KR100190823B1 - 알파-페닐-알파-피리딜알칸산유도체를함유하는배뇨장애증상치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 활성성분으로 하기 일반식의 α-페닐-α-피리딜알칸산 유도체 또는 이들의 염을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹,R², 및 R³는 각각 저급 알킬이다.

본 발명에서, 상기 화합물은 사람이나 동물에 있어서 빈뇨증, 요실금 등과 같은 배뇨장애증상을 치료하는데 특히 효과적이다.

Description

α-페닐-α-피리딜알칸산 유도체를 함유하는 배뇨장애증상 치료재

본 발명은 α-페닐-α-피리딜알칸산 유도체 또는 이들의 염을 함유하는 배뇨장애증상 치료제에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식[I]의 α-페닐-α-피리딜알칸산 유도체 또는 이들의 염을 함유하는 배뇨장애증상 치료제를 제공하는 것이다:

상기식에서,

R¹,R²,및 R³는 각각 저급 알킬이다.

유럽 특허 출원 공고 제 105458호에 기재된 바에 의하면, 본 발명의 화합물[I]은 항궤양 작용과 항경련 작용을 가지고 있다고 알려져 있다. 그러므로, 이 화합물은 위궤양, 십이지장궤양, 위산과다증, 식도경련, 위염, 장염, 과민성 대장 증상, 장산통, 담낭염, 담관염, 유문경련, 췌장염, 담도 운동이상증, 담낭절의 후유증, 요로결석증, 월경 불순, 발한 과다증, 요로경련등의 질환에 있어서 경련, 통증 및 또는 다동증을 치료하는데 유용할 것으로 기대된다.

그러나, 이 화합물이 빈뇨증, 비뇨강요, 요 실금등과 같은 배뇨장애증상을 치료하는데 효과적이라는 사실은 공지되어 있지 않다.

본 명세서와 이의 바람직한 실시예에서 언급된 여러 정의들의 특별한 설명은 하기에 설명되어 있다.

본 명세서에서 인용된 저급은 다른 설명이 없는 한 1내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미한다.

적합한 저급알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3차-부틸, 펜틸, 헥실등과 같은 직쇄 또는 측쇄의 알킬일 수있으며, 가장 바람직한 것은 메틸이다.

화합물[I]의 적합한 염은 통상의 약학적으로 허용되는 무독성 염이며 유기 또는 무기산부가염[예, 포르메이트, 아세테이트, 푸마레이트, 스트레이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 트르트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네아이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트등]등을 포함할 수 있다.

각각의 화합물[I]은 비대칭 탄소원(들)에 기인한 하나이상의 입체이성체를 포함할 수있으며 이러한 이성체 모두와 이들의 혼합물은 본 발명의 범주내에 포함된다.

배뇨장애증상 치로제의 성분으로 사용되는 화합물[I]또는 이의 염의 유용성을 입증하기 위하여, 하기에 약리학적 시럼결과가 제시되어 있다.

(시험 화합물)

±)-(2R^*, 4R^*)-4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)-발레르아미드

(실험 1)

쥐의 압력-하중된 활동 항진상태 방광 모델에 있어서 방광수축 현상의 억제

[I]방법

우레탄(1.0 g/kg, 피하주사)으로 체중 240 내지 450g의 수켓 S.D. 쥐를 마취시킨다. 복부 중앙선을 절개하여 방광을 노출시키고 방광내 압력을 측정하여 기록한다. 스테인레스 강철관 (외경 1.2mm,길이 5㎝)의 한쪽 끝에 부착된 기구(balloon)를 방광 돔(dome)에 만든 작은 절개선을 통해 방광내로 삽입하고 관의 다른 끝은 압력 변환기에 연결한다. 요관을 결찰하고 자른 후 요를 배출하기 위하여 폴리에틸렌 캐뉼라를 기부 절단면으로부터 삽입한다.

방광에 물을 채움으로써 활동 항진상태의 방광 (압박근 반사 항진)이 유도된다. 방광내 기구에 약 10mmHg 의 정압을 사용한다.

수압 하중에 대한 방광의 수축반응이 일정하게 되었을 때 시험화합물을 정맥내 투여한다.

[II]결과

ED₃₀=0.09 mg/kg

(실험 2)

요관 결찰된 쥐에 있어서 배설 반사 방광수축에 대한 효과

[I]방법

우레탄 (1.0g/kg, 복강내주입)으로 마취시킨 상태에서 수컷 S.D.쥐(체중 250내지 350g)의 복부중앙선을 절개한다. 방광 돔에 작은 절개선을 자르고 폴리에틸렌 관의 한쪽 끝을 삽입한 후 결찰한다. 폴리에틸렌 관의 한 끝에 삼방향 코크(three-way cock)를 부착한다. 주입펌프를 연결부중 하나에 연결하고, 방광내 압력 측정을 위해 변환기를 다른 연결부에 연결한다. 생리식염수를 방광내로 계속 주입한다. 일정한 배설 반사를 확인한 후, 다음 배설 직전에 요도를 결찰하고 생리식염수 주입을 중단한다. 그 결과 일어나는 수축 주기가 안정된 후, 시험 화합물을 경정맥으로 투여하여 효과를 평가한다.

[II]결과

ED₅₀=0.56mg/kg

(실험 3)

분리된 기니 피그 방광에 있어서 항콜린 작용 효과

[I]방법

후두부에 바람을 불어 넣어 체중 400 내지 700g 의 수컷 기니피그를 실신시킨후 죽인 다. 세로방향으로 절개하여 방광 압박든 표본 (길이 15 내지 20mm X두께 5mm)을 준비하고 95% O₂-5% CO₂로 통기된 크렙스용액 함유 마그너스 배드 (Magnus bath) 에 현탁시킨다. 장력 변환기로 등장성 수축을 기록한다. 완충용액을 15분 간격으로 5회 교체한다. 평형 시간은 10분 이다. 10PM 카르바밀콜린을 수축이 유발되며 수축이 일정해진 후, 시험 화합물을 마그너스 배드에 첨가하고 항콜린작용 효과를 조사한다.

[II]결과

IC₅₀=6.0X10^-7g/ml

(실험 4)

급성 독성 실험

[I]방법

양쪽 성의 쥐(Crj : CD(SD)중)5마리를 한그룹으로 하며 실험 한다. 시험 화합물의 용액을 하기 제시된 바와 같이 제조하고 쥐에게 정맥내 또는 피하투여 한다. 이후 14 일간 쥐를 관찰한다. 프로비트법(probit method)에 의해 LD₅₀값을 계산한다.

(시험 용액의 제조)

시험 화합물을 염산에 융해시키고 중탄산 나트륨을 사용하여 용액을 pH 6-7로 조절한 후 요구 농도가 되도록 생리 식염수로 희석한다.

[II]결과

상기 결과로부터 화합물 [I]이 함콜린 작용을 가지며 방광수축에 대해 억제효과를 나타냄을 명확히 알수 있다. 이는, 화합물이 신경성 빈뇨증, 신겨원성 방광, 야뇨증, 불안정 방광, 방공 경련 , 만성 방광염, 만성 전립선염 등의 질환에 있어서 빈뇨증 , 비뇨강요, 요 실금 등과 같은 배뇨장애증상에 대해 유용한 치료제임을 의미한다.

본 발명의 화합물은 항콜린 작용을 가지므로, 천식, 협심증등을 치료하는데에도 유용할 것으로 기대된다.

본 발명에 사용되는 배뇨장애증상 치료제는 캡슐, 미세-캡슐, 정제, 과립, 분말, 트로케제, 환제, 연고, 좌제, 주사액, 현탁액, 시럽등과 같은 통상적인 양제 형태로 사람을 포함하여 포유동물에게 경구, 비경구 또는 체외로 (국부적으로 )투여할 수있다.

본 발명의 배뇨장애증상 치료제는, 약제용으로 통상적인 여러 유기또는 무기담체, 예를 들면 부형제 [예 , 수크로오스, 전분, 만니트, 소르비트, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 활석, 인산 칼슘, 탄산 칼슘 등], 결합제 [예 , 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 폴리프로필피롤리든, 제라틴 ,아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로오스, 전분 등], 붕괴제 [예 , 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 전분, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘, 시트르산 슘 등], 윤할제 [예, 마그네슘 스테아레이트, 에어로실, 활석, 라우릴 황사나 나트륨 등], 향미제 [예, 시트르산, 멘톨, 그리신, 오렌지 분말 등],보존제[예, 벤조산 나트륨 , 중아황산 나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등], 안정화제 [예, 시트르산, 시트르산 나트륨, 아세트산 등], 현수제 [예 , 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트 등], 분산제 [예, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 등], 희석제[예, 물등], 기제왁스 [예, 카카오 버터, 백색 페트롤라툼, 폴리에틸렌 글리콜등]를 사용하여 설정된 공정에 의해 제조할 수 잇다.

약학제제에 있어서 활성 성분의 양은 목적하는 치료효과를 나타내기에 필요한 양일 수 있다. 설명하자면, 경구 또는 비경구 투여를 위해 단위 용량당 약 0.2mg 내지 500mg 일 수 있다.

활성 성분은 1일 1내지 4회 0.1mg/ 환자 내지 500mg/환자의 단위 용량으로 투여 할 수 있다, 상기 용량은 환자의 연령과 체증, 상태의 심각도 및 투여의 경로와 방법에 따라 조정될 수 있는 것으로 이해해야 한다.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명할 목적으로 제시되어 있다.

(제조예)

(1) 4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)-발레로니트릴(50.0g),물 (2.74g)및 황산 (50ml)의 혼합물을 2신간동안 100 내지 105℃에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 냉수 (100ml)로 희석한 후, 염화메틸렌(400ml)과 물(500ml)의 혼합물에 따른다. 24%수산화 나트륨 수용액을 사용하여 수성층을 pH 12.5로 절한다. 유기층을 위하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이에 이소프로필 알코올(75ml), 아세톤(175ml) 및 진한 염산 (10.87g)을 첨가하고 이 혼합물을 25 내지 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, -5 내지 -10℃에서 다시 1시간동안 교반한다. 수득된 결정을 여과에 의해 회수하고 염화 메틸렌으로 세척한 후 건조시켜 (±)-(2R^*, 4R^*)-4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)발레르아미드 하이드로클로라이드 (26.9G)를 수득한다.

(2)물(80ml)에 용해된 (±)-(2R^*, 4R^*)-4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)발레르아미드 하이드로클로라이드 (20g)의 요액에 종자 결정(0.02g)을 첨가하고 물 (80ml)에 용해된 수산화 나트륨(2.47g)의 용액을 20 내지 25℃에서 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간동안 교반한다. 수득된 결정을 여과에 의해 회수하고 물로 세척한 후 건조시켜 (±)-(2R^*, 4R^*)-4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)발레르아미드 (16.1g)를 수득한다.

융점 : 156 내지 157℃

(실시예 1)

(±)-(2R*, 4R*)-4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)발레르아미드 (120g), 락토오스 (1080g)및 저 -치환 하이드록시프로필셀룰로오스 (110g)를 함께 혼합한다. 이 혼합물에, 물 (2.4kg)에 용해된 하이드록시프로필셀룰로오스 L(23g)의 용액을 적가한다. 혼합후, 혼합물을 건조시키고 크기 선별을 위해 20-메쉬 스크린으로 체질한다. 수득된 입자에 마그네슘 스테아레이트(11g)을 첨가한 후 체질한다. 수득된 입자에 마그네슘 스테아레이트(11g)을 첨가한 후 혼합한다. 상기 방법으로 수득된 과립을 정제로 압축한다.(135 mg/정제)

(실시예 2)

압축 성형 대신에, 실시예 1에서 수득된 과립을 캡슐에 넣어 캡슐(80mg/캡슐)을 수득한다.

Claims (4)

1. 약학적으로 허용되는 실절적으로 무독성 의 담체 또는 부형제와 함께 활성 성분으로 하기 일반식 [I]의 화합물 또는 그의 염을 함유하는, 배뇨장에 치료용 약학 조성물.

   

   상기식에서

   R¹,R²및 R³는 각각 저급 알킬이다.
2. 제1항에 있어서, 활성 성분으로 (±)-(2R^*, 4R^*)-4-디메틸아미노-2-페닐-2-(2-피리딜)발레르아미드를 함유하는 약학 조성물.
3. 제1항의 화합물을 통상의 방법으로 제조하고, 통상적인 담체 및 여러 보조제 중의 적어도 하나와 혼합한 후, 배뇨장애에 대해 효과적인 약학 제제로 제형화시킴을 특징으로 하여, 제1항의 화합물을 함유하는 약학 제제를 제조하는 방법.
4. 제2항에 있어서, 빈뇨증 요의빈삭 또는 요실금에 대한 치료제로서의 약학 조성물.