 케탄세린과 같은 정도로 강하게 결합하였다.
2) 모르못트 적출 동맥의 NE 및 5-HT 수축에 대하여 경합적으로 길항하고, pA2치는 8.89 및 8.74이었다.
3) 척추파괴 랫트에서의 페닐레푸린 유발 승압반응을 0.0l∼10mg/kg, i.v.의 용량으로 억제하였다.
4) SHR(spontaneous hypertensive rat) 및 DOCA 식염 고혈압 개에서3mg/kg, p.o.에서 8시간 이상 지속하는 강압작용을 나타냈다.
5) 사람 및 개의 다혈소판 혈장에서 5-HT에서 증강한 ADP, 콜라겐, 에피네프린 유발응집 반응을 억제했다 (IC50=6∼35 nM).
6) 트롬빈으로 야기한 토끼의 응집 혈소판의 상청에서 수축된 각종 적출동맥을 1∼1,000 nM에서 현저히 억제하였다.
7) 마취 개의 관동맥 협착에서 야기되는 주기적 혈류변화(CFVs)를 1∼100㎍/kg, i.v.에서 현저히 억제하였다.
이상으로부터, 화합물 번호 61은 αlA,α1B및 5-HT2리셉터 차폐 작용을 작용 메카니즘으로 하고, 항혈소판 작용을 함께 갖는 신규 항고혈압약으로 할 수 있다.
사람, 개에서의 혈소판응집억제작용
다혈소판 혈장표본을 사용한 in vitro에서의 작용을 IC50(nM)으로 표시하여 하기 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00042
ADP : 아데노신 2인산
N.T. : 무시험
상기 시험결과의 항세로트닌 작용 (항-5-HT 작용) 및 항-α1작용은 혈압강하작용과 관상동맥질환 개선작용 및 허혈성심질환의 개선을 나타내는 것이다.
즉, Br. J. Clin. Pharmacol., 1983 Jun; 15(6), 719-725에 의하면 α1-아드레노리셉터 길항제인 독사조신의 약동학과 농도 효과의 관계에서 αl차단약으로서 독사조신의 경우, 그의 항-α1작용은 혈압강하제 작용함을 나타내고,
J. Am. Coll. Cardiol. 1987 Jun: 9(6), 1243-l249에 기재된 내용을 살펴보면, 혈소판 응집저해작용 또는 항-세로토닌 작용을 갖는 화합물은 관상동맥질환의 치료에 유효함을 기재하고 있고,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987 Feb; 240(2), 674-682에는 세로토닌 길항제는 허혈성심질환에 유효함이 기재되어 있고,
Fed. Proc. 1983 Feb; 42(2), 233-237에는 응집혈소판은 세로토닌의 방출을촉진하고, 이렇게 방출된 세로토닌은 혈과 주위를 수축하게 되어 심장 및 뇌순환계에 허혈을 일으키기 때문에, 항세로토닌 화합물은 전술한 방출과 수축을 억제하여 허혈성심질환을 개선한다라고 기재되어 있고,
Hypertension 1983 Sep; 5(5), 676-681에는 길항작용이 있는 화합물에서는세로토닌에 의한 혈괄 수렴을 억제하는 작용으로부터 혈압강하작용이 설명되어 있다. 이 문헌에는 고혈압지발성 랫트에서는 혈관의 세로토닌 2수용체를 차단하는 길항제의 작용안에서 혈압강하 작용을 설명할 수 없고, 그의 약제가 갖는 α수용체 길항작용도 혈압의 콘트롤에 관여한다고 설명되어 있다.
Am. J. Med.1984 Feb 27; 76(2A), 79-84에는 본태성 고혈압의 혈장중이 지질성분에 대한 영향에 관한 것으로, 프라조신(
Figure kpo00043
1 수용체 길항제)에서는 혈압 콜레스테롤의 총농도와 LDL은 저하시키나, HDL 농도는 상승시켰다. 관상동맥경화증의 정도는 LDL농도에 상관하기 때문에 이 질환에의 α1수용체 길항제의 억제효과가 시사된다고 기개되어 있고,
J. Cardiovc. Pharmaco1. 1982 Sep; 4(5), 829-838에는 케탄세린의 혈압강하 작용에 관하여는 항-αl작용이 혈압강하의 주요한 메카니즘임이 기재되어 있다.
이상의 당해 분야의 관련 문헌에 비추어 볼 때, 본 발명의 화합물은 혈압강하제 및 허혈성심질환 치료제로서 유용함이 확인된다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)
    Figure kpo00044
    [식중, R은 수소왼자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬기 또는 C7-10아르알킬기를 나타내며, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-10의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알기닐렌기를 나타내며, Z는 O, NOR1(여기서, R1은 수소원자, C1-6저급알킬기, 페닐기 또는 C7-10아르알킬기임), 또는 NOCOR5(여기서, R5는 수소원자, C1∼C6저급알킬기, 페닐기 또는 C7-10아르알킬기임)을 나타내며,
    Y는 기
    Figure kpo00045
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르브닐, 히드록시메틸렌기, (C1-6저급알킬, 페닐, 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자, 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상아세탈, 비환상아세탈, 치환환상아세탈 또는 치환 비환상아네탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타낸다.]로 표시되는 피롤로아제 핀 유도체 및 그의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(I)중, Y가 기
    Figure kpo00046
    (식중, B, R2, R3및 n은 전술한 바와 같다)인 유도체 및 그의 염.
  3. 제 1항에 있어서, 일반식(I)중 Z가 O 또는 NOH인 유도체 및 그의 염.
  4. 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(V)로 표시되는 화합물과 작용시켜 하기 일반식(III)로 표시되는 화합물을 얻고, 일반식(III)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(IV)로 표시되는 함질소 환상 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ia)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체 제조방법.
    Figure kpo00047
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼Cl0의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며,
    Y는 기
    Figure kpo00048
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기, 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소, 황원자, 카르보닐, 히드록시메틸렌기, (C1-6저급알킬, 페닐 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자, 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상 아세탈, 비환상 아세탈, 치환 환상 아세탈 또는 치환 비환상 아세탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타내며, X는 아미노기로 용이하게 교환될 수 있는 기를 나타내며, X'는 아미노기로 용이하게 교환될 수 있는 기 또는 히드록시기를 나타낸다]
  5. 하기 일반식(Ia)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체에 하기 일반식(IX)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ib)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00049
    [상기식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼C10의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7~C10아르알킬기를 나타내며, R1은 수소원자. C1∼C6저급알킬기, 페닐기 또는C7-10아르알킬기를 나타내며,
    Y는기
    Figure kpo00050
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐, 히드록시메틸렌기, (C1-6저급알킬, 페닐 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상 아세탈, 비환상 아세탈, 치환환상 아세탈 또는 치환비환상 아세탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타낸다.]
  6. 하기 일반식(Ib′)로 표시되는 피를로아제핀 유도체에 하기 일반식(XI)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ic)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00051
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼Cl0의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내고, R5는 수소원자, Cl∼C6저급알킬기, 페닐기 또는 C7-10아르알킬 기 를 나타내며,
    Y는기
    Figure kpo00052
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으르 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메릴기를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐, 히드록시메틸렌기,(C1-6저급알킬, 페닐 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상 아세탈, 비환상 아세탈, 환상 아세탈 또는 비환상 아세탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타내고, R5는 상술한 바와 같고 X''은 히드록실기 또는 히드록시이미노기와 용이하게 반응하는 이탈기를 나타낸다.]
  7. 하기 일반식(III)로 표시되는 화합물에 하기 일반식(IX)로 표시되는 히드록실아민 또는 그의 유도체를 반응시켜 하기 일반식(X)로 표시되는 화합물을 얻고, 일반식(X)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(IV)로 표시되는 함질소 환상 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ib)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00053
    Figure kpo00054
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼C10의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 Cl∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며, R1은 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기 또는 C7-10아르알킬기를 나타내며,
    Y는기
    Figure kpo00055
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 l종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐, 히드록시메틸렌기, (C1-6저급알킬, 페닐 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 Cl-4알콕시기로 치환된 페닐기)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상 아세탈, 비환상 아세탈, 치환환상 아세탈 또는 치환비환상 아세탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타낸다.]
  8. 하기 일반식(X')로 표시되는 화합물에 하기 일반식(XI)로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 일반식(XII)로 표시되는 화합물로 하고, 하기 일반식(IV)로 표시되는 함질소 환상 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ic)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00056
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2~C10의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며, R5은 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기 또는 C7-l0아르알킬기를 나타내며,
    Y는기
    Figure kpo00057
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐, 히드록시메틸렌기, (C1-6저급알킬, 페닐 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐기)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상 아세탈, 비환상 아세탈, 치환환상 아세탈 또는 치환비환상 아세탈을 나타내며, n은 0 또는 1을 나타낸다)을 나타내며, X'는 아미노기로 용이하게 치환될 수 있는 기 또는 히드록시기이다.]
  9. 제 1항 기재의 피롤로아제괸 유도체 또는 그의 염을 제조하기 위한 하기 일반식(II')
    Figure kpo00058
    [상기 식중, R'는 직쇄 또는 분지쇄의 Cl∼C6의 알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타낸다]로 표시되는 중간체.
  10. 제 1항 기재의 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 제조하기 위한 하기 일반식(III)
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼C10)의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며, X는 아미노기로 용이하게 교환할 수 있는 기이다.]로 표시되는 중간체.
  11. 제 1항 기재의 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 제조하기 위한 하기 일반식(X)
    Figure kpo00060
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼Cl0의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며, Rl은 수소원자, Cl∼C6알킬기, 벤질기, 벤조일기, 페닐기 또는 C7-10아르알킬기를 나타내며, X는 아미노기와 용이하게 교환될 수 있는기이다.]로 표시되는 중간체.
  12. 제 l항 기재의 피롤로아제핀 유도체 또는 그의 염을 제조하기 위한 하기 일반식(XII)
    Figure kpo00061
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼Cl0의 알킬렌기, 알케닐렌기 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며, R5은 수소원자, C1∼C6알킬기, 페닐기 또는 C7-10아르알킬기를 나타내며, X는 아미노기와 용이하게 교환될 수 있는 기이다.]로 표시되는 중간체.
  13. 하기 일반식(VI)로 표시되는 피롤-2-카르복실산 또는 그의 유도체와 하기 일반식(VII)로 표시되는 β-아미노산 또는 그의 유도체를 반응시켜 하기 일반식(VII)로 표시되는 화합물을 얻고, 일반식(VIII)로 표시되는 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(II)로 표시되는 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00062
    [상기 식에서, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며, R4는 수소원자 또는 카르복실 보호기이며, W는 히드록시기 또는 아미노기와 용이하게 교환될 수 있는 이탈기를 나타낸다.]
  14. 하기 일반식(V)로 표시되는 화합물을 하기 일반식(II)로 표시되는 화합물과 작용시킨 후, 할로겐화 또는 술폰산 에스테르화시켜 하기 일반식(III)로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서 일반식(III)로 표시되는 화합물을 하기일반식(IV)의 함질소 환상 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ia)의 피롤로아제핀 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00063
    [상기 식에서, A는 직쇄 또는 분지쇄의 C2∼C10의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 나타내며, R은 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄의 C1∼C6알킬기 또는 C7∼C10아르알킬기를 나타내며,
    Y는기
    Figure kpo00064
    (여기서, R2는 수소원자 또는 시아노기를 나타내고, R3및 R'3는 같거나 다른 것으로서 각각 페닐기, (할로겐 원자, C1-4알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 그 이상으로 치환된)페닐기, 벤질기 또는 디페닐메틸기를 나타내고, B는 산소원자, 황원자, 카르보닐, 히드록시메틸렌기, (Cl-6저급알킬, 페닐 또는 1 또는 그 이상의 할로겐원자 또는 C1-4알콕시기로 치환된 페닐기)에 의해 치환된 히드록시메틸렌기, 술피닐, 술포닐, 환상 아네탈, 비환상 아세탈, 치환환상 아세탈 또는 치환비환상 아네탈을 나타내며, n은 0또는 1을 나타낸다)을 나타내며, X는 아미노기와 용이하게 교환될 수 있는 기를 나타내며, X'는 아미노기와 용이하게 교환될 수 있는 기 또는 히드록시기이다.]
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