KR100206054B1 - 당뇨병 치료용 조성물 - Google Patents
당뇨병 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100206054B1 KR100206054B1 KR1019920005491A KR920005491A KR100206054B1 KR 100206054 B1 KR100206054 B1 KR 100206054B1 KR 1019920005491 A KR1019920005491 A KR 1019920005491A KR 920005491 A KR920005491 A KR 920005491A KR 100206054 B1 KR100206054 B1 KR 100206054B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- iddm
- rapamycin
- insulin
- mice
- treatment
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 유효량의 라파마이신을 단독으로 또는 인슐린과 배합하여 투여함으로써 포유동물의 인슐린 의존성 진성 당뇨병의 시작을 예방하고 발생을 방지하며 진행을 억제하는 방법에 관한 것이다.
Description
일반인중에서 발병률이 0.3%인 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM)은 과혈당증, 당뇨 및 간의 감소된 글리코겐 농도와 같은 대사 변화를 유발시키는 불충분한 인슐린의 생성과 연관되어 있다. 임상학적으로, 상기 질환은 심한 공복감, 빈번한 방뇨 및 심한 갈증을 야기시키는 것으로서 관찰된다. 외부에서 인슐린을 공급하는 치료에도 불구하고, 망막증, 신경병, 말초 혈관 질환, 동맥 경화증, 체중 감소, 발작, 신부전증 및 의식불명 혼수상태와 같은 합병증이 유발된다.
IDDM의 병인은 β-아이슬레트 세포(β-islet cell)에 대한 자가면역 반응에 원인이 있는 것으로 추측된다. 췌장 아이슬레트가 임파구[인슐리티스(insutitis)]로 침윤되면 그 결과 인슐린-생성 β-세포는 파괴된다. 임상학적으로 관찰되는 증상이 나타나기 전에 β-세포의 약 80%가 파괴된다. NOD 마우스를 사용하여 상호 이동을 연구하면[참조; DV Serreze, Diabetes 37 : 252(1988)]체액 이상증(세포질의 아이슬레이트 세포, 인슐린 및 64Kd 단백질 자가항체)은 질병의 진행 동안 보다 늦게 발생되나 T-세포 매개된 현상들은 IDDM에서 초기에 발생하는 것으로 나타난다[참조; MA Atkinson, Scientific Am. 62(1990)]. 그룹 II중 대부분의 조직적합성 착물(MHC)을 포함하는 유전적 감수성은 상기 자가면역 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다. HLA 부분에서 상기 감수성은 약 60 내지 70%가 잔류된다[참조; A. C. Tarn, Lancet 845 (1988)]. IDDM 환자의 95% 이상은 HLA DR3 및/또는 DR4 양성인 반면, DR2는 질병과 음성적으로 관련된다[참조; K. Wilson, Ann. Rev. 41 : 497(1990) ].
인슐린을 공급하여 IDDM을 치료하는 것이 그리 만족스럽지 못하기 때문에, IDDM의 치료 및 예방용 제제를 개발하기 위한 연구가 오늘날 집중되고 있다. IDDM의 병인을 연구하고 예방 및 치료의 잠재성을 평가하기 위해 몇몇 동물 모델이 이용하여 왔다.
사람의 IDDM과 필적하는 2마리의 표준 동물 모델이 개발되어 있다. 토치노(Tochino)에 의해 개발된[참조; Exerpta Medica, 295(1982)] 제1의 표준 동물 모델인 비비만성 당뇨병(NOD)이 있는 마우스는 자연적으로 IDDM이 발병하는 특색이 있는 마우스 계통이다. 인슐리티스는 IDDM이 발병한 암컷 NOD 마우스의 약 70%에서 생후 약 30일에서 생후 140일까지의 초기에 관찰된다. 또한, β-세포 파괴를 동반하는 랑게르한스 섬을 둘러싸고/싸거나 침입한 표지된 단핵 세포 침윤도 관찰된다[참조; Y. Mori, Diabetalogia 29 : 244(1986)]. 제2의 표준 동물 모델은 IDDM이 발명되면서 이를 동반하여 T-세포 임파구감소증을 포함한 면역 반응의 심한 비정상적 상태로 진행되는 바이오블레딩(BB)레트이다[참조; C. R. Stiller, Science 223 : 1362 (1984)].
면역억제제 사이클로스포린 A(CsA) 및 FK-506은 IDDM의 모델인 BB 레트 및 NOD 마우스에서 평가되고 있고, CsA는 사람에 대한 임상 실험에서도 평가되어 왔다. CsA는 IDDM의 발명 및 표준 동물 모델인 NOD 마우스 및 BB 레트 모두에서 인슐리티스를 예방하는데 효과적인 것으로 나타났지만, IDDM의 초기 증상이 발생한 후에 처음 투여하면 IDDM을 완화시키는데있어 일시적으로만 효과적이다[참조; B. formby, J. Pharm. Exp. Ther. 241 : 106(1987); C.R. Stiller, Metabolism 32 Supp 1 : 69 (1983); and M. A. Jaworski, Clin. Invest. Med. 10 : 488 (1987)]. 한 연구에서 CsA는 IDDM 발병후 표준 동물 모델인 NOD 마우스에서 IDDM에 대한 치료학적 효과가 거의 없는것으로 보고되었다[참조; Y. Mori, Diabetologia 29 : 244 (1986)].
CsA는 최근 진단된 IDDM 환자에 대한 여러 가지 임상학적 연구에서 평가되어 왔다. 이들 연구에서 CsA 치료로 1년내의 연구 동안에 환자의 약 23 내지 50%에서 외부에서 투여되는 인슐린의 복용량이 감소하고 차도(비-인슐린 의존성)가 있는 것으로 밝혀졌다. 차도율은 IDDM으로 진단된 후 최대한 빨리 CsA 치료를 시작한 환자에게서 가장 높게 나타난다. CsA 치료를 멈춘 다음 차도가 지속되는것에 대한 데이타는 확실하지 않다. 첫 번째 연구에서는 9개월 이상 동안 지속적으로 차도가 있는 것으로 보고되어 있지만, 다수의 다른 연구들에서는 CsA 치료를 멈춘 다음에는 차도가 없는 것으로 보고되었다[참조; G. Feutren, Lancet 119 : (1986); J. Dupre, Diabetes 37 : 1574, (1988); C.R. Stiller, Science 223; 1362 (1984); R. Lipton, Diabetes Care, 13 : 776 (1990); K. Wilson, Annu. Rev. Med. 41 : 497(1990)].
FK-506은 IDDM의 NOD 및 BB 표준 동물 모델 모두에서 IDDM의 발생을 예방하는 것으로 입증되었다. 두 연구에서 FK-506은 FK-506 치료가 종결된 이후에도 45일 내지 20주간 동물 약 75%에서 IDDM이 예방되고 FK-506 치료를 연속적으로 수행하지 않은 경우에도 IDDM이 더 이상 악화되지 않는 것으로 밝혀졌다[참조; N. Murase, Diabetes 39 : 1584 (1990); K. kurasawa, Clin., Immun. Immunopath. 57 : 274 (1990); J. Miyagawa, Diabetologia 33 : 503 (1990)].
스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)로 제조한 마이크로사이클릭 트리엔 항체물질인 라파마이신(Rapamycin)[미합중국 특허 제3,929,922호]은 알부민 알레르기성 첼린저에 대한 반응시 체액(IgE-류)의 항체의 형성을 방지하고[참조; Martel. R., Can. J. physiol. Pharm. 55 : 48 (1977)], 뮤린 T-세포 활성화를 억제하며[참조; Staruch. M., FASEB 3 : 3411 (1989)], 조직적합성 설치류에 있어서 이식기관의 생존 시간을 연장시키는 것으로 밝혀졌다[참조; Morris, R., Med. Sci, Res. 17: 877(1989)].
본 발명은 IDDM의 치료를 필요로하는 포유동물에게 유효의 라파마이신을 경구 비경구, 비내, 기관지내 및 직장 투여함으로서 IDDM의 악화를 방지하거나 IDDM의 진행을 지연시키는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 포유동물에게 예방학적 유효량의 라파마이신을 투여함을 포함하여, 인슐린 의존성 진성 당뇨병에 걸리기 쉬운 포유동물에서 인슐린 의존성 진성 당뇨병의 발병을 예방하는 방법에 관한 것이다. IDDM의 악화를 방지하거나 IDDM의 진행을 지연하기 위해 라파마이신을 사용하는 경우, 라파마이신을 인슐린과 배합하여 투여하는 것이 바람직하다.
IDDM에 대한 라파마이신의 효과는 NOD 마우스에서 입증된다. NOD 마우스에서 당뇨병은 사람의 IDDM과 유사하게 진행된다 : 1) 당뇨병은 다수의 조직합성 부위내의 위치와 유전적으로 관련이 있다; 2) 췌장 아이슬레트로 임파구(인슐리티스)의 침투는 인슐린-분비 β-세포의 선택적 파괴와 관련이 있다; 및 3) 아이슬레트 표면 항원에 대한 자가항체는 혈액내에서 검출될 수 있다[참조; M. Fagan, Diabetes 40 : 715 (1991)]. 또한, NOD 마우스 모델은 사람에서 타입 1 IDDM의 발병을 설명할 뿐만 아니라 IDDM을 예방하는데 효과적인 치료제를 개발하고 시험하는데 유용한 것으로도 기술되어 있다[참조; E. Leiter, Am. J. Path. 128 : 380(1987)]. 따라서, NOD 마우스는 사람에서 IDDM을 평가하는 표준 동물 모델인 것으로 고려된다.
사용되는 방법 및 수득된 결과는 아래에 기술되어 있다. 또한, CsA를 비교 목적으로, 동일한 조건하에 NOD 마우스에서 평가한다.
암컷 NOD 마우스를 장벽이 설치된 우리안에 넣고 먹이와 물을 충분히 준다. 상이한 복용량 범위에서 평가하는 2가지 시험 방법하에서 라파마이신을 평가한다. 첫번째 실험에서는, 마우스를 4개의 처리 그룹으로서 무작위적으로 분류한다 : 비처리대조군, CsA(12mg/kg), 라파마이신(6mg/kg) 및 라파마이신(12mg/kg). 처리 그룹들은 그룹당 각각 6 또는 7 마리의 마우스를 포함한다. 두 번째 실험에 있어서, 마우스를 5개의 처리 그룹들로서 무작위적으로 분류한다 : 비처리 대조군, 비히클 대조군, 라파마이신(6mg/kg), 라파마이신(0.6mg/kg) 및 라파마이신(0.06mg/kg). 두번째 실험에 사용되는 처리 그룹들은 그룹당 10마리의 마우스를 포함한다. 2가지의 면역억제제 모두를 8% 크레모포어 EL 및 2% 에탄올을 함유하는 비히클에 용해시킨다. 첫번째 연구에서는, 생후 56일에서 약제를 투여하기 시작하고 마우스가 생후 170일에 도달할때까지 매우 3회씩 계속 경구투여한다. 두번째 실험에서는, 생후 64일에서 약재를 투여하기 시작하고 마우스가 생후 176일에 도달할때까지 매주 3회씩 계속 경구투여한다. 체중과 물의 소비량을 1주일을 기준으로 측정한다. 일정한 간격으로 혈액을 수집하고 혈약의 혈장중 글루코스 농도를 효소학적으로 측정한다. β-하이드록시부티레이트의 혈장중 농도, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤을 두번째 연구에서 처리의 말기에 평가한다. 또한, 두번째 연구에서 라파마이신의 처리를 정지시킨 다음 IDDM의 발병률도 평가한다.
하기 표는 첫번째 연구에서 각각의 처리 그룹중 마우스에 대한 평균 혈장 글루코스 농도를 기재하였다.
두 번째 연구에서 수득된 결과를 하기 표에 기재하였다.
* 10마리의 마우스중 한 마리는 생후 166일에서 당뇨병(678mg/dL)에 걸려 죽는다. 이 값은 그룹 평균에 포함되지 않는다.
200mg/dL 이사의 혈장 글루코스 농도가 IDDM 발병을 측정하는 기준으로 사용된다. 복용량이 0.6mg/kg인 그룹중 한마리의 마우스를 제외하고는, 경구 투여량 12,6 및 0.6mg/kg의 라파마이신으로 처리한 마우스에 대한 혈장 글루코스 농도는 라파마이신이 IDDM의 발병을 방지하는 것으로 입증되는 전체 처리 기간동안 200mg/dL 이하로 유지된다. 예상되는 바와 같이, 비처리된 마우스 및 비히클-처리된 NOD 마우스 모두에 대해 처리되지 않은 NOD 마우스(비처리 마우스)는 첫번째 연구에서 129일째에 및 두번째 연구에서 107일째에 IDDM이 발생한다. 비처리된 NOD 마우스와 비히클-처리된 NOD 마우스 사이에 상이한 점은 관찰되지 않는다. 또한, 이들 결과는 상기 조건하에 CsA가 IDDM의 발병을 방지하는데 효과가 없음을 나타낸다 : 평균 혈장 글루코스 농도는 129일까지 200mg/dL 이상이다. 0.06mg/kg의 용량으로 경구 투여된 라파마이신은 IDDM의 발병을 방지하는데 효과가 없는 것으로 나타났다.
하기 표는 각각의 처리 그룹중 IDDM이 악화되는 마우스의 백분율이다. 혈장 글루코스 농도가 200mg/dL 이상이면 IDDM의 발병을 측정하는데 고려될 수 있다.
하기 표에 두번째 실험에서 수득된 결과를 기재하였다.
첫번째 연구에 있어서, IDDM의 발병은 CsA로 처리하지 않거나 처리된 마우스에서 129일만에 관찰된다. 171일까지는 비처리된 마우스의 67% 및 CsA로 처리한 마우스의 71%에서 IDDM이 발생한다. 첫번째 연구에 있어서, 라파마이신의 경구 투여량이 6 내지 12mg/kg이면 대조 그룹과 비교하여 IDDM의 발병이 현저히 [P=0.008, 피셔의 정확도 시험(Fisher's exact test)] 방지된다. 라파마이신-처리된 마우스(6mg/kg 및 12mg/kg)에서는 IDDM이 발병하지 않는다. 두번째 연구에 있어서, 라파마이신의 경구 투여량이 0.6 및 6mg/kg 이면 각각 평가되는 10마리 중 10마리 중 9마리에서 IDDM의 발병이 방지된다. 두번째 연구에서 라파마이신 처리된 NOD 마우스중 IDDM의 발병률은 비처리된 마우스 또는 비히클-처리된 NOD 마우스에서 관찰된 것 보다 휠씬 낮다(0.6mg/kg 라파마이신에 대한 p=0.029 및 6mg/kg 라파마이신에 대한 p=0.005). 비처리된 마우스와 비히클-처리된 마우스중 IDDM의 발병률 사이에 있어서 큰 차이는 없다. 이들 결과에서 라파마이신이 경구 투여량 12,6 및 0.6mg/kg에서 IDDM의 발병을 효과적으로 방지하는 것으로 입증된다.
물 소비량의 증가는 NOD 마우스 및 사람 모두에서 IDDM의 발생이 진행되는 것으로 관찰된다. 하기표는 각각의 처리 그룹중 NOD 마우스에 대한 평균 물소비량을 기재하였다.
2차 연구에서 다음의 결과가 수득되었다.
* 10마리의 마우스중 한마리는 생후 166일에서 당뇨병(678mg/dL)에 걸려죽는다. 이 값은 그룹 평균 및 145일째에 관찰된 평균 물 소비량의 증가에 대한 계산치에 포함된다.
상기 결과는 라파마이신이 12, 6 및 0.6mg/kg의 경구투여 용량에서, IDDM의 발병과 연관된 물 소비에 있어서의 점진적인 증가를 방지함을 보여준다 ; 즉, 물 소비는 마우스에서의 정상적인 체중증가와 일치하여 시간 경과에 따라 단지 약간만 증가 하였다. 비처리 NOD 마우스의 물 소비는 예상된 바와 같이 IDDM의 발병과 함께 증가하였다. CsA로 처리한 마우스는 비처리 마우스에서와 같이 거의 동일량의 물을 소비하였으며, 이는 CsA가 이들 조건하에서 IDDM의 발병을 예방하지 않음을 나타낸다.
두번째 연구에서, 처리 과정은 마우스가 생후 64일 될때 개시한다. 마우스가 생후 176일째 될때 두번째 연구에서의 처리를 중단한 다음에, β-하이드록시부티레이트, 트리글리세라이드, 및 콜레스테롤의 혈장 농도를 측정한다. IDDM이 발병한 NOD 마우스에서, β-하이드록시부티레이트, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 농도는 비히클 대조군에서 당뇨병에 걸리지 않은 마우스에 비해 현저히 상승하였다. β-하이드록시부티레이트, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 농도의 유사한 상승이 IDDM에 걸린 사람에게서 관찰된다. 라파마이신을 0.6 또는 6mg/kg으로 경구투여하는 경우, IDDM의 발병 및 진행과 관련된 β-하이드록시부티레이트, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 농도 증가가 방지되며, 이는 또한 NOD 마우스에서 IDDM의 발병을 방지하는 능력이 있음을 확인시켜준다.
두번째 연구에서 라파마이신 처리를 중단한 다음에, 연구중에 IDDM이 발병하지 않은 마우스(각각 라파마이신 6mg/kg 용량에서는 100% NOD 마우스 및 0.6mg/kg에서는 90% NOD 마우스)를 추가로 41주 동안 평가하여 라파마이신의 보호 효과를 확립한다. 하기의 표는 라파마이신으로 처리하는 동안 IDDM이 발병하지 않은 NOD 마우스에서 라파마이신 처리의 중단에 따른 IDDM의 발병빈도를 보여준다. IDDM의 발병은 혈장 글루코스 농도 및 체중감소와 증가된 물 소비를 포함하는 IDDM의 기타 임상학적 증상으로 측정한다.
* 연구 2에서 평가된 마우스에는 6mg/kg 라파마이신으로 처리하여 처리기간 동안 IDDM이 악화되지 않는 10마리의 마우스와 0.6mg/kg 라파마이신으로 처리하여 처리기간동안 IDDM이 발병하지 않는 9마리의 마우스가 포함된다.
이들 결과는 라파마이신이 처리 기간동안 IDDM의 발병을 방지할 뿐만 아니라, 라파마이신의 처리는 예상된 질병 발생율을 크게 감소시키거나 처리를 중단한 후에도 IDDM의 발병을 방지함을 나타내며, 이러한 사실을 라파마이신의 초기 처리가 심지어 이의 처리를 중단한 후까지 β-세포 작용을 보호함을 나타내고 있다. 또한, 이들 데이타는 IDDM의 발병을 예방하는 라파마이신의 능력을 확인해 주고 있다. 부가적으로, 이들 데이타는 지속적인 장기간의 처리가 필요치 않을 수 있으며, IDDM의 발병을 예방하고, 진행을 저지하거나 진행을 지연시키기 위해서 간헐성 투여요법으로 라파마이신을 복용하는 것도 가능함을 제안하고 있다.
사람에 있어서의 IDDM과 필적하는 이러한 생체내 표준 약리학적 시험 방법의 결과는 라파마이신이 IDDM의 발병을 효과적으로 방지함으로써 IDDM의 발병을 예방하고 악화를 저지하거나 이의 진행을 지연시키는데 유용함을 입증한다.
라파마이신(6mg/kg)을 이미 IDDM이 발병(생후 130 내지 144일)한 NOD 마우스에 간헐적으로 투여하여, 질병의 단계를 전환시킬 수도 있다. 간헐적인 복용 계획은 잔류하는 췌장 β-세포상에서 T-임파구에 의한 침투를 정지시키자마자 혈액중의 라라파마이신 농도가 치료 범위로 상승되지 않기 때문에 라파마이신으로 IDDM의 단계를 전환시키지 못할수도 있다. 라파마이신을 비경구 투여하면 혈액중 라파마이신 농도가 더욱 높게 수득된다. IDDM이 발병한 다음, 아직 파괴되지 않은 임의의 β-세포가 보존되는 동안 라파마이신을 충분한 용량으로 투여하고(바람직하게는 비경구 투여), 바람직하게는 IDDM의 발병을 억제하고 이의 진행을 억제하도록 인슐린과 배합하여 투여할 수 있다. IDDM의 발병이 진단된후 곧바로 CsA와 인슐린을 사용하는 임상 실험에서 복합 치료요법을 시작하면 IDDM의 차도율이 증가하고 IDDM이 발병한 첫해동안 β-세포 작용이 향상된다[참조; C.R. Stiller, Diabetes 37 : 1574(1988)].
이러한 라파마이신은 일반적으로 적어도 2개 그룹의 환자를 치료하는데 유용할 것이다. 제1그룹은 이미 IDDM의 징후가 임상학적으로 관찰되는 환자들이다. CsA를 사용하는 임상 실험에서 볼수 있는 바와 같이, 진단후 가능한한 빨리 라파마이신 처리를 시작하여 나머지 β-세포들이 파괴되지 않도록 보호하는 것이 바람직하다[참조; J. Dupre, Diabetes 37 : 1574, (1988); C.R. Stiller, Science 223 : 1362 (1984)]. 이러한 환자들에게는 라파마이신을 인슐린과 배합하여 투여하는 것이 바람직하다. 정상적인 글루코스 내성을 유지시키는 것 이외에, 인슐린을-함께 투여하면 잔류하는 β-세포의 부담이 감소함으로써, 잔류 β-세포에 대해 보호 효과를 갖는 것으로 생각된다.
제2그룹의 환자들은 아직 IDDM 징후가 임상학적으로 관찰되지는 않지만, IDDM의 발병이 내재되어 있거나 유전적 소인으로 인해 IDDM이 발생할 수 있는 체질인 환자들이다. 임상학적으로 관찰되는 IDDM은 갑자기 발생하는 것이 아니라, 면역 시스템이 β-세포를 서서히 제거하면서 수년에 걸쳐 서서히 진행된다[참조; M.A. Atkinson, Sci. Am. 60, July 1990]. 전형적인 IDDM의 증상은 β-세포가 80% 이상 파괴되는 경우에만 나타나지만, 임상학적 증상이 명백하게 나타나기전에 각각 환자들에 대해 IDDM으로 발병할 것인지를 미리 예측할 수 있다. IDDM의 발병은 이와 관련된 자가항체 및 다른 선택적인 마커의 검출을 통해서 예측가능성이 커지고 있다. 예측률은 위험성이 적은 환자 뿐만 아니라 위험성이 비교적 높은 환자들 모두에게 적용된다[참조; N. Maclaren, Diabetes 37 : 1591 (1988)]. 이들 자가항체 및 마커들은 세포질성 아이슬레이트 세포 자가항체(ICA), 인슐린 자가항체(IAA), 64K 단백질에 대한 자가항체 및 정맥내 글루코스양(IVGTT)에 반응하여 감소된 제1상 인슐린을 포함한다. ICA 및 IAA 모두는 IDDM으로 발생하기전 수년동안 사람에게서 관찰되어 왔다[참조; K. Wilson, Ann. Rev. Med. 41 : 497 (1990)]. ICA를 갖는 환자들은 IDDM의 발병률이 42%인 반면, ICA를 갖지 않는 환자들은 IDDM의 발생률이 0.6%이다. 또한, ICA-아분획의 분석은 이의 예측성을 한정한다. 생존 표를 분석하면 보체-고정된 ICA에 대해 양성인 환자의 78%가 IDDM으로 발병하지만, 비-보체-고정된 ICA를 갖는 환자의 3%만이 IDDM으로 발병하는 것으로 분석된다[참조; A.C. Tarn, Lancet 845 (1988)]. 또한, 실질적으로 어린이 및 청년들중 100%가 IDDM이 발병하기 전에 64K β-세포막 단백질에 대한 자가항체를 생성할 것으로 생각된다[참조; N. Maclaren, Diabetes 37 : 1591 (1988)].
기타 IDDM에 걸리기 쉬운 환자들은 비교적 초기 정도의 IDDM 환자(IDDM의 발병 위험율 5%) 및 동일한 비율의 IDDM 환자(IDDM의 발병 위험율 50%)를 포함한다. 이들 범주 모두는 실질적으로 일반인(IDDM의 발병율 0.3%)보다 IDDM의 발병 위험이 더욱 높다[참조; K. Wilson, Ann. Rev. Med. 41 : 497 (1990)]
IDDM에 걸리기 쉬운 개인에 있어 IDDM을 예방하기 위해서는, 라파마이신을 활성 성분 단독으로 투여하거나 인슐린과 배합하여 투여할 수 있다. 인슐린을 예방적으로 투여하면 NOD 마우스에서 IDDM의 발병이 저하되는 것으로 보고되었다[참조; M.A. Atkinson, Diabetes 39 : 933 (1990)].
라파마이신을 예방적으로 투여받은, IDDM에 걸리기 쉬운 환자들은 당업계의 전문가들에게 명백할 것이다.
라파마이신을 IDDM의 치료에 사용하는 경우, 이를 정제, 캡슐제 등의 경구용 투여 형태로 제형화할 수 있다. 라파마이신은 단독으로 또는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈거, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 저 융점의 왁스, 코코아 버터 등의 통상의 담체와 배합하여 투여할 수 있다. 희석제, 향미제, 용해제, 윤할제, 현탁화제, 결합제, 정제-붕해제 등을 사용할 수 있다. 라파마이신은 다른 담체와 또는 담체없이 봉입시킬 수 있다. 모든 경우에, 고체 및 액체 조성물중 활성 성분의 비율은 경구 투여에서 목적하는 활성을 부여하는 것 이상이다. 라파마이신은 등장성 용액을 만들기 위한 기타 용질, 예를 들면 충분한 염수 또는 글루코스를 함유하는 멸균 용액의 형태로 사용되는 경우에 비경구적으로 주사할 수 있다. 비내로, 또는 기관지를 통한 흡입 또는 취입에 의한 투여시, 라파마이신은 에어로졸 형태로 이용될 수 있는 수성인 또는 부분적으로 수성인 용액으로 제형화될 수 있다.
라파마이신은 또한 인슐린과 배합할 수 있으며 바람직하게는 비경구적으로 투여할 수 있으며, 이 경우에 다른 용질, 예를 들면 용액을 등장성으로 만들기 위한 충분양의 염수 또는 글루코스를 함유하는 멸균 용액 형태로 사용한다.
투여 요건은 사용되는 특정 조성물, 투여 경로, 나타나는 증상의 중증도 및 치료될 특정 대상에 따라 변환된다. 표준 약리학적 시험 과정에서 수득한 결과를 기준으로하여, 정상적인 글루코스 농도를 유지하기 위한 라파마이신의 제안된 경구 1일 용량은 0.1 내지 25mg/kg, 바람직하게는 0.5 내지 1.8mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 12mg/kg이다. 라파마이신을 비경구적으로 투여하는 경우에, 예상되는 최소 투여 요건은 약 10회 미만이다. 따라서, 정상적인 글루코스 농도를 유지하기 위한 라파마이신의 제안된 비경구 1일 투여량은 0.01 내지 25mg/kg, 바람직하게는 0.05 내지 18mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 12mg/kg이다.
라파마이신을 인슐린과 배합하여 투여하는 경우에, 인슐린의 용량은 라파마이신 치료없이 요구되는 양과 동일하거나 정상적인 글루코스 농도를 유지하기 위해 요구되는 양 이하로 감소될 수 있다. 자가 측정된 모세혈관 글루코즈 농도는 용이하게 측정될 수 있으며 인슐린 용량은 허용되는 혈액 글루코스 농도가 유지되는데 필요한 정도로 투여될 수 있다. 라파마이신과 인슐린을 동시에 투여할 필요는 없다. 예를 들어, 라파마이신은 1일 1회, 1일 수회 또는 1주 수회 투여하는 반면, 인슐린은 1일 1회만 투여하면 된다. 용량 스케쥴은 환자의 개별적인 필요에 따라 다양할 수 있다. 라파마이신에 대한 동일한 용량범위를 인슐린과 배합하여 라파마이신을 투여하는 경우에도 적용할 수 있다.
일반적으로 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여양으로 개시한다. 그후에, 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 증가시킨다. 경구, 비경구, 비내 또는 기관지내 투여용의 정확한 용량은 치료될 개인에 대한 의사의 경험에 따라 투여하여 결정한다. 효과적인 용량은 정상적인 글루코스 농도가 유지되는 용량이다. 일반적으로, 라파마이신은 해롭거나 유독한 부작용을 야기하지 않고 효과적인 결과를 제공하는 농도에서 가장 바람직하게는 투여되며, 단일 투여단위로 투여할 수 있거나, 경우에 따라서는, 환자에 따라 1일 또는 1주에 적당한 횟수로써 편리한 단위로 나누어 투여할 수 있다.
Claims (4)
- 라파마이신 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 인슐린 의존성 진성 당뇨병의 발병 예방 또는 저지, 또는 진행 지연에 유용한 조성물.
- 제1항에 있어서, 인슐린이 추가로 포함되는 조성물.
- 제2항에 있어서, 정상적인 글루코스 농도를 유지시키는데 필요한 인슐린의 양이 인슐린 만을 투여하여 정상적인 글루코스 농도를 유지시키는데 필요한 양 미만인 조성물.
- 제1항에 있어서, 경구, 비경구, 비내, 기관지내 또는 직장 투여용 조성물.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US67970691A | 1991-04-03 | 1991-04-03 | |
US07/679,706 | 1991-04-03 | ||
US7/679,706 | 1991-04-03 | ||
US07/792,105 | 1991-11-14 | ||
US07/792,105 US5321009A (en) | 1991-04-03 | 1991-11-14 | Method of treating diabetes |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR920019347A KR920019347A (ko) | 1992-11-19 |
KR100206054B1 true KR100206054B1 (ko) | 1999-07-01 |
Family
ID=24728015
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019920005491A KR100206054B1 (ko) | 1991-04-03 | 1992-04-02 | 당뇨병 치료용 조성물 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5321009A (ko) |
KR (1) | KR100206054B1 (ko) |
TW (1) | TW203554B (ko) |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL99699A (en) * | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
US8078431B2 (en) | 1992-11-17 | 2011-12-13 | Health Hero Network, Inc. | Home power management system |
US5951300A (en) | 1997-03-10 | 1999-09-14 | Health Hero Network | Online system and method for providing composite entertainment and health information |
US8095340B2 (en) | 1992-11-17 | 2012-01-10 | Health Hero Network, Inc. | Home power management system |
US8078407B1 (en) | 1997-03-28 | 2011-12-13 | Health Hero Network, Inc. | System and method for identifying disease-influencing genes |
US5307263A (en) | 1992-11-17 | 1994-04-26 | Raya Systems, Inc. | Modular microprocessor-based health monitoring system |
AU1766201A (en) | 1992-11-17 | 2001-05-30 | Health Hero Network, Inc. | Method and system for improving adherence with a diet program or other medical regimen |
US8027809B2 (en) | 1992-11-17 | 2011-09-27 | Health Hero Network, Inc. | Home power management system |
US7624028B1 (en) | 1992-11-17 | 2009-11-24 | Health Hero Network, Inc. | Remote health monitoring and maintenance system |
US5956501A (en) * | 1997-01-10 | 1999-09-21 | Health Hero Network, Inc. | Disease simulation system and method |
US9215979B2 (en) | 1992-11-17 | 2015-12-22 | Robert Bosch Healthcare Systems, Inc. | Multi-user remote health monitoring system |
US6330426B2 (en) | 1994-05-23 | 2001-12-11 | Stephen J. Brown | System and method for remote education using a memory card |
US6968375B1 (en) | 1997-03-28 | 2005-11-22 | Health Hero Network, Inc. | Networked system for interactive communication and remote monitoring of individuals |
US20010011224A1 (en) | 1995-06-07 | 2001-08-02 | Stephen James Brown | Modular microprocessor-based health monitoring system |
US5832448A (en) | 1996-10-16 | 1998-11-03 | Health Hero Network | Multiple patient monitoring system for proactive health management |
US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
WO1996006847A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
US5665387A (en) * | 1994-09-01 | 1997-09-09 | K.U. Leuven Research & Development | Methods and compositions for primary and secondary prevention of autoimmune diabetes |
US5561138A (en) * | 1994-12-13 | 1996-10-01 | American Home Products Corporation | Method of treating anemia |
US5496832A (en) * | 1995-03-09 | 1996-03-05 | American Home Products Corporation | Method of treating cardiac inflammatory disease |
US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
JP3089350B2 (ja) | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
US5780462A (en) * | 1995-12-27 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Water soluble rapamycin esters |
US5922730A (en) * | 1996-09-09 | 1999-07-13 | American Home Products Corporation | Alkylated rapamycin derivatives |
IT1289815B1 (it) * | 1996-12-30 | 1998-10-16 | Sorin Biomedica Cardio Spa | Stent per angioplastica e relativo procedimento di produzione |
US6032119A (en) | 1997-01-16 | 2000-02-29 | Health Hero Network, Inc. | Personalized display of health information |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
US6015809A (en) * | 1998-08-17 | 2000-01-18 | American Home Products Corporation | Photocyclized rapamycin |
US8005690B2 (en) | 1998-09-25 | 2011-08-23 | Health Hero Network, Inc. | Dynamic modeling and scoring risk assessment |
JP2003508512A (ja) * | 1999-09-08 | 2003-03-04 | ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド | 非ペプチド性サイクロフィリン結合化合物とその用途 |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
US6670355B2 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-30 | Wyeth | Method of treating cardiovascular disease |
BR0113975A (pt) | 2000-09-19 | 2003-07-29 | Wyeth Corp | ésteres de rapamicina solúveis em água |
US6399625B1 (en) | 2000-09-27 | 2002-06-04 | Wyeth | 1-oxorapamycins |
US6440991B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-08-27 | Wyeth | Ethers of 7-desmethlrapamycin |
US6399626B1 (en) | 2000-10-02 | 2002-06-04 | Wyeth | Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin |
TWI286074B (en) | 2000-11-15 | 2007-09-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition containing CCI-779 as an antineoplastic agent |
EP1360173A2 (en) | 2001-01-25 | 2003-11-12 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
US6867183B2 (en) * | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
US7060675B2 (en) * | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
TWI296196B (en) * | 2001-04-06 | 2008-05-01 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
TWI233359B (en) * | 2001-04-06 | 2005-06-01 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for treating neoplasm |
US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
ZA200603888B (en) * | 2001-06-01 | 2007-05-30 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations |
US6828297B2 (en) * | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
UA77200C2 (en) | 2001-08-07 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Antineoplastic combination of cci-779 and bkb-569 |
CN1545512A (zh) | 2001-08-22 | 2004-11-10 | 惠氏公司 | 雷帕霉素二醛化合物 |
ES2246409T3 (es) | 2001-08-22 | 2006-02-16 | Wyeth | 29-enoles de rapamicina. |
US7196059B2 (en) * | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
AU2003236521A1 (en) * | 2002-06-13 | 2003-12-31 | Nobex Corporation | Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus |
RU2344821C2 (ru) * | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
US20050070567A1 (en) * | 2002-08-12 | 2005-03-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway |
AU2003259803B2 (en) * | 2002-08-12 | 2007-08-02 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of tuberous sclerosis |
PT1635830E (pt) * | 2002-09-17 | 2008-12-31 | Wyeth Corp | Formulação granulada do éster de rapamicina cci-779 |
AR042938A1 (es) * | 2003-02-06 | 2005-07-06 | Wyeth Corp | Uso del cci-779 en el tratamiento de la fibrosis hepatica |
UA83484C2 (uk) * | 2003-03-05 | 2008-07-25 | Уайт | Спосіб лікування раку грудей комбінацією похідного рапаміцину і інгібітора ароматази - летрозолу, фармацевтична композиція |
MXPA05010582A (es) * | 2003-04-22 | 2005-11-23 | Wyeth Corp | Combinaciones antineoplasicas. |
US7399276B1 (en) | 2003-05-08 | 2008-07-15 | Health Hero Network, Inc. | Remote health monitoring system |
WO2005019829A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research | Inhibition of s6 kinase activity for the treatment of insulin resistance |
CA2571710A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
UA91512C2 (ru) * | 2004-07-19 | 2010-08-10 | Биокон Лимитед | Коньюгати олигомеров инсулина, их композиция (варианты) и применение |
US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
EA015922B1 (ru) | 2005-11-14 | 2011-12-30 | Ариад Фармасьютикалз, Инк. | ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ |
US20080207671A1 (en) * | 2006-07-31 | 2008-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Diagnosis and treatment of diseases arising from defects in the tuberous sclerosis pathway |
WO2008022256A2 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Blagosklonny Mikhail V | Methods and compositions for preventing or treating age-related diseases |
EP2431036B1 (en) | 2006-09-13 | 2017-04-12 | Elixir Medical Corporation | Macrocyclic lactone compounds and methods for their use |
US20080188461A1 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for detecting, preventing and treating seizures and seizure related disorders |
US9241908B2 (en) | 2007-10-16 | 2016-01-26 | Biocon Limited | Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
CN102231969A (zh) * | 2008-10-03 | 2011-11-02 | 万能医药公司 | 大环内酯化合物及其使用方法 |
CN104042612A (zh) | 2008-11-11 | 2014-09-17 | 得克萨斯大学体系董事会 | 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制 |
KR20120061081A (ko) * | 2009-04-10 | 2012-06-12 | 하이얀 치 | 새로운 노화 방지 물질 및 그 확인 방법 |
WO2015103447A1 (en) | 2013-12-31 | 2015-07-09 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin nanoparticle preparations and use |
US9283211B1 (en) | 2009-11-11 | 2016-03-15 | Rapamycin Holdings, Llc | Oral rapamycin preparation and use for stomatitis |
EP2906214A1 (en) | 2012-10-12 | 2015-08-19 | The Board of Regents of The University of Texas System | Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment |
US20160030401A1 (en) | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Use of mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth and cancer |
US9700544B2 (en) | 2013-12-31 | 2017-07-11 | Neal K Vail | Oral rapamycin nanoparticle preparations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
IT1133010B (it) * | 1980-05-15 | 1986-07-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Metodo terapuetico per il trattamento del diabete mellito a insorgenza giovanile e composizione farmaceutica per tale metodo |
US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
-
1991
- 1991-11-14 US US07/792,105 patent/US5321009A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-02 KR KR1019920005491A patent/KR100206054B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-16 TW TW081102982A patent/TW203554B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5321009A (en) | 1994-06-14 |
KR920019347A (ko) | 1992-11-19 |
TW203554B (ko) | 1993-04-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100206054B1 (ko) | 당뇨병 치료용 조성물 | |
EP0507555B1 (en) | Use of rapamycin for treating diabetes | |
Robertson | Type II diabetes, glucose “non-sense,” and islet desensitization | |
Holst et al. | The incretin system and its role in type 2 diabetes mellitus | |
Sandborn et al. | A placebo-controlled trial of cyclosporine enemas for mildly to moderately active left-sided ulcerative colitis | |
Poon et al. | Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study | |
JP6387010B2 (ja) | 血中グルコースレベルを制御することによる糖尿病及び関連容態の処置のための組成物、方法及び使用 | |
Fisman et al. | Non-insulin antidiabetic therapy in cardiac patients: current problems and future prospects | |
Chao | A paradigm shift in diabetes therapy—dapagliflozin and other SGLT2 inhibitors | |
EP1889618A1 (en) | Combined drug for treating diabetes | |
Takamura et al. | Pioglitazone prevents mice from multiple low-dose streptozotocin-induced insulitis and diabetes | |
CN1176650C (zh) | 巴氯芬在制备治疗烟碱依赖药物中的用途 | |
Gale | Nicotinamide: potential for the prevention of type 1 diabetes? | |
US20190134023A1 (en) | Method of Restoring the Incretin Effect | |
EP1392323B1 (en) | Use of a vitamin d3 analogue for the treatment of autoimmune diabetes | |
Davis | Antimalarial drugs and glucose metabolism | |
Wu et al. | Dipeptidyl peptidase IV (DPP IV): a novel emerging target for the treatment of type 2 diabetes | |
US20020102231A1 (en) | Therapeutic uses of PAF-AH products in diabetes | |
Jenkins et al. | Neutropenia with each standard antituberculosis drug in the same patient. | |
Ertek et al. | Is there U-turn from Insulin Back to Pills in Diabetes? | |
Murakami et al. | Amelioration of insulin resistance in genetically obese rodents by M16209, a new antidiabetic agent | |
WO2024055932A1 (zh) | 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途 | |
Caruso et al. | Rifamycin SV in the treatment of knee synovitis | |
Garg et al. | Teplizumab: a new glimmer of hope for type 1 diabetic patients | |
WO2015017642A1 (en) | Compositions and methods to treat the bihormonal disorder in diabetes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
G170 | Publication of correction | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20050331 Year of fee payment: 7 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |