KR100193366B1 - 광학활성 알파-카르복시산의 라세미화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 광학활성 α-카르복실산의 라세미화 방법에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 염기 및 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이촉매 존재하에서 광학활성 α-아릴카르복시산을 라세미 α-아릴카르복시산으로 전환하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 같거나 다른 것으로서 C1∼C4의 저급알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고; X는 할로겐원자이다.
Description
본 발명은 광학활성 α-카르복실산의 라세미화 방법에 관한 것으로서 더욱 상세하게는 염기 및 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이촉매 존재하에서 광학활성 α-아릴카르복시산을 라세미 α-아릴카르복시산으로 전환하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 같거나 다른 것으로서 C1∼C4의 저급알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고; X는 할로겐원자이다.
일반적으로 광학활성 의약품의 약리학적 특성은 그 화합물의 특정 입체화학에 의존하는 경우가 많다. 또한 라세미 화합물로부터 원하는 절대배열을 갖는 광학활성 화합물을 분리해내기는 쉽지 않으며, 이러한 라세미 화합물을 광학분할하는 경우 원하는 광학 이성질체 뿐만 아니라 원하지 않는 형태의 광학이성질체도 함께 얻어지게되므로 이 원하지 않는 광학이성질체를 라세미화하여 광학분할에 다시 이용하면 매우 경제적이다.
이러한 관점하에서 종래에도 광학활성 α-카르복시산의 라세미화 방법에 대한 연구가 많이 진행되어 왔는데, 그 예로서 미국특허 제4,649,997호에서는 광학활성 α-카르복시산에 0.1당량의 아세트산 무수물과 아세트산나트륨을 첨가하여 18시간 환류하거나, 광학활성 α-카르복시산의 무수물을 제조하고 이를 염기조건하에서 18시간 환류하여 라세미 α-아릴카르복시산을 얻었다. 미국특허 제5,015,764호에서는 R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산([α]D=-26°)을 수산화나트륨/2-프로판올에서 15시간 환류하거나, 진한 염산에서 72시간 환류하거나, 또는 옥탄/트리에틸아민 조건하에서 15시간 환류하여 라세미 2-(4-이소부틸페닐)프로판산을 얻었다. 미국특허 제5,221,765호에서는 고체 R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산(R 78%)과 트리에틸아민을 압력용기에 넣고 120℃에서 4시간 반응하여 라세미 2-(4-이소부틸페닐)프로판산을 얻었다.
그러나, 상기 종래의 라세미화 반응에서는 반응 그 자체가 복잡하거나 여러 유기화합물을 사용하므로 경제성 및 환경성이 결여되고, 또한 반응시간이 18∼72시간으로 장시간이 소요되는 문제가 있으며, 비록 반응시간이 짧다하더라도 압력 반응기 등의 특수 제조장치가 필요하므로 제조방법상의 많은 문제가 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 종래의 라세미화 방법에서 나타나는 많은 문제점들을 해결하고 α-아릴카르복시산을 짧은 시간에 높은 전환율로 라세미 α-아릴카르복시산으로 전환하는 방법에 대하여 연구노력한 결과, 알칼리수산화물의 염기 존재하에서 α-아릴카르복시산에 특정 상전이 촉매를 첨가하여 가열하므로써 본 발명을 완성하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 염기존재하에 광학활성 α-아릴카르복시산을 라세미화 반응시켜 라세미 α-아릴카르복시산으로 전환하는 방법에 있어서, 상기 광학활성 α-아릴카르복시산에 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이 촉매를 0.01∼1몰비 첨가하고 70∼200℃로 가열반응시키는 것을 그 특징으로 한다.
상기식에서, R1, R2, R3R4및 X는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 광학활성 α-아릴카르복시산에 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이 촉매와 알칼리수산화물을 적절히 첨가하고 가열반응시켜 라세미화 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 상전이 촉매는 4급 암모늄염으로서 한 분자내에 비극성과 극성부분을 모두 갖고 있어 수층 및 유기층에 모두 용해될 수 있으므로 이 촉매는 수층과 유기층을 오고가며 서로 다른 층에 녹아 있어 섞이지 않는 화합물들의 반응을 가능케한다. 다시 말하면 α-아릴카르복시산이 염기 수용액에 첨가되면 산염(acid salt)이 형성되어 다소 물에 녹기는 하겠지만, α-아릴카르복시산이 거대한 비극성 부분을 가지고 있어 물에 대한 용해도를 낮추게된다. 그러나 여기에 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이 촉매를 첨가하면 이 촉매는 α-아릴카르복시산과 염기가 서로 균일하게 섞이도록 도와주는 역할을 하고 이로써 반응속도가 증가하게 되어 반응속도를 단축시키는 역할을 하게 된다.
이와같은 광학활성 α-아릴카르복시산의 라세미화 방법을 좀더 자세히 설명하기 위해서 본 발명에서는 반응물질로서 R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산(R 85%)의 라세미화 방법만을 예시하고 있지만 이와 유사한 α-아릴카르복시산 유도체라면 본 발명의 라세미화 방법은 적용될 수 있다.
R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산(R 85%)을 염기 수용액에 투입하고 100∼150℃안에서 10∼15시간 동안 가열 환류반응시키면 R:S의 비율이 65:32인 2-(4-이소부틸페닐)프로판산이 얻어진다. 그리고나서 같은 조건의 반응용액에 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이 촉매를 첨가하고 100∼150℃에서 10∼15시간 동안 가열 환류반응시키면 R:S의 비율이 50:50인 라세미 2-(4-이소부틸페닐)프로판산이 얻어진다.
상기 라세미화 반응시 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리 수산화물을 사용하며, 이는 반응물질인 R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산(R 85%) 1몰에 대하여 1∼5몰 사용하는 것이 반응속도론 및 경제성면에서 바람직하다. 그리고 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이 촉매는 반응물질인 R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산(R 85%) 1몰에 대하여 0.01∼1몰 사용하는데, 상전이 촉매의 사용량이 0.01몰 미만이면 라세미화 반응이 서서히 진행되고, 1몰을 초과하여 사용하는 것은 경제적으로 바람직하지 못하다.
또한 종래의 라세미화 반응에서 용매로서 유기용매를 사용한 것에 반하여, 본 발명에서는 반응용매로서 물만을 사용하여 단시간에 라세미화 반응을 진행하므로 경제성이 우수하고 유해 환경을 조성할 염려가 없어 공업적인 대량 생산에 매우 유용하다.
이와같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
테트라부틸암모늄 브로마이드(0.4g)가 녹아 있는 35% 수산화나트륨 수용액(28ml)에 R-2-(4-이소부틸페닐)프로판산(R 85%, 10g)을 녹이고, 이 용액을 12시간동안 환류시켰다. 반응용액을 0℃로 냉각한 후, 진한 염산을 첨가하여 pH 2로 조절하면 흰색의 고체가 생성되었다. 생성된 고체는 거름종이를 사용하여 여과하고, 소량의 물로 씻어준 후 건조하여 R:S가 50:50인 라세미 2-(4-이소부틸페닐)프로판산을 얻었다.
또한, 얻어진 라세미 화합물의 광학순도는 고성능액체크로마토그래피로 분석하였으며, 분석조건을 다음과 같다.
·컬럼(column) : 250x4.60㎜ micron(Phenomenex사, Chirex(R) NGLY DNB)
·용매 : 0.01M 암모늄아세테이트/메탄올
·용매 흐름속도 : 0.8ml/분
[실시예 2∼4, 비교예 1∼2]
상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 그리고 다음 표에 나타낸 조건으로 라세미화 반응을 수행하였다.
Claims (5)
- 염기존재하에 광학활성 α-카르복실산의 라세미화 반응시켜 라세미 α-카르복실산으로 전환하는 방법에 있어서, 상기 광학활성 α-아릴카르복시산에 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 상전이 촉매를 0.01∼1몰비 첨가하고 70∼200℃로 가열반응시키는 것을 특징으로 하는 광학활성 α-아릴카르복시산의 라세미화 방법.상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각 같거나 다른 것으로서 C1∼C4의 저급알킬기, 페닐기 또는 벤질기이고; X는 할로겐원자이다.
- 제1항에 있어서, 상기 상전이 촉매로는 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드를 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 α-아릴카르복실산의 라세미화 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 염료로는 알칼리수산화물을 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 α-아릴카르복실산의 라세미화 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 염기는 광학활성 α-아릴카르복실산 1몰에 대하여 1∼5몰 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 α-아릴카르복실산의 라세미화 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 가열반응의 용매로는 물을 사용하는 것을 특징으로 하는 광학활성 α-아릴카르복실산의 라세미화 방법.
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- 1996-05-03 KR KR1019960014400A patent/KR100193366B1/ko not_active IP Right Cessation
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